CAMBIA EL CURSO DE LA PROGRESIÓN DE LA EM
SOBRE LA DROGA El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que disminuye la reacción autoinmune del paciente con Esclerosis Múltiple Recidivante (EMR). En tres ensayos clínicos (CAM-MS 2231, CARE-MS I2 y CARE-MS II3), más de 1.700 pacientes con EMR fueron randomizados para recibir alemtuzumab o el estándar-oro de tratamiento, el interferón de alta dosis y alta frecuencia (INF).
El alemtuzumab demostró: Una reducción del 50-55% en la tasa anual de recurrencia (TRA) en comparación con INFβ 2,3. -1a Análisis indirectos mostraron también que el alemtuzumab es superior a las otras drogas, incluyendo natalizumab y fingolimod, en términos de reducción de la TRA y proporción de pacientes libres de recidiva4.
Ser la primera y única droga modificadora de la enfermedad que mostró revertir significativamente la incapacidad de largo plazo en comparación con otros tratamientos activos (mejora estadísticamente significativa en el escore Expanded Disability Status 2,3. Scale [EDSS] al inicio del estudio).
Control duradero de la enfermedad desde el último curso de tratamiento. En la gran mayoría de los pacientes el efecto de alemtuzumab se ha mantenido hasta cinco años desde el primer curso de tratamiento sin la necesidad de retratamiento 5,6.
Perfil de seguridad bien establecido soportado por estudios clínicos de grande porte.2,3,5.
CD52
Célula B
Monocito
Neutrófilo LEMTRADA
Célula T
Célula B
Neutrófilo
Neutrófilo
Célula T Monocito
Célula T
Monocito
Monocito
Célula B
Cabe destacar que el esquema de dosis única de alemtuzumab (ciclo inicial: 12 mg/día durante 5 días consecutivos; segundo ciclo: 12 mg/día durante 3 días consecutivos administrados 12 meses después del ciclo de tratamiento inicial) puede proporcionar una mejor adhesión del paciente al tratamiento y asegurar que los beneficios clínicos alcanzados en los estudios clínicos sean también alcanzados en el mundo real.
El alemtuzumab está actualmente aprobado como primera línea de tratamiento por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)7 y está disponible en el sistema público de salud del Reino Unido, de acuerdo con recomendación del NICE desde mayo de 20148.
CAM-MS 2231
PERFIL DE EFICACIA Y SEGURIDAD DEL ALEMTUZUMAB
El alemtuzumab posee su eficacia y seguridad confirmada por tres estudios principales comparativos con el IFN-β (CAM-MS 2231, CAREMS I2 y CARE-MS II3) y un estudio de extensión con acompañamiento de cinco años de los pacientes del estudio CAM-MS 2235.
Además de esto, un metaanálisis desarrollado por la agencia canadiense de evaluación de tecnología en salud (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health - CADTH) comprueba la eficacia y seguridad de la droga en comparación con las demás estrategias de tratamiento disponibles en el mercado4.
Estudios CAM-MS 2231 (Alemtuzumab vs. IFN-ß 1a): Primera Línea de Tratamiento
Población: 334 pacientes no tratados previamente
para EMR, entre 18 y 50 años de edad, escore EDSS ≤3,0, duración de la enfermedad de por lo menos 5 años y por lo menos dos recaídas en los últimos dos años y una recaída en el último año.
Intervenciones evaluadas: 44 μg de IFN-β 1a tres veces
por semana y 12 o 24 mg por día de alemtuzumab durante 5 días al inicio del tratamiento y durante 3 días a cada 12 meses.
Duración del estudio: 3 años.
Resultados: - El alemtuzumab redujo significativamente, en comparación con el IFN-β 1a: - Progresión sustentada de la incapacidad: 9% vs. 26% (hazard ratio: 0,29; IC95%: 0,16-0,54; P <0,001); - TRA: 10% vs. 36% (hazard ratio: 0,26; IC 95%: 0,16-0,41; P <0,001). - No hubo diferencia significativa entre las dosis de 12 y 24 mg por día de tratamiento con el alemtuzumab.
CARE-MS I2
CARE-MS I2 (Alemtuzumab vs. IFN-ß1a): Primera Línea de Tratamiento Población: 581 pacientes no tratados previamente
para EMR, entre 18 y 50 años de edad, escore EDSS ≤3,0, duración de la enfermedad de por lo menos 5 años y por lo menos dos recaídas en los últimos dos años y una recaída en el último año.
Desenlace primario:
Tasa de reincidencia anual y tiempo para progresión sustentada de la incapacidad por 6 meses.
Intervenciones evaluadas: 44 μg de IFN-β 1a tres veces por semana y 12 mg por día de alemtuzumab durante 5 días al inicio del tratamiento y 3 días después de 12 meses. Duración del estudio: 2 años. Resultados: - Pacientes en uso de alemtuzumab tuvieron menos
recaídas que pacientes en uso de IFN-β 1a.
45%
Tasa de reincidencia anual
40%
-45% (p<0,0001)
35%
40%
30% 25% 20% 15%
22%
10% 5%
Tasa de reincidencia anual (TRA): Población por intención de tratar, CARE-MS I².
0%
alemtuzumab 12 mg (n=82)
IFNB-1a (n=75)
CARE-MS I2
32% (p<0,0001)
90% 80% 70% 60
78% 59%
50% 40% 30% 20% 10% 0%
alemtuzumab 12 mg Tasa de pacientes libres de recidiva: Población por intención de tratar, CARE-MS I2.
IFNB-1a
La proporción de pacientes con progresión sustentada de la incapacidad fue menor en el grupo alemtuzumab que en el IFN-β 1a.
Progresión sustentada de la incapacidad
Tasa de pacientes libres de recidiva
La proporción de pacientes libres de recidiva fue mayor en el grupo alemtuzumab que en el IFN-β 1a.
-27% (p=0,22)
12% 10%
11%
8% 6%
8%
4% 2% 0
alemtuzumab 12 mg
IFNB-1a
Tasa de pacientes con progresión sustentada de la incapacidad: Población por intención de tratar, CARE-MS I2.
CARE-MS II3 3 Estudio CARE-MS II (Alemtuzumab vs. Betainterferona-1a): segunda Línea de Tratamiento
Población: 840 pacientes con EMR y falla previa al
INF-β o Glatiramer (GA), entre 18 y 55 años de edad, escore EDSS ≤3,0, duración de la enfermedad de por lo menos 5 años y por lo menos dos recaídas en los últimos dos años y una recaída en el último año.
Duración del estudio: 2 años. Desenlace primario:
Tasa de reincidencia anual y tiempo para la progresión sustentada de la incapacidad por 6 meses.
Intervenciones evaluadas: 44 μg de IFN-β 1a tres
veces por semana y 12 mg por día de alemtuzumab durante 5 días al inicio del tratamiento y 3 días después de 12 meses. La dosis de 24 mg también fue evaluada, pero este grupo fue descontinuado; sus datos fueron tomados en consideración solamente en el análisis de seguridad.
Resultados: - Pacientes en uso de alemtuzumab tuvieron menos
recaídas que pacientes en uso de IFN-β 1a.
Tasa de reincidencia anual
60%
-51% (p<0,0001)
50%
51%
40% 30%
35%
20% 10%
Tasa de reincidencia anual (TRA): Población por intención de tratar, CARE-MS II³.
0
alemtuzumab 12 mg
IFNB-1a
CARE-MS II3
Tasa pacientes libres de recidiva
70% 60%
65%
38% (p<0,0001)
47%
50% 40% 30% 20% 10% 0
alemtuzumab 12 mg Tasa de pacientes libres de recidiva: Población por intención de tratar, CARE-MS II³.
IFNB-1a
La proporción de pacientes con progresión sustentada de la incapacidad fue menor en el grupo alemtuzumab que en el grupo IFN-β 1a.
Progresión sustentada de la incapacidad
La proporción de pacientes libres de recidiva fue mayor en el grupo alemtuzumab que en el grupo IFN-β 1a.
-35% (p=0,008)
25%
20%
15%
10%
13%
20%
5%
0
alemtuzumab 12 mg
IFNB-1a
Tasa de pacientes con progresión sustentada de la incapacidad: Población por intención de tratar, CARE-MS II³.
CARE-MS II3
Alemtuzumab se mostró seguro en el tratamiento de primera y segunda línea de pacientes con EMR 2,3
El 90% de los pacientes del grupo alemtuzumab tuvieron reacciones asociadas a las infusiones 2,3.
Eventos adversos asociados a la tiroides ocurrieron en
mayor cantidad en el grupo alemtuzumab en comparación con IFN-β 1a (18% vs. 6% en pacientes no tratados previamente2; y 16% vs 5% en pacientes tratados previamente con IFN-β 1a o GA3).
Infecciones, en su mayoría de gravedad leve o moderada,
ocurrieron en mayor cantidad en el grupo alemtuzumab en comparación con IFN-β 1a (67% vs. 45% en pacientes no tratados previamente2; y 77% vs. 66% en pacientes tratados previamente con IFN-β 1a o GA3).
El 1% de los pacientes presentaron púrpura trombocitopénica autoinmune en comparación con ningún paciente del grupo IFN-β 1a, tanto en primera como en segunda línea de tratamiento2,3.
CARE-MS II3
Estudio de extensión5 : Acompañamiento de hasta 5 años de los pacientes del estudio CAM-MS 223
Población: 198 pacientes de los 334 que participaron del
estudio fase 2 CAM-MS 223 fueron elegibles para participar del estudio de extensión, siendo acompañados por hasta 5 años5.
Intervenciones evaluadas: Alemtuzumab vs. IFNβ-1a.
Resultados: - A lo largo de 5 años, el alemtuzumab redujo el riesgo de progresión sustentada de la incapacidad en un 72% y la tasa de reincidencia
anual en un 69% en comparación con el IFNβ-1a (ambos p<0,0001)5. - La TRA a lo largo del estudio fue del 11% y 35% para alemtuzumab y IFNβ-1a, respectivamente5. - En términos de seguridad, 988 y 376 personas-año tuvieron un acompañamiento considerado seguro para alemtuzumab y IFNβ-1a, respectivamente. Infecciones graves fueron observadas en un 7% de los pacientes con alemtuzumab y un 3% de los pacientes con IFNβ-1a. Disturbios de la tiroides fueron observados en el 30% de los pacientes con alemtuzumab y un 4% de los pacientes con IFNβ1a. Púrpura trombocitopénica autoinmune ocurrió en el 3% de los pacientes con alemtuzumab y 0,9% de los pacientes con IFNβ-1a5.
Metaanálisis del CADTH (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) 4 Un metaanálisis realizado comparando la TRA de alemtuzumab con las demás drogas disponibles para el tratamiento de la EMR (IFN-β y GA). El resultado indica que alemtuzumab es superior a los tratamientos actualmente disponibles para el tratamiento de la EMR, presentando un riesgo relativo (RR) inferior a las demás drogas, habiendo superposición del intervalo de confianza solamente con natalizumab, apuntando que, aceptando un error del 5%, podemos afirmar que alemtuzumab es superior a las demás drogas evaluadas y equivalente la natalizumab.
- Alemtuzumab 24 mg vs placebo: Reducción del 83% en la tasa anual de recurrencia (RR=0,17; IC95%: 0,10-0,26).
- Natalizumab vs. placebo:
Reducción del 68% en la tasa anual de recurrencia (RR=0,32; IC95%: 0,26-0,38).
- Demás drogas vs. placebo:
Reducción en la tasa anual de recurrencia variando de 9 (IFN-β 1a 60 mcg) al 56% (fingolimod), siendo inferiores las reducciones proporcionadas por alemtuzumab.
- Alemtuzumab 12 mg vs. placebo:
Reducción del 70% en la tasa anual de recurrencia (RR=0,30; IC95%: 0,25-0,37). Tratamiento
Tasa (95% Crl)
Teriflunomine 14 mg Teriflunomine 7 mg Natalizumab Interferon beta-1b 250 mcg Interferon beta-1a 44 mcg Interferon beta-1a 22 mcg Interferon beta-1a 60 mcg Interferon beta-1a 30 mcg Glatiamer acetate Fingolimod Dimethyl fumarate Alemtuzumab 24 mg Alemtuzumab 12 mg
0.68 (0.56, 0.83) 0.69 (0.56, 0.83) 0.32 (0.26, 0.38) 0.67 (0.59, 0.77) 0.67 (0.59, 0.76) 0.71 (0.60, 0.83) 0.91 (0.75, 1.11) 0.87 (0.76, 0.98) 0.67 (0.60, 0.74) 0.44 (0.37, 0.53) 0.50 (0.42, 0.59) 0.17 (0.10, 0.26) 0.30 (0.25, 0.37) 0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
Razón de Tasas Favor
Favor Placebo
Tasa de reincidencia anual de los tratamientos activos vs.z placebo; adaptado de CADTH 2013⁴
IMPACTO ECONÓMICO DEL ALEMTUZUMAB Estudios económicos en el mundo Estudios económicos sobre el tratamiento de la EMR ya fueron desarrollados alrededor del mundo, incluso por agencias internacionales renombradas en Evaluaciones Económicas en Salud: National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH).
National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Un grupo de la Universidad de Sheffield en el Reino Unido (School of Health and Related Research - ScHARR, University of Sheffield, UK) desarrolló para el NICE un modelo de costo-utilidad para evaluar el uso de IFN-β y GA en el tratamiento de la EMR9.
Estudios de costo-utilidad miden los costos y las efectividades de diferentes estrategias de tratamiento con el objetivo de identificar la droga más efectiva, en términos clínicos y económicos. La efectividad es medida a través de la calidad de vida obtenida por el paciente con cada tratamiento evaluado.
Los resultados apuntan que alemtuzumab es una opción costo-efectiva (mayor costo y mayor beneficio clínico) en comparación con las otras terapias modificadoras de la enfermedad. Además de esto, el análisis mostró que alemtuzumab es dominante (menor costo y mayor beneficio clínico) en comparación con IFNβ, GA y fingolimod. Este resultado apunta que el uso de alemtuzumab en comparación al IFNβ representa un ahorro para el financiador de la salud y le proporciona al paciente un mejor beneficio clínico, expresado por menor tasa de recurrencia anual de la enfermedad, mayor tasa de pacientes libres de recidiva y menor progresión sustentada de la incapacidad. El modelo de costo-utilidad desarrollado por el grupo de ScHARR para el escenario del Reino Unido (RU) fue adaptado para incluir el tratamiento con alemtuzumab en comparación con las demás drogas (IFN-β, GA, natalizumab, fingolimod, BG-12 y teriflunomida).
Alemtuzumab no es solamente una alternativa costo-efectiva en comparación con los demás tratamientos, pero la opción dominante (menor costo y mayor eficacia) en comparación con la gran mayoría de ellos.
Es importante destacar que el régimen de dosis única y el efecto durable de la respuesta al tratamiento pueden resultar en importantes beneficios clínicos de largo plazo para los pacientes y sus familias, así como significativa reducción de costo.
Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)
La agencia de Canadá para evaluación de tecnologías en salud también realizó un estudio para evaluar el uso de alemtuzumab en el tratamiento de la EMR4.
Los resultados apuntaron que alemtuzumab 24 mg presenta mejor beneficio clínico con mayor costo que el INFβ-1a. El uso de alemtuzumab en comparación al IFNβ-1a representa un gasto adicional para el financiador de la salud y le proporciona al paciente un mejor beneficio clínico, expresado por menor tasa de recurrencia anual de la enfermedad, mayor tasa de pacientes libres de recidiva y menor progresión sustentada de la incapacidad. Se concluye que para un límite de disposición a pagar de por lo menos $295.783, alemtuzumab 24 mg es un tratamiento costo-efectivo, o sea, el costo adicional proporcionado por el uso de alemtuzumab es justificado por el beneficio clínico que la droga le confiere al paciente.
REFERENCIAS 1. The CAMMS223 Trial Investigators. Alemtuzumab vs. interferon beta 1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2008; 359: 1786-801. 2. Jeffrey A Cohen, Alasdair J Coles, Douglas L Arnold, Christian Confavreux, Edward J Fox, Hans-Peter Hartung, Eva Havrdova, Krzysztof W Selmaj, Howard L Weiner, Elizabeth Fisher, Vesna V Brinar, Gavin Giovannoni, Miroslav Stojanovic, Bella I Ertik, Stephen L Lake, David H Margolin, Michael A Panzara, D Alastair S Compston, for the CARE-MS I investigators. Alemtuzumab versus interferon beta 1a las first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: la randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: 1819-28.
3. Alasdair J Coles, Cary L Twyman, Douglas L Arnold, Jeffrey A Cohen, Christian Confavreux, Edward J Fox, Hans-Peter Hartung, Eva Havrdova, Krzysztof W Selmaj, Howard L
Weiner, Tamara Miller, Elizabeth Fisher, Rupert Sandbrink, Stephen L Lake, David H Margolin, Pedro Oyuela, Michael A Panzara, D Alastair S Compston, for the CARE-MS II investigators. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: la randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: 1829-39.
4. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. CADTH therapeutic review. Comparative clinical and cost-effectiveness of drug therapies for relapsing-remitting
multiple sclerosis [Internet]. Ottawa: The Agency; 2013 Oct. (CADTH Therapeutic Review vol.1, en el. 2b). [cited 2014 July 17]. Available from: http://www.cadth.ca/media/pdf/ TR0004_RRMS_ScienceReport_y.pdf - accedido 1707/2014.
5. A.J. Coles, E. Fox, A. Vladic, S.K. Gazda, V. Brinar, K.W. Selmaj, A. Skoromets, I. Stolyarov, A. Bass, H. Sullivan, D.H.Margolin, S.L. Lake, S. Moran, J. Palmer, M.S. Smith, D.A.S. Compsto. Alemtuzumab more effective than interferon β-1a at 5-year follow-up of CAMMS223 Clinical Trial Neurology 2012;78;1069-1078.
6. Genzyme. Press release. Disponible en: http://news.genzyme.com/press-release/effect-genzymes-lemtrada-maintained-patients-beyond-two-year-pivotal-ms-studies. 7. EMA - Lemtrada http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003718/human_med_001678.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 - accedido 21/07/2014.
8. NICE - Alemtuzumab for treating relapsing-remitting multiple sclerosis
http://www.nice.org.uk/guidance/ta312/resources/guidance-alemtuzumab-for-treating-relapsingremitting-multiple-sclerosis-pdf - accedido 21/07/2014
9. Chilcott, J., C. McCabe, et al. Modelling the cost effectiveness of interferon beta and glatiramer acetate in the management of multiple sclerosis. Commentary: evaluating disease modifying treatments in multiple sclerosis. BMJ 2003;326(7388): 522; discussion 522.
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