POINT OF CARE TESTING (POTC) FOR PATIENT WITH MELLITUS DIABETES

FARMACOBIOLOGÍA

foto: www.pexels.com

POINT OF CARE TESTING (POTC) FOR PATIENT WITH MELLITUS DIABETES

PRUEBAS DE LABORATORIO EN EL LUGAR DE ASISTENCIA (POTC) PARA PACIENTES CON DIABETES MELLITUS

C. Regalado-Santiago 1 *, I.J. Orlando-Guerrero 2 , P. González-Cano 1 , M. Herrera-Martínez 2 , I. Santiago-Roque 3 , A. Ordaz Hernández 1

1 Instituto de Farmacobiología, 2 Instituto de Tecnología de los Alimentos. Universidad de la Cañada, Carretera Teotitlán - San Antonio Nanahuatipán Km 1.7 s/n., Paraje Titlacuatitla, Teotitlán de Flores Magón, Oaxaca, México, C.P. 68540. 3 Instituto de Neurotoxicología, Facultad de Bioanálisis Universidad Veracruzana, Médicos y Odontólogos S/N. Col. Unidad del Bosque C.P. 91010. Xalapa, Ver.

Fecha de envío: 28 de marzo de 2019

Autor para la correspondencia. E-mail: citlallistgo@unca.edu.mx Tel. 01 236 112 4741, Ext. 305

ABSTRACT: Diabetes mellitus has become one of the main health problems in the population around the world in the last few years, not only because of the risk factors predisposing to the disease, but also because of the health problems associated to it; becoming a challenge for the health system in our country due to the economic burden derived of the diabetic patient health care. Once the diagnosis has been confirmed, different physiological parameters must be monitored on these patients either during the antiglycemic or insulin replacement therapies. In this context, it is necessary to control the glucose levels in diabetic patients; therefore, in the last few years new technologies based on engineering and nanotechnology have been designed to monitor in an easy a fast way not only the glucose levels in diabetic patients but also some other biomolecules involved in glucose metabolism, contributing importantly to the diagnosis and control of the diabetes. Therefore, in this work we will review the features of some devices currently used to monitor and control glucose levels, mentioning some advantages and disadvantages of them. The role played by the health care staff facing these new technologies used to follow the diabetic patient is also addressed. Keywords: Mellitus diabetes; POTC devices; glucose; monitory; diagnostic.

RESUMEN: Actualmente, la diabetes mellitus se ha perfilado como uno de los grandes problemas de salud, no sólo por los factores que predisponen a su desarrollo, sino las complicaciones asociadas a esta enfermedad que derivan en altos costos económicos para el sector salud. En ese sentido, resulta imperante el monitoreo de los niveles de glucosa en el paciente diabético. Por lo anterior y en aras de sumar a la demanda del control de la enfermedad, en años recientes se ha dado a conocer un auge en el desarrollo de tecnología derivada de la Ingeniería y la Nanotecnología, cuyo objetivo ha sido el diseño de dispositivos para el monitoreo de los niveles de glucosa, incluso de otras biomoléculas implicadas en el metabolismo de la glucosa de manera más eficiente y rápida que permita contribuir al diagnóstico de diabetes mellitus. En la presente revisión, se abordan las características de algunos dispositivos conocidos como pruebas de laboratorio en el lugar de asistencia (POTC), que actualmente se utilizan como una alternativa en la determinación y monitoreo de los niveles de glucosa, así como el papel que debe asumir el personal de salud frente a las nuevas tendencias tecnológicas de monitoreo en el paciente diabético Palabras clave: Diabetes mellitus; dispositivos POTC; glucosa; monitoreo; diagnóstico

1. INTRODUCCIÓN En los últimos 25 años, la diabetes ha sido uno de los principales problemas de salud pública a nivel global (López y col., 2016). En el 2012, la Organización Mundial de la Salud (OMS) indicó el registro de más de 347 millones de personas con diabetes, mientras que cerca de 1.5 millones de personas fallecieron por esta causa, en donde el mayor número de muertes ha sido registrado en países en vías de desarrollo (Seuring y col., 2015). En México, la diabetes mellitus, constituye un verdadero reto del Sistema Nacional de Salud, ya que actualmente ocupa el primer lugar en causas de muerte, y el décimo primer lugar en causas de morbilidad (Instituto Nacional de Salud Pública, 2016) (Mora, 2014). Sin embargo, es posible que la cifra pudiese ser ma

yor a la reportada, ya que en dicha encuesta sólo se incluyen los pacientes que han sido diagnosticados con dicha enfermedad al momento del reporte, sin considerar aquellos casos en los que los pacientes desconocen su condición fisiopatológica (Instituto Nacional de Salud Pública, 2016), (ENSANUT MC, 2016). Los espectros de complicaciones asociadas a la enfermedad van desde las leves como alteraciones en la sensibilidad, conocida como neuropatía diabética; alteraciones a nivel de microvasculatura, que resulta en retinopatía y ceguera, así como en falla renal (nefropatía); el desarrollo del pie diabético, que deriva en amputaciones (Mora, 2014); hasta complicaciones graves, como son las enfermedades cardiovasculares y el coma diabético, que conduce a la muerte del paciente (Carbajal, 2013)(Alegre-Díaz y col., 2016). Dependiendo del tipo de diabetes, los pacientes están sujetos al tratamiento con hipoglucemiantes o bien de la administración exógena de insulina, por lo que es necesario que los pacientes que cursan con diabetes lleven un control y monitoreo adecuado de sus niveles de glucosa. A lo largo del tiempo y con el aumento en la incidencia de casos de diabetes, la visión de crear tecnología para el autocuidado del paciente se ha concretado gracias al desarrollo de diversos dispositivos conocidos como pruebas de laboratorio en el lugar de atención del paciente o a la cabecera del paciente (POTC, Point of Care Testing) (Osredkar, 2017) (Louie y col., 2003). Algunos disponibles en el mercado desde hace varios años y muchos otros se encuentran en fase experimental. Ejemplo de ellos son los dispositivos móviles con un sistema integrado de micro-cedillas donde se llevan a cabo reacciones químicas en volúmenes que van desde nano hasta femtolitros (Iino y col., 2018), así como dispositivos tipo tatuajes "inteligentes" que monitorean de manera continua los niveles de glucosa (Meetoo y col., 2019). En la presente revisión se abordarán aspectos generales y fisiopatológicos de la diabetes, así como las características de algunos dispositivos dirigidos principalmente a tres sectores: hospitales, consultorios médicos y personas no especializadas. En ese contexto, se abordarán las ventajas y desventajas en torno a su utilidad en los tres sectores anteriormente señalados, así como el rol que debe asumir el personal de salud frente a estas nuevas tenden-

cias tecnológicas para el cuidado de los que viven con ésta condición.

1.1 Definición y clasificación de la Diabetes mellitus. La diabetes mellitus es una enfermedad compleja y potencialmente debilitante asociada a "fallos" en la función de la insulina. Es un término que engloba también a un grupo de alteraciones metabólicas caracterizada por una condición crónica de hiperglicemia (concentración elevada de glucosa en sangre) debido a defectos en la secreción de insulina, o a alteraciones en la función de esta hormona (Wilson y col., 2007). La insulina es una hormona producida y secretada por las células b pancreáticas que, mediante mecanismos biológicos especializados, detectan cambios importantes en los niveles de glucosa, como sucede tras la ingesta de alimento. Lo anterior conduce a una diferencia de concentración entre la glucosa que ingresa y se transporta desde la vena porta hacia el hígado con respecto a los niveles de glucosa sistémica (Tokarz y col., 2018). De esta manera, el incremento en la concentración de glucosa en torrente sanguíneo y de otras sustancias como el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa y el péptido similar al glucagón (PIG y PLG, respectivamente), estimulan la biosíntesis de insulina y su transporte vesicular hacia el espacio intersticial, inicialmente como insulina hexamérica acoplada al ión zinc, la cual se disocia generando la forma activa conocida como insulina monomérica, misma que atraviesa zonas fenestradas de la red capilar que integra el mesenterio (Tang y col., 2018). En esa conformación, las redes de vasos sanguíneos del sistema digestivo derivan a la vena porta hepática, a través del cual viaja la insulina siguiendo el trayecto del flujo venoso y arterial (Sjöholm y Nyström, 2005). Este último, además de transportar oxígeno y nutrientes, lleva consigo a la molécula de insulina hacia los diferentes tejidos-órganos donde se une a proteínas especificas en la superficie celular conocidas como receptores de insulina (IRs), lo que resulta en la apertura de canales que promueven y facilitan rápidamente el flujo de glucosa al interior de las células que integran nuestros tejidos, ya sea muscular, hepático, adiposo, nervioso, entre otros (Simpson y Cushman, 2003). Dicho lo anterior, la insulina ejerce un papel clave para el transporte de glucosa a nuestras células y al mismo tiempo, man

tiene los niveles adecuados de glucosa en la sangre (Mari y col., 2010). Sin embargo, como resultado en la deficiencia de insulina, o de resistencia a la acción de la misma, los niveles de glucosa circulante aumentan, promoviendo una condición de hiperglucemia crónica característico de la diabetes (Mari y col., 2010). Esta fisiopatología, de no ser diagnosticada o tratada de manera correcta, conduce a largo plazo a daños severos provocando fallas en distintos tejidos y órganos (World Health Organization (WHO), 1998) (Jin y col., 2017). De acuerdo con la Asociación Americana de Diabetes (ADA), la diabetes mellitus se clasifica en: 1) diabetes mellitus tipo I, también conocido como diabetes autoinmune y representa del 5 al 10% de todas las demás diabetes. Aunque el origen de ella aún se desconoce, se caracteriza por que el propio sistema inmune crea anticuerpos (auto-anticuerpos) contra las células de los islotes pancreáticos, provocando la destrucción progresiva de las células β pancreáticas (Smith y col., 2017). que conduce a una deficiencia o eliminación completa en la producción de insulina y por lo tanto a una hiperglucemia (Van Belle y col., 2011). La diabetes mellitus tipo II, la cual se presenta en la etapa adulta, se caracteriza por que el organismo no utiliza de manera adecuada la insulina, es decir, hay una resistencia a la acción de esta hormona, en consecuencia, las células b incrementan aún más su síntesis. Sin embargo, el organismo al ser incapaz de mantener por mucho tiempo la producción extra de insulina, genera una condición crónica de hiperglucemia que pueden derivar a graves alteraciones en el paciente; por lo que es necesario el tratamiento con anti-hiperglucemiantes o bien de insulina (Funciona, 2015). Este tipo de diabetes representa el 90% en todos los casos de diabetes alrededor del mundo y a diferencia de la diabetes mellitus tipo I, el tipo II está asociado a factores de riesgo como son: el sobrepeso, la obesidad, la hipertensión, en combinación con antecedentes familiares de diabetes. Por otro lado, la diabetes gestacional, es una complicación que se puede manifestar durante el embarazo entre el segundo y tercer trimestre (Koivusalo y col., 2016).

1.2 Criterios de diagnóstico para la diabetes mellitus tipo II En varios países se han implementado estrategias de selección o de tamizaje, con la finalidad de iden-

tificar a sujetos con diabetes no reconocida y que, a su vez, puedan beneficiarse del tratamiento que reduce la incidencia de complicaciones. Uno de estos instrumentos de diagnóstico, es la escala predictiva para el desarrollo de la diabetes mellitus tipo II, también conocida como test de FINDRISC (Finnish Diabetes Risk Score, por sus siglas en inglés). Esta herramienta es un cuestionario que abarca los siguientes aspectos: la edad, el índice de masa corporal, la circunferencia abdominal, el grado de actividad física, la dieta, el uso de medicamentos antidepresivos, los antecedentes previos de glucemia alterada, así como los antecedentes familiares de diabetes (Wilson y col., 2007), (Lindström y Tuomilehto, 2003). Por otra parte, la frecuencia con la cual se realiza la determinación de los niveles glucémicos ya sea en sangre, orina o en algún otro fluido es una labor medular por parte del laboratorio clínico. Para ello, el personal previamente capacitado, asegura bajo estrictos estándares de calidad, el procesamiento confiable y adecuado de las muestras, así como del análisis de los resultados obtenidos. En la determinación de los niveles de glucosa, inicialmente el paciente acude al laboratorio clínico en condiciones de ayuno, con la finalidad de conocer los niveles basales de glucosa en sangre. Posteriormente se procede a la obtención de una muestra de sangre realizada por punción venosa, la cual es procesada para la obtención del plasma o del suero (Deerochanawong y col., 1996). Para medir las concentraciones de glucosa, los métodos de análisis pueden ser a partir de métodos manuales o automatizados. Los métodos manuales requieren de muestras como el suero o plasma y las reacciones, llevadas a cabo en un tubo, deben contener, enzimas y sustratos necesarios para producir compuestos secundarios, idóneos de ser medibles espectrofotométricamente, bajo estrictos estándares de calidad (Price, 2003) (D’Costa y col., 1986). Por ejemplo, la glucosa oxidasa es un método de análisis que se fundamenta en dos fases de reacción: La primera consiste en que la glucosa, presente en la muestra de suero o plasma, y en presencia de la enzima glucosa oxidasa, agua y oxígeno, es convertida a ácido glucónico, generando peróxido de hidrógeno. Los productos generados en esta primera fase de reacción se consideran equivalentes a la concentración de glucosa presente en la muestra. Así, la segunda fase de reacción consiste en hacer reaccionar una enzima peroxidasa y un cromógeno junto con el peróxido de hidrógeno generado en la primera parte de la reacción. El peróxido entonces es convertido en agua, y al mismo tiempo el cromógeno produce un color, cuya intensidad es proporcional o equivalente a la cantidad de peróxido de hidrógeno (y por lo tanto de glucosa) presente en la muestra, misma que puede ser medido a partir de un espectrofotómetro que abarca el rango de luz visible (Watabe y col., 2011). Otro método es el de la hexocinasa, al igual que la glucosa oxidasa, se conduce en dos fases. La primera consiste en que la enzima hexocinasa, en presencia de moléculas de ATP (trifosfato de adenosina) adiciona moléculas de fosfato a la glucosa para formar un compuesto conocido como glucosa 6-fosfato (G6P). En la segunda fase de la reacción, la G6P, en presencia de un cofactor denominado nicotinamida adenina difosfato (NADP) y otra enzima conocida como glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), convierte la G6P en 6-fosfogluconato y al mismo tiempo el NADP se reduce, es decir, se le adiciona un átomo de hidrógeno para convertirse en nicotinamida adenina difosfato reducido (NADPH). Esta molécula tiene la característica de absorber luz ultravioleta (UV) a una longitud de onda de 340nm, de manera que la concentración de NADPH es proporcional a la concentración de glucosa en la muestra (Demmano y col., 1996). Existe otra prueba conocida como hemoglobina glucosilada y se fundamenta en que el 98% de la hemoglobina presente en el eritrocito humano-adulto es la del tipo A1 (HbA1). La HbA1, a su vez consta de tres subcomponentes: la fracción HbA1a, A1b y A1c, de las cuales, la fracción HbA1c al unirse con los grupos aldehído de la glucosa forman enlaces de tipo covalente, proceso denominado glucosilación (Gomez-Peralta y col., 2016). Así la fracción HbA1c glucosilada, es en consecuencia, un reflejo de la cantidad de glucosa disponible en el torrente sanguíneo a lo largo de un periodo de 120 días equivalentes a la vida media del eritrocito (Cheng y cols., 2011), y es directamente proporcional a la concentración de glucosa existente en el medio ((ADA), 2016) (Greci y col., 2003). Los estudios de laboratorio mencionados forman parte de las pruebas que permitirán determinar alteraciones en los niveles de glucosa. Dentro de los criterios a considerar para el diagnóstico de la diabetes mellitus tipo II se encuentran (Aschner y col., 2016).

· Que el paciente presente un índice glucémico plasmático elevado, ≥ 126 mg/dL en condiciones de ayuno. · Un índice glucémico plasmático ≥200 mg/dL obtenido mediante la prueba de tolerancia de glucosa oral (PTGO) dicha prueba consiste en tomar dos medidas: una medida basal y la segunda dos horas después de que al paciente se le solicitó ingerir una cantidad de 75g de glucosa anhidra disuelta en agua.

· Hemoglobina glucosilada HbA1c ≥6.5%, establecido como un marcador de riesgo de desarrollo de complicaciones asociadas a la diabetes. · Presencia de síntomas como la poliuria (exceso en la eliminación de orina), polidipsia (necesidad de ingerir grandes cantidades de líquido), así como la pérdida de peso. Tanto los datos iniciales obtenidos del cuestionario FINDRISC, como los datos del laboratorio clínico permiten llegar a un diagnóstico temprano de la enfermedad siguiendo los criterios que se muestran en la Figura 1.

Figura 1. Algoritmo para el tamizaje y diagnóstico de la diabetes mellitus tipo II. Algoritmo para el tamizaje y diagnóstico de la diabetes mellitus tipo II. FINDRISC: escala de puntuación de riesgo para el desarrollo de la DMT2: diabetes mellitus tipo II; TGA: Tolerancia a la glucosa alterada; HbA1c: Hemoglobina glucosilada; PTGO: Prueba de tolerancia a la glucosa Oral. Tomado y modificado de (Aschner y col., 2016)

2.0 PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO EN EL PUNTO DE ATENCIÓN POTC Como una alternativa para la prevención de las complicaciones asociadas a la diabetes y de mejora en la calidad de vida de los pacientes, los POTC, son una tendencia tecnológica y social que brinda la posibilidad de proporcionar información sobre los parámetros fisiológicos que definen la homeostasis del organismo. Ejemplo de lo anterior son los valores que para fines de interpretación se manejan en unidades de concentración de determinadas biomoléculas como: glucosa, fracciones de lipoproteínas, el ácido úrico, la creatinina, entre otros. Desde los primeros medidores de glucosa en sangre que fueron introducidos en el mercado estadounidense en 1970 como una medida de control glucémico en el paciente diabético (Fry, 2012) (Osredkar, 2017), dichos dispositivos han continuado evolucionando de manera significativa, muestra de ello son las cantidades mínimas de muestra requeridas de determinados fluidos. También, el manejo de estos dispositivos se puede efectuar desde sitios fuera del hospital como el hogar, en el lugar de trabajo, así como en clínicas de atención primaria a la salud que no cuentan con sofisticados equipos (John y Price, 2013). Adicionalmente, se ha comenzado a estudiar el costo-beneficio de los dispositivos POCT en el estado de salud del paciente diabético, en comparación a los procedimientos que de manera rutinaria se emplean en el laboratorio de diagnóstico clínico (Hou y col., 2016) (Roze y col., 2016); esto, debido a que en los últimos 30 años se ha desarrollado una

amplia variedad de dispositivos POCT, enfocados principalmente en la prevención y el retraso de posibles complicaciones microvasculares en el paciente con diabetes mellitus (Seuring y col., 2015). Por otra parte, sin descartar la función del laboratorio clínico, es imperante que el personal de salud posea información adecuada del manejo e interpretación de los datos que derivan los dispositivos POCT y de esa manera, generar apertura frente otras a alternativas para el monitoreo de diversos analitos (Drain y col., 2014). La novedad radica en el procedimiento de medición, ya que esta puede ser por variaciones eléctricas captadas por sensores biológicos (dispositivos POCT), en comparación con los principios fotométricos que comúnmente se emplean para el análisis por parte del laboratorio clínico. En ese sentido, los avances en óptica, litografía y microelectrónica, han facilitado el desarrollo de dispositivos fotométricos del tipo POCT, los cuales han comenzado a ser empleados con más frecuencia por parte del personal de salud (Shetty y col., 2011). Por otro lado, los biosensores tipo POCT, constan de tres elementos: un bioreceptor el cual refiere a la biomolécula como enzima o anticuerpo o ácidos nucleicos, con capacidad para reconocer e interactuar con el analito; un transductor que es capaz de convertir la interacción del bioreceptor con el analito en una señal medible y la generación de la señal a medir (Figura 2). Estos tres componentes en conjunto, dictan la exactitud del sistema y son de suma importancia cuando se diseñan y desarrollan dispositivos POCT, ya que de esto depende la aceptación del mercado.

Figura 2. Componentes de un biosensor del tipo POTC.

La exactitud de detección del analito requiere de una interacción entre el compuesto de interés (por ejemplo, una biomolécula generada a partir del metabolismo celular: glucosa, nitrógeno ureico, creatinina) y el componente capaz de reconocer a dichas biomoléculas. El resultado de esta interacción se detecta por un transductor capaz de producir una señal cuantificable, que refiere a la presencia y concentración del analito en la muestra de interés. Así mismo, se ha trabajado en el diseño de transductores y generación de señal para dispositivos tipo POCT, ya que la miniaturización de ambos ha llevado a desarrollar sistemas más compactos y económicos. En especial énfasis, la fotónica integrada, introducida por primera vez en 1969 por Miller, que se fundamenta en el uso de fotones en lugar de electrones, lo que ha derivado al desarrollo de biosensores ópticos (Leung y col., 2007).

En la actualidad, estos biosensores pueden ser integrados con sistemas microelectrónicos y micromecánicos con capacidad multianalítica, haciendo uso de la tecnología del semiconductor complementario de óxido metálico (CMOS, por sus siglas en inglés) (Adiguzel y Kulah, 2012). Esta integración deriva a un Microsistema de Análisis Total (μ-TAS) (Lee y Lee, 2004). Ejemplo de ello es el diseño de un medidor de absorbancia del tipo μ-TAS (Figura 3), el cual se construye empleando microelectrónica, sobre una placa de silicio. Tanto la fuente de luz, rejilla de difracción (óptica), detector y las guías de fluidos, son grabados sobre la superficie, mientras que los micromecanismos, bombas y el biorreactor, son incrustados posteriormente (Pfohl y col, 2003). La generación de la señal y procesamiento de ésta es realizada por un sistema embebido, el cual suele controlar, la fuente de luz, detector, bombas, para el procesamiento de la señal, por último, un visualizador para la medición de la muestra en tiempo real.

Figura 3. Diseño de un sistema de absorbancia del tipo μ-TAS.

Los dispositivos POCT abarcan un amplio mercado, el cual se puede dividir en tres grupos: hospitales, consultorios médicos y personas no especializadas. Cada uno de estos campos contribuye a la prevención del padecimiento de diabetes en diferentes formas, ya que tiene una ejecución diferenciada en la sociedad (Louie y col., 2000).

La mayor importancia de la tecnología de los POTC para hospitales, está basada en sistemas por microfluidos, además de su exactitud, precisión y la medición en tiempo real y de fácil conexión al paciente. Ejemplo de ello, es el equipo GluCath IV-CGM, el cual es un sensor que consta de un filamento de aproximadamente 2 cm colocado a manera de caté-

ter en la arterial radial del paciente en el que mide en tiempo real, los niveles de glucosa en sangre a partir de una señal química fluorescente (Romey y col., 2012). A pesar del atractivo que este dispositivo representa para el personal médico y el paciente sometido a constantes tomas por venopunción, un estudio relacionado al uso este dispositivo encontró que, si el implante de este equipo se lleva a cabo de manera inadecuada, puede promover la formación de pequeños coágulos o trombos intravasculares, por lo que es imprescindible el manejo de estos dispositivos por personal de salud altamente-calificado (Strasma y col., 2015). Así mismo, en los centros hospitalarios, el uso de equipos capaces de realizar diversas funciones y que permiten el ahorro de tiempo se ha comenzado a implementar. Uno de ellos es el dispositivo POCT OptiScanner, inicialmente probado en pacientes de cuidado intensivo bajo riesgo de hipoglucemia (Bochicchio y col.,2017). Este sistema se caracteriza por ser un equipo automatizado capaz de monitorear en tiempo real los niveles glucémicos en plasma a partir de sangre completa. Para este procedimiento, el OptiScanner retira 0.13 ml de sangre cada 15 minutos a partir de una línea venosa central, al mismo tiempo que el sistema posee un compartimento adicional, capaz de centrifugar la muestra para la obtención de plasma y por espectrofotometría de infrarrojo mide los niveles de glucosa en el plasma sanguíneo obtenido a partir del mismo equipo (Bochicchio y col., 2017). Una de las ventajas que se encontró en el manejo del equipo, además de la capacidad para procesar las muestras, es que adicionalmente se evitó la toma de muestras sanguíneas de manera continua, impidiendo de esa manera, las lesiones continuas al paciente. Así mismo, este sistema fue capaz reducir la carga de trabajo por parte del personal médico para la atención a los pacientes en cuidados intensivos. Adicionalmente, se demostró la confiabilidad y precisión de los valores de glucémicos obtenidos a partir de este sistema al ser corroborados mediante la obtención y medición de muestras a partir de analizadores y equipos previamente estandarizados, lo que sirvió como referencia para la valoración de los resultados obtenidos con este dispositivo.

2.1 POTC para consultorios médicos El desarrollo de estos instrumentos, enfocados para este campo, brindan la oportunidad de descentralizar los laboratorios clínicos especializados, ya que estos instrumentos se encuentran cerca del médico de cabecera y del paciente. Dichos sistemas se caracterizan por ser portátiles, accesibles, altamente automatizados y cuyas mediciones se realizan en un corto plazo, por lo que resultan de gran apoyo para el diagnóstico y monitoreo de la diabetes mellitus. Un ejemplo de estos sistemas es el RAPIDpoint 500 blood gas system desarrollado por la compañía Siemens (Nicolas y cols., 2013). En general, los sistemas POCT diseñados para consultorios médicos, resultan ser más compactos en comparación con sus contrapartes de equipos de laboratorio especializado, por lo general emplean los mismos principios de medición, con pequeñas variaciones, pero en su mayoría se basan en principios espectrofotométricos para la realización de una medición. Dichos sistemas cuentan con conexión inalámbrica y pueden ser controlados por sistemas móviles a distancia, además de poder almacenar datos en la nube, esta facilidad de conexión brinda a estos equipos la posibilidad de realizar análisis clínicos a distancia.

2.2 POTC para personas no especializadas Es común que la atención en el cuidado de la salud del paciente se vea afectado por la lejanía del paciente para acudir a los centros de salud o bien por problemas físicos que le imposibilite trasladarse. Con el objetivo de mitigar este riesgo, los sistemas POCT se han enfocado para este sector de la población, ya que estos dispositivos han sido diseñados para proporcionar exactitud en la medición al comparar la misma con un calibrador, con lo anterior garantiza que el sistema realice una medición de forma adecuada sin necesidad de personal especializado (Wang y cols., 2016). Dicho principio se ha empleado por años en sistemas automatizados para química clínica, los cuales cuentan con tecnología de auto-calibración para brindar confiabilidad en la determinación de diferentes analitos (Zarei, 2017). Otra forma en que se puede garantizar una medición adecuada de glucosa en sistemas POCT, es por medio de la conectividad remota, la cual está ligada a la tendencia de la llamada industria 4.0 y

clínicas virtuales, en este caso la medición del sistema POCT es reportada casi en tiempo real al médico de cabecera (mediciones subidas a la nube), por lo que éste puede decidir si la medición fue realizada correctamente o no y emitir un diagnóstico (Branger y Pang, 2015). Por otro lado, cabe mencionar que este tipo de sistemas, para personas no especializadas, están íntimamente ligadas con dispositivos móviles, de tal forma que los sistemas POCT pueden ser conectados de forma externa o interna al dispositivo móvil. Esta última opción, emplea la tecnología llamada sistemas embebidos, en los cuales gran parte del proceso de medición recae en un software especializado (Tack y col., 2018). El hardware empleado en estos sistemas es del tipo afinidad por reactivo, es decir, enzimático, y la medición es llevada a cabo por amplificación de la señal electrónica generada al combinar el reactivo con la glucosa oxidasa. Lamentablemente este tipo de sistemas es dependiente del voltaje suministrado, por lo que son susceptibles a errores sistemáticos de medición. Por otro lado, la tecnología óptica ha sido empleada para solventar esta desventaja, en especial énfasis la microespectrofotometría, la óptica de plasmón, y la combinación de espectrofotometría con microfluidos (Tokel y col., 2014); dichas herramientas proveerán en un futuro a los sistemas POCT con la capacidad de disminuir los errores de medición en glucosa. Alternativamente, para éste sector de la población también se han comenzado a desarrollar sensores a base de polímeros de hidrogel con propiedades fluorescentes que encapsulan enzimas como la glucosa oxidasa y que al ser implantados debajo de la piel del paciente (como un tatuaje) cambian en respuesta a las variaciones en la concentración glucosa presente en el fluido intersticial (Corstjens y col., 2006). Sin embargo, aún se está trabajando en mejorar tanto su medición como su reproducibilidad, así como los procedimientos que se requieren en preparar la piel del paciente para el sitio del implante del dispositivo. Otra de las aplicaciones de los dispositivos POCT, ha sido en el tratamiento con insulina, el cual un paciente puede requerir al día tres o más veces la administración subcutánea de esta hormona. Tradicionalmente, el paciente requiere del uso de agujas hipodérmicas que al penetrar la piel, naturalmente causan dolor e incluso algunos pacientes manifies

tan ansiedad y miedo, lo que dificulta su tratamiento (Sonoki y col., 2001) (Fry, 2012). En ese sentido, recientemente se diseñó un inyector automático que, a base de alta presión, funciona dispersando la insulina en el compartimento del tejido subcutáneo. Este estudio fue realizado durante un periodo de 8 meses en un grupo de pacientes con previo diagnóstico de diabetes mellitus tipo II, a los cuales se les instruyó previamente en el uso del inyector de insulina. Los resultados demostraron que el inyector provocó un menor daño en la piel del paciente en comparación con el uso de las agujas hipodérmicas o el lápiz de insulina. Además, se observó que dicho dispositivo tuvo una mejor aceptación por parte del paciente (Jacobi y col.,2012). La idea entorno al desarrollo de dispositivos miniaturizados, confiables y sobre todo no invasivos para el monitoreo de glucosa, resulta ser atractivo para el paciente, por lo que se ha explorado la posibilidad de monitorear los niveles de glucosa a partir de fluidos corporales como la saliva, las lágrimas y el sudor (Bruen y col.,2017). En esta categoría se encuentran los sensores de glucosa no enzimática, como son los sensores-semiconductores de óxido metálico (MOS, por sus siglas en inglés) para el desarrollo de un "olfato electrónico" que en su futuro permitirá detectar los niveles de glucosa a partir del sudor del paciente diabético (Olarte y col., 2013). Así mismo y recientemente se encuentra el desarrollo de un dispositivo a base de nanotubos de carbono recubiertas con una superficie de nano partículas de oro que al ser encapsulado en silicona y entrar en contacto con la temperatura corporal, funciona como un dispositivo tipo parche-sensor que monitorea de manera continua el pH y los niveles de glucosa a partir del sudor (Oh y col., 2018). Otro dispositivo que se encuentra en fase experimental y que a futuro contempla ser una prueba no invasiva, rápida y de bajo costo, es el biosensor electroquímico no-enzimático, nanoestructurado con partículas de oro y acopladas mediante electropolimerización a compuestos como la acrilamida/Bis-acrilamida (Diouf y col., 2019). o bien acoplado al complejo acrilamida/ácido bórico aromático, siguiendo el mismo principio de electroquímica no-enzimática (Kim y col., 2017), así como dispositivos a base de electrodos de carbón vítreo modificados con nanotubos de carbono y chitosan para la detección y medición de glucosa en muestras de saliva (Zheng y

col., 2018). En primera instancia, estos dispositivos ofrecen comodidad y facilidad de manejo e incluso sensibilidad para la detección del analito en los fluidos biológicos. Sin embargo, el reto a considerar será determinar si los valores fisiológicos que se cuantifican a partir de dichas muestras biológicas se correlacionan con los análisis y datos de rutina que se obtienen por parte del laboratorio clínico. En ese sentido, algunos estudios reportan que la determinación de glucosa en muestras de saliva se correlaciona con los niveles de glucosa sanguínea (Rallan y col., 2017),(Bhattacharyya y col., 2018), mientras que otros reportes sugieren lo contrario (Gupta y col., 2015) (Aschner y col., 2016). Lo anterior, demuestra aún la necesidad de identificar y controlar variables que en un futuro permitan el monitoreo adecuado de los niveles no solo de glucosa sino de cualquier otro analito de manera no invasiva y confiable en un dispositivo de bajo costo y de fácil uso para el personal no especializado.

3.0 CONCLUSIONES La diabetes mellitus, ha sido declarada como una epidemia global con un alarmante número de casos nuevos entre la población adulta. Más aún, la diabetes no diagnóstica o no tratada de manera adecuada puede desencadenar a falla orgánica múltiple disminuyendo la calidad de vida, no solo en el paciente, sino además en sus familiares, con importantes gastos para el sector salud. En ese sentido, los avances tecnológicos en el campo de la electrónica, han permitido la innovación continua de dispositivos para el monitoreo de parámetros fisiológicos de manera cada vez más rápida y eficiente. El manejo de los dispositivos POCT por parte del personal no especializado, ha comenzado a ser una práctica cada vez más común. Lo anterior implica que es necesario continuar en el diseño de dispositivos cada vez más eficientes y de bajo costo que permitan ser una opción confiable y accesible a los grupos de población que carecen de los servicios de salud en la cercanía de sus comunidades.

AGRADECIMIENTOS CRS agradece a la Secretaría de Educación Pública (SEP) por la beca otorgada a Apoyo a Nuevos Profe

sores de Tiempo Completo (511-6/17-11997), como parte del Programa para el Desarrollo Profesional Docente (PRODEP)

NOMENCLATURA

ADA Asociación Americana de Diabetes ATP Trifosfato de adenosina CMOS Semiconductor complementario de óxido metálico FINDRISC Finnish Diabetes Risk Score G6P Glucosa 6-fosfato G6PD Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa HbA1 Hemoglobina Adulta, fracción A1 IRs Receptores de Insulina LPG Péptido similar al glucagón MOS Sensores-semiconductores de óxido metálico μ-TAS Microsistema de Análisis Total NADP(H) Nicotinamida adenina difosfato (reducido) OMS Organización Mundial de la Salud PIG Péptido insulinotrópico dependiente de glucosa POTC Pruebas de Laboratorio en el Lugar de Atención del Paciente

REFERENCIAS

(ADA), A. A. D. (2016). Standards of Medical Care in Diabetes - 2016. Diabetes Care. The Journal of Clinical and Applied Research and Education. https:// doi.org/10.2337/dc14-S014

Adiguzel, Y., & Kulah, H. (2012). CMOS cell sensors for point-of-care diagnostics. Sensors (Switzerland). https://doi.org/10.3390/s120810042

Alegre-Díaz, J. #, Herrington, W. #, López-Cervantes, M., Gnatiuc, L., Ramirez, R., Hill, M., Emberson, J. R. (2016). Diabetes and Cause-Specific Mortality in Mexico City Europe PMC Funders Group. N Engl J Med November, 17(37520), 1961–1971. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1605368 Aschner, P. M., Muñoz, O. M., Girón, D., García, O. M., Fernández-Ávila, D. G., Casas, L. Á., Bustamante S, Á. A. (2016). Clinical practice guideline for the prevention, early detection, diagnosis, management and follow up of type 2 diabetes mellitus in adults. Colombia Medica (Cali, Colombia). Bhattacharyya, A., Chandra, S., Singh, A., Raj, V., & Gupta, B. (2018). Salivary glucose levels and oral candidal carriage in Type 2 diabetics. Journal of Oral Biology and Craniofacial Research. https://doi.org/10.1016/j.jobcr.2016.11.004 Bochicchio, G. V., Nasraway, S., Moore, L., Furnary, A., Nohra, E., & Bochicchio, K. (2017). Results of a multicenter prospective pivotal trial of the first inline continuous glucose monitor in critically ill patients. Journal of Trauma and Acute Care Surgery. https://doi.org/10.1097/ TA.0000000000001444 Branger, J., & Pang, Z. (2015). From automated home to sustainable, healthy and manufacturing home: a new story enabled by the Internet-of-Things and Industry 4.0. Journal of Management Analytics. https://doi.org/10.1080/232 70012.2015.1115379 Bruen, D., Delaney, C., Florea, L., & Diamond, D. (2017). Glucose sensing for diabetes monitoring: Recent developments. Sensors (Switzerland). https://doi.org/10.3390/s17081866 Carbajal, H. (2013). Síndrome metabólico: aspectos clínicos. su tratamiento. Diabetes. Accesado: 28 marzo2019 Cheng, P., Neugaard, B., Foulis, P., & Conlin, P. R. (2011). Hemoglobin A1c as a predictor of incident diabetes. Diabetes Care. https://doi. org/10.2337/dc10-0625 Corstjens, A. M., Ligtenberg, J. J. M., van der Horst, I. C. C., Spanjersberg, R., Lind, J. S. W., Tulleken, J. E., … Zijlstra, J. G. (2006). Accuracy and

feasibility of point-of-care and continuous blood glucose analysis in critically ill ICU patients. Critical Care. https://doi.org/10.1186/ cc5048 D’Costa, E. J., Higgins, I. J., & Turner, A. P. F. (1986). Quinoprotein glucose dehydrogenase and its application in an amperometric glucose sensor. Biosensors. https://doi.org/10.1016/0265-928X(86)80011-6 Deerochanawong, C., Putiyanun, C., Wongsuryrat, M., Serirat, S., & Jinayon, P. (1996). Comparison of National Diabetes Data Group and World Health Organization criteria for detecting gestational diabetes mellitus. Diabetologia. https:// doi.org/10.1007/BF00400656 Demmano, G., Selegny, E., & Vincent, J. C. (1996). Experimental procedure for a hydrogen peroxide assay based on the peroxidase-oxidase reaction. European Journal of Biochemistry. https:// doi.org/10.1111/j.1432-1033.1996.0785w.x Diouf, A., Bouchikhi, B., & El Bari, N. (2019). A nonenzymatic electrochemical glucose sensor based on molecularly imprinted polymer and its application in measuring saliva glucose. Materials Science and Engineering C. https://doi. org/10.1016/j.msec.2019.01.001 Drain, P. K., Hyle, E. P., Noubary, F., Freedberg, K. A., Wilson, D., Bishai, W. R., … Bassett, I. V. (2014). Diagnostic point-of-care tests in resource-limited settings. The Lancet Infectious Diseases. https://doi.org/10.1016/S1473- 3099(13)70250-0 ENSANUT MC. (2016). La Encuesta Nacional de Salud y Nutrición de Medio Camino 2016. Informe final de resultados. Instituto Nacional de Salud Pública. Secretaria de Slaud. Accesado: 28 marzo 2019 Fry, A. (2012). Insulin delivery device technology 2012: Where are we after 90 years? Journal of Diabetes Science and Technology. https://doi. org/10.1177/193229681200600428 Funciona, N. (2015). Continual evolution of type 2 diabetes: an update on pathophysiology and emerging treatment options. Therapeutics and Clinical Risk Management, 11, 621. https://doi. org/10.2147/TCRM.S67387

Gomez-Peralta, F., Abreu, C., Andreu-Urioste, L., Antolí, A. C., Rico-Fontsaré, C., Martín-Fernández, D., Umpierrez, G. E. (2016). Pointof-care capillary HbA1c measurement in the emergency department: a useful tool to detect unrecognized and uncontrolled diabetes. International Journal of Emergency Medicine. https:// doi.org/10.1186/s12245-016-0107-6 Greci, L. S., Kailasam, M., Malkani, S., Katz, D. L., Hulinsky, I., Ahmadi, R., & Nawaz, H. (2003). Utility of HbA1c levels for diabetes case finding in hospitalized patients with hyperglycemia. Diabetes Care. https://doi.org/10.2337/diacare.26.4.1064 Gupta, A., Singh, S. K., Padmavathi, B. N., Rajan, S. Y., Mamatha, G. P., Kumar, S., … Sareen, M. (2015). Evaluation of correlation of blood glucose and salivary glucose level in known diabetic patients. Journal of Clinical and Diagnostic Research. https://doi.org/10.7860/ JCDR/2015/12398.5994 Hou, C., Carter, B., Hewitt, J., Francisa, T., & Mayor, S. (2016). Do mobile phone applications improve glycemic control (HbA<>1c<>) in the self-management of diabetes? A systematic review, meta-analysis, and GRADE of 14 randomized trials. Diabetes Care. https://doi. org/10.2337/dc16-0346 Iino, R., Sakakihara, S., Matsumoto, Y., & Nishino, K. (2018). Large-scale femtoliter droplet array for single cell efflux assay of bacteria. In Methods in Molecular Biology. https://doi. org/10.1007/978-1-4939-7454-2_18 Instituto Nacional de Salud Pública. (2016). Encuesta Nacional de Salud y Nutrición de Medio Camino 2016 (ENSANUT MC 2016). Informe final de resultados. https://doi.org/10.21149/8593. Accesado: 28 marzo 2019 Jacobi, J., Bircher, N., Krinsley, J., Agus, M., Braithwaite, S. S., Deutschman, C., … Schunemann, H. (2012). Guidelines for the use of an insulin infusion for the management of hyperglycemia in critically ill patients. Critical Care Medicine. https://doi.org/10.1097/CCM. 0b013e3182653269 Jin, B., Liu, R., Hao, S., Li, Z., Zhu, C., Zhou, X., … Ling, X. B. (2017). Defining and characterizing the critical transition state prior to the type 2 diabetes disease. PLoS ONE, 12(7), 1–20. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0180937 John, A. S., & Price, C. P. (2013). Economic evidence and point-of-care testing. Clinical Biochemist Reviews. Kim, D. M., Moon, J. M., Lee, W. C., Yoon, J. H., Choi, C. S., & Shim, Y. B. (2017). A potentiometric non-enzymatic glucose sensor using a molecularly imprinted layer bonded on a conducting polymer. Biosensors and Bioelectronics. https://doi.org/10.1016/j.bios.2016.12.046 Koivusalo, S. B., Rönö, K., Klemetti, M. M., Roine, R. P., Lindström, J., Erkkola, M., Stach-Lempinen, B. (2016). Gestational Diabetes Mellitus Can Be Prevented by Lifestyle Intervention: The Finnish Gestational Diabetes Prevention Study (RADIEL): A Randomized Controlled Trial. Diabetes Care. https://doi.org/10.2337/dc15-0511 Lee, S. J., & Lee, S. Y. (2004). Micro total analysis system (μ-TAS) in biotechnology. Applied Microbiology and Biotechnology. https://doi. org/10.1007/s00253-003-1515-0 Leung, A., Shankar, P. M., & Mutharasan, R. (2007). A review of fiber-optic biosensors. Sensors and Actuators, B: Chemical. https://doi.org/10.1016/j. snb.2007.03.010 Lindström, J., & Tuomilehto, J. (2003). The diabetes risk score: A practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care. https://doi. org/10.2337/diacare.26.3.725 López Arredondo, A. A., Barquera Cervera, S., González Cisneros, N., Montiel Ascencio, I. de J., Cruz Encarnación, L. M., Flota Larrañaga, A. M., & Morloy Sakkal, G. (2016). Asumiendo el control de la diabetes. México. Fundación Mídete. Accesado: 28 marzo 2019 Louie, R. F., Tang, Z., Shelby, D. G., & Kost, G. J. (2003). Point-of-Care Testing: Millennium Technology for Critical Care. Laboratory Medicine, 31(7), 402–408. https://doi.org/10.1309/0y5fb7np-5y67-gw7t

Louie, R. F., Tang, Z., Sutton, D. V., Lee Judith, H., & Kost, G. J. (2000). Point-of-care glucose testing: Effects of critical care variables, influence of reference instruments, and a modular glucose meter design. Archives of Pathology and Laboratory Medicine. https://doi.org/10.1043/0003 -9985(2000)124<0257:POCGT>2.0.CO;2 Mari, A., Tura, A., Natali, A., Laville, M., Laakso, M., Gabriel, R., … Ferrannini, E. (2010). Impaired beta cell glucose sensitivity rather than inadequate compensation for insulin resistance is the dominant defect in glucose intolerance. Diabetologia. https://doi.org/10.1007/s00125- 009-1647-6 Meetoo, D., Wong, L., & Ochieng, B. (2019). Smart tattoo: technology for monitoring blood glucose in the future. British Journal of Nursing, 28(2), 110–115. https://doi.org/10.12968/ bjon.2019.28.2.110 Mora, E. (2014). Estado actual de la diabetes mellitus en el mundo. Acta Médica Costarricense. 56(2), 44-46 Nicolas, T., Cabrolier, N., Bardonnet, K., & Davani, S. (2013). [Evaluation of a new blood gas analysis system: RapidPoint 500(®)]. Annales de Biologie Clinique. https://doi.org/10.1684/ abc.2013.0821 Oh, S. Y., Hong, S. Y., Jeong, Y. R., Yun, J., Park, H., Jin, S. W., … Ha, J. S. (2018). Skin-Attachable, Stretchable Electrochemical Sweat Sensor for Glucose and pH Detection. ACS Applied Materials and Interfaces. https://doi.org/10.1021/acsami.8b03342 Olarte, O., Chilo, J., Pelegri-Sebastia, J., Barbe, K., & Van Moer, W. (2013). Glucose detection in human sweat using an electronic nose. In Proceedings of the Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, EMBS. https://doi.org/10.1109/ EMBC.2013.6609787 Osredkar, J. (2017). Point-of-Care testing in laboratory medicine. Point-of-Care Diagnostics - New Progresses and Perspectives, (March), 1–28. https://doi.org/10.5599/obp.11.1 Pfohl, T., Mugele, F., Seemann, R., & Herminghaus, S. (2003). Trends in Microfluidics with

Complex Fluids. ChemPhysChem. https://doi. org/10.1002/cphc.200300847 Price, C. P. (2003). Point-of-care testing diabetes mellitus. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. https://doi.org/10.1515/CCLM.2003.185 Rallan, N., Gupta, S., Nayak, M., Sunitha, J., Dawar, G., & Sinha, N. (2017). Correlation of salivary glucose level with blood glucose level in diabetes mellitus. Journal of Oral and Maxillofacial Pathology. https://doi.org/10.4103/jomfp.jomfp_222_15

Romey, M., Jovanovic, L., Bevier, W., Markova, K., Strasma, P., & Zisser, H. (2012). Use of an intravascular fluorescent continuous glucose sensor in subjects with type 1 diabetes mellitus. In Journal of Diabetes Science and Technology. https://doi.org/10.1177/193229681200600604 Roze, S., Smith-Palmer, J., Valentine, W., Payet, V., de Portu, S., Papo, N., … Hanaire, H. (2016). Cost-Effectiveness of Sensor-Augmented Pump Therapy with Low Glucose Suspend Versus Standard Insulin Pump Therapy in Two Different Patient Populations with Type 1 Diabetes in France. Diabetes Technology & Therapeutics. https://doi.org/10.1089/dia.2015.0224 Seuring, T., Archangelidi, O., & Suhrcke, M. (2015). The Economic Costs of Type 2 Diabetes: A Global Systematic Review. PharmacoEconomics, 33(8), 811–831. https://doi.org/10.1007/s40273- 015-0268-9 Shetty, V., Zigler, C., Robles, T. F., Elashoff, D., & Yamaguchi, M. (2011). Developmental validation of a point-of-care, salivary α-amylase biosensor. Psychoneuroendocrinology. https://doi. org/10.1016/j.psyneuen.2010.07.008 Simpson, I. A., & Cushman, S. W. (2003). Hormonal Regulation of Mammalian Glucose Transport. Annual Review of Biochemistry. https://doi. org/10.1146/annurev.bi.55.070186.005211 Sjöholm, Å., & Nyström, T. (2005). Endothelial inflammation in insulin resistance. Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)17912-4 Smith, M. J., Simmons, K. M., & Cambier, J. C. (2017). B cells in type 1 diabetes mellitus and

diabetic kidney disease. Nature Reviews Nephrology. https://doi.org/10.1038/nrneph.2017.138 Sonoki, K., Yoshinari, M., Iwase, M., Tashiro, K., Iino, K., Wakisaka, M., & Fujishima, M. (2001). Regurgitation of blood into insulin cartridges in the pen-like injectors. Diabetes Care. https:// doi.org/10.2337/DIACARE.24.3.603 Strasma, P. J., Finfer, S., Flower, O., Hipszer, B., Kosiborod, M., Macken, L., … Joseph, J. I. (2015). Use of an intravascular fluorescent continuous glucose sensor in ICU patients. Journal of Diabetes Science and Technology. https://doi. org/10.1177/1932296815585872 Tack, C. J., Lancee, G. J., Heeren, B., Engelen, L. J., Hendriks, S., Zimmerman, L., … van de Belt, T. H. (2018). Glucose Control, Disease Burden, and Educational Gaps in People With Type 1 Diabetes: Exploratory Study of an Integrated Mobile Diabetes App. JMIR Diabetes. https:// doi.org/10.2196/diabetes.9531 Tang, S. C., Baeyens, L., Shen, C. N., Peng, S. J., Chien, H. J., Scheel, D. W., … German, M. S. (2018). Human pancreatic neuro-insular network in health and fatty infiltration. Diabetologia. https://doi.org/10.1007/s00125-017- 4409-x Tokarz, V. L., MacDonald, P. E., & Klip, A. (2018). The cell biology of systemic insulin function. Journal of Cell Biology. https://doi.org/10.1083/ jcb.201802095 Tokel, O., Inci, F., & Demirci, U. (2014). Advances in Plasmonic Technologies for Point of Care Applications. Chemical Reviews. https://doi. org/10.1021/cr4000623 Van Belle, T. L., Coppieters, K. T., & Von Herrath, M. G. (2011). Type 1 Diabetes: Etiology, Immunology, and Therapeutic Strategies. Physiological Reviews. https://doi.org/10.1152/physrev.00003.2010 Wang, S. Q., Chinnasamy, T., Lifson, M. A., Inci, F., & Demirci, U. (2016). Flexible Substrate-Based Devices for Point-of-Care Diagnostics. Trends in Biotechnology. https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2016.05.009 Watabe, S., Sakamoto, Y., Morikawa, M., Okada, R., Miura, T., & Ito, E. (2011). Highly sensitive determination of hydrogen peroxide and glucose by fluorescence correlation spectroscopy. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0022955 Wilson, P. W. F., Meigs, J. B., Sullivan, L., Fox, C. S., Nathan, D. M., & D’Agostino, R. B. (2007). Prediction of incident diabetes mellitus in middle-aged adults: The framingham offspring study. Archives of Internal Medicine. https://doi. org/10.1001/archinte.167.10.1068 World Health Organization (WHO). (1998). Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. World Health Organization (WHO). Zarei, M. (2017). Portable biosensing devices for point-of-care diagnostics: Recent developments and applications. TrAC - Trends in Analytical Chemistry. https://doi.org/10.1016/j. trac.2017.04.001 Zheng, W., Wu, H., Jiang, Y., Xu, J., Li, X., Zhang, W., & Qiu, F. (2018). A molecularly-imprinted-electrochemical-sensor modified with nano-carbon-dots with high sensitivity and selectivity for rapid determination of glucose. Analytical Biochemistry. https://doi.org/10.1016/j.ab.2018.06.004