ASH rapport 2007: Myeloproliferativa sjukdomar Här kommer ett axplock av MPD nyheter från ASH mötet i Atlanta 2007. Sedan år 2005 då JAK2V617F-mutationen upptäcktes har MPD-fältet vetenskapligt expanderat kraftigt och JAK2V617F har nu fått avgörande betydelse för förståelsen av dessa sjukdomar liksom för hur vi praktiskt ställer diagnosen och utformar våra diagnostiska regler (WHO). Dessutom kommer upptäckten sannolikt att få både prognostisk och terapeutisk betydelse. Vid mötet presenterades flera JAK2-inhibitorer som tycks lovande. MPD-fältets expansion avspeglades också vid mötet genom att två av de vetenskapsmän som ligger bakom JAK2V617F-upptäckten hedrades på olika sätt. Radek Skoda från Basel, Schweiz fick äran att hålla Ham Wasserman-föreläsningen och William Vainchenker från Paris, Frankrike belönades med Damesheks pris. Radek Skoda gav en mycket intressant översikt, ”The genetic basis of myeloproliferative disorders”, där han diskuterade några principiellt viktiga frågor. Hur kan en och samma mutation kan leda till tre liknande men ändå olika kliniska fenotyper (PV, ET och MF)? Genom att använda ett inducerbart transgensystem kan man skapa både en PVliknande och en ET-liknande modell där skillnaden ligger i olika expressionsnivåer av JAK2-mutationen. En relativt låg expressionsnivå ger en ET-liknande bild, en relativt högre expressionsnivå ger en PV-liknande bild och mycket höga expressionsnivåer ger en mera MF-liknande bild. Detta skulle således kunna förklara inte bara de olika fenotyperna per se utan också varför det finns en viss klinisk överlappning mellan de olika MPD-typerna. Den andra huvudfrågan är huruvida JAK2V617F-mutationen är den primära orsaken till MPD eller i alla fall till PV. Mot detta talar bl a att det finns ytterligare JAK2-mutationer i exon 12 som ger en uttalad men isolerad erytrocytos, detta ses i 3 procent av kliniskt typisk PV-sjukdom. Dessutom finns det MPLW515-mutationer som hittas i en procent av alla sporadiska ET-fall och fem procent av alla sporadiska MF-fall. Dessutom tyder klonalitetsstudier hos PV-patienter med både 20q-deletion och JAK2V617F-mutation på att 20qklonen är betydligt större än JAK2-klonen, vilket indikerar att 20q-deletionen skedde tidigare än JAK2-mutationen, åtminstone i vissa fall.
procent av AML-fall som utvecklats från JAK2V617F-positiva PV-patienter, är AML-sjukdomen JAK2V617F-negativ. Detta indikerar förekomst av en tidig klonal (till följd av någon annan genetisk händelse), men JAK2V617F-negativ, celltyp som ursprung till AML-klonen. Under en terapisession presenterades ett flertal JAK2-inhibitorer varav två har nått fram till kliniska humanstudier. XL019 är en oralt tillgänglig hämmare av både muterad JAK2 och vildtyp-JAK2 (men relativ eller ingen hämning av övriga kinaser) som har testats i en fas I-studie på totalt nio JAK2V617F-positiva patienter med primär MF eller MF sekundär till PV eller ET. Drogen har en halveringstid på 27 timmar, absorberas snabbt, ges dagligen (21 dagar i studien) och nedreglerar STAT5 i in vitro-studier. Glädjande nog sågs ingen signifikant myelosuppression (trots att vildtyp-JAK2 också hämmas), det vill säga ingen leukopeni eller trombocytopeni, men däremot reducerades mjältstorleken med 33–100 procent hos alla och JAK2-allelbördan minskades något liksom CD34+ halten i blodet. Transfusionsbehovet eller LD-nivåerna påverkades inte. INCB018424 är också en oralt tillgänglig JAK2-selektiv (inte andra kinaser) hämmare som gavs i dosen 25 mg x 2 eller 50 mg x 2 till 32 patienter med primär MF eller MF sekundär till PV eller ET med medelålder 63 år. Alla patienter fick en snabb och påtaglig reduktion av mjältstorleken, förbättrat allmäntillstånd, minskad klåda, leukocytos normaliserades och transfusionsoberoende noterades. STAT3 nedreglerades och JAK2-allelbördan reducerades. Vissa patienter utvecklade trombocytopeni men inga andra allvarliga biverkningar noterades. Övriga presentationer med JAK2-inhibitorer omfattade ITF2357, som är en HDAC-hämmare, på primära PV- och ET-celler in vitro, TG101348 i en musmodell för PV och AZ-01 i en annan musmodell för PV.
Lars Nilsson, Lund
Slutligen har man studerat JAK2V617F-mutationens betydelse vid AML-transformation från MPD-sjukdom. I drygt 50 13