Pandemie haalt de interesse van onderzoekers naar de inzet van vitaminen, mineralen en kruiden naar boven; foliumzuur, folaat en vitamine B12 (deel 4)

DOOR: JAN BLAAUW

Pandemie haalt de interesse van onderzoekers naar de inzet van vitaminen, mineralen en kruiden naar boven; foliumzuur, folaat en vitamine B12

In de eerste vier uitgaven van Nutriënt & Supplement is er naast de inleiding een inzet gemaakt van vitaminen, mineralen en kruiden met de artikelen over SARS-CoV-2 in rol van ontdekker van vitamine- en mineralentekorten en herontdekker van het Post Viraal Syndroom alsmede uitlokker van reactivatie van eerdere ziekten. Hierin is eerst vitamine D aan bod gekomen. In het tweede artikel is vitamine C besproken, in het derde artikel zijn zink en selenium besproken en in het vierde artikel is vitamine A besproken. Het is lastig om volledig te zijn, daar er vele onderzoeken zijn met daarnaast nog lopende onderzoeken. Dit geldt ook voor andere stoffen die behandeld (gaan) worden. In deze aflevering gaat het om foliumzuur, folaat en vitamine B12. Dit artikel vergt wat meer orthomoleculaire kennis en is vooral qua virus gerelateerd onderzoek verkennend en hypothetisch.

Zoals eerder al gemeld en beschreven, is met de gekozen wetenschappelijke informatie door het bevoegde wetenschappelijke panel van de Europese Autoriteit voor voedselveiligheid (EFSA) vastgesteld dat de volgende zes vitamines belangrijk zijn voor het gezond in stand houden van het immuunsysteem: D, C, A (en ß-caroteen) en vitamines uit de B-groep (vooral B6, foliumzuur en B12). Het EFSA-panel concludeerde dan ook dat er definitief bewijs is voor de oorzaak-gevolgrelatie tussen de dagelijkse inname van deze vitamines en de normale, gezonde werking van ons immuunsysteem. Ondertussen komt een vergelijkbare accreditatie overeen met vier essentiële mineralen: zink, koper, ijzer en selenium en deze worden door de EFSA als noodzakelijk beschouwd voor de optimale werking van het immuunsysteem.

Dit betekent echter niet dat andere nutriënten, voedingsmiddelen of zelfs commerciële preparaten die gezondheidseigenschappen op het immuungebied toeschrijven, niet ook relevant zijn, maar ze hebben de EFSA niet voldoende wetenschappelijk bewijs geleverd om dit aan te tonen. Sterker nog, veel van de gezondheidsclaims die op de markt waren, zijn in de tijd inmiddels afgewezen.

De rol van vitamine B12 en claims die gemaakt mogen worden

De betekenis van vitamine B12 voor het immuunsysteem is duidelijk aanwezig. Wetenschappelijk advies over de onderbouwing van gezondheidsclaims met betrekking tot vitamine A die volgens EFSA (European Food Safety Authority) gemaakt mogen worden, zijn de volgende. Vitamine B12 ondersteunt: - normale neurologische en psychologische functies (ID 95, 97, 98, 100, 102, 109) - bijdrage aan normaal homocysteïne metabolisme (ID 96, 103, 106) - instandhouding van normaal bot (ID 104) - instandhouding van normale tanden (ID 104) - behoud van normaal haar (ID 104) - behoud van normale huid (ID 104) - onderhoud van normale nagels (ID 104) - vermindering van vermoeidheid (ID 108) en celdeling (ID 212). https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/1756 (geraadpleegd op 20-12-2021).

“Voldoende vitamine B12-inname is essentieel voor de productie van antilichamen en clonale expansie. Een tekort is gerelateerd aan een lagere concentratie van circulerende lymfocyten en veranderde op antilichamen gebaseerde reacties.”

De rol van foliumzuur en claims die gemaakt mogen worden

De betekenis van foliumzuur voor het immuunsysteem is duidelijk aanwezig. Wetenschappelijk advies over de onderbouwing van gezondheidsclaims met betrekking tot vitamine A die volgens EFSA (European Food Safety Authority) gemaakt mogen worden, zijn de volgende. Foliumzuur ondersteunt: - normale psychologische functies (ID 81, 85, 86, 88) - behoud van normaal gezichtsvermogen (ID 83, 87) - vermindering van vermoeidheid (ID 84) - celdeling (ID 195, 2881) en bijdrage aan normale aminozuursynthese (ID 195, 2881). https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/1760 (geraadpleegd op 20-122021).

Welke rol speelt foliumzuur en vitamine B12 in het lichaam als het gaat om het immuunsysteem?

Folaat speelt een belangrijke rol in het zogenoemde één-carbon (1C) metabolisme en ondersteunt meerdere fysiologische processen. Deze omvatten biosynthese (purines en thymidine), aminozuurhomeostase (glycine, serine en methionine), epigenetisch onderhoud en redoxafweer. Een opkomend onderzoeksgebied is het biologische belang van mitochondriale 1C-reacties, zowel voor het produceren van 1C-eenheden die naar het cytosol worden geëxporteerd als voor het maken van aanvullende producten, waaronder glycine en NADPH.

Foliumzuur (vitamine B9/B11), een veelgebruikt synthetisch voedingsadditief dat wordt gebruikt om neurale buisdefecten te voorkomen, moet achtereenvolgens worden gereduceerd tot eerst dihydrofolaat (DHF) en vervolgens THF, voordat het in de foliumzuurcyclus kan komen. Doordat een groot aandeel (voor C677T tot ca. 30%) van de wereldpopulatie niet in staat is om genetisch de omzetting te maken naar 5-methylhydrofolaat, is deze vorm niet bruikbaar voor het lichaam. Dit heeft de maken met een SNP (Single nucleotide Polymorfisme). Er zijn 3 veelvoorkomende SNP’s die aanleiding geven tot MTHFR-allelen: rs1801133, ook bekend als C677T of A222V rs1801131, ook bekend als A1298C of E429A rs2274976, ook bekend als G1793A of R594Q.

Voldoende vitamine B12-inname is essentieel voor de productie van antilichamen en clonale expansie. Een tekort is gerelateerd aan een lagere concentratie van circulerende lymfocyten en veranderde op antilichamen gebaseerde reacties.

Wat laten een paar onderzoeken zien als het gaat om de inzet van foliumzuur bij SARS-COV-2?

Foliumzuur is van cruciaal belang voor een optimale Th-1-gemedieerde immuunrespons en een goede productie van antilichamen. Zo kunnen suboptimale niveaus van foliumzuurinname leiden tot onevenwichtigheden in door T- en NK-cellen gemedieerde immuunresponsen en de hoeveelheid antilichaamproductie verminderen. Hoewel wetenschappelijk bewijs nog steeds schaars is, zou foliumzuur een rol kunnen spelen bij de behandeling van COVID-19: het kan deelnemen aan de furine-inhibitie (een convertase die betrokken is bij de splitsing van SARS-CoV-2-spike-eiwitten die worden geactiveerd en betrokken bij replicatie door een inactivering van het protease 3CLpro (het virale hoofdproteinase (Mpro, ook wel 3CLpro genoemd), dat de activiteiten van het replicatiecomplex van het coronavirus controleert) en bijgevolg deze noodzakelijke stap voor de toegang van voorkomen van het virus in gastheercellen remt. Bovendien is recentelijk een verstoring van de metabole route van homocysteïne door COVID-19-infectie voorgesteld als één van de mechanismen die geïnfecteerde cellen leiden tot celdood. Daarom moet foliumzuur, evenals vitamine B6 en B12, worden overwogen bij de behandeling van SARS CoV-2-infecties om complicaties te onderdrukken (G.S. Ducker, et al., sept. 2016).

Ribonucleotide-synthese vereist ribose, afgeleid van glucose, evenals eenheden met één koolstof (1C) die worden gedragen door folaatsoorten. Intracellulaire glucose en folaat waren aanzienlijk uitgeput in met SARS-CoV-2 geïnfecteerde cellen, waardoor de mogelijkheid ontstond dat gastheerglucose en folaatmetabolisme werden gekaapt om te voldoen aan de vraag naar virale subgenomische RNA-replicatie. Interessant is dat dit gelijktijdig gebeurt met een significante afname van de hoeveelheid mRNA van de gastheer waarvan gespeculeerd werd dat deze werd gedestabiliseerd door de gastheer ‘afsluit’-activiteit van SARS-CoV-2 om de toevoer van gastheernucleotiden voor virale biosynthese te redden. Merk op dat inosinemonofosfaat (IMP) niet significant verhoogd was, wat wijst op een evenwicht tussen productie en consumptie bij deze gereguleerde stap in purinesynthese. In overeenstemming met de observatie dat SARS-CoV-2 ook de translatie van de meeste gastheereiwitten afsluit, suggereren de resultaten van onderzoek dat het een strategie heeft ontwikkeld om het purinemetabolisme op post-transla-

“Vanwege de belangrijke rol van foliumzuur in het celmetabolisme en de mogelijke pathologische impact bij een tekort, moet een follow-up van foliumzuurspiegels of mogelijke suppletie worden aangemoedigd bij gehospitaliseerde COVID-19-patiënten. Verdere studies zijn nodig om de prevalentie en gevolgen van foliumzuurdeficiëntie bij COVID-19-patiënten te beoordelen.”

tioneel niveau te reguleren ( Y. Zhang, et al., maart 2020).

In een onderzoek naar foliumzuurspiegels bij patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) werden uitkomsten en de prognostische significantie, die verband houdt met de verschillende niveaus, bekeken en geëvalueerd. In deze retrospectieve cohortstudie zijn gegevens verkregen uit de elektronische medische dossiers van het Sheba Medical Center (Israël). Metingen werden verricht bij 333 van de 1020 opeenvolgende patiënten met de diagnose COVID-19-infectie die van januari 2020 tot november 2020 in het ziekenhuis werden opgenomen. 38 (11,4%) van de 333 patienten uit de huidige onderzoekspopulatie hadden lage foliumzuurspiegels. Er werd geen significant verschil gevonden in de incidentie van acuut nierletsel, hypoxemie, invasieve beademing, opnameduur in het ziekenhuis en mortaliteit tussen patiënten met verlaagde en normale folaatspiegels. Bij het onderverdelen van de onderzoekspopulatie naar kwartielen van foliumzuurspiegels werden vergelijkbare bevindingen waargenomen. Concluderend, verlaagde serumfolaatspiegels komen vaak voor bij gehospitaliseerde patiënten met COVID-19, maar er was geen verband tussen serumfolaatspiegels en klinische resultaten. Vanwege de belangrijke rol van foliumzuur in het celmetabolisme en de mogelijke pathologische impact bij een tekort, moet een follow-up van foliumzuurspiegels of mogelijke suppletie worden aangemoedigd bij gehospitaliseerde COVID-19-patiënten. Verdere studies zijn nodig om de prevalentie en gevolgen van foliumzuurdeficiëntie bij COVID-19-patiënten te beoordelen (E. Meisel et al., maart 2021). In Medical Hypotheses schrijven Andrew McCaddon en Björn Regland (febr. 2021) over de rol van folaat en B12 bij SARSCoV-2. De methione cyclus is compleet, als homocysteïne terug geconverteerd is naar methione door MS (methioninesynthase). Zij maken een interessante link met pernicieus anemische patiënten (n=889) en patiënten met 6 maanden Long COVID hospitalisatie (n=165) met overeenkomstige frequentie van klachten. Er zijn verschillende biochemische implicaties met een klinisch belang. Dit betreft serinedepletie, verhoogd homocysteïne en glutathiondepletie. Glycine wordt door de nieren uit de circulatie gehaald en omgezet naar serine (gemiddeld 4 gram per dag). Juist bij nierpatiënten verloopt dit moeilijk en zij zijn ook nog eens extra infectiegevoelig. Serine speelt een belangrijke rol in de myelinesynthese en met name patiënten met perifere neuropathie hebben een mild serinetekort. Serine en glycine zijn ook betrokken bij een door SARS-CoV-2 geïnduceerde T-cel respons en – expansie. Wat betreft het homocysteïne zien we weliswaar geen verhoogd homocysteïne in het bloed bij ME- en CVS-patiënten, maar wel in cerebrospinaal vloeistof (CSF). Daarentegen zien we wel hoge waarden bij andere patiëntgroepen zoals dementen. Deze onderzoekers brengen de tendens van het ontstaan van hypercoagulatie en trombo-embolie in relatie tot een verhoogd serum homocysteïne.

Een publicatie liet zien dat hyperhomocysteïnemie (in het artikel gedefinieerd als meer dan 15,5 µmol/L) significant geassocieerd was met ongunstige pulmonale progressie op CT-beeldvorming bij 273 COVID-19-patiënten (P<0,05 voor zowel univariate als logistische regressie-analyses, wat zijn rol in de morbiditeit van COVID-19 benadrukt (Z.Yang, et al., 2020).

Glutathion (GSH) is nodig voor het cytosol formaldehyde metabolisme en voor het verwerken van intracellulaire vitamine B12. Door een verminderde metabole flux door de transulfatiepathway, veroorzaakt door de lagere SAM-niveaus die inwerken op de CBS-activiteit (Cystathionin beta synthetase, een enzym dat SAM reguleert en activeert), voorspelt een afname in glutathion (en veranderde GSH/GSSG-ratio) bij Long COVID-patienten. Naast de belangrijke rol van GSH als antioxidant, maar ook als voorloper van acetylcysteïne, vertoont dit sterke antivirale eigenschappen tegen influenza, dengue, herpesvirussen (zoals herpes simplex en Epstein Barr-virus), rotavirus, etc. Lage glutathionwaarden geven meer oxidatieve stress en maken de cytokinestorm ook heftiger verlopend bij SARS-CoV-2. Om een juist beeld te krijgen zijn de volgende markers voor vitamine B12 van belang om te testen: serum totaal vitamine B12, Holo-TC, methylmalonzuur en homocysteïne. Vitamine B12 is onlangs voorgesteld als een mogelijke therapie tegen COVID-19. Dit bewijs is verzameld door middel van in silico-benaderingen, dit is eerder uitgelegd in ‘Pandemie haalt de interesse van onderzoekers naar de inzet van vitaminen, mineralen en kruiden naar boven: vitamine A’, die gericht zijn op het vinden van potentieel effectieve moleculaire modellen tegen SARS-CoV-2, door genetische sequenties en de relatieve informatie van eerdere behandelingen tegen de SARS-CoV-2 en MERS-virussen te integreren. Kort gezegd was deze virtuele screening gebaseerd op de identificatie van antivirale verbindingen,

vitamines, antimicrobiële middelen en andere systemisch werkende geneesmiddelen die kunnen werken tegen twee proteasen, die nodig zijn voor de verwerking en afgifte van vertaalde niet-structurele eiwitten uit coronavirussen, de zogenaamde protease type 3-C (M-pro) en een papaïne-achtige protease (Plpro). Volgens de resultaten van deze studie zou vitamine B12 de vierde verbinding zijn met de hoogste dockingscore tegen M-pro, achter Chromocarb-, Ribavirine- en Telbivudine-geneesmiddelen [A. Kandeel et al., 2020].

Computationele studies laten zien dat de methylcobalamineverbinding kan dienen als een effectieve remmer van het nsp12 proteïne (verantwoordelijk voor de replicatie van het virale genoom) (N. Narayana, D.T. Nair, juli 2020).

Doseringen voor foliumzuur en vitamine B12 en Europese dagbehoeften

Over doseringen bij COVID is weinig bekend. Het streven is altijd om een goede status te hebben aangaande serumniveaus. Wat betreft foliumzuur, Europese aanbevelingen vanuit de EFSA voor DRV’s (Dietary Reference Values), zijn PRI’s (Population Reference Intake) en UL Tolerable Upper Intake Levels) vastgesteld op respectievelijk 330 µg foliumzuurequivalent (DFE)/dag en 1000 µg/dag voor vrouwelijke en mannelijke volwassenen. De PRI-waarden zijn echter verhoogd voor vrouwen die borstvoeding geven (500 µg DFE/dag) en de PRI- en UL-waarden zijn verlaagd bij kinderen en zuigelingen. De vitamine B12-inname-eisen zijn door de EFSA vastgesteld op 4 μg /dag voor de algemene groep volwassenen, 4,5 μg /dag tijdens de zwangerschap en 5 μg/dag voor vrouwen die borstvoeding geven. De behoefte aan vitamine B12 varieert tussen 1,5 en 4 μg /dag bij kinderen en zuigelingen. Voedingsgegevens over vitamine B12 laten een vrij vergelijkbare inname zien onder populaties met homogeniteit en waarden boven de vereisten. Uit de context van de innameniveauspercentages in het Europese kader van de COVID-19-pandemie blijkt echter dat sommige van de landen die het minst door de pandemie zijn getroffen, de hoogste niveaus van vitamine B12-inname vertonen (zoals het geval is in Portugal en Finland). Aan de andere kant behoren België en Spanje, met innames onder de mediaan (negatieve z-scores), tot de landen die het meest door het coronavirus zijn getroffen. Alles bij elkaar genomen kan dit verklaren dat de suboptimale inname van deze micronutriënt sterk gecorreleerd is met de “sterfte” van de epidemiologische parameter (p = 0,054) en “sterfgevallen% vs. gevallen” (p = 0,058) (S. Galmés, et al., sept. 2020).

Jan Blaauw is orthomoleculair en natuurgeneeskundig therapeut bij Praktijk Blaauw. Hij is tevens oprichter en hoofddocent van het opleidingsinstituut Ortho Linea.