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TERAPIA FARMACOLÓGICA EN LA ARTROSIS (OARS)

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Introducción El Ácido Hialurónico es un glicosaminoglicano natural que tiene una estructura de disacáridos compuestos por N-acetilglucosamina y glucuronato sódico, unidos por enlaces glucosídicos alternantes ß-1,3 y ß-1,4 (Figura 1). El ácido hialurónico se encuentra ampliamente distribuido en los tejidos conectivos y de sostén de los animales y humanos, desempeñando un importante papel como componente matricial extracelular que protege de agentes externos e infecciones. Además muestra propiedades viscoelásticas y efectos relacionados con la retención de agua. En las articulaciones el ácido hialurónico se encuentra presente en todas sus estructuras; es producido por los sinoviocitos de la membrana sinovial, actúa como barrera semipermeable que regula los intercambios metabólicos entre el cartílago y el líquido sinovial y además es el componente mayoritario de dicho líquido sinovial, proporcionando nutrientes al cartílago articular. Sus propiedades viscoelásticas y efectos relacionados con la retención de agua le confieren un efecto lubricador, así como protector en las cargas y choques.

Figura 1 El Ácido Hialurónico Evolución del paciente con artrosis En el proceso artrósico el líquido sinovial se encuentra alterado cuantitativa y cualitativamente. Hay un engrosamiento de la membrana sinovial que produce un líquido sinovial menos viscoso y más abundante que lubrica menos, lo que provoca una alteración del cartílago, 3

inflamándose y perdiendo elasticidad. Poco a poco el cartílago se va erosionando y puede llegar a desaparecer, proceso que va acompañado con una posible deformación de los huesos. Por tanto, parece lógico actuar mediante la viscosuplementación sustituyendo este líquido sinovial degenerado. ¿Qué es? La viscosuplementación consiste en la administración intraarticular de ácido hialurónico como sustituto o coadyuvante del líquido sinovial alterado en una articulación artrósica. El objetivo primordial es recuperar las propiedades reológicas del líquido sinovial alterado para que, durante un largo período de tiempo, disminuya el dolor y mejore la movilidad y las funciones biomecánicas de la articulación. Dado que esta nueva terapia viscosuplementadora ha resultado ser muy eficaz, avalada por amplia experiencia internacional y por ensayos clínicos, recientemente se han comercializado en el mercado otros ácidos hialurónicos con distintos pesos moleculares. Esto ha suscitado cierta polémica sobre cuál es el ácido hialurónico con el peso molecular más adecuado para el tratamiento de la artrosis. La Viscosuplementación Introducción Suprahyal® es el único ácido hialurónico comercializado obtenido por biotecnología. El Ácido Hialurónico contenido en el producto Suprahyal®‚ tiene un peso molecular medio de 900.000 D. Suprahyal® proporciona una doble acción. Su principal acción sería mecánica, basada, por un lado, en la viscosuplementación del líquido sinovial, reponiendo la viscosidad perdida por la degeneración de dicho líquido y devolviendo la capacidad absorbente de forma que se recupera en el cartílago la acción protectora que ejerce en condiciones normales el líquido sinovial. Así se consigue retardar el proceso degenerativo del cartílago. Por otro lado, como mecanismo secundario se reconoce una acción farmacológica y antiinflamatoria, ya que actúa sobre determinados radicales libres del oxígeno, inhibe la migración y quimiotaxis leucocitaria, reduce la síntesis de prostaglandinas E2 (PGE2) e inhibe la liberación de determinadas enzimas responsables de la degeneración del cartílago. Desde un punto de vista clínico, la acción de Suprahyal® se traduce en una disminución del dolor y una recuperación de la movilidad a corto y largo plazo. Su obtención por biotecnología le confiere un excelente perfil de seguridad evitando cualquier riesgo de transmisión de infecciones, algo que no se puede descartar al 100% en productos de extracción animal.

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Datos toxicológicos Toxicidad por administración única. Tras la administración de dosis únicas del producto vía intraperitoneal a ratas machos y hembras, se obtuvieron valores de DL50 de 2014 y 1761 mg/kg respectivamente. Toxicidad por administración repetida. Tras la administración del producto por vía intraperitoneal a ratas machos y hembras durante 28 días, se asumió que la dosis libre de efectos tóxicos era 30 mg/kg/día. SupraHyal ® Antigenicidad. Se sensibilizó por vía intramuscular e intraarticular a cobayas hembras con el producto y se comparó la antigenicidad con la de ovoalbúmina mediante reacciones de anafilaxia sistémica activa, intraarticular, intradérmica, intracorneal, de Schultz Dale, de anafilaxia cutánea pasiva, de difusión en gel y de hemoaglutinación pasiva. — Se obtuvieron resultados negativos en todas las reacciones en los animales sensibilizados por vía intramuscular e intraarticular. —La reacción positiva a ovoalbúmina, utilizada como control positivo, se observó en los animales sensibilizados por vía intramuscular e intraarticular. De los resultados expuestos, se concluyó que el producto no tenía antigenicidad en cobayas en las condiciones experimentales del estudio. Mutagenicidad. Tras el estudio de mutaciones inversas utilizando bacterias, se consideró que el producto no induce mutagenicidad en las mismas. Irritación local. La instilación única de 0,1ml de la formulación, no afectó a la córnea, iris ni conjuntiva del conejo, lo cual indica que el fármaco no irritó la membrana mucosa ocular. Datos farmacológicos Su mecanismo de acción es principalmente mecánico utilizándose como sustitutivo del líquido sinovial alterado. Su utilización es como lubricante mejorando la movilidad articular y aliviando el dolor producido por la

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artrosis de rodilla, periartritis de hombro, artrosis trapecio-metacarpiana y artrosis de otras articulaciones. Además, presenta un segundo mecanismo de acción antiinflamatorio ya que actúa sobre determinados radicales libres del oxígeno, inhibe la migración y quimiotaxis leucocitaria, reduce la síntesis de prostaglandinas E2 (PGE2) e inhibe la liberación de determinadas enzimas responsables de la degeneración del cartílago.7-8 Indicaciones de Suprahyal ® La administración intraarticular de ácido hialurónico se emplea en el tratamiento de la artrosis, presentándose como una excelente alternativa válida a los tratamientos tradicionales que sólo modifican los síntomas de la enfermedad (SMOADs) como con los corticoides y/o antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Modo de administración Dado que Suprahyal® se administra intraarticularmente, todo el proceso deberá realizarse bajo estrictas condiciones de asepsia y por tanto antes de aplicar la inyección requiere la desinfección de las manos, así como de la piel con un algodón empapado en solución desinfectante (excepto sales de amonio cuaternarias y clorhexidina) y su aplicación con un movimiento circular desde dentro hacia fuera. Hay que tener en cuenta que si la aguja está en la cavidad intraarticular, Suprahyal® entrará con facilidad, sin encontrar resistencia. Por este motivo conviene preguntar al paciente si siente dolor para comprobar si la aguja ha entrado en la cavidad articular, ya que si no le duele implica que la aguja está exactamente en la cavidad articular. Después de aplicar la inyección hay que presionar rápidamente la zona y colocar una gasa con esparadrapo. Por último, hay que instruir al paciente para que no realice ejercicio intenso, ni se bañe el mismo día de la inyección. A continuación pasamos a describir cómo se debe administrar Suprahyal® en las distintas articulaciones: Articulación de la rodilla El paciente tiene que recostarse en posición supina, con la rodilla estirada. Hay que localizar el margen superior de la rótula y elevarla tirando de ella desde el centro de ambos lados. Después de confirmar la posición de la cavidad intraarticular hay que fijar el lugar de la inyección (figura 2), desinfectar e insertar la aguja horizontal mente desde fuera

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hacia el margen superior de la rótula en dirección anteroposterior (figura 3).

Articulación del Hombro (bolsa subacromial) Una vez localizada la parte exterior del acromion, hay que seleccionar la posición que se encuentra levemente detrás del centro de la parte exterior y aproximadamente un dedo por debajo del margen inferior del acromion, como lugar para la inyección (figura 4). A continuación hay que desinfectar a fondo el lugar de la inyección e insertar la aguja lateralmente a lo largo de la superficie inferior del acromion con un ángulo de elevación de 10 grados (figura 5).

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Articulación TRAPECIO-METACARPIANA La introducción de la aguja no siempre es fácil, por tratarse de una articulación pequeña y que recibe la cabeza del primer metacarpiano en forma de silla de montar. Cuando presenta artrosis aparecen osteofitos marginales y subluxaciones, lo que obliga a infiltrar por dos vías dependiendo de cada caso particular. Tanto un abordaje como otro precisan visión escópica a través de aparato de Rayos- X con intensificador e imagen de mínimo Amperaje y a veces de la colaboración de un ayudante para traccionar el pulgar y abducir o aduccir el mismo con el fin de distender la articulación y facilitar la introducción de la aguja en dicho espacio.

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Se recomiendan dos técnicas de administración, dependiendo del grado de artrosis: Rizartrosis Grado I (vía lateral externa): la mano en posición oblicua 45°, tracción y abducción del pulgar. Mediante una minuciosa palpación se busca el lugar para la punción. Se desinfecta la zona y se inyecta por vía dorsal externa, por fuera del tendón extensor largo del pulgar (figura 6).

Figura 6 Rizartrosis Grado II y III (dorsal/primera comisura): la mano en pronación, tracción y abducción del pulgar. Mediante una minuciosa palpación se busca el lugar para la punción por vía dorsal (primera comisura), por dentro del tendón extensor largo del pulgar (figura 7).

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Figura 7

Experiencia clínica Existe amplia experiencia mundial en el uso de ácido hialurónico. Se han tratado con el mismo, un total aproximado de 18.000 pacientes, no registrándose ningún acontecimiento adverso grave o inesperado, siendo los acontecimientos adversos registrados, siempre de naturaleza leve, locales y pasajeros. Desde que Suprahyal® fue comercializado, otros ácidos hialurónicos con distinto peso molecular hanentrado en el mercado mundial. En un informe elaborado por la FDA se refleja que no se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en cuanto a eficacia clínica entre los ácidos hialurónicos de distinto peso molecular. A continuación se exponen los resultados de algunos de los estudios realizados con Suprahyal®, llevados a cabo por distintos especialistas en el tratamiento de la artrosis. Estudio de tolerabilidad y eficacia a corto plazo En un estudio prospectivo, de 2 meses de duración, abierto, no controlado, realizado en España, se comprobó la tolerabilidad y la eficacia de 5 inyecciones intraarticulares de Ácido Hialurónico Suprahyal®, administradas con intervalos semanales en 22 pacientes con gonartrosis. La duración media de la enfermedad fue de 73,86 meses. Se evaluó en el momento basal y 2 semanas después de la

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última dosis: Dolor global en EAV de 0 a 100 mm, las escalas de Dolor, Rigidez y Función del Índice WOMAC en EAV, y valoración de la eficacia subjetiva del tratamiento del paciente y observador en escala categórica (mucho peor, peor, igual, mejor y mucho mejor). El dolor global medio en la valoración basal era 71,55 y 45,50 en la visita final (p<0,001). En cuanto a las puntuaciones medias basales y finales del Índice WOMAC: Escala de dolor, 303,00 y 212,72 (p<0,002); Escala de rigidez: 141,83 y 94,72 (p<0,001); Escala de función: 1007,16 y 732,88 (p<0,001); y Total: 1452,00 y 1040,33 (p<0,001) respectivamente. Doce pacientes consideraron que estaban mejor y 5 mucho mejor. En cuanto a la valoración del observador: 2 pacientes estaban igual, 13 mejor y 4 mucho mejor. Hubo 3 abandonos, 2 por pérdida de seguimiento y 1 por intolerancia. No hubo efectos secundarios. El tratamiento con ácido hialurónico intraarticular se ha mostrado muy efectivo a corto plazo y muy bien tolerado al ser usado en pacientes con artrosis de rodilla. Estudio del tratamiento combinado de la Gonartrosis mediante Ácido Hialurónico y Artroscopia En un estudio prospectivo realizado en España, con 30 pacientes que habían recibido una artroscopia diagnóstico- terapéutica consistente en limpieza articular, regularización del cartílago degenerado y en algunos casos sinovectomía parcial, seguida de la administración de inyecciones intraarticulares de hialuronato sódico (Suprahyal®), se comprueba la eficacia de este tratamiento combinado. La gonartrosis se clasificó según la escala radiológica de Kellgren, mientras que los resultados se evaluaron según la escala funcional de Lequesne, que tiene en cuenta el dolor, la distancia máxima caminada y la limitación de las actividades cotidianas que interesan a la rodilla, valorando el grado de incapacidad desde leve a severísimo. La mayoría de los pacientes presentaban gonartrosis del grado II y III, siendo los síntomas más frecuentes el dolor al caminar, la dificultad para bajar escaleras y para ponerse de cuclillas. En el gráfico 1 se muestran los resultados:

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La mayoría de los resultados excelentes y muy buenos se han obtenido en pacientes con grados leves y moderados, mientras que los peores resultados corresponden a pacientes con artrosis severa. Por tanto, el ácido hialurónico es un tratamiento coadyuvante eficaz en pacientes que han recibido previamente una artroscopia, siempre que el grado de gonartrosis sea leve o moderado. Estudio del ácido hialurónico en el tratamiento del dolor crónico causado por la artrosis de rodilla En un estudio retrospectivo, para comprobar la eficacia del tratamiento del dolor con ácido hialurónico (Suprahyal®) en artrosis de rodilla durante 1997, se presentaron 25 pacientes de los cuales 2 (8%) eran varones y el resto 23 (92%) mujeres, con un rango de edad de 50-79 años y una edad media de 64. El 8% se sometió a cirugía articular no protésica previa, el 20% recibió tratamientos previos con corticoides intraarticulares. Se administraron cinco inyecciones intraarticulares de ácido hialurónico, con intervalos semanales. Se evaluó la intensidad del dolor al mes y a los tres meses de haber finalizado el tratamiento, utilizándose una escala verbal sencilla, que se aplicó durante la entrevista personal al paciente, y que constó de cuatro grados: 1) Sin

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dolor, 2) Mejor,3) Igual, 4) Peor, que antes de recibir el tratamiento. En la tabla 2 se muestran los resultados:

Tabla 2 La mayoría mejoró y ninguno presentó efectos indeseables derivados del tratamiento. El ácido hialurónico se presentó como una alternativa válida en el tratamiento del dolor crónico benigno causado por gonartrosis.

Estudio del reumatoide

ácido

hialurónico

intraarticular

en

la

artritis

En este estudio realizado en España se evaluó la efectividad antiálgica en 15 pacientes con artritis reumatoide. Después de una correcta valoración radiológica, funcional y álgica, se inició la terapia con ácido hialurónico intraarticular (Suprahyal®) en rodilla. Previo al inicio del tratamiento y a cada una de las inyecciones, se evaluó el nivel del dolor de cada uno de los pacientes, estableciéndose la suspensión del ácido hialurónico bien a la sexta inyección o bien cuando la EAV disminuía por debajo del 75%. Sobre el total de pacientes, 10 terminaron la administración del ácido hialurónico a la 4ª administración ya que obtuvieron resultados satisfactorios, (EAV por debajo del 75%). Tres de los pacientes terminaron con la 5ª y dos en la 6ª administración de ácido hialurónico. En todos mejoro la movilidad respecto de la basal entre el 35-60%. A los seis meses se realizó una revisión a estos pacientes encontrando que los diez primeros pacientes continuaban asintomáticos, con una mejoría funcional aún en progresión, los pacientes a los que se les administró 5 inyecciones se encontraban asintomáticos y funcionalmente estables y de los otros dos casos la EAV continuaba por encima del 50% con aumento del dolor a la carga de la articulación. Los datos obtenidos llevan a pensar que el ácido hialurónico es un buen agente antiálgico, debido a su acción bifásica: por una parte mejora la lubricación articular al aumentar la viscosidad del líquido sinovial y por otra, disminuye la inflamación al inhibir las prostaglandinas. A esto hay que añadir su inocuidad o carencia de 13

efectos secundarios, exceptuando el pequeño porcentaje de iatrogenia que se puede originar por la punción articular. Intensidad de dolor valorada según escala analógico visual, en las diferentes fases de tratamiento. (media de valores)

NS (no significativo). EAV (escala analógica visual).

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0 Intensidad de dolor valorada según escala analógico visual, en las diferentes fases de tratamiento (media de valores). Estudio retrospectivo del ácido hialurónico en pacientes con gonartrosis En un estudio retrospectivo abierto, no controlado realizado en España, se presentó una revisión de 40 mujeres diagnosticadas de gonartrosis, de distintos grados de gravedad, y tratadas con 5 inyecciones intraarticulares de 25 mg de hialuronato sódico cada una (Suprahyal®) administradas con periodicidad semanal en la rodilla afectada. Las pacientes incluidas en el estudio presentaban gonartrosis grado III o moderada (25%) y grado IV, o severa (75%). Se evaluaron los cambios en la intensidad del dolor (valorada con EAV), el balance articular (medido por goniometría) y la capacidad funcional (valorada con test WOMAC) pre y post-tratamiento (Tabla 3, Gráficos 2 y 3). Resaltamos las diferencias, estadísticamente significativas, en la disminución de dolor, la mejoría en la capacidad funcional en las mediciones efectuadas al mes, y a los tres y seis meses después del tratamiento, con resultados satisfactorios, máxime si se tiene en cuenta que el 75% de la muestra corresponde a pacientes con grado IV. La aparición de efectos secundarios por este tipo de tratamiento fue escasa y es posible utilizarlo en pacientes con contraindicaciones a la administración de antiinflamatorios no esteroides, de infiltraciones con corticoides y/o para la artroplastia de rodilla.

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Valores medios de dolor, rigidez y pérdida de capacidad funcional, según el índice WOMAC, en las diferentes etapas del tratamiento Estudio con ácido hialurónico de metacarpiana bajo control radiológico

la

artrosis

trapecio-

Estudio abierto, no controlado, con seis meses de seguimiento, realizado en España para demostrar la eficacia clínica de Suprahyal® tras cinco inyecciones intraarticulares en la articulación trapeciometacarpiana. Se estudiaron 24 mujeres con artrosis trapecio-metacarpiana entre 40-70 años. Catorce con afectación bilateral y 10 unilateral, siendo en total 38 manos. Todas tenían sintomatología clínica y radiológica (Grados I, II y III) y sin respuesta a los AINE ni terapéuticas físicas, de más de seis meses de evolución. Previamente, habían sido tratadas con AINE. Seguidamente se muestra tabla con los porcentajes de mejoría de la valoración clínica según la escala analógica visual del dolor (EAV): En ningún caso se detectaron reacciones alérgicas, intolerancia local ni sistémica. En pacientes sin gran deterioro articular (grados I-II), la respuesta al tratamiento fue buena y sostenida, siendo los resultados ligeramente inferiores, pero igualmente satisfactorios en los casos más avanzados (grado III). No fue preciso tratamiento concomitante con

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AINE. La falta de respuesta al tratamiento a los seis meses (20-30%), pudo ser debida a la incorrecta introducción en el espacio articular, ya que la articulación trapecio-metacarpiana es de difícil abordaje, a pesar de la escopia, por la presencia de osteofitos marginales y subluxaciones. Estudio piloto de ácido hialurónico en el tratamiento de artrosis de rodilla En un estudio piloto, prospectivo, abierto para el tratamiento de la artrosis de rodilla con Suprahyal® Valores medios de dolor, rigidez y pérdida de capacidad funcional, según el índice WOMAC, en las diferentes etapas del tratamiento (5 inyecciones intraarticulares) realizado en Argentina, se incluyeron 48 pacientes, cuya media de edad era de 67±6 años, siendo el 71% mujeres y se evaluó dolor en descanso, dolor al movimiento y grado de movilidad con una escala EAV, así como valoración por parte del paciente en la visita basal y después de seis semanas de tratamiento. Hubo reducciones estadísticamente significativas en todos las variables después de la sexta semana de tratamiento, entre el 59-69% de los pacientes (tabla 5) consiguieron igual o más del 50% de mejoría respecto a la situación basal. En relación a la valoración por parte del paciente, un 75% de los pacientes mejoraron; en el 21% de los pacientes se produjo desaparición del dolor y sólo en un 4% persistían los síntomas (p<0,01). Se observaron acontecimientos adversos en 7 de los pacientes, siendo el más frecuente dolor local.

Tabla 4 Estudio post-comercialización de seguimiento del hialurónico en el tratamiento de la artrosis de rodilla

ácido

En un estudio post-comercialización abierto, para el tratamiento de la artrosis de rodilla con Suprahyal® (5 inyecciones intrarticulares), realizado en Argentina, se reclutaron a 142 pacientes con una edad de movimiento y grado de movilidad con una escala EAV, así como valoración por parte del paciente en la visita basal y tras seis semanas de tratamiento. Entre el 41-82% de los pacientes (tabla 6), alcanzaron

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igual o más del 50% de mejoría respecto de los síntomas presentes en la situación basal (p<0,0001). En relación a la valoración por parte del paciente, el 67% de los pacientes mejoraron, en el 26% se produjo desaparición del dolor y en sólo un 6% persistían los síntomas (p<0,001). Se registraron en un 27% de los pacientes acontecimientos adversos todos ellos de carácter local.

Tabla 5

T abla 6 Estudio prospectivo en pacientes con gonartrosis En un estudio prospectivo, realizado en España, se trataron 22 pacientes diagnosticados de gonartrosis, con una inyección intraarticular de 25mg de hialuronato sódico (Suprahyal®) por semana durante 5 semanas consecutivas. La evaluación clínica fue realizada antes de iniciar el tratamiento, a la finalización del mismo y al tercer mes mediante el índice de severidad de osteoartritis de Lechten (modif. De Merle D’Aubinge). La puntuación fue considerada muy buena (> 12 puntos), buena (8-11 puntos) o regular (2-7 puntos). Para evaluar la afectación radiológica de la gonartrosis se utilizó el Índice de Kellgren. De los 22 pacientes evaluados 15 fueron mujeres (68,2%) y 7 varones (31,8%) con una edad media de 62,8 1,3 la puntuación media del Índice de Kellgren al inicio del tratamiento fue de 2,63 0,21. La puntuación clínica al inicio del tratamiento fue de 7,32 0,44, mejorando a 12,36 0,49 a la 5ª semana, y 15,08 0,75 al tercer mes, siendo esta diferencias estadísticamente significativas (p < 0,001). Al evaluar las variables de

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forma individual, existe una tendencia a la mejoría de la función, que se produce sobre todo en las primeras 5 semanas del trimestre, y se mantiene hasta el tercer mes, tal y como se aprecia en la tabla 7 el gráfico 4:

Tabla 7

Evolución de la puntuación clínica En % de pacientes De estos resultados, los autores concluyen que el tratamiento con inyecciones de ácido hialurónico se muestra como una terapéutica eficaz en pacientes con gonartrosis de grado leve-moderado.

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Ensayo clínico multicéntrico abierto con ácido hialurónico en artrosis de rodilla18 En un ensayo clínico abierto en el que se reclutaron 112 pacientes en 10 centros distribuidos por el territorio español. Se administraron 5 inyecciones de ácido hialurónico (Suprahyal®) vía intraarticular y se realizaron 3 visitas de seguimiento, a la semana (V7), a los tres meses (V8) y a los seis meses (V9) de finalizado el tratamiento. La eficacia se evaluó gracias a la puntuación clínica (dolor, movilidad), y a la puntuación funcional (al andar, al subir y bajar escaleras, por el uso de bastones). Se evaluó la eficacia en relación a la visita basal como: Excelente (≥40%), Buena (20-40%), Regular (0-20%), Nula (<0%). Los resultados se pueden observar en el gráfico 5. Agrupando la respuesta buena y excelente en “muy buena”. (gráfico 6).

Después de 6 meses de seguimiento el 41% de los pacientes tuvieron una excelente evolución, el 23% buena, el 21% fue valorada como regular y en un 15% sin respuesta. Los resultados de este estudio demuestran que el tratamiento con Suprahyal® en la pauta de 5 inyecciones administradas vía intraarticular de forma semanal, es eficaz en el 64% de los pacientes hasta al menos seis meses después de 20

finalizado el tratamiento. La puntuación media global (función y clínica) se incrementó significativamente (p< 0,001) de la visita basal a las siguientes visitas. Se clasificaron los pacientes teniendo en cuenta el grado radiológico (23% leve, 68% moderado y 9% grave). Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre la visita basal y la última visita a los seis meses (p<0,001) con independencia del grado radiológico de la artrosis, tal y como se muestra en el gráfico 7. De los acontecimientos adversos registrados sólo 7 se relacionaron con el fármaco en estudio afectando a 6 pacientes. La incidencia de acontecimientos adversos registrados con un mecanismo de etiología desconocida fue del 2,7%. Confirmando el alto perfil de seguridad del hialuronato sódico.

Gráfico 6

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Estudio de seguimiento multicéntrico en pacientes con gonartrosis tratados con inyecciones intraarticulares de ácido hialurónico En un estudio de seguimiento, abierto, realizado en España en 43 centros. Se reclutaron a 243 pacientes, siendo evaluados para la eficacia 237. La edad media de los pacientes fue de 63 10 años, el peso 75,1 12,5 Kg, el 79,7% eran mujeres y el resto hombres. Se agruparon a los pacientes por el grado radiológico siguiendo la escala de Kellgren: 9,3% con Grado I, 39,2% con Grado II y 51,5% con Grado III. El tiempo de evolución de la artrosis fue de 5,0 5,3 años. Se administraron 5 inyecciones de ácido hialurónico (Suprahyal®) vía intraarticular y se realizaron 4 visitas de seguimiento, una antes de la 4ª inyección (V4) a 22

la 4ª semana y tres post-tratamiento, a la semana (V6), al mes (V7) y a los seis meses (V8). Se utilizó la EAV para valorar el dolor espontáneo y el dolor en actividad estandarizada, mientras que se utilizó el goniómetro para la valoración de la movilidad articular. La eficacia se evaluó subjetivamente por la escala tipo Likert (muy bien, bien, normal, mal y muy mal) y por el investigador comparando la puntuación global basal (suma de las puntuaciones de todos los parámetros analizados) con las puntuaciones totales de las visitas de seguimiento (V4, V6, V7 y V8), clasificando la respuesta del tratamiento como excelente (> 40%), muy buena (≤40%-30%), buena (< 30%-≥20%), regular (< 20%) o nula (sin variación). En la tabla 8 se muestra el porcentaje de pacientes que han dejado de tener dolor en los distintas visitas respecto a la visita basal (p<0,0001).

Tabla 8 En los siguientes gráficos se muestran los resultados de la valoración de la eficacia, tanto por el paciente, como por el investigador. (gráficos 8 y 9)

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Gráfico 8 Valoración de eficacia por el investigador Puntuaciones totales

Gráfico 9 Los resultados muestran que a los seis meses de recibido el tratamiento se obtiene una mejoría clínica consiguiéndose una disminución estadísticamente significativa en el alivio del dolor espontáneo y en actividad respecto a la situación basal. Además, se observa que esta mejoría se consigue antes en pacientes de grados I y II de Kellgren que

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en pacientes con grado III, no encontrándose diferencias estadísticamente significativas al cabo de 6 meses entre ambos grupos de pacientes, es decir, se obtienen los mismos resultados beneficiosos en artrosis leves y severas con la diferencia de que en el grupo de pacientes con grado III hay que esperar más tiempo para obtener los mismos resultados. (gráfico 10) Se registraron 23 acontecimientos de los cuales 16 fueron locales y de carácter leve. Análisis comparativo del Grado radiológico

Gráfico 10

Estudio con marcadores del cartílago en pacientes con artrosis de rodilla después de la administración de ácido hialurónico En un análisis preliminar se seleccionaron una cohorte de 20 pacientes con artrosis de rodilla (exceptuando grado IV de Kellgren), sin historia reciente de administración intraarticular de corticoides y previa etapa de lavado de analgésicos no esteroides (AINE). Se evaluó la respuesta clínica tras 5 inyecciones intraarticulares de Suprahyal® con la escala analógica visual (EAV) del dolor global, el cuestionario WOMAC (para evaluar la función física y calidad de vida) y el índice de Lequesne al

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comienzo del estudio (TO) y a las 2 y 12 semanas (T1 y T2) después de finalizado el tratamiento. Tanto el paciente como el investigador evaluaron la eficacia del tratamiento por la escala de Likert en T1 y T2. Asimismo, se recogieron muestras del fluido sinovial antes de la primera (F1) y última (L1) inyección de Suprahyal® para el estudio de niveles de marcadores de remodelado tisular del cartílago, proteína oligomérica del cartílago (COMP), epitopo 846, propéptido de colágeno II (a (II)) y metaloproteasa 1 (MMP-1), así como, de marcadores del hueso, osteocalcina (BGP) y piridina (Pyr). Los marcadores del cartílago al no estar disponibles comercialmente, fueron determinados por ELISA desarrollada y estandarizada en el laboratorio. El resultado del tratamiento fue una progresiva reducción del dolor con diferencias estadísticamente significativas. (gráfico 11) También, se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los marcadores. (Tabla 9) Se comprueba la correlación entre el aumento de la COMP y la mejoría clínica experimentada a las 2 y 12 semanas de finalizado el tratamiento. En resumen, se observa un efecto analgésico significativo del ácido hialurónico en rodillas artrósicas asociado a un incremento de las concentraciones sinoviales de la COMP y la BGP y una reducción en los niveles de Epi 846. Esto podría sugerir que la reducción del dolor en los pacientes podría conducir a un aumento en la actividad física y justificar así el aumento de la COMP y BGP. Gráfico 11

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Tabla 9 Estudio del efecto del ácido hialurónico en el cartílago artrósico humano Los espectaculares resultados del ácido hialurónico en clínica, han suscitado el interés de los investigadores por conocer el mecanismo de acción de este en el condrocito. Tal y como se recoge en un e estudio ex vivo realizado en Tel-Aviv (Israel, Departamento de Reumatología del Hospital Ichilov), se utilizaron como medios de cultivo cartílago articular procedente de personas artrósicas a las que se les había sometido a operación de prótesis de rodilla. Estos cartílagos se cultivaron en presencia o ausencia de Interleuquina 1-b (IL-1b) y ácido hialurónico (Suprahyal®). En estos medios de cultivo se determinaba el óxido nítrico (NO) por el reactivo de Griess y la PGE2 por radioinmunoensayo. Se comprobó que la IL-1b, estimulaba la producción de óxido nítrico, pero que esta producción de NO era inhibida por el ácido hialurónico, dependiendo de la dosis (10µg/ml, 30 µg/ml y 300 µg/ml), alcanzando diferencias estadísticamente significativas (p0.05) a 300 µg/ml (46% de inhibición). Lo mismo se comprobó con la PGE2; (57% de inhibición) con 300 µg/ml de ácido hialurónico (p<0.05). Por lo que con este estudio se concluyó que el ácido hialurónico podría modular el proceso artrósico, al disminuir la producción de NO y PGE2 en el cartílago articular. Tolerabilidad El hialuronato es un polisacárido que se encuentra presente en casi todas las formas de vida, desde determinadas bacterias que lo producen, hasta la especie humana. Por tanto, como norma general, es de esperar que los preparados comerciales de ácido hialurónico para ser administrados por vía exógena, presenten una gran tolerancia. Con

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Suprahyal®, este hecho se confirma en los resultados obtenidos en diversos ensayos y estudios. Así, en un ensayo clínico multicéntrico realizado en España con 112 pacientes (560 inyecciones). Se registraron 7 efectos adversos que fueron descritos en 6 pacientes, de los cuales 3 fueron atribuibles a la técnica de administración y 4 de etiología desconocida (vértigo y dolor de rodilla). Por tanto, la incidencia de efectos adversos atribuibles a Suprahyal® fue de únicamente el 2,7%, lo que avala la gran tolerancia del producto.18 En otro estudio español multicéntrico, que englobó a 243 pacientes (1.215 inyecciones), la tasa de efectos adversos ascendió al 6,5% (16 casos, fundamentalmente dolor, inflamación y derrames), lo que sigue confirmando la gran tolerancia del producto.19 En ambos estudios no se produjeron efectos sistémicos y todos los efectos adversos referidos fueron locales y pasajeros, remitiendo espontáneamente al poco tiempo. Desde el primer día de la comercialización de Suprahyal®, a nivel mundial el sistema de farmacovigilancia corrobora el excelente perfil de seguridad basado en el número de notificaciones de acontecimientos adversos, los cuales han sido siempre de naturaleza leve, locales y transitorios con una incidencia bajísima (0.025%). Las preocupaciones de un facultativo a la hora de inyectar intraarticularmente Suprahyal® son dos, las infecciones en una cavidad cerrada y las reacciones alérgicas causadas por proteínas. Como se ha comentado en el apartado de Tolerabilidad, no se ha producido en estudios multicéntricos ninguna infección motivada por las inyecciones intraarticulares, lo cual demuestra la seguridad del producto en este sentido. Pero además, Suprahyal® es el único ácido hialurónico comercializado para el tratamiento de la artrosis que no es de extracción animal. Está obtenido por BIOTECNOLOGÍA. Esto es posible, gracias a la avanzada tecnología de nuestro laboratorio central en Japón, MeijiSeika Kaisha Ltd, que dispone de una gran experiencia en la producción de ácido hialurónico a nivel mundial desde hace años. Actualmente, en Japón se produce Suprahyal® para todo el mundo en una de las mayores plantas fermentadoras que existen. Ventajas de la Biotecnología 1.- Máxima seguridad 2.- Excelente tolerabilidad 3.- Gran pureza ¿Cómo se produce? Suprahyal®, ácido hialurónico, se obtiene a partir de cultivos de la bacteria Streptococcus zooepidermicus. El primer paso en su producción

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es la preparación de cultivos de dicha bacteria y posterior depósito en grandes tanques para su fermentación. Básicamente el proceso consiste en sucesivas fermentaciones, filtrados y purificaciones en varios subprocesos y a distintas temperaturas para finalmente obtener hialuronato sódico. Posteriormente el acondicionamiento en jeringa precargada BD y en blisters garantiza la esterilidad hasta el momento de ser abierto por el facultativo. Su extracción por biotecnología le confiere un excelente perfil de seguridad evitando cualquier riesgo de transmisión de infecciones, algo que no se puede descartar al 100% en otros productos de extracción animal. En los últimos años existe a nivel internacional una preocupación por los productos de extracción animal, recomendándose por los organismos reguladores más importantes del mundo su sustitución por otras fuentes de obtención, siempre que sea posible. El objetivo que se persigue es la eliminación de posibles transmisiones de enfermedades virales y en algunos casos de priones. Por ello, TEDEC-MEIJI FARMA, S.A. en su esfuerzo investigador, proporciona, a la clase médica y a los pacientes, productos innovadores siguiendo las últimas recomendaciones y guías de la FDA y de la CE que aconsejan sustituir los productos de extracción animal por otros obtenidos por biotecnología. Suprahyal®, único ácido hialurónico comercializado obtenido por biotecnología, representa un avance seguro y eficaz en el tratamiento de la artrosis.

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La Biotecnología Garantía de seguridad COMPOSICIÓN: Una jeringa (2,5 ml) de SUPRAHYAL contiene 25 mg de hialuronato sódico. DESCRIPCIÓN: El hialuronato sódico es un polímero natural perteneciente a la clase de los glicosaminoglicanos (mucopolisacáridos ácidos) ampliamente distribuido en los tejidos conectivos de animales y humanos. Es un polisacárido compuesto por unidades repetidas del disacárido formado por N-acetilglucosamina y glucuronato sódico unidos por enlaces glucosídicos alternantes ß-1,3 y ß-1,4. Es un compuesto mayoritario del fluido articular y desempeña un importante papel en las funciones fisiológicas de dicho fluido. SUPRAHYAL es una solución estéril al 1% de hialuronato sódico obtenido a partir de Streptococcus zooepidermicus mediante procesos de fermentación y posterior purificación. Se caracteriza por su viscoelasticidad, higroscopicidad y propiedades lubrificantes. La administración intraarticular de SUPRAHYAL sirve para mejorar la función articular y por este motivo alivia el dolor producido por la artrosis de rodilla y periartritis de hombro; mejora la movilidad articular y normaliza el líquido sinovial alterado. Asimismo, está indicada su administración en la articulación trapeciometacarpiana en pacientes con rizoartrosis. SUPRAHYAL está disponible en jeringa precargada de un solo uso lo cual facilita su administración, mantiene la esterilidad y previene la contaminación por partículas durante la utilización. INDICACIONES: Artrosis de la rodilla y periartritis del hombro. Artrosis trapeciometacarpiana grados I, II y III y artrosis de otras localizaciones. CONTRAINDICACIONES: El producto está contraindicado hipersensibilidad al propio producto.

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en

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historial

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PRECAUCIONES: Este producto puede empeorar la inflamación local en aquellos pacientes con artrosis de la rodilla que curse con inflamación y derrame de la articulación. Por tanto, se aconseja administrar el producto después de que se haya aliviado dicha inflamación. Rara vez puede ocurrir dolor local tras la administración del producto persé. Para evitar dolor tras la inyección, se recomienda mantener en reposo el lugar donde se ha realizado la administración. El producto debe ser inyectado exactamente en el espacio intraarticular pues de lo contrario puede causar dolor. Este producto deberá ser administrado con cuidado en pacientes con historial de hipersensibilidad a otros medicamentos y en pacientes con insuficiencia o alteración hepática. Uso en ancianos: El producto deberá ser administrado con cuidado, pues estos pacientes tienen sus funciones fisiológicas generalmente disminuidas. Uso en niños: Dado que la seguridad de este producto no ha sido establecida en niños, deberá administrarse con cuidado en estos pacientes. Uso en embarazo y lactancia: Aunque no han sido detectados efectos teratogénicos en animales, su seguridad en mujeres embarazadas no ha sido establecida, por lo que se recomienda administrar el producto con cuidado a mujeres embarazadas o que pudieran estarlo. El hialuronato sódico se excreta en la leche materna de animales tratados, por lo que se recomienda interrumpir la lactancia natural durante el tratamiento. INFORMACIÓN TÉCNICA DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: Como norma general, se recomienda una administración por vía intraarticular una vez a la semana durante 5 semanas consecutivas. La administración se deberá realizar en el espacio intraarticular de la articulación de la rodilla, de la articulación del hombro (espacio intraarticular de la articulación del hombro, bolsa subacromial o vaina del extremo largo del tendón del biceps braquial) o de la articulación trapecio-metacarpiana. En este último caso se recomiendan dos técnicas de administración dependiendo del grado de artrosis: vía lateral externa (Rizoartrosis Grado I) y vía interdigital/primera comisura (Rizoartrosis Grados II y III). No obstante, el uso de una técnica u otra depende de cada caso en particular, recomendándose, para mayor facilidad, realizar la administración bajo visión endoscópica. En todos los casos, la dosis deberá ser ajustada en función de la gravedad de los síntomas. Precauciones en la administración: Inyección: •Dado que este producto se inyecta en la articulación, todo el proceso deberá realizarse bajo estrictas condiciones de asepsia. •Suspender el tratamiento si no se observan síntomas de mejoría durante el primer ciclo de 5 semanas.

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•Si se observasen pequeñas retenciones de líquido sinovial, drenarlo mediante artrocentesis. Otras: •Tener cuidado de no inyectar el producto en los vasos. •No aplicar el producto en los ojos. •Dada la viscosidad del producto, se recomienda utilizar agujas de 22-23G. •En caso de conservar en frigorífico (ver condiciones de almacenamiento), permitir que el producto alcance la temperatura ambiente antes de su utilización. •Utilizar el producto solamente una vez e inmediatamente tras su apertura. Desechar el producto tras su uso. INCOMPATIBILIDADES: Se debe evitar el contacto con desinfectantes como las sales de amonio cuaternarias incluyendo el cloruro de benzalconio, o con clorhexidina, pues puede producirse la precipitación del producto. REACCIONES ADVERSAS: Rara vez algunos pacientes desarrollan erupciones cutáneas, como urticaria y prurito. En estos casos, se debe suprimir la administración y dar al paciente tratamiento apropiado. Con poca frecuencia se ha descrito dolor (generalmente transitorio tras la administración) e hinchazón en el lugar de la inyección. Los pacientes en raras ocasiones pueden quejarse de hidropesía, enrojecimiento, sensación de calor y pesadez en el lugar de la inyección. Muy raramente se ha descrito la aparición de shock, en cuyo caso se debe suspender la administración, vigilar atentamente al paciente y proporcionarle el tratamiento adecuado. PRESENTACIÓN: SUPRAHYAL se presenta en jeringas estériles de un solo uso, que contienen 2,5 ml de hialuronato sódico (25 mg). Envases conteniendo 1 ó 5 jeringas. PERIODO DE CADUCIDAD: Tres años. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Mantener entre 1 y 30°C. Si no se puede garantizar esta temperatura, conservar en frigorífico. Proteger de la luz.

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* Antes de la administración, desinfectar cuidadosamente el lugar de inyección.  Tras la administración, la jeringa y la aguja pueden ser desechadas por separado.  INSTRUCCIONES DE MANEJO DE LA JERINGA La jeringa está preparada para su uso. La presentación en una Jeringa prellenada. La jeringa prellenada es de sencilla utilización, y facilita la asepsia necesaria para su aplicación intra-articular.

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* Antes de la administraci贸n, desinfectar cuidadosamente el lugar de inyecci贸n. * Tras la administraci贸n, la jeringa y la aguja pueden ser desechadas por separado.

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Manual suprahyal