CAP 9 Tratamiento actual por estadios

CAPÍTULO 9. TRATAMIENTO POR ESTADIOS

ÍNDICE I. Objetivos de aprendizaje II. Contenido 1. Introducción 2. Cáncer de colon 2.1. Estadio I 2.2. Estadio II 2.3. Estadio III 2.4. Estadio IV

3. Cáncer de recto 3.1. Estadio I 3.2. Estadio II 3.3. Estadio III 3.4. Estadio IV

III. Mensajes clave IV. Cuestionario de autoevaluación V. Bibliografía

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1

I. Objetivos del aprendizaje En este capítulo el lector encontrará las clasificaciones por estadios del cáncer de colon y del cáncer de recto más empleadas. Sabrá que es el T, el N y el M. Además, podrá establecer las correlaciones entre la clasificación TNM y la clasificación Astler-Coller modificada.

Sabrá como tratar los estadios I de cáncer de colon y de recto, y porqué no está indicada la quimioterapia ni la radioterapia en ellos.

También podrá identificar cuales son los estadios II de alto riesgo y los de bajo riesgo de cáncer de colon. Conocerá los factores pronósticos adversos de los estadios II de alto riesgo y encontrará la justificación para tratarlos con quimioterapia.

En cuanto al estadio III de cáncer de colon, podrá consultar los estudios más relevantes de quimioterapia adyuvante y entenderá porque los esquemas de oxaliplatino + 5fluorouracilo/leucovorin son la quimioterapia estándar en este momento.

Encontrará información relevante sobre el tratamiento del estadio IV de cáncer colorrectal. Sabrá porque algunos pacientes se tratan con quimioterapia neoadyuvante y otros con quimioterapia paliativa y que regímenes de quimioterapia se emplean en cada situación.

Por último, adquirirá conocimientos sobre el tratamiento complementario del cáncer de recto estadio II y III. Entenderá porque se asocia la radioterapia pélvica y porque se recomienda administrarla de forma preoperatoria.

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2

II. Contenido La estadificación o clasificación por estadios del cáncer de colon y del cáncer de recto se basa en la extensión anatómica de la enfermedad determinada por medios clínicos y de anatomía patológica.

La agrupación de pacientes por estadios, es decir, por grupos de características comunes en lo relativo a la extensión de la enfermedad, es imprescindible porque nos permite emitir un juicio pronóstico y tomar una decisión terapéutica dependiendo de cada estadio.

Existen varias clasificaciones que están consensuadas a nivel internacional, lo que facilita el intercambio de información entre diferentes centros y favorece la comparación de los resultados de los ensayos clínicos y de la práctica clínica habitual. Las más utilizadas son la clasificación TNM y la clasificación de Asler-Coller modificada (MAC).

1. INTRODUCCIÓN 1. Clasificación p-TNM de los adenocarcinomas colorrectales (6ª Ed. 2002) La clasificación TNM es la más empleada. La “T” es por el Tumor, la “N” por los ganglios linfáticos (Nodes en inglés) y la “M” por las Metástasis. En función del T, N y M se definen los estadios. Sólo incluye carcinomas y debe haber confirmación histológica de la enfermedad.

T – Tumor primario TX T0 Tis T1 T2 T3 T4

No es posible valorar el tumor primario No hay evidencia de tumor primario Carcinoma in situ o intramucoso El tumor invade submucosa El tumor invade muscular propia El tumor sobrepasa la muscular propia e invade la grasa perivisceral (subserosa o el tejido pericólico o perirrectal no peritonealizado) El tumor invade directamente (a través de la serosa) otros órganos o estructuras y /o perfora el peritoneo visceral

N – Ganglios linfáticos regionales NX Los ganglios no pueden ser valorados N0 Ausencia de metástasis ganglionares N1 Metástasis en 1 a 3 ganglios N2 Metástasis en 4 o más ganglios M – Metástasis a distancia MX Las metástasis a distancia no pueden ser valoradas M0 Ausencia de metástasis a distancia M1 Presencia de metástasis a distancia

Los estadios se crean a partir de la combinación de La T, N y M: Estadio T N M 0 I IIA IIB IIIA IIIB IIIC IV

IS 1, 2 3 4 1, 2 3, 4 any Any

0 0 0 0 1 1 2 any

0 0 0 0 0 0 0 1

1.2. Clasificación de Astler-Coller modificada (MAC) (Gunderson & Sosin)

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3

A B C D

Mucosa o submucosa B1 Llega a muscular propia sin sobrepasarla B2 Llega a subserosa (o grasa perivisceral) sin sobrepasar la serosa B3 Afectación de órganos adyacentes o que sobrepase la serosa C1 = B1 + ganglios positivos regionales C2 = B2 + ganglios positivos regionales C3 = B3 + ganglios positivos regionales Metástasis a distancia

1.3. Correlación de la clasificación Astler-Coller modificada y pTNM ACM A = ACM B1 = ACM B2 = ACM B3 = ACM C1 = ACM C2 = ACM C3 = ACM D =

T1 N0 MX-0 T2 N0 MX-0 T3 N0 MX-0 T4 N0 MX-0 T2 N1-2 MX-0 T3 N1-2 MX-0 T4 N1-2 MX-0 T X-4 NX-2 M1

Estadio I Estadio I Estadio II (IIa) Estadio II (IIb) Estadio III Estadio III Estadio III Estadio IV

1.4. Supervivencia según el T y el N En las figuras 1 y 2 se puede ver como, por ejemplo, la supervivencia a 5 años del cáncer de recto depende del nivel de invasión de la pared rectal (T) y de la infiltración ganglionar (N).

Figura 1. Supervivencia según el T

Figura 2. Supervivencia según el N

La supervivencia global (SG) a 5 años depende del estadio, de manera que los estadios iniciales tienen mejor supervivencia que los estadios más avanzados. La única excepción es el estadio IIb que tiene peor pronóstico que el IIIa (figura 3).

Supervivencia a 5 años Estadio I IIa IIb IIIa IIIb IIIc IV

SEER (1991-2000) (n = 119.363) 93.2% 84.7% 72.2% 83.4% 64.1% 44.3% 8.1% O´Connell J, et al. J Natl Cancer Inst 96: 1420-1425; 2004

Figura 3. Supervivencia a 5 años por estadios

2. CÁNCER DE COLON Formación Panitumumab Material Interno - Uso confidencial

4

2.1. Estadio I El estadio I es el más inicial. Es el que tiene mejor pronóstico, siendo la supervivencia a 5 años superior al 90%.

En el estadio I, el tumor solo infiltra la submucosa (T1) o la muscular (T2), sin existir metástasis ganglionares ni a distancia (ver figura 4).

El tratamiento consiste en la extirpación del tumor, generalmente resección quirúrgica.

En casos seleccionados se puede realizar una resección endoscópica. No es necesario administrar quimioterapia (QT) ni radioterapia (RT) complementarias por el buen pronóstico que tienen los estadios I tratados solo con resección.

T1

T2

Figura 4. Infiltración por el tumor de la pared del colon (T1 y T2) 2.2. Estadio II En el estadio II, el tumor infiltra la grasa (T3), la serosa (T4) o invade órganos vecinos (T4), pero no hay afectación ganglionar ni metástasis a distancia (figura 5). Los estadios II 1 suponen un 25% de los todos los cánceres de colon y la SG tras cirugía sola es 70-85% .

T3

T4

Figura 5. Infiltración por el tumor de la pared del colon (T3 y T4) La nueva clasificación TNM los subdivide en estadio IIa (T3N0M0) y estadio IIb (T4N0M0). Además, los estadios II se clasifican en estadios II de bajo riesgo y de alto riesgo (de recaída).

Los factores pronósticos son aquellos que influyen en la supervivencia y pueden ser favorables o adversos. En cambio, los factores predictivos son los que influyen en la eficacia de la quimioterapia.

Los estadios II de alto riesgo son los que tienen alguno de estos factores pronósticos

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2,3,4,5

5

-

Obstrucción o perforación intestinal T4, adherencia o invasión de estructuras vecinas Tumores pobremente diferenciados Invasión vascular, venosa o perineural < 10 ganglios resecados

Otros factores pronósticos adversos, pero que todavía no se utilizan en la práctica clínica habitual, son: - Una alteración del cromosoma 18, que se conoce como “pérdida alélica de 6 homozigocidad del cromosoma 18q 7 - La estabilidad de microsatélites (MSS) La cirugía es el tratamiento potencialmente curativo de cáncer de colon en estadio II. La eficacia de la quimioterapia adyuvante ha sido tema controvertido durante los últimos 20 años porque algunos estudios sugerían un beneficio pequeño, pero otros no. Ante esta situación, la American Society of Clinical Oncology convocó un panel de expertos que, en el 8 año 2004, publicaron las recomendaciones de ASCO que son: 1) No administrar rutinariamente QT adyuvante por la falta de beneficio significativo en la SG 2) Comentar con el paciente diversas cuestiones relativas al tratamiento adyuvante: - cantidad de información sobre el pronóstico que el paciente desea saber, - conocer su percepción sobre los posibles beneficios y riesgos de la QT, - comentar los factores tumorales que pueden influir en la toma de la decisión (T, N, grado de diferenciación, perforación tumoral, invasión vascular, linfática y/o neural, y número de ganglios analizados), - enfatizar que, aunque estas características tumorales pueden ser marcadores pronósticos, no hay datos que sugieran que sean predictivos de respuesta - comentar las comorbilidades y - considerar el uso de un programa numérico, que es un modelo de estimación de la supervivencia estratificado por edad, T, N y grado tumoral, que puede ayudar al 9 paciente y al médico a determinar el riesgo individual del cada caso .

La quimioterapia adyuvante se recomienda en los estadios II de alto riesgo, por su mayor riesgo de recaída. La quimioterapia a administrar es la misma que para el estadio III. 2.3. Estadio III En los últimos 20-25 años se han realizado múltiples ensayos clínicos de adyuvancia en cáncer de colon estadio II y/o III. a) QT basada en 5Fluorouracilo El 5Fluorouracilo (5FU) fue el primer citostático que se estudió como tratamiento adyuvante del cáncer de colon. Para aumentar su actividad se asociaron otros fármacos que “modulan” el 5FU a nivel bioquímico, como el levamisol o el leucovorin (Tabla 1).

5FU/levamisol: En estadios III, varios ensayos demostraron que el 5FU/levamisol reduce la probabilidad de muerte por cáncer en un 30% (reducción de riesgo relativo), lo que se traduce 10,11 en >10% de beneficio absoluto en la SG .

5FU/leucovorin (LV): Casi al mismo tiempo que los estudios de 5FU/levamisol, otros grupos 12 13 [Intergroup 0085 , International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trial (IMPACT) 14 y National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP) C-03 ] comprobaron la mejoría en la supervivencia para los pacientes tratados con 5FU/LV durante 6-8 meses frente a la rama control, que era observación en los dos primeros y MOF (una QT subóptima) en el NSABP C03. La reducción de la mortalidad por cáncer fue del 25-30%, cifras similares a las del 5FU/levamisol.

Tabla 1. Estudios randomizados de 5FU/Levamisol o 5FU/Leucovorin frente a control

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6

N

Estadio

Ramas

NCCTG

401

II y III

Intergroup 9 0035

929

III

Observación LEV solo x 12 m 5FU/LEV x 12 m Observación LEV solo x 12 m 5FU/LEV x 12 m

SLE (%) 64 -77 47 -63

1.029

II y III

Observación 5FU/LEV x 12 m

---

ns

309

Observación 5FU/LV x 6 m Observación 5FU/LV x 6 m

58 74 62 71

0.004

1.493

II-HR Y III II y III

1.025

II y III

MOF x 12 m 5FU/LV x 6 m

54 66

8

NACCP

11

Intergroup 12 0085 13 IMPACT NSABP 14 C03

P 0.02 <0.001

<0.0001 0.0004

SG (%) 71 -75 55 -71

P

Comentarios

Ns

Mejor SLE y SG en estadios III

0.007

↓ 40% recidiva ↓33% Mt

58 68

0.007

Ca. colon y recto

63 74 78 83

0.01

LV dosis bajas

0.01

66 76

0.003

↓ recidiva ↓30% Mt en III ↓ recidiva ↓25% Mt

SLE: supervivencia libre de enfermedad; SG: supervivencia global; Mt: mortalidad; NCCTG: North Central Cancer Treatment Group; NACCP: Netherlands Adjuvant Colon Cancer Project; IMPACT: International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer; NSABP: National Surgical Adjuvant Breast and Colon Project; 5-FU: 5fluorouracilo; LEV: levamisol; LV: leucovorin; MOF: metil-CCNU, 5FU, vincristina; ns: no significativo; m: meses; HR: alto riesgo.

5FU/levamisol/leucovorin: El paso siguiente fue comparar los dos esquemas entre sí y 15 16 combinaciones de los tres fármacos. Seis ensayos (Intergroup 0089 , Intergroup 0089-46-51 , 17 18 19 20 NSABP C04 , IKN , AGO , QUASAR 1 ) incluyeron más de 12.000 pacientes en total (tabla 2) y permitieron extraer estas conclusiones:  El 5FU/leucovorin durante 6 meses tiene igual eficacia que 12 meses 2  El 5FU/leucovorin a dosis bajas de LV (20 mg/m ) es equivalente a dosis altas (2002 500 mg/m )  El 5FU/levamisol durante 6 meses es inferior a 12 meses.

De esta manera, el 5FU/LV en bolo, esquema Clínica Mayo o Roswell Park, se convirtió en la quimioterapia estándar en el estadio III de cáncer de colon y en la rama de control de los ensayos clínicos que se realizarían a continuación.

Tabla 2. Estudios randomizados de 5FU/levamisol vs 5FU/leucovorin o 5FU/LV/levamisol

Intergroup 15 0089 Intergroup 16 0089-4651 NSABP C04 IKN

17

18

AGO

19

QUASAR 1

20

N

Estadio

3.759

II y III

891

II-HR y III

2.078

II y III

496

III

680

III

4.927

II y III

Ramas 5FU/LEV x 12 m 5FU/LV (mayo) x 6 m 5FU/LV (Roswell) x 8 m 5FU/LV/LEV x 6 m 5FU/LEV x 6 m 5FU/LEV x 12 m 5FU/LV x 6 m 5FU/LV/LEV x 12 m 5FU/LEV x 12 m 5FU/LV x 12 m 5FU/LV/LEV x 12 m 5FU/LEV x 12 m 5FU/LEV/LV x 12 m 5FU/LEV x 12 m 5FU/LV x 12 m 5FU/LV 175 x 6 m 5FU/LV 25 x 6 m 5FU/LEV/LV x 6 m 5FU/LV/placebo x 6 m

SLE 5 (%) 56 59 60 60 58 63 63 57 60 65 64 49 46 49 58 36 36 37 35

SG 5 (%) 63 66 65 67 60 68 70 63 70 74 73 55 59 65 73 70 71 69 71

Comentarios 5FU/LV/LEV mejor

6 = 12 m

Lev no aporta beneficio Sin diferencias significativas Mejor 5FU/LV Ca colon y recto LV dosis bajas = altas Lev no beneficio

SLE: supervivencia libre de enfermedad; SG: supervivencia global; NSABP: National Surgical Adjuvant Breast and Colon Project; IKN: Arbeitsgemeinschaft Gastrointestinale Onkologie; QUASAR: Quick and Simple and Reliable study; 5FU: 5fluorouracilo; LEV: levamisol; LV: leucovorin; m: meses; HR: alto riesgo.

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5FU en infusión continua (ic): Varios ensayos han comparado la administración de 5FU en ic 21,22,23 frente a 5FU bolo . En resumen, la infusión de 5FU es menos tóxica pero no aumenta la supervivencia en comparación con el 5FU en bolo (tabla 3).

El 5FU se puede administrar en bolo, es decir, en inyección de < 5 minutos (foto 1) o en infusión continua de horas o días (foto 2). Los primeros estudios de adyuvancia administraban el 5FU en bolo y posteriormente se ha investigado el 5FU en infusión continua (foto 2).

Foto 1. 5FU en bolo

Foto 2. 5FU en infusión continua

Tabla 3. Estudios aleatorizados de 5FU infusión continua vs 5FU/LV bolo Chau

21

GERCOR

22

N

Estadio

801

II y III

905

II y III

Ramas 5FU/LV bolo x 6 m 5FU ic x 3 m 5FULV x 24 o 36 s LVFU2 x 24 o 36 s 5FU/LV/Lev x 6 m 5FU ic /Lev x 18 s

SLE/SLR 5 (%) 66.7 73.3 72 73 61 63

SG 5 (%) 71.5 75.7 88 86 70 69

Comentarios Ca colon recto. Ns S a 3 años Ns Ns

y

SWOG9415/ 1.135 II-HR Intergroup y III 23 0153 SLE: supervivencia libre de enfermedad, SLR: supervivencia libre de recidiva, SG: supervivencia global; 2 S: supervivencia; 5FU: 5fluorouracilo, LV: leucovorin; Lev: levamisol; LVFU2 (mg/m ) LV: 200 + 5FU 400 bolo + 600 ic de 22 horas x 2 días, cada 14 d); m: meses; s: semanas; HR: alto riesgo; ns: no significativo.

b) Fluoropirimidinas orales (FPO) También el UFT y la capecitabina se han comparado frente al 5FU bolo/LV como 24,25 tratamiento adyuvante del cáncer de colon . No se encontraron diferencias en la supervivencia, aunque la toxicidad fue menor con el UFT o la capecitabina (tabla 4).

Tabla 4. Estudios aleatorizados de fluoropirimidinas orales vs 5FU/LV bolo N

Estadio

Ramas

SLE a 3 SG a 3 Comentarios (%) (%) 24 NSABP C06 1.608 II y III 5FU/LV bolo x 6 m 68.3 -Menor UFT/LV x 6 m 66.9 -toxicidad 25 X-ACT 1.987 III 5FU/LV x 6 m 60.6 77.6 Menor Capecitabina x 6 m 64.2 81.3 toxicidad 5FU: 5fluorouracilo; LV: leucovorin; SLE: supervivencia libre de enfermedad; SG: supervivencia global; m: meses.

c) Quimioterapia basada en irinotecan (CPT-11) Tres estudios aleatorizados que investigaron irinotecan en combinación con 5FU (bolo o en infusión) /LV frente a 5FU/LV no han conseguido demostrar un beneficio estadísticamente 26,27,28 significativo en la supervivencia . Se consideran estudios negativos.

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d) Quimioterapia basada en Oxaliplatino 29

30

Dos estudios, el MOSAIC y el NSABP C-07 , observaron un aumento de la SLE a 3 años con oxaliplatino con 5FU/LV, bien en infusión continua (FOLFOX) o en bolo (FLOX) en pacientes con cáncer de colon estadio III (tabla 5). Los resultados definitivos del estudio MOSAIC se recogen en la tabla 6. Las curvas de la supervivencia libre de enfermedad del MOSAIC y del NSABP C-07 pueden verse en las figuras 6 y 7.

Tabla 5. SLE a 3 años con oxaliplatino/5FU/LV SLE 3 años

Δ

HR

76.5 %

4.9 %

0.79

78 %

5.2 %

0.77

NSAPB C-07 MOSAIC

Tabla 6. Resultados finales del MOSAIC SLE a 5 años FOLFOX

SG a 5 años

p

LV5FU2

FOLFOX

p

LV5FU2

Estadio III

66.4%

59%

0.005

73%

68.6%

0.02

Estadio II

83.7%

79.9%

0.2

86.9%

86.8%

0.99

Alto riesgo*

82.1%

74.9%

--

--

--

Bajo riesgo

86.3%

89.1%

--

--

--

MOSAIC: SLE

NSABP C-07: SLE 1

Eventos 3años SLE FLOX FULV

0.9

272 332

76.5% 71.6%

0.8 0.7

p < 0.004 HR: 0.79 [0.67 – 0.93]

0.6 0.5 0

1

2

3

4

21 % Reducción de riesgo de recaida Figura 6. SLE a 5 años del MOSAIC

Figura 7. SLE a 3 años del NSABP C07

e) Quimioterapia basada en oxaliplatino y anticuerpos monoclonales Una nueva generación de ensayos clínicos está evaluando la adicción del cetuximab (PETACC 8) o del bevacizumab (AVANT) a la quimioterapia basada en oxaliplatino.

Actualmente, el esquema FOLFOX durante 6 meses (12 ciclos) es la quimioterapia estándar para el estadio III y el estadio II de alto riesgo. Los pacientes que no sean candidatos a recibir oxaliplatino, pueden ser tratados con capecitabina durante 6 meses (8 ciclos).

2.4. Estadio IV

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El estadio IV es el de peor pronóstico. Se caracteriza por la presencia de metástasis a distancia, que pueden ser síncrónicas (a la vez que el tumor primario) o metacrónicas (al cabo de meses de la resección del tumor primario). La supervivencia a 5 años de los pacientes con estadio IV es menor del 8%.

En el estadio IV se distinguen tres tipos distintos: - Tumores metastáticos resecables de entrada - Tumores irresecables, pero que se pueden transformar en resecables con la quimioterapia neoadyuvante - Tumores irresecables que no serán nunca candidatos a cirugía por su extensión, donde la quimioterapia es solo paliativa a) Tumores metastáticos resecables de entrada Las metástasis hepáticas, las pulmonares y las cerebrales pueden resecarse en casos seleccionados. Si son resecables de inicio, se recomienda su extirpación quirúrgica (y del tumor primario si es síncrónico) y posterior quimioterapia (como el estadio III). En la foto 3 se puede ver un ejemplo de resección de metástasis hepáticas.

Foto 3. Metástasis hepáticas resecables

b) Tumores metastáticos irresecables de entrada Algunos pacientes debutan con metástasis localizadas en un órgano pero que no son resecables por su tamaño, número o localización. En estos casos se plantea la quimioterapia neoadyuvante o preoperatoria. En el siguiente caso, vemos metástasis hepáticas irresecables de inicio, por ser múltiples y de gran tamaño.

Fotos 4 y 5. Metástasis hepáticas múltiples de gran tamaño En esta situación, el tratamiento médico tiene que ser el que consiga mejores tasas de respuesta. Es decir, el que disminuya el tamaño y número de las metástasis lo más rápidamente posible. Pero también es importante interrumpir la quimioterapia antes de alcanzar

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la remisión completa para que los cirujanos no tengan problemas a la hora de localizar las metástasis y extirparlas.

Hasta fechas recientes, se administraban regímenes de quimioterapia llamados dobletes (oxaliplatino/fluoropirimidinas o irinotecan/fluoropirimiidinas). Para mejorar los resultados de los dobletes, se están investigando dos estrategias: 1. Asociar anticuerpos monoclonales, en especial los anti-EGFR, a los dobletes: La combinación de dobletes con anticuerpos monoclonales, en especial los anti-EGFR, aumenta la tasa de respuestas sobre la quimioterapia sola.

31 El estudio Crystal que comparó FOLFIRI (n= 599) vs FOLFIRI + Cetuximab (n=599) comprobó que la tasa de respuestas es superior al añadir el anticuerpo (38.7% vs 46.9%, p= 0.003). Para el subgrupo de pacientes que solo tenían metástasis hepáticas, la SLP también fue mejor para FOLFIRI + Cetuximab (9.2 vs 11. 4 meses, p= 0.002) (figura 8).

CRYSTAL: Objetivo principal SLE en 1.0el subgrupo de solo metástasis hepáticas Cetuximab + FOLFIRI, n=122

0.9

FOLFIRI, n=134

0.8

HR = 0.637; 95% CI = [0.432-0.941]

0.7

p-value = 0.023

0.6

11.4 m

0.5

9.2 m

0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0

2

4

115 100

93 84

FOLFIRI alone Cetuximab + FOLFIRI

134 122

6

8

10

12

14

16

18

20

7 2

4 1

1 1

Supervivencia libre de progresión (meses)

Pacientes en riesgo

68 74

36 51

18 26

6 15

3 6

Figura 8. SLP en pacientes con metástasis hepáticas Es de esperar que, cuando los pacientes se seleccionen por tener tumores wild type para K-ras, las tasas de respuestas a los dobletes + anticuerpos anti-EGFR sean más altas que las actuales (para más información sobre wild type K-ras, ver apartado 7.2 del capítulo 8. Panitumumab).

2. Emplear tripletes de quimioterapia (oxaliplatino, irinotecan y 5fluorouracilo = FOLFOXIRI).

32 El estudio italiano de Falcone aleatorizó 244 pacientes a recibir FOLFIRI (n= 122) o FOLFOXIRI (n= 122). Todos los resultados de actividad son favorables para el triplete.

- La tasa de respuestas fue 34% vs 60%, respectivamente (p < 0.0001).

- La tasa de resección R0 (márgenes microscópicos libres de tumor) de metástasis fue 6% vs 15% (p= 0.003) y de metástasis hepáticas 12% vs 36% (p= 0.017) - La supervivencia libre de progresión fue 6.9 meses y 9.9 meses (p= 0.0009) y la SG 16.7 meses vs 23.6 meses (p= 0.042) (figuras 9 y 10).

SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN

SUPERVIVENCIA GLOBAL

100

Percent survival

80

60

FOLFOXIRI 122 pts

100

80

Progressed

114

111

Median PFS

6.9 m

9.9 m

HR: 0.65 (95%CI: 0.47-0.83) log-rank P value = 0.0009

40

20

Percent survival

FOLFIRI 122 pts

FOLFIRI 122 pts Died Median OS

96

84

16.7 m

23.6 m

HR: 0.74 (95%CI: 0.55-0.99)

60

log-rank P value = 0.042

40

19% 13%

20

Median follow up: 36.2 months 0 0

6

12

18

24

30

36

42

months

Figura 9. SLP de FOLFIRI vs FOLFOXIRI

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FOLFOXIRI 122 pts

0

0

12

24

36

48

60

months

Figura 10. SG de FOLFIRI vs FOLFOXIRI

11

c) Tumores metastáticos irresecables no candidatos a cirugía En muchos casos las metástasis están extendidas de manera que no va a ser posible resecarlas aunque la quimioterapia las reduzca. Por ejemplo, en el paciente de las fotos 6 y 7 existen metástasis pulmonares y hepáticas múltiples y la quimioterapia, con o sin anticuerpos monoclonales, no va a conseguir transformarlas en resecables.

Foto 6. Metástasis pulmonares múltiples

Foto 7. Metástasis hepáticas múltiples

En estadios IV no candidatos a cirugía de entrada o a quimioterapia neoadyuvante, la intención del tratamiento es la paliación: prolongar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global, y mejorar o mantener la calidad de vida con la menor toxicidad posible.

El tratamiento de quimioterapia debe individualizarse para cada paciente teniendo en cuenta la edad, las enfermedades concomitantes, la extensión y los síntomas que produzca el cáncer, y el perfil de tolerancia de los distintos citostáticos.

Algunos pacientes pueden recibir solo monoterapia con 5FU o fluoropirimidinas y otros tienen que ser tratados con dobletes o combinaciones de quimioterapia y anticuerpos monoclonales. Los regímenes de quimioterapia en cada línea dependerá de los fármacos empleados previamente. En ocasiones, incluso pueden repetirse los fármacos dependiendo de la eficacia que haya tenido y la tolerancia..

La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ha aprobado la utilización de panitumumab en pacientes con cáncer colorrectal metastático con KRAS no mutado (Wild Type) refractario a quimioterapia. Por lo tanto, el panitumumab es una alternativa terapéutica muy interesante en pacientes con tumores quimiorrefractarios, o pacientes que no puedan tolerar el irinotecan o no candidatos a quimioterapia, siempre que el tumor sea K-ras wild type, Como se especifica en el capítulo 8. Panitumumab, en tumores K-ras wild tpe, el panitumumab en monoterapia consigue una elevada tasa de respuestas del 17% con un 34% de estabilización y una supervivencia libre de progresión de 4 meses..

Por lo tanto, el Panitumumab en monoterapia en pacientes con tumores wild type previamente tratados consigue una elevada tasa de respuestas (17%) con un control de la enfermedad del 51% y una SLP prolongada (4 meses). Los resultados de los estudios en marcha establecerán el lugar a ocupar por el panitumumab en las opciones de tratamiento que se detallan en la figura 11.

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Figura 11. Opciones de tratamiento del c谩ncer colorrectal

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3. CÁNCER DE RECTO La historia natural del cáncer de recto se caracteriza por una mayor tendencia a la recaída en la pelvis, porque el recto está muy próximo a las estructuras óseas de la pelvis, lo que dificulta la resección de los tumores rectales con márgenes quirúrgicos amplios.

La recidiva local se relaciona directamente con el nivel de invasión tumoral de la pared rectal (T) y la infiltración ganglionar (N), y produce una morbilidad importante que deteriora la calidad de vida del paciente y acorta su supervivencia.

La escisión total del mesorrecto (TME) es una nueva técnica quirúrgica que consigue una resección mas completa del tumor y los ganglios perirrectales que la cirugía clásica. La radioterapia pélvica también contribuye a reducir la recidiva local.

3.1. Estadio I Se trata igual que el estadio I de cáncer de colon (ver apartado 2.1). La radioterapia no está indicada porque el riesgo de recaída local es muy bajo. La quimioterapia tampoco está indicada por el buen pronóstico que tiene este estadio.

3.2. Estadio II Se trata igual que el estadio III de cáncer de recto.

3.3. Estadio III La radioterapia pélvica se puede administrar de forma preoperatoria o postoperatoria.

En la mayoría de los casos se combina con quimioterapia, es decir, se administra quimiorradioterapia concomitante o concurrente. a) Quimiorradioterapia adyuvante o postoperatoria Cuatro estudios aleatorizados americanos confirmaron que la RT postoperatoria reduce 33,34 la recidiva local y que la asociación de quimioterapia (QT) basada en 5Fluorouracilo (5FU) a 35,36 la RT mejora el control local y la supervivencia comparada con la RT sola . b) Quimiorradioterapia neoadyuvante o preoperatoria La RT preoperatoria puede ser de dos tipos: - de “curso corto” (5x5 Gy, dosis total 25 Gy), seguida 1 semana después de cirugía - de “fraccionamiento clásico” (180 cGy/día x 5 días a la semana, 45-50.4 Gy) seguida de resección quirúrgica a las 6-8 semanas.

A diferencia de la RT de curso corto, la RT “clásica” se combina bien con la quimioterapia.

Varios estudios han evaluado la quimioterapia con 5FU asociada o no a la RT preoperatoria. c) Quimiorradioterapia preoperatoria versus postoperatoria 37 Sauer y col aleatorizaron 799 pacientes con estadios II y III de cáncer de recto a 5FU en infusión continua concurrente con RT (fraccionamiento clásico). Un mes después de la cirugía o de la QT+RT postoperatoria, se administraban 4 ciclos de 5FU. Con una mediana de seguimiento de 4 años, no se observan diferencias en la SG a 5 años. Sin embargo, el perfil de toxicidad grado 3-4, la disminución del estadio del tumor, la preservación de esfínter y las recidivas pélvicas (6% preoperatoria vs 13% postoperatoria, p= 0.006) fueron favorables para la rama de QT+RT preoperatoria.

CAO/ARO/AIO- 94

CAO/ARO/AIO- 94

• 823 pts con T3 o T4 o N+

RCP

5-FU: 5x1000 mg/m2 CI

8% vs 0% (p < 0.001)

Recidiva locorregional

0.3

P = 0.006

TME RT: 50.4 + 5.4 Gy boost

Preservación de esfínter 39% vs 19% (p=0.004)

0.2

5-FU: 500 mg/m2/d iv bolus

13% Post

0.1

Toxicidad G3-4 aguda 27% vs 40% (p=0.001) crónica 14% vs 24% (p=0.01)

6% Pre

TME s1

s2

s3 s4

s5

s11

0.0 s15

s16

s17

s18

0

12

24

36

48

60

Supervivencia

Meses

SLE 65% vs 68% (ns) SG 74% vs 76% (ns)

Sauer R. NEJM 351: 1731-40; 2004.

Figura 12. Diseño del estudio alemán

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Figura 13. Resultados

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Se están realizando estudios con fluoropirimidinas, oxaliplatino y/o irinotecan asociados a la radioterapia pélvica. Dentro de poco tiempo dispondremos de los resultados de estos estudios que pueden modificar el tratamiento estándar actual del cáncer de recto estadio II y III. En resumen, en cáncer de recto T3 o T4 o/y N+ M0 el mejor tratamiento complementario es la radioterapia preoperatoria durante 5-6 semanas asociada con fluoropirimidinas. La cirugía se realiza a las 6-8 semanas de finalizar la RT+QT. La quimioterapia adyuvante está indicada durante 4 meses.

3.4. Estadio IV Se trata igual que el estadio IV de cáncer de colon (ver apartado 2.4). En los cánceres de recto con metástasis resecadas, se valorará de forma individualizada la administración de RT pélvica.

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III. Mensajes clave 1. Las dos clasificaciones más empleadas en el estadiaje del cáncer colorrectal son la clasificación TNM y la clasificación de Asler-Coller modificada (MAC).

2. Los estadios I de cáncer de colon y de cáncer de recto se tratan únicamente con resección quirúrgica, aunque algunos pueden ser tratados con resección endoscópica.

3. Los estadios II de cáncer de colon se clasifican en alto y bajo riesgo, según una serie de factores pronósticos adversos. La quimioterapia adyuvante está indicada en los estadios II de alto riesgo y se recomienda el mismo esquema que para los estadios III. 4. Los estadios III son los que presentan ganglios positivos. Actualmente, la quimioterapia basada en oxaliplatino y 5FU/leucovorin es el tratamiento estándar. La capecitabina es una excelente opción para los pacientes que no sean candidatos a oxaliplatino 5. Los estadios II y III de cáncer de recto se tratan con quimiorradioterapia preoperatoria basada en fluoropirimidinas y 4 meses de quimioterapia postoperatoria.

6. El estadio IV es el de peor pronóstico. Se caracteriza por la presencia de metástasis a distancia, que pueden ser síncrónicas (a la vez que el tumor primario) o metacrónicas (al cabo de meses de la resección del tumor primario).

7. Algunos cánceres colorrectales estadio IV son resecables. En este caso, se administra quimioterapia adyuvante igual que en el estadio III del cáncer de colon.

8. Otros cánceres colorrectales estadio IV son irresecables de entrada, pero pueden transformarse en resecables con tratamiento de quimioterapia + anticuerpos monoclonales.

9. El tratamiento médico en el resto de los estadios IV es paliativo.

10. Los estadios IV de cáncer de recto se tratan como el estadio IV de cáncer de colon. De forma individualizada se valorará la indicación de RT pélvica en los cánceres de recto con metástasis resecadas.

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IV. Bibliografía

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