Apostila de psicofarmacologia

APOSTILA DE PSICOFARMACOLOGIA

Profa. Isabela Pereira Henze

BIBLIOGRAFIA: Katzung, B.G. Farmacologia: Básica e Clínica, 8a edição, Rio de janeiro; Editora Guanabara Koogan, 2003.

Rang, H.P. & Dale, M.M. Farmacologia, 5a Edição, Rio de Janeiro: Editora Elsevier, 2003.

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Alberts, B.; Bray, D.; Johnson, A.; Lewis, J.; Rass, M.; Roberts K.; Watler, P. Fundamentos da

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Schatzberg, A.F; Nemeroff, C. B. Fundamentos de psicofarmacologia clínica. 1ª edição, Rio de janeiro: Editora Guanabara Koogan, 2002

1. PRINCÍPIOS GERAIS DOS MECANISMOS DE LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS A farmacologia é o estudo da ação dos fármacos em nível molecular bem como no organismo como um todo. No nível molecular, a ação dos fármacos se refere ao mecanismo pelo qual o fármaco ou outra molécula produz o efeito biológico. No organismo como um todo, a ação do fármaco se refere ao seu efeito terapêutico e aos seus efeitos indesejados (efeitos colaterais).

Os fármacos podem produzir efeitos biológicos por vários mecanismos, por exemplo, matando organismos prejudiciais invasores, tais como bactérias e vírus; matando as próprias células do organismo que se tornam prejudiciais (por exemplo, células cancerosas); neutralizando ácidos; modificando processos fisiológicos em andamento que se tornam hiper ou hipoativos. Neste último caso, pode ser necessária a reposição direta ou indireta de substâncias, ou ainda a modulação mais sutil de processos bioquímicos.

Pode se dizer que os fármacos modificam o processo de comunicação no organismo. A modificação não deve interferir com a fidelidade do sinal, nem deve ativar respostas compensatórias indesejáveis. Os fármacos devem atingir seletivamente um componente celular específico que funciona como sinalizador normal. O estudo dos efeitos fisiológicos, bioquímicos e moleculares dos fármacos nos sistemas celulares, bem como o mecanismo de ação é denominado farmacaodinâmica.

Com a mesma importância para a ação dos fármacos estão a sua absorção, distribuição, biotransformação e eliminação. O estudo deste processo e como eles afetam o uso e a utilidade dos fármacos é denominada farmacocinética. O completo entendimento da ação de um fármaco envolve o conhecimento das suas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas, além das características físicas de um paciente (idade, sexo, massa corpórea, função hepática, função renal) Em sua acepção mais geral, uma droga (ou fármaco) pode ser definida como qualquer substância capaz de produzir alterações em determinada função biológica através de suas ações químicas.

As moléculas do fármaco devem ficar próximas o bastante das moléculas constituintes das células para que o funcionamento das moléculas celulares possa ser alterado. Obviamente, as moléculas no organismo são em número muito maior que as moléculas da droga e, se as moléculas da droga são distribuídas ao acaso, à chance de uma interação com qualquer classe particular de molécula celular seria negligenciável. Portanto, em geral, os efeitos farmacológicos requerem a distribuição não-uniforme das moléculas da droga no corpo ou tecido, o que é o mesmo que dizer que as moléculas da droga devem estar ligadas a constituintes celulares para produzir um efeito. Paul Ehrilich, considerado o pai da Farmacologia, resumiu tal fato da seguinte forma: “Corpora non agunt nisi fixata”, ou seja, uma droga não funcionará se não estiver ligada.

A elucidação da natureza destes sítios de ligação, bem como a compreensão dos mecanismos pelos qual a associação da molécula do fármaco a um sítio de ligação, resulta em uma

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resposta fisiológica constituindo a principal meta de pesquisa farmacológica, denominada de farmacodinâmica.

O efeito da maioria das drogas resulta de interação com componentes macromoleculares do organismo. Esta interação altera a função do componente iniciando mudanças bioquímicas e fisiológicas, característica da resposta da droga. O termo receptor denota do componente do organismo no qual a droga interagiu.

Os receptores são as primeiras moléculas dentro da célula ou sobre esta, que respondem ao neurotransmissor, a um hormônio ou a uma molécula sinalizadora (ligante) endógena (dentro) ou exógena (fora). Eles transmitem a mensagem (via transdução) da molécula para a maquinaria celular, assegurando fidelidade na comunicação pretendida por só responderem à molécula sinalizadora específica ou a moléculas com estrutura química muito relacionada (como os fármacos).

Os receptores são compostos primeiramente de longas seqüências de aminoácidos, estando presente em inúmeros tipos no organismo, mantendo com isto uma diferenciação nas vias de comunicação. A célula individual pode expressar um ou vários tipos de receptores. O número depende da idade, do estado de saúde, além de outros fatores.

Proteínas formam a mais importante classe de receptores de drogas. Estes receptores podem ser divididos em: 1) Receptor como enzimas (receptores tirosinacinase) = São proteínas que exercem seus efeitos fosforilando (ativando) diversas proteínas efetoras na superfície interna da membrana. Ex: receptores para insulina, proteínas que controlam a proliferação e diferenciação celular.

2) Canais de íonicos = Canais seletivos a íons na membrana plasmática, que convertem seus sinais alterando o potencial da membrana ou a composição iônica.

3) Receptores ligados à proteína G = Receptores que usam proteínas regulatórias ligadas à GTP, conhecidas como proteína G. Por causa de suas numerosas importância fisiológica, receptores ligados à proteína G são usualmente usados como alvos de drogas.

4) Fatores de transcrição = Receptores para hormônios esteróides, hormônios da tireóide e vitamina D. Estes receptores se ligam a ligantes específicos, regulando a expressão de genes específicos.

Para que um fármaco seja de algum modo útil como instrumento terapêutico, ele deve atuar seletivamente sobre determinada célula e tecido. Em outras palavras, deve exibir elevado grau de especificidade relativa ao sítio de ligação (receptor). Porém, é preciso ressaltar que nenhuma substância atua com total especificidade. Em geral, quanto menor a potência da substância e maior a dose necessária, maior a probabilidade de que outros sítios de ação, distintos do sítio primário, assumam importância. Em termos clínicos, isso está freqüentemente associado ao aparecimento de efeitos colaterais não desejados, dos quais nenhuma substância está livre.

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Certas moléculas apresentam características físico-químicas, que determinam afinidade pelo receptor. Fármacos com alta afinidade pelo receptor são capazes de ativar este receptor e provocar um efeito biológico. Fármacos capazes de causar este efeito são denominados agonistas de receptores.

Entretanto, a ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode não resultar em ativação do receptor. Algumas moléculas apresentam características físico-químicas que asseguram afinidade pelo receptor, porém são incapazes de ativá-lo. Tais moléculas bloqueiam a ligação do agonista ao receptor, reduzindo desta forma os efeitos biológicos provocados pelo agonista. Esse antagonismo farmacológico não provoca efeitos biológicos diretamente; ele modifica o processo fisiológico q eu é mantido pela ação do agonista. Os fármacos capazes de causar este antagonismo são chamados de antagonistas. Um exemplo de antagonista é o curare, um veneno usado na ponta das flechas de indígenas sul-americanos para paralisar suas presas. O curare ligase firmemente aos receptores de acetilcolina nas células do músculo esquelético e bloqueia a ação da acetilcolina, impedindo, portanto, a contração muscular.

Na maioria dos casos, o fármaco ativa ou inibe somente uma molécula em uma longa série de reações bioquímicas. Quando um fármaco se liga a um receptor na membrana celular, o sinal do fármaco extracelular precisa passar aos processos fisiológicos intracelulares, isto é, precisa ser convertido (transduzido) a uma mensagem intracelular, processo denominado transdução de sinal, que ocorre por meio de vários mecanismos. O efeito de um fármaco depende dos seus receptores, das vias de transdução as quais está acoplado, do nível de expressão dos receptores nas células e da capacidade celular de resposta. No caso amis simples, o fármaco se liga a um receptor acoplado a um efetor (via de transdução) e produz um efeito. O fármaco pode também se ligar a um receptor acoplado a mais de uma via de um efetor de forma que produz mais de um efeito na mesma ou em células diferentes. O fármaco também pode ter afinidade por mais de um receptor, com cada receptor acoplado a um efetor.

A ativação de um receptor se refere à capacidade da molécula ligada de afetar o receptor de modo a desencadear uma resposta tecidual. A ligação e a ativação constituem duas etapas distintas na geração da resposta desencadeada por um agonista e mediada por um receptor. A tendência de um fármaco se ligar ao receptor é determinada pela sua afinidade, enquanto a tendência, uma vez ligada, de ativar o receptor é indicada pela sua eficácia. Em geral, os fármacos de alta potência exibem alta afinidade pelos receptores e, portanto, ocupam uma proporção significativa dos receptores mesmo em baixas concentrações. Os agonistas apresentam alta eficácia, enquanto que os antagonistas apresentam eficácia zero. As substâncias com níveis intermediários de eficácia, mesmo ocupando 100% dos receptores teciduais, apresentam resposta submáxima. São chamadas de agonistas parciais para se distinguir dos agonistas totais, cuja eficácia é de 100% ou o suficiente para produzir resposta tecidual máxima.

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Com freqüência, o efeito de uma substância diminui gradualmente quando administrada de modo contínuo ou repetidamente. Esta exposição prolongada do receptor ao fármaco agonista tende a diminuir o número de receptores, esta situação é denominada de dessensibilização de receptores. Já a exposição prolongada do receptor a antagonistas leva a um aumento no número de receptores, situação denominada de sensibilização. No fim a resposta celular se opõe ao efeito induzido pelo fármaco e pode ser um mecanismo de defesa. A dessensibilização é um mecanismo pelo qual ocorre a tolerância a fármacos quando é necessário aumentar a sua dosagem para obter o mesmo efeito.

2- ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E ELIMINAÇÃO DE SUBSTÂNCIAS A ação de qualquer droga requer uma concentração adequada no líquido que banha o tecido alvo. Iremos discutir agora a relação entre administração de um fármaco, o tempo de sua distribuição e a magnitude da concentração atingida em diferentes regiões corporais. Falaremos da Farmacocinética, ou seja, o que o corpo faz com a droga.

FASES DA UTILIZAÇÃO DO FÁRMACO: 1. absorção do local de administração 2. distribuição no corpo 3. alteração metabólica 4. excreção 1. absorção do local de administração: Na prática terapêutica, uma droga deve ter a capacidade de chegar a seu local efetivo de ação após a sua administração por uma via conveniente.

Somente em algumas situações é possível aplicar diretamente uma droga a seu

tecido-alvo, como, por exemplo, através da aplicação tópica de uma agente antiinflamatória à pele ou mucosa inflamada. Em outros casos, as drogas podem ser administradas por via intravenosa, de modo que circulam no sangue diretamente até os vasos sangüíneos-alvo em outras partes do corpo, onde produzem efeitos úteis. Com muito mais freqüência, uma droga é administrada em determinado compartimento corporal, como, por exemplo, o trato digestivo, a partir do qual deve se deslocar até seu local de ação em outro compartimento, como por exemplo, o cérebro. Isso exige a absorção da droga no sangue a partir de seu local de administração.

A absorção de um fármaco é definida como a passagem de um fármaco de seu local de administração para o plasma. Esta pode variar segundo vários aspectos. Dentre eles, destaca-se a via de administração do fármaco. As diferentes vias de administração podem modificar o tempo de absorção, a quantidade absorvida, a estrutura da molécula do fármaco, e outros fatores. A escolha de uma via para administrar uma droga depende da natureza de suas moléculas e do efeito que se

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deseja. As principais vias de administração de fármacos são: ORAL, RETAL, SUBLINGUAL, APLICAÇÃO A SUPERFÍCIES EPITELIAIS, INALAÇÃO, INJEÇÃO (ENDOVENOSA, SUBCUTÂNEA, INTRAMUSCULAR E INTRATECAL).

A via oral em geral á a mais conveniente, econômica e segura. A maioria dos fármacos é rapidamente e bem absorvida ao longo do trato gastrointestinal, embora alguns não o sejam devido à inativação por enzimas. Os fármacos administrados por via intravenosa entram na circulação sistêmica rapidamente; As vias subcutâneas e intramusculares dependem da difusão do fármaco até a corrente sanguínea, o que pode ser influenciado pelo aquecimento ou esfriamento das áreas ou por outros fármacos. A via inalatória produz uma resposta rápida ao fármaco devido à ampla superfície dos pulmões e seu extenso suprimento de sangue. A via sublingual é utilizada quando se tem a necessidade de obtenção de uma resposta rápida ou quando o fármaco é instável em pH gástrico ou é rapidamente metabolizado pelo fígado. Os fármacos absorvidos pela boca passam diretamente para a circulação. A via retal é muito utilizada em pacientes que estão vomitando ou que são incapazes de tomar a medicação pela boca ou que tenham um acesso intravenoso muito difícil.

Existem fatores que afetam a absorção de fármacos, entre os principais estão: peso molecular (quanto menor o fármaco maior sua absorção), concentração da substância, vascularização local e grau de ionização (pH), onde ácidos são melhores eliminados em meios com pH básico e bases são melhores eliminadas em meio com pH ácido.

2. Distribuição no corpo: Após a absorção da droga, o fármaco entra na circulação geral e é amplamente distribuído no organismo. O líquido extracelular constitui o plasma sangüíneo (4,5% do peso corporal), líquido intersticial (16%), líquido intracelular (35%), líquido transcelular (2%) e tecido adiposo (20%).

A irrigação sanguínea e o volume de tecido determinam à distribuição da droga nos tecidos. Inicialmente, fígado, rins, cérebro e outros órgãos bem irrigados recebem a maioria da quantidade da droga, enquanto, os músculos, vísceras, pele e no tecido adiposo, a distribuição da droga é mais lenta. Além disto, muitas drogas são ligadas a proteínas do plasma, principalmente a albumina, esta ligação é determinante para a concentração e dosagem da droga.

A distribuição da droga no sistema nervoso central através do sangue é diferente, devido à presença da barreira hematoencefálica. Esta controla a entrada de materiais pela corrente sanguínea, filtra elementos e deixa passarem nutrientes e gases respiratórios. Se substâncias como toxinas ambientais ou alimentares, hormônios endógenos pudessem atingir livremente o sistema nervoso central poderia prejudicar enormemente a função cerebral. Para atravessar a barreira, uma droga medicinal deve ter tamanho inferior a 500 daltons e ser lipossolúvel.

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A eliminação das substâncias, que consistem na sua perda irreversível do corpo, ocorre através de dois processos: metabolismo e excreção. O metabolismo envolve a conversão enzimática de uma entidade química em outra, enquanto a excreção consiste na eliminação do corpo da substância quimicamente inalterada ou de seus metabólitos.

3. alteração metabólica: Os animais desenvolveram complexos sistemas para a desintoxificação de substâncias químicas estranhas, incluindo carcinógenos e toxinas presentes em plantas venenosas. Os fármacos representam um caso especial de substâncias químicas estranhas que afeta o metabolismo global do organismo. A modificação enzimática das moléculas dos fármacos geralmente abole sua atividade farmacológica. A alteração metabólica das moléculas envolve 2 tipos de reações bioquímicas conhecidas como reações da fase I e da fase II que, principalmente ocorrem no fígado. As reações da fase I são geralmente catabólicas (adicionam um grupo OH – hidroxila) e com freqüência formam produtos mais reativos e alguns tóxicos se comparado à substância original. Já as reações da fase II são reações de conjugação formando produtos inativos que podem ser rapidamente excretados na urina e na bile.

O fígado extrai e metaboliza algumas substâncias com tanta eficiência que a quantidade que chega a circulação sistêmica é consideravelmente menor que a quantidade absorvida. Este processo é conhecido como metabolismo de primeira passagem. Na prática este processo pode ser inconveniente, pois é necessária uma dose muito maior quando este é administrado via oral e são observadas variações individuais pronunciadas na extensão do metabolismo de primeira passagem de determinada substância, resultando numa situação imprevisível quando essas substâncias são administradas por via oral.

4. excreção: A principal via de eliminação dos fármacos é através dos rins, que recebem entre 1/5 e ¼ do débito cardíaco. Outras vias de eliminação são as fezes e os pulmões.

Para diversos fármacos, o seu desaparecimento do plasma segue um curso de tempo exponencial caracterizado pela meia-vida. Meia-vida (t1/2) refere-se ao tempo para reduzir a quantidade da droga no corpo, à metade, durante o processo de eliminação.

Com a administração repetida ou contínua de um fármaco, a concentração plasmática atinge um valor estável dentro de aproximadamente 3 vezes a meia-vida plasmática.

A absorção, distribuição, metabolismo e excreção de todas as drogas envolvem passagem através de membranas celulares. As membranas celulares formam as barreiras entre os compartimentos aquosos do corpo. Estas membranas são caracterizadas por uma bicamada fosfolipídica, formada por um núcleo hidrofóbico e duas porções hidrofílicas. O compartimento

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intracelular é separado do compartimento extracelular por esta membrana biológica. Para atravessar as barreiras celulares (por exemplo, mucosa gastrintestinal, túbulo renal, barreira hematoencefálica, placenta), as drogas devem atravessar membranas lipídicas.

Existem diversas maneiras pelas quais as pequenas moléculas podem atravessam as membranas celulares.

1) Difusão simples, através de canais aquosos (aquaporinas) ou lipídicos 2) Difusão facilitada, combinando com carregadores 3) Transporte ativo 4) Pinocitose envolve a invaginação de parte da membrana celular e a captação, no interior da célula, de uma pequena vesícula contendo constituintes extracelulares.

Difusão é a passagem de moléculas e íons, através do orifício da membrana, sem que haja necessidade de fixação a proteínas carreadoras da membrana. Pode se dar através da própria bicamada lipídica ou por condutos aquosos. A velocidade da difusão é dependente da quantidade de substâncias que está disponível, tanto no meio intra como meio extracelular, e também do número de orifícios ou proteínas na membrana por onde estes íons ou moléculas podem passar.

Substâncias sem carga, com um diâmetro pequeno são muito lipossolúveis e atravessam rapidamente a membrana.

A lipossolubilidade é a capacidade que uma substância tem de se dissolver, diretamente, na bicamada lipídica e se difundir através da membrana celular. Substâncias como o oxigênio, nitrogênio e dióxido de carbono têm uma lipossolubilidade muito alta e atravessam a membrana tão facilmente que é quase como se ela não existisse.

Apesar dos íons como sódio e potássio terem dimensões pequenas, eles só são capazes de atravessar a membrana celular através de canais de proteínas. A razão para essa impenetrabilidade da bicamada lipídica aos íons é a carga elétrica destes íons, que atraem moléculas de água, aumentando muito as suas dimensões. Além disto, a carga dos íons interage com as cargas da membrana.

Os canais de proteínas presentes na membrana são condutores de substâncias que, por serem insolúveis, grandes ou carregadas não foram capazes de atravessar a bicamada lipídica.

Estes canais são seletivamente permeáveis a uma determinada substância (por exemplo: canais de sódio só passam íons sódio). Muitos destes canais podem ser abertos ou fechados por comportas.

A difusão facilitada também é chamada de difusão mediada por carreador, visto que a substância que é transportada por esse mecanismo não pode atravessar a membrana sem que exista um carreador específico para ajudá-la. Isto é, o carreador facilita a difusão da substância para o outro lado.

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A difusão facilitada se difere da simples, porque mesmo aumentando a concentração de substância a ser transportada, a difusão facilitada cessa quando todas as moléculas se fixarem em todos os receptores na molécula da proteína carreadora.

Resumindo, o que limita a difusão facilitada é o número de sítios de ligação, para a substância a ser carreada presentes na proteína carreadora, e não mais só a concentração da substância.

Na difusão estudamos que as substâncias atravessam a membrana em favor do seu gradiente eletroquímico (concentração e carga). Contudo, por vezes, é necessária uma alta concentração de uma substância no líquido intracelular, embora o líquido extracelular só a contenha em concentração diminuta. Obviamente este efeito não poderia ocorrer pelo processo de difusão simples, pois a difusão simples tende, sempre, a equilibrar as concentrações nas duas faces da membrana. Pelo contrário, alguma fonte de energia deve promover o transporte contra seu gradiente eletroquímico e o deslocamento da substância do meio em que está em menor concentração para o meio em que está em maior concentração. Quando isto ocorre denominamos transporte ativo, um tipo de transporte caracterizado pela utilização de energia.

Variação individual e interações medicamentosas: A variabilidade no efeito de um fármaco, administrado a diferentes pacientes é um problema grave quando os fármacos são utilizados clinicamente.

Normalmente resultam em

ausência de eficácia e em efeitos colaterais inesperados.

As 4 principais causas desta variabilidade são: a idade, fatores genéticos, interações medicamentosas, estados patológicos e fisiológicos, gravidez, obesidade, etc.

No lactente e no idoso geralmente há deficiência da função renal e hepática em relação às outras idades, portanto os efeitos farmacológicos são prolongados e tende a haver acúmulo.

Em relação às interações farmacológicas, elas são muitas e variadas e a regra é; se houver dúvida, pesquise. Podem envolver efeitos na absorção, distribuição, metabolismo hepático e excreção renal.

3. SISTEMA NERVOSO CENTRAL E SINAPSES QUÍMICAS Existem dois motivos pelos qual a compreensão da ação dos fármacos sobre o sistema nervoso central representa um problema particularmente desafiante. O primeiro é que os fármacos de ação central têm importância particular para a espécie humana. Não apenas se revestem de terapêutica fundamental, como também são as substâncias que os seres humanos mais administram a si próprios por motivos não terapêuticos (por exemplo: álcool, chá, maconha, nicotina, opiáceos e anfetaminas). O segundo motivo é que, do ponto de vista funcional, o sistema

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nervoso central é muito mais complexo do que qualquer outro sistema do organismo, tornando muito mais difícil conhecer os efeitos das substâncias.

Os sinais nervosos (potenciais de ação) são gerados e propagados até as extremidades do axônio (terminais nervosos). Estes sinais nervosos são transmitidos em locais especializados de contato conhecidos como sinapses.

Na maioria das sinapses, as membranas plasmáticas da

célula transmissora e da receptora – as células pré-sináptica e pós-sináptica, respectivamente – são separadas por uma fenda sináptica. Devido a este espaço, o sinal elétrico não pode passar diretamente de uma célula para a outra. Para que a mensagem seja transmitida de um neurônio para outro, o sinal deve ser convertido em um sinal químico (neurotransmissor).

Os neurotransmissores são armazenados em vesículas sinápticas presentes no terminal pré-sináptico. E liberados quando um potencial de ação chega à membrana do terminal présinaptico. A despolarização da membrana do terminal nervoso promove a abertura dos canais de cálcio dependente de voltagem os quais estão concentrados na membrana plasmática do terminal nervoso. Como a concentração de cálcio fora da célula é maior que a do meio intracelular, há uma entrada de cálcio na célula. Esta entrada de cálcio é o estímulo necessário para que as vesículas sinápticas se aproximem da membrana, promovendo a liberação de neurotransmissores na fenda sináptica. Os neurotransmissores se difundem até serem reconhecidos por receptores para neurotransmissores específicos presentes na membrana do neurônio pós-sináptico. A ligação neurotransmissor-receptor promove a alteração no potencial de membrana da célula pós-sináptica, podendo ativar ou inibir uma célula pós-sináptica.

Por exemplo, o aumento da excitabilidade

(despolarização – entra cargas +) leva a uma ativação. Já a hiperpolarização (entrada de carga – ou diminuição de cargas +) lava a uma inibição. Neurotransmissores excitatórios, como a dopamina, glutamato e aspartato levam a ativação da célula e neurotransmissores inibitórios, como GABA e glicina levam a uma inibição da célula.

Após a liberação e a sua ligação com o receptor, os neurotransmissores precisam ser rapidamente retirados da fenda sináptica para que esta sinalização seja finalizada. Esta retirada se dá ou por recaptação para dentro dos terminais nervosos que o liberaram, através de transportadores de membrana específicos, ou por degradação enzimática.

Uma vez liberada, a molécula sinalizadora interage com o seu receptor específico. Este receptor, agora ativado, irá interagir com a maquinaria celular, abrindo canais, produzindo segundos mensageiros ou alterando a atividade de proteínas alvo citoplasmáticas e nucleares. Isto causará uma alteração na atividade metabólica da célula alvo. O evento é então finalizado e a célula retornará ao seu estado não-estimulado. Os principais tipos de receptores onde os neurotransmissores são capazes de se ligar são: receptores ionotrópicos e receptores metabotrópicos.

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Receptores Ionotrópicos Os receptores ionotrópicos são formados por subunidades e possuem dois domínios funcionais, um extracelular onde se liga o ligante e um transmembrana que forma o canal. Eles possuem uma via direta de sinalização. Quando ativados, sofrem uma mudança conformacional, permitindo a passagem de determinados íons pelo poro formado. Produzem uma resposta rápida e de curta duração, pois, a interação do ligante com o receptor, é feita por ligações fracas, logo, quando o ligante se dissocia do receptor, este volta a sua conformação inicial (fechada). Há uma grande diversidade de subunidades dos receptores que dependendo da sua disposição irão formar receptores ionotrópicos funcionalmente diferentes.

Receptores Metabotrópicos Já os receptores metabotrópicos possuem este nome porque a passagem de íons através de canais depende de um ou mais etapas metabólicas. Eles são associados à proteína G, e participa de uma via de ação indireta, ativando cascatas de reações bioquímicas que acabam por modificar a função da célula alvo. Proteínas G ativadas alteram a função de muitos efetores adiante. A maioria destes efetores são enzimas que produzem segundos mensageiros intracelulares. Exemplos de enzimas efetoras são adenilato-ciclase, guanilato-ciclase e fosfolipase C, entre outras. Os segundos mensageiros produzidos por essas enzimas desencadeiam cascatas de sinalização complexas. Assim como ativar moléculas efetoras, proteínas G podem também diretamente se ligar e ativar canais iônicos. A diversidade de proteínas G e seus alvos adiante proporcionam uma diversidade de respostas fisiológicas. Ao regulares canis iônicos, proteínas G influenciam o potencial de membrana da célula alvo.

As respostas celulares produzidas pelos neurotransmissores após ligação com seus receptores podem ser excitatórias ou inibitórias. Alguns neurotransmissores fazem a célula pós-sináptica despolarizar, aumentando as chances de geração de um potencial de ação, estes são ditos excitatórios. Já os que causam hiperpolarização, diminuindo as chances de disparo de um potencial de ação são chamados inibitórios.

Neurotransmissores Clássicos: Acetilcolina

Glicina

Adrenalina

Glutamato

Dopamina

Histamina

Encefalinas

Noradrenalina

Endorfinas

Serotonina

GABA

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Ao longo da história da nossa espécie, as pessoas descobriram que plantas produzem substâncias químicas que atuam nas sinapses. As drogas que atuam na transmissão sináptica são classificadas como agonista (facilitam o efeito) ou antagonista (bloqueiam o efeito).

As drogas podem agir em diferentes aspectos das sinapses, atuando sobre a produção de neurotransmissores, tendo efeito sobre o armazenamento e liberação do neurotransmissor, efeitos sobre os receptores ou aturem sobre a recaptação ou destruição dos neurotransmissores.

5. NEUROTRANSMISSORES CLÁSSICOS Ao longo dos anos os neurocientistas estabeleceram critérios para classificar uma molécula como um neurotransmissor. Primeiro, a molécula deve ser sintetizada e estocada em neurônios pré-sinápticos; a molécula deve ser liberada pelo terminal do axônio pré-sináptico sob estimulação; a molécula deve produzir uma resposta na célula pós-sináptica após ligação com os receptores.

Existem diversos neurotransmissores, iremos estudar agora os principais.

ACETILCOLINA Este neurotransmissor está presente na junção neuromuscular, sendo responsável por todo movimento do corpo; em sinapses do sistema nervoso autônomo (SNA – divisão parassimpática) e em diversos locais do sistema nervoso central (SNC) como: ponte (controlando o sono REM), prosencéfalo basal (aprendizado) e hipocampo (memória).

A acetilcolina é composta pela colina (substância derivada da quebra de lipídeos) e o acetato. O acetato não pode ser acoplado diretamente à colina, em vez disto, ele é transferido de uma molécula de acetil-CoA, presente em mitocôndrias. A síntese da acetilcolina se dá nos terminais nervosos pela ação da enzima colina acetil transferase (Chat) que transfere o acetato da enzima acetil CoA para a molécula de colina. O passo limitante na síntese de acetilcolina é a quantidade de colina presente. Para certas doenças, nas quais uma deficiência na transmissão sináptica colinérgica tem sido observada, suplementos de colina podem ser prescritos para aumentar os níveis de acetilcolina no encéfalo.

Duas drogas, a toxina botulínica e o veneno de aranha viúva negra, afetam a liberação de acetilcolina. A toxina botulínica inibe a liberação e o veneno da aranha viúva negra estimula a liberação.

O término da transmissão colinérgica é dado pela ação da enzima acetilcolinesterase (AchE) na fenda sináptica, que cliva tal neurotransmissor em acetato e colina, esta retorna ao terminal pré-sináptico por recaptação.

Compostos organofosforados (inseticidas), gases utilizados em guerras, como o Sarin (utilizado no atentado do metrô de Tókio) atuam como inibidores da AchE e podem causar a morte

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pois o excesso de acetilcolina na fenda sináptica despolariza a membrana pós-sináptica causando , dentre outros efeitos, paralisia neuromuscular.

Existem dois tipos de receptores para acetilcolina, um ionotrópico (muito emcontrado em músculos) e outro metabotrópico. O receptor ionotrópico é estimulado pela nicotina e denominado de receptor nicotínico, já o metabotrópico é estimulado pela muscarina e denominado receptor muscarínico. O SNC contém ambos os tipos de receptores, porém os muscarínicos predominam.

GLUTAMATO Acredita-se que mais da metade das sinapses do SNC sejam glutamatérgicas. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro e na medula, sendo este um dos neurotransmissores mais importantes. Seu aumento na fenda sináptica é tóxico, gerando um fenômeno chamado excitotoxicidade.

A excitotoxicidade, normalmente, ocorre após, ou melhor, como conseqüência de uma falta de oxigênio, por uma isquemia (normalmente, a obstrução de um vaso sanguíneo cerebral), traumas, hipoglicemia, etc.

O glutamato é um aminoácido não essencial, que não ultrapassa a barreira hematoencefálica e, portanto, precisa ser sintetizado em neurônios precursores. Tais neurônios precisam apresentar glutamina.

Após sua liberação na fenda sináptica e da interação com seus receptores específicos, o glutamato é removido da fenda por transportadores de alta afinidade presentes tanto no neurônio quanto nas células gliais. Nas glias há enzimas que convertem o glutamato em glutamina, a qual será, posteriormente, utilizada na síntese de glutamato.

Existem 4 tipos de receptores para glutamato. Três são ionotrópicos e denominados de NMDA, AMPA e cainato e o outro receptor é metabotrópico. A droga feniciclidina (PCP ou pó de anjo) inibe o receptor de glutamato, provocando vários efeitos comportamentais.

GABA E GLICINA Normalmente atuam como neurotransmissores inibitórios. GABA é encontrado em 1/3 das sinapses centrais e a glicina em metade das sinapses medulares.

Seu precursor é a glicose, que é metabolizada à glutamato. A enzima GAD (descarboxilase do ácido glutâmico) catalisa a conversão de glutamato à GABA. Tal enzima necessita de um cofator (piridoxal fosfato) que é derivado da vitamina B6. Deficiências desta vitamina diminuem a síntese de GABA podendo levar à morte.

Pesquisadores acreditam que deficiências na síntese ou na liberação de GABA, sejam os responsáveis pela epilepsia. Já drogas tranqüilizantes como os benzodiazepínicos (como o valium – diazepam), ativam receptores de GABA e são muito usadas em crises de ansiedade e distúrbios do sono.

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CATECOLAMINAS e indolaminas No grupo das catecolaminas temos os neurotransmissores: dopamina, noradrenalina e adrenalina, também conhecida como epinefrina. E no grupo das indolaminas, a serotonina e a histamina.

Todos os neurônios catecolaminérgicos contêm a enzima tirosina hidroxilase (TH), primeiro passo na síntese de catecolaminas, onde converte a tirosina em DOPA, esta é convertida em dopamina pela enzima dopa descarboxilase. Na doença de Parkinson, os neurônios dopaminérgicos do encéfalo degeneram-se e acabam morrendo. Uma estratégia para o tratamento desse mal é a administração de dopa, que promove um aumento na síntese de dopamina, aumentando a quantidade de dopamina disponível para a liberação.

Neurônios que usam a noradrenalina como transmissor contêm além da TH e da dopa descarboxilase, a enzima dopamina -hidroxilase (DBH), que converte dopamina em noradrenalina.

O último neurotransmissor catecolaminérgico é a adrenalina ou epinefrina. Neurônios adrenérgicos contêm a enzima fentolamina-N-metil-transferase (PNMT), que converte a noradrenalina em adrenalina.

Todas as catecolaminas são recaptadas para o terminal pré-sináptico e para o interior de células gliais por transportadores específicos. As enzimas envolvidas na sua degradação, que ocorre no interior do terminal pré-sináptico, são: MAO (monoaminoxidase) e COMT. Normalmente, os

inibidores

destas

enzimas,

assim como

os

bloqueadores

dos

transportadores

são

antidepressivos.

A dopamina é encontrada nos núcleos da base, mais especificamente na substância negra. Sendo importante para a coordenação dos movimentos. Também está presente em outras áreas encefálicas envolvidas como o humor, motivação e recompensa, como os efeitos reforçadores de drogas. A degeneração de neurônios dopaminérgicos na substância negra provoca a doença de Parkinson, um distúrbio de movimento caracterizado por tremores, rigidez dos membros, pouco equilíbrio e dificuldade em iniciar os movimentos. Um tratamento para esta doença é a utilização de L-DOPA, precurssor da dopamina. Todos os receptores para dopamina descritos são metabotrópicos e estão divididos em 5 tipos pelo menos. Drogas como anfetaminas, cocaína e metilfenidato (ritalina) inibem a recaptação de dopamina, prologando seus efeitos.

A dopamina tem sido considerada como o neurotransmissor que pode estar envolvido na esquizofrenia, um distúrbio mental, cujos sintomas incluem alucinações, delírios e distúrbios do processamento normal e lógico do pensamento. Drogas que bloqueiam os receptores dopaminérgicos aliviam este sintoma. Por isto, os pesquisadores têm especulado que a esquizofrenia é produzida por uma hiperatividade de neurônios dopaminérgicos.

A noradrenalina está presente nos gânglios simpáticos e nos núcleos do tronco encefálico com projeções difusas. Influencia o sono (aumento na ativação de neurônios

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noradrenérgicos no tronco encefálico, aumentam a vigília), a atenção e o comportamento alimentar. Já a adrenalina encontra-se em baixos níveis no sistema nervoso central, sendo muito abundante no sistema nervoso periférico. Tanto a noradrenalina como a adrenalina tem seus efeitos mediados por receptores metabotrópicos.

SEROTONINA Este neurotransmissor é sintetizado a partir do aminoácido essencial triptofano. Estudos de localização mostram que este neurotransmissor está presente em neurônios localizados no núcleo da rafe, ponte e em projeções para o prosencéfalo estando envolvidos no controle do sono e vigília, humor, comportamento emocional, controle alimentar e regulação da dor.

Como a serotonina vem do triptofano, este é limitante para a quantidade de serotonina no encéfalo. A fonte de triptofano encefálica é o sangue e a fonte de triptofano circulante é a dieta (grãos, carnes e laticínios são ricos em triptofano). Desta forma, a deficiência de triptofanos na dieta pode rapidamente levar a uma depleção de serotonina no encéfalo.

Após liberada no terminal, a serotonina é removida da fenda sináptica por um transportador específico. O processo de recaptação de serotonina é sensível a diversas drogas. Por exemplo, muitas drogas usadas clinicamente como antidepressivos, incluindo a fluoxetina (prozac), são inibidores seletivos da recaptação de serotonina. Outra droga, a fenfluramina, que provoca a liberação de serotonina, é usada como supressor de apetite no tratamento da obesidade.

6. CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS PSICOTRÓPICOS Os fármacos psicotrópicos são definidos como agentes que afetam o humor e o comportamento. Na classificação dos psicofármacos, os autores tem optado por agrupar essas drogas das mais variadas formas, levando em consideração critérios como estrutura química, efeitos clínicos, efeitos adversos e ações não-terapêuticas, dentre outros. A classificação básica dos psicotrópicos é a seguinte: 1)

Agentes anestésicos = fármacos utilizados para produzir anestesia

2)

Ansiolíticos e sedativos = fármacos que causam sono e reduzem ansiedade

3)

Fármacos antipsicóticos = fármacos usados no alívio da esquizofrenia

4)

Agentes anti-depressivos = fármacos que aliviam os sintomas das doenças depressivas

5)

Analgésicos = fármacos que controlam a dor

6)

Estimulantes psicomotores = fármacos que provocam estado de alerta e euforia

7)

Alucinógenos = Fármacos que causam distúrbios de percepção e do comportamento

8)

Anticonvulsionantes = fármacos usados no tratamento de crises epiléticas

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Na prática, o uso de fármacos na doença psiquiátrica freqüentemente não obedece ás categorias terapêuticas específicas anteriormente listadas. Por exemplo, á comum utilizar agentes antipisicóticos como tranqüilizantes para controlar pacientes extremamente ansiosos ou descontrolados ou para tratar depressão grave. Com freqüência são utilizados psicoestimulantes no tratamento de crianças hiperativas. O farmacologista simplório pode achar isto confuso, porém é preciso ressaltar que, na prática clínica, estas distinções freqüentemente não são consideradas.

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1 - Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos Também conhecidos como sedativos, hipnóticos, tranqüilizantes menores.

Estão entre as drogas mais prescritas no mundo.

Uso terapêutico: produzir sedação (com alívio concomitante da ansiedade – fármacos ansiolíticos) e incentivar o sono (fármacos hipnóticos). Embora os objetivos sejam diferentes, há alguma sobreposição entre estes dois grupos, refletindo o fato de ansiolíticos geralmente causarem um grau de sedação e sonolência. Contudo, Há muitos sedativos e hipnóticos que não possuem efeito ansiolítico.

A natureza da ansiedade O medo é uma resposta adaptativa a situações de perigo. Muitos medos são inatos e característicos de uma espécie: um camundongo não precisa aprender a ter medo de um gato.

Mas o medo também pode ser aprendido. Um toque em uma cerca eletrificada em geral é mais que suficiente para que um cavalo aprenda a temê-la. O valor adaptativo do medo é evidente, mas o medo não é uma resposta adaptativa ou apropriada em todas as circunstâncias.

Ansiedade é um sentimento vago e desagradável de medo, apreensão, caracterizado por tensão ou desconforto a um estímulo real ou imaginário. A ansiedade e o medo passam a ser reconhecidos como patológicos quando são exagerados, desproporcionais em relação ao estímulo, ou qualitativamente diversos do que se observa como norma naquela faixa etária e interferem com a qualidade de vida, o conforto emocional ou o desempenho diário do indivíduo. Tais reações exageradas ao estímulo ansiogênico se desenvolvem, mais comumente, em indivíduos com uma predisposição neurobiológica herdada. Segue alguns exemplos de transtornos de ansiedade: 1) Distúrbio do Pânico: O Transtorno de Pânico se caracteriza pela ocorrência espontânea de ataques de pânico. Os ataques de pânico duram quase sempre menos de uma hora com intensa ansiedade ou medo, junto com sintomas como palpitações, respiração ofegante e até mesmo medo de morrer. A pessoa pode ter múltiplos ataques durante um único dia até, apenas, alguns ataques durante um ano. Estes ataques podem ocorrer acompanhados por agorafobia, que é o medo de estar sozinho em locais públicos, especialmente, locais de onde uma rápida saída seria difícil em caso de ocorrer um ataque de pânico.

2) Fobias: Medo irracional relacionada a um objeto ou situação específico. Na presença do estímulo fóbico a pessoa apresenta uma forte reação de ansiedade, podendo chegar a ter um ataque de

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pânico. Por exemplo, a pessoa pode ter fobia de sangue, de animais, de altura, de elevador, de lugares fechados ou abertos, fobia de dirigir, etc. Há muitas formas possíveis de fobia, visto que o estímulo fóbico assume um lugar substituto para os reais motivos de ansiedade da pessoa. O motivo original vai ser descoberto na terapia.

3) Fobia social Ansiedade intensa e persistente relacionada a uma situação social. Pode aparecer ligado a situações de desempenho em público ou em situações de interação social. A pessoa pode temer, por exemplo, que os outros percebam seu "nervosismo" pelo seu tremor, suor, rubor na face, alteração da voz, etc. Pode levar à evitação de situações sociais e certo sofrimento antecipado. A pessoa pode também, por exemplo, evitar comer, beber ou escrever em público com medo de que percebam o tremor em suas mãos.

4) O transtorno Obsessivo-compulsivo (TOC): Estado em que se apresentam obsessões ou compulsões repetidamente, causando grande sofrimento à pessoa. Obsessões são pensamentos, idéias ou imagens que invadem a consciência da pessoa. Há vários exemplos como dúvidas que sempre retornam (se fechou o gás, se fechou a porta, etc.), fantasiam de querer fazer algo que considera errado (machucar alguém, xingar, etc.), entre vários outros.

As compulsões são atos repetitivos que tem como função tentar aliviar a ansiedade trazida pelas obsessões. Assim, a pessoa pode lavar a mão muitas vezes para tentar aliviar uma idéia recorrente de que está sujo, ou verificar muitas vezes se uma porta está fechada, fizer contas para afastar algum pensamento, arrumar as coisas, repetir atos, etc.

5) Distúrbio do estresse pós-traumático Estado ansioso com expectativa recorrente de reviver uma experiência que tenha sido muito traumática, como após um assalto ficar com medo de ser assaltada de novo, ter pesadelos, etc. Quando a ansiedade diminui logo no primeiro mês é considerado Estresse Agudo, porém quando persiste por mais tempo é diagnosticado como Estresse Pós Traumático, necessitando de tratamento.

6) Transtorno de ansiedade generalizada (TAG) O transtorno de ansiedade generalizada é uma preocupação exagerada que pode abranger diversos eventos ou atividades da vida da pessoa. Pode vir acompanhado por uma variedade de sintomas como irritabilidade, tensões musculares, perturbações no sono, entre outros. Costuma

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causar um comprometimento significativo no funcionamento social ou ocupacional da pessoa, podendo gerar um acentuado sofrimento.

As bases biológicas dos transtornos de ansiedade Uma predisposição já foi estabelecia para muitos dos transtornos de ansiedade, apesar de os genes específicos ainda não terem sido identificados. Outros transtornos de ansiedade parecem ter suas raízes em eventos estressantes da vida. A característica dos transtornos de ansiedade é a resposta inadequada ao estresse. Assim, a chave para se compreender a ansiedade é saber como a resposta ao estresse é regulada pelo sistema nervoso. A resposta ao estresse é a reação coordenada que acontece em função de estímulos aversivos.

Considera-se que diferentes estruturas cerebrais estejam envolvidas nas diferentes estratégias de defesa, dependendo do nível de ameaça percebido pelo indivíduo. Estas estruturas seriam principalmente a amídala, hipocampo e hipotálamo Nas situações em que o perigo está próximo, o indivíduo irá reagir com comportamentos vigorosos de luta ou fuga. Para tal, fazem-se necessárias alterações cardiovasculares, constituindo em elevação da pressão arterial, taquicardia, vasoconstrição na pele e nas vísceras e vasodilatação nos músculos estriados. O sistema neural responsável por tais manifestações comportamentais é o hipotálamo, que uma vez estimulado, libera o fator liberados de corticotrofinas (CRF), vassopressina e outros peptídeos reguladores. A liberação de CRF promove, entre outras, a secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), o que leva à liberação do cortisol pelas adrenais (eixo hipotálamo-hipófise-adrenal). Níveis de cortisol aumentados podem inetrferir na estrutura e função hipocampal.

Os neurônios hipotalâmicos que secretam o CRH são regulados por duas estruturas anatômicas: hipocampo e a amigdala. A amigdala é responsável pelas respostas ao medo, que uma vez ativada leva a uma ativação do hipotálamo e conseqüentemente à uma resposta fisiológicas ao estresse. Já o hipocampo, é responsável pela memória, se aquela situação realmente não envolve perigo ele será acionado e inibirá a amídala e o hipotálamo, diminuindo as respostas fisiológicas ao estresse. Além disto, o hipocampo possui receptores para glicocorticóides.

Quando o cortisol está alto, este leva a morte de neurônios do hipocampo, criando um ciclo vicioso no qual a resposta ao estresse torna-se mais pronunciada (o hipocampo passa a não inibir mais a amígdala), levando a maior liberação de cortisol, aumentando o estresse.

Em resumo, a amígdala e o hipocampo regulam o sistema hipotálamo-hipófise-adrenal e a resposta ao estresse de uma maneira coordenada. Os transtornos de ansiedade têm sido relacionados tanto com a hiperatividade da amigdala quanto com a diminuição de atividade do hipocampo.

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Diferentes substâncias têm sido estudadas visando compreender a neurofisiologia que envolve a ansiedade e o estresse. Entre elas estão a noradrenalina, a serotonina e o GABA, além dos CRF e ACTH já mencionados.

Durante a resposta ao estresse ocorre um aumento na liberação de noradrenalina, tanto no sistema nervoso central, quanto no sistema nervoso periférico (sistema simpático), portanto um aumento na liberação de noradrenalina leva as respostas fisiológicas estressantes, aumentando a ansiedade.

A serotonina teria dois papéis diferentes na regulação do estresse. Ela pode inervar a amídala inibindo-a, porém no estresse crônico, ocorre uma menor liberação de serotonina, logo a amígdala se torna hiperativa, por isto utilizamos bloqueadores de recaptação de serotonina.

O GABA, principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central, atua na amídala causando a inibição desta estrutura e conseqüentemente uma diminuição do estresse. Os receptores de GABA, ativados pelos benzodiazepínicos, estão principalmente encontrados na amídala, portanto a utilização desta classe de fármacos regula a ansiedade e a memória emocional.

Principais fármacos ansiolíticos e hipnóticos Os principais fármacos ansiolíticos são os benzodiazepínicos, enquanto que os fármacos mais utilizados como hipnóticos são os barbitúricos.

Farmacologia básica: Os agentes ansiolíticos devem reduzir a ansiedade e exercer um efeito calmante, com pouco ou nenhum efeito sobre as funções motoras ou mentais. O grau de depressão no SNC produzido deve ser o mínimo compatível com a sua eficácia terapêutica.

Uma droga hipnótica deve produzir sonolência e estimular o início e a manutenção do sono que se assemelhe o mais possível ao estado do sono natural.

Uma depressão mais profunda pode ser obtida com o aumento da dose. Entretanto, cada droga difere na relação entre a dose e o grau de depressão do SNC causada. O aumento da dose dos sedativos-hipnóticos mais antigos, incluindo o álcool e os barbitúricos, pode levar a um estado de anestesia geral, seguido de depressão dos centros vitais cardio-respiratórios, produzindo coma e morte.

Já as drogas mais recentes, como os benzodiazepínicos, apresentam uma dose de

segurança maior, aonde doses muito mais elevadas são necessárias para causar depressões no SNC mais profundas que a hipnose.

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Farmacocinética dos ansiolíticos e hipnóticos: Quando utilizados no tratamento da ansiedade ou dos distúrbios do sono, os sedativohipnóticos são habitualmente administrados por via oral.

Sua absorção difere de acordo com

diversos fatores, incluindo a lipossolubilidade. Todos os ansiolíticos atravessam a barreira placentária durante a gravidez, logo se forem administrados no período pré-parto, podem contribuir para a depressão das funções vitais do neonato. São detectados no leite materno e podem exercer efeitos depressores sobre a função do SNC no lactente amamentado pela mãe. O metabolismo hepático (fígado) é responsável pela depuração ou eliminação de todos os benzodiazepínicos e a excreção dos produtos metabólicos é, principalmente, renal.

Sua

distribuição pode ser influenciada em decorrência de doenças hepáticas e idade avançada.

Mecanismos de ação dos benzodiazepínicos e barbitúricos: Os benzodiazepínicos e barbitúricos se ligam à receptores gabaérgicos. Estes receptores são ionotrópicos (associados a canais iônicos) ativados pelo neurotransmissor inibitório GABA. Tais receptores, quando são ativados, abrem os canais iônicos permeáveis a íons cloreto (Cl -), hiperpolarizando a célula pós-sináptica.

Os

benzodiazepínicos

potencializam

a

inibição

GABAérgica, aumentando os efeitos inibitórios, pois ligam-se a sítios específicos nestes receptores, que aumentam a afinidade do receptor pelo GABA. Uso Clínico: Para alívio da ansiedade, hipnose, sedação e amnésia antes de procedimentos médicos e cirúrgicos, tratamento da epilepsia, como componente de anestésicos, para controle de estados de abstinência ao etanol ou outros sedativo-hipnóticos, para relaxamento neuromuscular em distúrbios neuromusculares específicos e como auxiliares em diagnósticos ou em tratamentos em psiquiatria.

Efeitos dos benzodiazepínicos: Embora os benzodiazepínicos continuem sendo as drogas de escolha, seus efeitos incluem sedação e sonolência diurnas, redução do tônus muscular e coordenação, efeito anticonvulsionante (diazepam), além de amnésia anterógrada (compromete a capacidade de aprender novas informações). Considera-se que o relaxamento muscular é mediado no nível medular e os efeitos ansiolíticos em áreas corticais ou, talvez límbicas.

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No caso da sedação, os benzodiazepínicos aumentam o tempo total do sono, diminuem a fase de despertar e diminuem o tempo de sono na fase REM, mas aumentam o número de vezes que o indivíduo entra em fase REM, aumentando com isto os sonhos. Após o uso crônico, há com freqüência aumento nos pesadelos e sonos bizarros. Embora o uso a longo prazo desta classe de fármacos seja desagradável devido a tolerância e a dependência, o uso ocasional, por exemplo, em viajantes ou troca de turno, é eficaz.

O efeito ansiolítico do benzodiazepínico se deve a sua ação principalmente na amígdala central.

A atividade anticonvulsionante se deve a ação nos receptores GABA em vários níveis do sistema nervoso central, incluindo o tronco encefálico. E os efeitos hipnóticos e amnésicos decorrem da ação dos benzodiazepínicos na formação reticular e hipocampo, respectivamente.

Os efeitos indesejáveis dos benzodiazepínicos são: efeitos tóxicos agudos resultantes de doses excessivas, tolerância e dependência. Em dose excessiva, os benzodiazepínicos causam sono prolongado sem depressão da função respiratória ou da função cardiovascular. Contudo, na presença de outros depressores do SNC, particularmente o álcool, os benzodiazepínicos podem causar depressão respiratória severa, comprometedora da vida.

A retirada dos benzodiazepínicos após uma administração crônica pode causar sintomas como o nervosismo, tremor, perda do apetite e convulsões, além de sintomas mais sérios como alucinações. Benzodiazepínicos mais comuns:

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* Benzodiazepínicos indutores do sono Efeitos dos barbitúricos: Os barbitúricos formam o maior grupo de hipnóticos e sedativos. Todos têm atividade supressora do SNC, produzindo efeitos semelhantes aos anestésicos inalatórios. Atualmente os barbitúricos

têm

sido

muito

utilizados

em

anestesias

(tiopental)

ou

como

agentes

anticonvulsionante (fenobarbital). Porém assim como os benzodiazepínicos, os barbitúricos causam dependência e tolerância.

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Tratamento dos transtornos ansiosos 1) Transtorno do pânico Os objetivos dos tratamentos psicofarmacológicos breve são alívios dos sintomas e início de terapias psicoeducacionais ou psicológicos. Em muitos pacientes, os sintomas são aliviados e o funcionamento no trabalho, na família e na sociedade melhoram dentro de 8 semanas de tratamento com combinações de terapias psicológicas e farmacológicas.

Os anti-depressivos devem ser considerados como a primeira linha de tratamento em pacientes com transtorno do pânico, especialmente na fase de depressão. Os anti-depressivos mais usados são os inibidores da recaptação de serotonina, como a fluoxetina, paroxetina e clomipramina. Todos estes fármacos quando tomados na dose inicial habitual podem causar, em pacientes com distúrbio do pânico, sensações de inquietação, sudorese, rubor facial ou até mesmo, ansiedade aumentada. Por isto normalmente estes medicamentos são tomados em doses menores que são aumentadas ao longo do tempo.

Os benzodiazepínicos são eficazes na redução de ataques de pânico, de comportamento fóbico e de ansiedade antecipatória. Dos muitos benzodiazepínicos, o alprazolan foi o mais exaustivamente indicado. Os benzodiazepínicos freqüentemente produzem sedação, aumentam os efeitos do álcool, podem produzir incoordenação motora e associam-se a dependência e a abstinência, esta pode ocorrer com apenas 4-8 semanas de uso. O abuso de drogas ou álcool é um fator de risco de dependência e maior uso de benzodiazepínicos. Essa história não é uma contraindicação absoluta ao uso de benzodiazepínicos, mas essas drogas devem ser usadas com cautela especial nessa população.

2) Transtorno de ansiedade generalizada (TAG) Os benzodiazepínicos têm sido a base do tratamento de pacientes com TAG, sendo eficazes à curto prazo na redução dos sintomas da TAG. Diferentes tipos de benzodiazepínicos, em doses equivalentes, são igualmente eficazes na ansiedade generalizada, e a droga usada deve ser escolhida com base na potência, na meia vida e nos efeitos colaterais.

3) Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e transtorno de estresse pós-traumático são normalmente tratados com antidepressivos, como veremos mais tarde.

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2 - Fármacos Antidepressivos Os sentimentos e emoções são tudo sobre a vida humana: o estado emocional, da maioria de nós, reflete o que está acontecendo conosco: nossos sentimentos estão vinculados aos eventos da realidade e é freqüentemente o resultado da avaliação racional da importância que estes eventos têm para as nossas vidas. Mas para algumas pessoas, o afeto torna-se separado da realidade, elas têm sentimentos de extrema euforia (mania) ou de extremo desespero (depressão).

Estes são caracterizados como transtornos de humor.

A depressão é o mais comum dos distúrbios afetivos, segundo estimativas da organização mundial de saúde, apontam a depressão como a doença psiquiátrica mais diagnosticada atualmente, ocupando o quarto lugar entre os maiores problemas de saúde do ocidente.

A depressão pode variar de uma condição muito branda, beirando a normalidade, a uma depressão severa (psicótica), acompanhada por alucinações e delírios. No mundo inteiro, a depressão é a principal causa de incapacidade e morte prematura.

Pode ocorrer em qualquer etapa da vida, sem apresentar relação com qualquer estresse óbvio. O tratamento é necessário e cerca de 20% dos pacientes cometem suicídio.

Os sintomas da depressão incluem componentes emocionais e biológicos.

Componentes emocionais

Componentes biológicos

apatia

Retardo de pensamento e ação

pessimismo

Perda de libido

Baixa auto-estima

Distúrbios do sono

Sentimentos de culpa

Perda de apetite

indecisão Perda da motivação Existem diferentes tipos de depressão, como mostrada na tabela abaixo:

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Natureza biológica da depressão A principal teoria bioquímica da depressão é a hipótese das monoaminas (dopamina, serotonina e noradrenalina) proposta por Schildkraut em 1965, que afirma que a depressão é causada por um déficit funcional das monoaminas transmissoras em certos locais do cérebro, enquanto a mania resulta de um excesso funcional.

Na década de 50, foi visto que a droga reserpina (utilizada em paciente da hipertensão e da esquizofrenia) induzia a depressão nestes pacientes assim como em indivíduos normais. Estudos farmacológicos demonstraram que esta droga era capaz de inibir o armazenamento dos neurotransmissores amínicos (principalmente a serotonina e noradrenalina) levando à hipótese de que a depressão possa estar envolvida com a diminuição da ativação sináptica serotoninérgica e noradrenérgica. Esta hipótese é um pouco simplista já que não explica porque apesar das ações farmacológicas das classes dos antidepressivos serem imediatas, os efeitos clínicos necessitam de verias semanas para se manifestarem.

Atualmente todas as drogas antidepressivas disponíveis são classificadas de acordo com suas ações primárias sobre o metabolismo e sobre a recaptação da serotonina, da noradrenalina ou de ambas.

A hipótese da Diátese - Estresse = Há boas evidências de que os transtornos de humor ocorram em famílias e que nossos genes predispõem (Diátese) a este tipo de transtorno mental.

Estabeleceu-se que o abuso ou negligência no início da infância, além dos estresses da vida, são importantes fatores de risco no desenvolvimento dos transtornos de humor em adultos. De acordo com esta hipótese, o eixo HPA é o principal sítio para o qual convergem as influências genéticas e ambientais para causar os transtornos de humor.

Assim como na ansiedade, pacientes depressivos também tem hiperatividade do eixo HPA, ou seja, o cortisol sanguíneo está elevado, assim como a concentração do hormônio liberador de corticotrofina (CRH) no líquido cefalorraquidiano.

Os receptores para glicocorticóides, assim como todas as proteínas são produtos de expressão gênica. Ratos que receberam muito cuidado materno quando eram filhotes expressam mais receptores para glicocorticóides no seu hipocampo, menos CRH no hipotálamo, e têm menos ansiedade quanto adultos. A influência materna pode ser substituída por estimulação tátil nos filhotes. O estímulo tátil ativa fibras serotoninérgicas ascendentes ao hipocampo, aumentando a expressão de receptores glicocorticóides. Os efeitos benéficos da experiência, entretanto, são restritos a um período crítico da vida pós-natal; a estimulação de ratos adultos não tem o mesmo efeito.

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Foi demonstrado que em pacientes com depressão, ocorre um aumento na taxa do hormônio liberador de corticotrofinas (CRH) liberado pelo hipotálamo em situações de estresse. O CRH é amplamente distribuído no cérebro e tem efeitos comportamentais que são diferentes das suas funções endócrinas. Injetado no cérebro de animais de experimentação o CRH mimetiza os efeitos da depressão em seres humanos, como atividade diminuída, perda de apetite e sinais aumentados da ansiedade. Conseqüentemente, a hiperfunção do CRH, assim como a hipofunção das monoaminas, podem estar associadas com a depressão.

Principais Fármacos antidepressivos Os fármacos antidepressivos pertencem às seguintes categorias: 1)

Inibidores da captação de monoaminas a) antidepressivos tricíclicos (TCA) = são inibidores não-seletivos da captação de monoaminas b) inibidores seletivos da captação de serotonina (ISRS)

2)

Inibidores da monamina oxidase (MAO – enzima de degradação das aminas)

3)

Antidepressivos heterocíclicos = são compostos com efeitos bloqueadores não-seletivos de receptor e suas ações antidepresivas são muito pouco entendidas.

Mecanismo de ação dos fármacos antidepressivos

1) Antidepressivos tricíclicos (TCA) O principal efeito dos antidepressivos tricíclicos é bloquear a captação de noradrenalina e serotonina pelos terminais nervosos, por competição pelo sítio ligante da proteína de transporte. A melhora dos sintomas emocionais reflete principalmente uma potencialização de transmissão mediada pela serotonina, enquanto que o alívio dos sintomas biológicos resulta da facilitação da transmissão noradrenérgica.

Os efeitos colaterais apresentados por estes fármacos são conseqüências da ativação de receptores muscarínicos de acetilcolina. Estes efeitos em seres humanos são sedação, confusão e incoordenação motora. Ocorrendo em pacientes deprimidos nos primeiros dias de tratamento, mas tendem a declinar em 1-2 semanas, quando o efeito antidepressivo começa a aparecer.

Os TCA causam uma forte potencialização dos efeitos do álcool, ocorrendo morte quando se seguiu de depressão respiratória após uma rodada de bebida. Os TCA também interagem com vários fármacos, como anestésicos, fármacos antiinflamatórios e fármacos anti-hipertensivos com conseqüências potencialmente perigosas, de modo que o seu uso em pacientes hipertensivos necessita de monitoramento cuidadoso.

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O efeito inicial da dosagem excessiva de TCA é causar excitação e delírio que podem ser acompanhados por convulsões, seguindo de coma e depressão respiratória.

Os TCAs são consideradas farmacológicamente como drogas “sujas”. Isto quer dizer uqe, além do seu modo de ação desejado (inibição da captação de monoaminas), elas interagem com uma gama de receptores no cérebro e na periferia, com conseqüentes ações não desejadas.

Farmacocinética dos TCAs Os antidepressivos tricíclicos são bem absorvidos por via oral e os níveis plasmáticos máximos são atingidos entre 2 e 4 horas, sendo a meia-vida de aproximadamente 24 horas (o que possibilita a aplicação uma vez ao dia), sendo ainda mais longas em pacientes idosos. Portanto, é possível acúmulo gradual, levando a efeitos colaterais que se desenvolvem lentamente. Sua metabolização principal ocorre no fígado.

2) Inibidores seletivos da captação de serotonina (ISRS) Os ISRS atuam seletivamente na recaptação de serotonina, causando menos efeitos colaterais, se comparados com os TCA, e são menos perigosos em doses excessivas. São eficazes na depressão moderada, mas menos eficazes na depressão severa se comparado aos TCAs. Os efeitos antidepressivos dos ISRS acontecem por volta de 2-4 semanas, e seus efeitos colaterais mais comuns são: náusea, anorexia, insônia e perda da libido.

Os ISRS são usados em uma variedade de distúrbios psiquiátricos assim como na depressão, incluindo distúrbios de ansiedade, ataques de pânico e distúrbios obsessivo-compulsivo.

3) Inibidores da monamina oxidase (MAOI) Os fármacos do tipo MAOI foram os primeiros a serem introduzidos clinicamente como antidepressivos, mas foram largamente superados pelos TCAs e por outros tipos de antidepressivos com eficácias clínicas que foram consideradas melhores e com menos efeitos colaterais.

Os principais efeitos colaterais dos MAOI são hipotensão postural, ganho de peso, estimulação do SNC causando agitação, insônia e lesão hepática. Em doses agudas em excesso, causa estimulação do SNC levando as convulsões.

A interação com outros fármacos e alimentos é o problema mais sério com os MAOI e é o principal fator que causou o seu uso clínico entrar em declínio. Alimentos que contenham tiramina (principalmente queijos), se ingeridos em excesso junto com os MAOI podem causar uma resposta hipertensiva severa, o mesmo ocorre na administração conjunta de MAOI com TCAs.

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4) Antidepressivos heterocíclicos São uma nova classe de drogas antidepressivas, na prática, os fármacos mais novos não são mais eficazes que os TCAs, porém têm muito poucos efeitos colaterais e menos toxicidade aguda.

Uso clínico de antidepressivos: Depressão maior, distúrbio do pânico (ATC, benzodiazepínicos, inibidores da MAO, ISRS), distúrbio obcessivo-compulsivo (ISRS), enurese (ATC), dor crônica (ATC), ansiedade generalizada (ISRS), bulimia (fluoxetina), distúrbio de déficit de atenção (ATC), etc.

Efeitos adversos:

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Principais antidepressivos tricíclicos Nome Químico

Nome Comercial

AMITRIPTILINA

Amytril, Tryptanol

CLOMIPRAMINA

Anafranil

IMIPRAMINA

Imipra, Tofranil

MAPROTILINA

Ludiomil*

NORTRIPTILINA

Pamelor

* - tetracíclico mas, farmacologicamente semelhante

Principais antidepressivos recaptadores de serotonina Nome Químico CITALOPRAM FLUOXETINA

Nome Comercial Cipramil, Parmil Daforim, Deprax, Eufor, Fluxene, Nortec, Prozac, Verotina

NEFAZODONA

Serzone

PAROXETINA

Aropax, Pondera, Cebrilin

SERTRALINA

Novativ, Tolrest, Zoloft

Antidepressivos atípicos Nome Químico

Nome Comercial

AMINEPTINA

Survector

FLUVOXAMINA

Luvox

MIRTAZAPINA

Remeron

REBOXETINA

Prolift

TIANEPTINA

Stablon

VENLAFAXINA

Efexor

O transtorno bipolar e o tratamento com o lítio O transtorno bipolar consiste em episódios repetidos de mania ou episódios mistos de mania e depressão e, por isto também e chamado de transtorno maníaco-depressivo. Mania é um período distinto de humor anormal. Durante a fase da mania, outros sintomas comuns aparecem: 

Auto-estima exagerado ou sensação de grandiosidade



Diminuição da necessidade de sono



Mais falante do que de costume

30



Fuga de idéias ou sensação de que os sentimentos passam rápidos



Distração



Aumento das atividades (socialmente, na escola ou trabalho e sexualmente) Outro sintoma é o julgamento inadequado. Comportamento como compras excessivas, bebedeiras, atos ofensivos, promiscuidade sexual e outros comportamentos temerários são comuns.

Estudos mostram que o lítio é altamente eficaz em estabiliza o humor dos pacientes com transtorno bipolar, não somente por prevenir a recorrência da mania, mas, também, por prevenir episódios de depressão. O porquê de o lítio ser um tratamento efetivo para o transtorno bipolar ainda é desconhecido. O que se sabe é que na célula o lítio interfere com a geração de segundos mensageiros.

Entretanto, a utilização de lítio provoca alguns efeitos tóxicos, como: náuseas, vômitos, diarréia, tremor, efeitos renais, hipotireoidismo e ganho de peso.

I-

Fármacos Antipsicóticos (neurolépticos) O

desenvolvimento

dos

antipsicóticos,

também

conhecidos

como

neurolépticos,

antiesquizofrênicos, tranquilizantes maiores, representou um dos mais importantes avanços na história da psicofarmacologia e da psiquiatria.

Utilizados para tratar todas as formas de psicose (incluindo a esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo, transtornos afetivos com psicose e psicoses associadas a distúrbios mentais orgânicos). Embora tenham se tornados tratamentos padrões em psiquiatria e em medicina, essas drogas têm limitações importantes; elas não são eficazes em todos os pacientes, têm vários efeitos adversos graves, e até mesmo pacientes que respondem bem muitas vezes continuam a ter graves sinais e sintomas da doença, além do que, no caso da esquizofrenia, elas somente aliviam a intensidade dos sintomas, sendo incapazes de curar o doente.

Esquizofrenia O termo psicose descreve transtornos psiquiátricos graves, geralmente de origem desconhecida. Nestes quadros, são encontradas, além de alterações do comportamento, incapacidades de pensar coerentemente e de compreender a realidade. A orientação e a memória estão conservadas, apesar do comprometimento do pensamento e das emoções. Dentre as psicoses funcionais mais importantes, encontra-se a esquizofrenia.

O termo esquizofrenia foi criado por Euglen Bleuler e significa a uma realidade, causada por uma desorganização de várias funções da mente, de tal modo que os pensamentos e os sentimentos não mais trabalhassem juntos normalmente. Este grave transtorno mental distorce

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pensamentos e percepções de maneira que pessoas sadias acham difícil de compreender. A esquizofrenia é caracterizada por uma perda de contato com a realidade e por perturbações do pensamento, percepção, humor e movimento. O transtorno torna-se aparente durante a adolescência ou no início da vida adulta e persiste por toda vida. Os sintomas da esquizofrenia são divididos em duas categorias: positivos e negativos. Os sintomas positivos, normalmente causados por uma hiperatividade de neurônios dopaminérgicos, refletem a presença de pensamentos e comportamentos anormais como: 

Delírios



Alucinações



Discurso desorganizado



Comportamento grosseiramente desorganizado ou catatônico Os sintomas negativos refletem a ausência de respostas que normalmente estão presentes, são causados normalmente por danos cerebrais, são eles:



Reduzida expressão da emoção



Discurso pobre



Dificuldade em iniciar comportamento dirigido



Perda de interesse em pessoas e no ambiente As bases biológicas da esquizofrenia Entender as bases neurobiológicas da esquizofrenia é um dos maiores desafios das neurociências, porque este transtorno afeta muito dos traços que nos fazem humanos: o pensamento, a percepção e a consciência.

Os genes e o ambiente Existem duas abordagens relacionando a esquizofrenia e os genes, são eles estudos com gêmeos e outro com adoção. No estudo sobre adoção, verificou-se que filhos adotivos de famílias esquizofrênicas, não desenvolveram esta doença, mostrando que a esquizofrenia não parece ser uma doença herdada somente com o meio em que as pessoas vivem. Além disto, pesquisas mostraram que o aumento na probabilidade de se desenvolver este transtorno varia com relação ao número de genes que são compartilhados com o membro da família afetado. Se o irmão gêmeo idêntico tiver esquizofrenia, a probabilidade de que você tenha é de 50%. Sugerindo fortemente uma base genética para este distúrbio. Se estes gêmeos forem monozigóticos, a chance dos dois terem esquizofrenia (50%) é cinco vezes maior se comparados aos gêmeos dizigóticos (10%), mostrando fortemente que o desenvolvimento da esquizofrenia parece ter uma causa genética.

Porém, fatores ambientais como infecções virais e nutrição materna pobre podem levar a

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esquizofrenia, ou seja, se uma pessoa tem o gene para esquizofrenia ela se torna mais suscetível a desenvolver a doença se exposta a esses fatores. É lógico, portanto, supor que o indivíduo já traga a predisposição ou suscetibilidade que, somada a fatores ambientais, se manifeste em alterações neuroquímicas que conduzam às manifestações da doença. Entretanto, os pesquisadores até agora não conseguiram localizar com certeza um gene para a esquizofrenia.

A hipótese dopaminérgica Esta hipótese emergiu na década de 50 e é baseada em duas observações: a primeira relaciona o efeito das anfetaminas (capazes de aumentar a transmissão das sinapses dopaminérgicas) em pacientes até então sadios. Evidências demonstraram que uma overdose de anfetaminas pode levar os episódios psicóticos semelhantes aos vistos em pacientes esquizofrênicos, sugerindo que a psicose esteja relacionada com a superativação do sistema dopaminérgico. A segunda mostra que o fármaco clorpromazina, inicialmente desenvolvido como um anti-histamínico, era capaz de reduzir os sintomas positivos da esquizofrenia. Mais estudos revelou que este fármaco atua como um bloqueador de receptores dopaminérgicos, contribuindo para a hipótese de que o sistema dopaminérgico possa estar superativado em pacientes com esquizofrenias, ou seja, os sintomas positivos seriam frutos de uma alta liberação de dopamina principalmente nas regiões do sistema límbico (regulador das emoções) e dos lobos frontais (reguladores do raciocínio abstrato).

Hipótese Glutamatérgica Esta hipótese surgiu, após observar que pacientes cujos sintomas negativos se sobressaiam aos positivos não respondiam ao tratamento com bloqueadores de receptores de dopamina. Em 1950, um fármaco chamado PCP (fenciclidina), popularmente conhecido como pó de anjo, foi introduzido como um anestésico. Entretanto, diversos pacientes passaram a apresentar efeitos pós-cirúrgicos adversos, semelhantes aos sintomas da esquizofrenia (sintomas positivos e negativos).

Porém, o PCP não atua em sinapses dopaminérgicas, mas atua como inibidor de receptores em sinapses glutamatérgicas, bloqueando receptores do tipo NMDA. Este achado (onde a inibição de receptores de glutamato é capaz de induzir quadros psicóticos) sugere que uma diminuição do sistema glutamatérgico possa também estar presente em pacientes esquizofrênicos, uma vez que receptores NMDA regulam a liberação de dopamina. Portanto, uma disfunção no receptor NMDA, pode, por si só, explicar tanto os sintomas negativos, como as irregularidades dopaminérgicas presente sna raiz dos sintomas positivos. .

Além disto, Camundongos geneticamente modificados para expressar menos receptores NMDA mostraram comportamentos que se assemelham a esquiofrenia humana, incluindo, movimentos repetitivos, agitação e alteração da interação social com outros camundongos.

Atualmente, postula-se que os sintomas positivos, como ilusões, alucinações, psicoses, paranóias, pensamentos desordenados e fala desorganizada, ocorram devido a hiperatividade

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dopaminérgica na área mesolímbica do cérebro de pacientes esquizofrênicos. Por outro lado, hipoatividade dopaminérgica na mesma região é associada à doença de Parkinson. Já os sintomas negativos, como a desmotivação, comportamento emocional violento, isolamento social, deficiência cognitiva e fala lenta, seriam oriundos de uma hipoatividade dopaminérgica nas projeções do cortéx pré-frontal.

Hipótese Serotoninérgica O envolvimento dos circuitos neurais serotoninérgicos no mecanismo de ação das drogas antipsicóticas

atípicas

está

baseado

em

estudos

mostrando

que

a

serotonina

exerce

reconhecidamente uma ação reguladora sobre neurônios dopaminérgicos. Estudos sugerem que projeções serotoninérgicas inibem a atividade dopaminérgica, principalmente no córtex frontal.

Farmacocinética Todos os antipsicóticos são bem absorvidos quando administrada via oral, entretanto sua disponibilidade sistêmica é baixa porque sofrem intenso metabolismo hepático. Suas concentrações máximas acontecem 2 a 3 horas após dose oral única. A eliminação ocorre principalmente através de metabolismo hepático e excreção renal dos metabólitos.

Fármacos antipsicóticos: O tratamento para esquizofrenia consiste de terapia com drogas combinadas com suporte psicossocial. Os antipsicóticos são divididos em antipsicóticos convencionais e antipsicóticos atípicos.

Entre os antipsicóticos convencionais ou típicos, atualmente utilizados, estão a clorpromazina e o haloperidol, inibidores do receptor de dopamina do tipo D2 principalmente no sistema límbico, o que diminui o efeito da dopamina nestas áreas. Os principais efeitos colaterais deste tipo de fármaco são: rigidez, tremores, dificuldade em iniciar movimentos. Estes efeitos são semelhantes aos vistos em pacientes com mal de Parkinson, devido à diminuição da dopamina na substância negra.

Outro efeito colateral importante decorrente do uso dos antipsicóticos convencionais é uma acatisia (Sensação de inquietação), fazendo com que os pacientes se sintam ansiosos ou irritados e alguns relatos sugerem que podem ocasionar atos agressivos ou suicidas.

O efeito neuroendócrino mais significativo devido ao uso de antipsicóticos, é um aumento na liberação de prolactina, que em mulheres, pode ocasionar anoramalidades menstruais, além de infertilidade. Em homens, este aumento de prolactina reduz os níveis de testosterona, causando impotência.

Apesar de terem bons resultados, os antipsicóticos típicos agem na diminuição de sintomas positivos da esquizofrenia, não surtindo efeito nos sintomas negativos.

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Atualmente tem-se usado os antipsicóticos atípicos (clozapina e risperidona), pois estes apresentam efeitos colaterais mais leves, principalmente os relacionados aos problemas motores, não comprometem a eficácia e atuam tanto nos sintomas positivos como nos negativos.

O primeiro antipsicótico atípico utilizado foi a clozapina, esta produz uma menor inibição nos receptores dopaminérgicos se comparado aos antipsicóticos típicos, além de atuar melhor sobre vários outros neurotransmissores, como o glutamato e a serotonina.

Os antipsicóticos atípicos diferem dos convencionais, pois atuam seletivamente em receptores de dopamina do sistema límbico, diminuindo os efeitos da dopamina neste sistema melhorando os sintomas positivos da doença, esta seletividade faz com que os efeitos colaterais sejam diminuídos, principalmente aqueles ligados a controle motor, uma vez que áreas motoras não serão atingidas.

A clozapina, assim como os antipsicóticos atípicos, pode melhorar sintomas negativos devido a um aumento de dopamina no córtex pré-frontal, este aumento pode ser conseqüência do bloqueio de receptores de serotonina.

Entre os efeitos colaterias induzidos pelos antipsicóticos atípicos estão: aceleração do ritmo do coração, tonteiras ao levantarem-se, dores de cabeça, náuseas ou vômitos, desconforto abdominal, aumento do peso, sonolência. Além do efeito de reduzir o número das células de defesa como mencionado acima.

Principais Antipsicóticos típicos no Brasil Nome químico

Nome comercial

CLORPROMAZINA

Amplictil, Clorpromazina

LEVOMEPROMAZINA

Levozine, Neozine

TIORIDAZINA

Melleril

TRIFLUOPERAZINA

Stelazine

AMISULPRIDA

Sociam

FLUFENAZINA

Anatensol, Flufenan

HALOPERIDOL

Haldol, Haloperidol

PENFLURIDOL

Semap

PIMOZIDA

Orap

PIPOTIAZINA

Piportil, Piportil L4

ZUCLOPENTIXOL

Clopixol

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Principais Antipsicóticos Atípico no Brasil Nome químico

Nome comercial

AMISULPRIDA

Socian

CLOZAPINA

Leponex

OLANZAPINA

Zyprexa

QUETIAPINA

Seroquel

RISPERIDONA

Risperdal, Zargus, Risperidon

ZUCLOPENTIXOL

Clopixol

Hipóteses para a esquizofrenia: Combinação de hiperfunção da dopamina e hipofunção do glutamato no sistema neuronal, juntamente com um envolvimento pouco esclarecido dos receptores da serotonina (5HT2) e um balanço entre esses receptores com os receptores dopamínicos (D2).

A esperança para o tratamento da esquizofrenia é de que, aumentando a resposta dos receptores glutamatérgicos no encéfalo, talvez em combinação com a diminuição da ativação dos receptores dopaminérgicos e bloqueio dos receptores de serotonina, possam aliviar mais os sintomas da esquizofrenia.

II-

Fármacos Estimulantes do SNC: São fármacos que possuem um efeito estimulante predominante sobre o sistema nervoso central,

estes fármacos são divididos em três categorias: 1) Convulsivantes e estimulantes respiratórios 2) Estimulantes psicomotores 3) Fármacos psicotomiméticos (alucinógenos)

Convulsivantes e estimulantes respiratório

Estes fármacos têm relativamente pouco efeito sobre a função mental e parecem atuar principalmente sobre o tronco encefálico e medula espinhal, produzindo excitabilidade exagerada, um aumento na atividade dos centros respiratórios e vasomotor e, em altas doses convulsões.

Os convulsivantes e estimulantes respiratórios são um grupo de substâncias quimicamente diferentes com mecanismo de ação não bem entendidos. Tais fármacos foram utilizados para tratar pacientes em coma terminal ou com falência respiratória severa. Embora algumas vezes

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fosse alcançada a restauração temporária da função, a mortalidade não era reduzida e o tratamento carreava um considerável risco de causar convulsões, o que deixava o paciente mais comatoso do que antes.

São exemplos de estimulantes respiratórios: Fármaco Aminfenazo Doxapram l

Mecanismo de ação Não-conhecido Não-conhecido

Significado clínico Ocasionalmente usado Usado para tratar a falência respiratória aguda

Exemplos de convulsivantes: Fármaco Estricanina

Mecanismo de ação

Bicuculina Picrotoxina

Antagonista da provocando espasmos glicina, violentos Antagonista do GABA Antagonista do GABA

Pentilenotetra

Não conhecido

zol

Significado clínico Sem indicação Sem indicação Como estimulante porém com alto risco de respiratório, convulsões Modelo para testes de antiepiléticos fármacos

Estimulantes e Psicomotores

Estes fármacos têm um efeito marcante sobre a função mental e comportamento, produzindo excitação e euforia, sensação reduzida de fadiga e um aumento na atividade motora.

Entre os fármacos estimulantes estão a anfetamina, e os seus derivados como a metanfetamina, dextrosanfetamina e o metilfenidato, além do ecstasy. Todos estes fármacos atuam liberando monoaminas (dopamina e noradrenalina) na fenda sináptica e inibindo a recaptação destes neurotransmissores. Os medicamentos antidepressivos bloqueiam a recaptação de catecolaminas, mas não influenciam na sua liberação, este ponto estaria a diferença entre os antidepressivos e as anfetaminas Os principais efeitos dos fármacos semelhantes à anfetamina são: 1) Estimulação lacomotora 2) Euforia e excitação 3) Comportamento estereotipado 4) Anorexia 5) Elevação da pressão sanguínea 6) Inibição da motilidade gastrointestinal

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Se a anfetamina for tomada repetidamente durante alguns dias, o que ocorre quando os usuários procuram manter o estado de euforia, que uma única dose produz, pode-se desenvolver um estado de psicose anfetamínica, que lembra muito um ataque esquizofrênico agudo, com alucinações, acompanhadas de sintomas paranóides e comportamento agressivo, isto ocorre devido ao aumento de dopamina. Quando a droga é interrompida, há geralmente um período de sono profundo e, ao despertar, o indivíduo sente-se letárgico, deprimido, ansioso e faminto. Estes efeitos podem ser resultados da depleção das reservas normais de noradrenalina e dopamina.

A tolerância desenvolve-se rapidamente para os efeitos periféricos e anorexígenos da anfetamina, mas mais lentamente para os outros efeitos (estimulação motora, euforia e comportamentos estereotipados). A dependência de anfetamina parece ser uma conseqüência de um efeito posterior desagradável que ela produz e uma insistente lembrança da euforia, que leva a um desejo para a repetição da dose.

O principal uso das anfetaminas é no tratamento do distúrbio de hiperatividade/déficit de atenção (ADHD), particularmente em crianças, sendo o metilfenidato, o fármaco mais comumente usado. Uma vez que distúrbios das vias dopaminérgicas são suspeitos de estarem por trás da sintomatologia da ADHD. Além do uso na ADHD, as anfetaminas também são utilizadas na narcolepsia, como supressoras de apetite em seres humanos para tratamentos de obesidade.

ADHD O Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH) é um transtorno neurobiológico, de causas genéticas, que aparece na infância e freqüentemente acompanha o indivíduo por toda a sua vida. Ele se caracteriza por sintomas de desatenção, inquietude e impulsividade.

O TDAH na infância em geral se associa a dificuldade na escola e no relacionamento com demais crianças, pais e professores. As crianças são tidas como "avoadas", "vivendo no mundo da lua" e geralmente "estabanadas" e com "bicho carpinteiro" ou "ligados por um motor" (isto é, não param quietas por muito tempo). Os meninos tendem a ter mais sintomas de hiperatividade e impulsividade que as meninas, mas todos são desatentos. Crianças e adolescentes com TDAH podem apresentar mais problemas de comportamento, como por exemplo, dificuldades com regras e limites.

Em adultos, ocorrem problemas de desatenção para coisas do cotidiano e do trabalho, bem como com a memória (são muito esquecidos). São inquietos (parece que só relaxam dormindo), vivem mudando de uma coisa para outra e também são impulsivos. Eles têm dificuldade em avaliar

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seu próprio comportamento e quanto isto afeta os demais à sua volta. São freqüentemente considerados "egoístas". Eles têm uma grande freqüência de outros problemas associados, tais como o uso de drogas e álcool, ansiedade e depressão.

Estudos científicos mostram que portadores de TDAH têm alterações na região frontal e as suas conexões com o resto do cérebro. A região frontal orbital é uma das mais desenvolvidas no ser humano em comparação com outras espécies animais e é responsável pela inibição do comportamento (isto é, controlar ou inibir comportamentos inadequados), pela capacidade de prestar atenção, memória, autocontrole, organização e planejamento. O que parece estar alterado nesta região cerebral é o funcionamento de um sistema de substâncias químicas chamadas neurotransmissores (principalmente dopamina e noradrenalina).

Além deste fator fisiológico, existem outras possíveis causas para o TDAH, como a hereditariedade, substâncias ingeridas na gravidez, sofrimento fetal e exposição ao chumbo Os genes parecem ser responsáveis não pelo transtorno em si, mas por uma predisposição ao TDAH. A participação de genes foi suspeitada, inicialmente, a partir de observações de que nas fammas de portadores de TDAH a presença de parentes também afetados com TDAH era mais freqüente do que nas fammas que não tinham crianças com TDAH. A prevalência da doença entre os parentes das crianças afetadas é cerca de 2 a 10 vezes mais do que na população em geral (isto é chamado de recorrência familial).

Tem-se observado que a nicotina e o álcool quando ingeridos durante a gravidez podem causar alterações em algumas partes do cérebro do bebê, incluindo-se aí a região frontal orbital.

Pesquisas indicam que mães alcoolicas têm mais chance de terem filhos com problemas de hiperatividade e desatenção.

Alguns estudos mostram que mulheres que tiveram problemas no parto que acabaram causando sofrimento fetal tinham mais chance de terem filhos com TDAH. A relação de causa não é clara. Talvez mães com TDAH sejam mais descuidadas e assim possam estar mais predispostas a problemas na gravidez e no parto. Ou seja, a carga genética que ela própria tem (e que passa ao filho) é que estaria influenciando a maior presença de problemas no parto.

O Tratamento do TDAH deve ser multimodal, ou seja, uma combinação de medicamentos, orientação aos pais e professores, além de técnicas específicas que são ensinadas ao portador. A medicação é parte muito importante do tratamento.

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Tratamento diário somente com medicação = 25 % de melhora Terapia comporta mental somente = 34% de melhora Medicação + Terapia comportamental = 68% de melhora Um outro fármaco estimulante conhecido é a cocaína, esta é encontrada em folhas de um arbusto da América do Sul, a coca. Estas folhas são usadas pelos nativos da América do Sul, particularmente os que vivem em altitudes elevadas, que a utilizam para reduzir a fadiga durante o trabalho nestas altitudes.

A cocaína inibe a captação de catecolaminas pelos transportadores de noradrenalina e dopamina. Produzindo euforia, loquacidade, atividade motora aumentada e um aumento do prazer semelhante aos efeitos da anfetamina, porém com menos tendência em produzir comportamentos estereotipados, alucinações e paranóias. Com doses excessivas, podem ocorrer tremores e convulsões, seguidos por depressão respiratória e vasomotora. Se usada durante a gravidez prejudica o desenvolvimento fetal e pode produzir malformações.

O metabólito da cocaína é depositado no cabelo e a análise de seu conteúdo ao longo do fio capilar permite que o padrão de consumo de cocaína seja monitorado, uma técnica que tem revelado uma incidência muito maior do uso de cocaína, do que era voluntariamente relatado. A exposição à cocaína in útero pode ser estimada a partir da análise do cabelo dos neonatos. Se

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comparada com as anfetaminas, a sua duração é mais curta (cerca de 30 minutos).

A cocaína é ainda ocasionalmente usada de maneira tópica, como anestésico local, principalmente em oftamologia e em cirurgias menores do nariz e garganta, mas não apresenta outra utilidade clínica. É uma ferramenta farmacológica valiosa para o estudo da liberação e da recaptação das catecolaminas.

Efeitos tóxicos ocorrem comumente nos que abusam da cocaína. Os principais perigos agudos são arritmias cardíacas e trombose coronariana ou cerebral. Pode também ocorrer lesão miocárdica de desenvolvimento lento, levando à falência cardíaca, mesmo na ausência de efeitos cardíacos agudos.

Várias bebidas, particularmente chá, café e chocolate, contêm metilxantinas, as quais têm efeitos estimulantes centrais brandos. Os principais compostos são a cafeína e a teofilina. As nozes da planta cola, também contêm cafeína e está presente em refrescos, com sabor de cola.

As meilxantinas têm as seguintes ações farmacológicas: 1) Estimulação do SNC 2) Diurese 3) Estimulação do músculo cardíaco 4) Relaxamento do músculo liso, principalmente o músculo brônquio No sistema nervoso central o principal efeito das metilxantinas é a fadiga reduzida e o desempenho mental melhorado, sem euforia. A ação da cafeína é devido ao antagonismo dos receptores de adenosina, cuja ativação leva a um estado de sono.

A tolerância e o hábito desenvolvem-se em pequena extensão, mas muito menos do que com as anfetaminas, e os efeitos de abstinência são leves. A cafeína não leva à dependência em animais e não pode ser classificada como droga causadora de dependência.

Fármaco

Mecanismo de ação

Significado clínico

Anfetaminas e

Liberação de inibição da recaptação catecolaminas e catecolaminas de

Usadas para tratar ADHDI supressora de apetitel risco de

( dexanfetamina, derivados metilanfetaminal metilfenidatol MDMA - ecstasy) fenfluramina

dependência, usads como drogas de abuso

l

cocaína

Inibição de captação de catecolaminas e

Droga de abusol risco de dano fetall usado em anestesias.

local anestésico metilxantinas

Antagonista dos adenosinade receptores

Componentes de bebidas e usada como broncodilatador

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Substâncias Psicotomiméticas (alucinógenos)

Fármacos que afetam principalmente os padrões de pensamento e a percepção, distorcendo a cognição de uma maneira complexa e produzindo efeitos que podem superficialmente lembrar a doença psicótica. Os pensamentos e as percepções tendem a se tornarem distorcidos e semelhantes a sonhos, ao invés de serem meramente nítidos ou entorpecidos e a mudança de humor é de modo provável mais complexa do que um simples desvio na direção da euforia ou da depressão.

O LSD é uma droga psicotomimética, capaz de produzir fortes efeitos em seres humanos em doses muito pequenas. É um derivado do ácido lisérgico, que ocorre no fungo do cereal. A mescalina, que deriva do cactus mexicano e a psilocibina, obtida de um fungo, têm efeitos semelhantes ao LSD, mas muito menos potente.

Os principais efeitos destas drogas são sobre a função mental, de maneira em que visões e sons se tornam, distorcida e fantástica. Além disto, também ocorrem alucinações visuais, auditivas, táteis ou olfativas e modalidades sensoriais podem ser percebidas como visões. Entretanto, os indivíduos geralmente retêm discernimento do fato de que seu distúrbio é induzido pela droga e geralmente descobrem a experiência hilariante. Em algumas pessoas o LSD gera uma experiência perturbadora, onde a experiência alucinóide toma uma qualidade ameaçadora e pode ser acompanhada por alucinações paranóides. Isto algumas vezes contribui para tentativas de homicídios e suicídios.

O LSD atua principalmente como agonista em receptores de serotonina.

Nem o LSD nem outros agentes psicotomiméticos causam dependência em animais de experiência.

De fato, ao contrário da maioria das drogas que são amplamente usadas pelos seres humanos, elas têm propriedades aversivas, em vez de reforçante, em testes comportamentais. A tolerância aos efeitos do LSD se desenvolve rapidamente e há tolerância cruzada entre ele e a maioria dos outros psicotomiméticos.

A fenciclidina foi originalmente usada como um anestésico intravenoso, mas em muitos pacientes causou um período de desorientação e alucinações, após a recuperação da consciência.

Entretanto, atualmente o interesse neste composto está relacionado como droga de abuso.

Os efeitos da fenciclidina lembram os das outras drogas psicotomiméticas, mas também causam analgesia. Não é bem conhecido seu mecanismo de ação celular. Locais ligantes específicos ocorrem nas membranas neuronais, particularmente no córtex frontal e hipocampo e parece ter dois locais distintos de ação. Um local é o receptor de opióide (ligado aos efeitos de alucinações) e o outro o canal de glutamato do tipo NMDA, bloqueado por este fármaco.

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Fármaco LSD

Mecanismo de ação

Significado clínico

Agonista de receptores de

Usada como droga de abuso

serotonina Fenciclidina

Agonista de receptores do tipo

Originalmente proposto como

NMDA

anestésico, atualmente usado como droga de abuso

III-

Fármacos Antiepiléticos: A epilepsia é um distúrbio muito comum, caracterizada por ataques, que toma várias formas e resulta de descargas neuronais episódicas, a forma do ataque depende do local do cérebro afetado. A epilepsia afeta 0,5-1% da população e aproximadamente 10% da população dos EUA tiveram pelo menos um ataque até a idade de 80 anos. Convulsões características da epilepsia podem ter diversas causas, tanto internas (intracranianas) como externas (extracranianas). No entanto, muitas convulsões, talvez a maioria não tenha uma causa reconhecida. As causas internas mais comuns são defeitos congênitos, erros inatos de metabolismo, infecção, traumatismo, febre, hemorragia intracraniana e tumores. As causas externas incluem distúrbios metabólicos, eletrolíticos e outros distúrbios bioquímicos; anoxia e hipoglicemia, bem como doses excessivas de fármacos ou sua retirada abrupta.

Não s epóde afirmar que uma pessoa sofre de epilepsia com base em um ou vários ataques eventuais. Para que este diagnóstico seja válido é necessário que haja recorrência. Em alguns casos, bebês sofrem convulsões desencadeadas por febre alta e em adolescentes por privação de sono, por exemplo.

A epilepsia é tratada principalmente com fármacos, embora a cirurgia cerebral possa ser utilizada para vários casos. Fármacos antiepiléticos atuais são eficazes no controle de 70% dos pacientes, mas seu uso é frequentemente limitado pelos efeitos colaterais. Na tentativa de melhorar a eficácia e o perfil dos efeitos colaterais, foram desenvolvidos muitos fármacos novos, desde meados dos anos 90. As melhorias foram constantes, ao invés de espetaculares, e a epilepsia permanece um problema difícil.

A natureza da epilepsia O evento característico da epilepsia é o ataque, que está associado com a descarga episódica de alta freqüência dos impulsos de um grupo de neurônios cerebrais. O que se inicia como uma descarga anormal local, pode a seguir se espalhar para outras áreas do cérebro. O local da descarga primária e a extensão de seu espalhamento determinam os sintomas que são produzidos,

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o que varia de um rápido lapso de atenção para um ataque convulsivo bem desenvolvido, perdurando vários minutos. Os sintomas particulares produzidos dependem da função da região afetada. Assim, o envolvimento do córtex motor causa convulsões, o envolvimento do hipocampo causa descarga autônoma periférica e o envolvimento da formação reticular lava a uma perda de consciência.

A atividade elétrica normal durante uma convulsão pode ser detectada por registro eletroencefalográfico (EEG), a partir de eletródios distribuídos por toda a superfície do couro cabeludo. Vários tipos de ataques podem ser reconhecidos na base da natureza e distribuição da descarga anormal.

Tipos de epilepsia A classificação clínica da epilepsia define duas principais categorias de ataques, a saber, parcial e generalizado, embora haja sobreposição e muitas variedades de cada. Cada forma é classificada como simples (se a consciência não é perdida) e complexa (se a consciência é perdida).

Os ataques parciais são aqueles nos quais a descarga começa localmente e com freqüência permanecendo localizada, podendo afetar praticamente qualquer função cerebral, desde o envolvimento motor e sensorial até as atividades motoras complexas, repetitivas, nãodirecionadas, inapropriadas e sem sentido. Em geral, os sintomas são representados pela função da região cerebral afetada. Estes ataques podem com freqüência ser atribuídos a lesões cerebrais locais e sua incidência aumenta com a idade. Nos ataques parciais complexos, pode ocorrer perda da consciência no inicio do ataque ou um pouco mais tarde, quando a descarga espalhou-se do seu local de origem para regiões da formação reticular do tronco encefálico.

Os ataques generalizados envolvem todo o cérebro, incluindo o sistema reticular, assim produzindo atividade elétrica anormal por ambos os hemisférios. A perda imediata da consciência é característica dos ataques generalizados. Duas importantes categorias são os ataques tônicosclônicos e os ataques de ausência. Um ataque tônico-clônico consiste em uma contração forte inicial de toda a musculatura, causando um espasmo extensor. A respiração cessa e a defecação, micção e salivação ocorrem com freqüência. Essa fase tônica dura aproximadamente 1 minuto e é seguida por uma série de espasmos sincrônicos e violentos, que gradualmente se extinguem em 24 minutos. O paciente permanece inconsciente por mais uns poucos minutos e a seguir gradualmente se recupera, sentindo-se doente e confuso. Pode ocorrer lesão durante o episódio convulsivo. Este estado epilético generalizado, conseqüência deste tipo de ataque, é uma situação de emergência que põe em risco a sobrevivência, e quase sempre requer medicação intravenosa para o controle das convulsões.

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Os ataques de ausência ocorrem em crianças e são muito menos dramáticos, mas podem acontecer mais frequentemente que os ataques tônico-clônicos. O paciente abruptamente cessa tudo o que fazia, algumas vezes parando de falar no meio da sentença e fita vagamente por uns poucos segundos, com pouco ou nenhum distúrbio motor. O paciente é inconsciente de quem está a sua volta e se recupera abruptamente sem efeitos posteriores. Estes ataques ocorrem sem aviso prévio e duram cerca de 20 segundos. Em apenas um dia, podem ocorrer centenas. Com freqüência, os pacientes têm lembrança desses eventos.

As síndromes epiléticas também podem ser classificadas em três grupos: (1) epilepsias idiopáticas – surgem independente de qualquer lesão cerebral, tendo como principal fator a predisposição genética. (2) sintomáticas – são resultantes de lesões cerebrais difusa ou local do SNC e podem ser evidenciadas pelo exame radiológico. (3) crioptogênicas – incluem os tipos de epilepsia que surgem sem nenhuma lesão cerebral evidente, mas que não correspondem aos critérios das idiopáticas.

Mecanismos neurais para a epilepsia: A anormalidade neural subjacente na epilepsia é mal compreendida. O surgimento da descarga epilética expressa um transtorno na excitabilidade neural. Dois fatores caracterizam os neurônios epiléticos: hiperexcitabilidade (geração de mais de um potencial de ação em resposta a um evento que geraria somente um potencial) e hipersincronia (potenciaias de ação sincrônicos).

Essas alterações eletrofisiológicas elementares podem estar relacionadas a anormalidades bioquímicas que modificam as características das membranas neuronais: anomalias nos canais voltagem-dependentes (cálcio, sódio e potássio), déficit das ATPases de membrana responsáveis pelos transporte iônico, déficit na neurotransmissão mediada por GABA. Aumento na neurotransmissão excitatória no cérebro mediada por glutamato e aspartato.

Para entender o fenômeno epilético, é necessário considerar que ele se origina do desequilíbrio entre os sistemas excitatórios e inibitórios, onde o principal neurotransmissor excitatório é o glutamato e o principal inibitório é o GABA. Mecanismo de ação dos fármacos antiepiléticos: Três principais mecanismos podem ser importantes na ação dos fármacos antiepiléticos: 1) Potencializar a ação do GABA 2) Inibição da função do canal de sódio 3) Inibição da função do canal de cálcio

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Potencialização da ação do GABA Vários fármacos aniepiléticos (fenobarbital e benzodiazepínicos) potencializam a ativação de receptores do GABA, assim facilitando a abertura dos canais de cloreto, aumentando a inibição no SNC. Alguns outros fármacos atuam inibindo a recaptação do GABA ou inativando a enzima que inativa o GABA. Inibição da função do canal de sódio Vários dos fármacos antiepiléticos mais importantes (fenitoína, carbamazepina, valproato) afetam a excitabilidade da membrana por uma ação sobre os canais de sódio dependentes de voltagem. Sua ação bloqueadora sobre estes canais, bloqueia preferencialmente e excitação das células. Entretanto, eles somente bloqueiam descarga de alta freqüência (presente na epilepsia), não afetando as descargas de baixa freqüência dos neurônios normais.

Inibição dos canais de cálcio Fármaco, como a etosuximida, bloqueia especificamente canais de cálcio, diminuindo o disparo dos neurônios.

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Os fármacos antiepiléticos (anticonvulsivantes) são amplamente eficazes em controlar as convulsões em 50-80% dos pacientes, embora efeitos indesejáveis sejam comuns. Os pacientes com epilepsia geralmente necessitam tomar fármacos de modo contínuo por muitos anos, portanto, é particularmente importante evitar os efeitos colaterais.

O tratamento para epilepsia deve ser iniciado somente quando a epilepsia está realmente confirmada. Se o diagnóstico não é seguro, é melhor reavaliar o problema. Quando há uma primeira manifestação, o início do tratamento não deve ser sistemático, já que pode tratar-se de um evento isolado, ligado a algum fator desencadeante transitório. Se a crise inicial enquadrar-se em uma síndrome epilética bem conhecida ou estiver baseada em lesões epiléticas a recidiva será quase certa e não é preciso aguardar o acontecimento de novas crises para iniciar o tratamento.

O tratamento deve ser periodicamente reavaliado. Quando a doença é controlada em tempo, convém diminuir o número de fármacos. Após um período de 2 a 5 anos é possível à redução ou suspensão gradual do tratamento. O exame regular com o eletroencefalograma possibilita, em alguns casos prever o reaparecimento da doença.

A intervenção cirúrgica atualmente passa por desenvolvimentos importantes. As cirurgias curativas destinam-se preferencialmente, a pacientes com epilepsia parcial que não respondem aos medicamentos e que tenham a doença a pelo menos dois anos. Além disto, a zona epileptógena nesses casos deve estar localizada em áreas cuja remoção não cause déficits neurológicos ou neuropsicológicos significativos. Os melhores resultados são obtidos em epilepsias no lóbulo temporal.

IV-

Dependência química: A dependência dos fármacos descreve a situação em que seu consumo assume uma qualidade compulsiva. Todos os fármacos que causam dependência têm efeitos importantes sobre o sistema nervoso central.

Há muitos fármacos que os seres humanos consomem por conta própria e não porque são recomendados pelos médicos. Nas sociedades ocidentais, as três substâncias não terapêuticas mais comumente utilizadas são: cafeína, nicotina e etanol. À primeira vista, os fármacos de abuso formam um grupo farmacológico heterogêneo; podemos encontrar pouco em comum em termos moleculares e celulares entre morfina, cocaína e barbitúricos. O que os une é que as pessoas acham seu efeito agradável e tendem a procurá-lo para repeti-lo. Este efeito torna-se um problema quando: 1) A necessidade se torna tão insistente a ponto de dominar o estilo de vida do indivíduo e prejudicar a qualidade de vida 2) O próprio hábito causa dano real ao indivíduo ou à comunidade.

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A natureza da dependência de fármacos Uma das principais críticas das pessoas que não gostam ou que ainda possuem preconceito contra o café é de que a bebida causa dependência. Talvez seja pela água que o café possui. Pois caso uma pessoa seja colocada numa sala com alimentos, mas sem água por uns poucos dias, ela reclamará a falta da água. E apresentará sinais de dependência da água. Boca seca, sede intensa, apatia, prostração e fraqueza são sinais iniciais da falta de água. A seguir podem surgir delírios, alucinações e alterações do comportamento. A pessoa lentamente fica confusa e perde a consciência. A seguir entra em coma e morre. A primeira coisa que cada ser humano faz ao nascer é se tornar dependente químico. Ao respirar pela primeira vez o recém nascido torna-se dependente do oxigênio para todas as atividades bioquímicas de seu organismo. A seguir torna-se dependente químico do mais nobre dos alimentos: o leite materno. E o amor e carinho da mãe, o qual traz prazer e proteção ao recém nascido. Mais tarde amplia esta dependência química para proteínas, glicídios, lipídeos, vitaminas e sais minerais. São substâncias vitais para o ser humano. E durante sua vida todo o ser humano torna-se dependente das reações químicas que ocorrem no seu cérebro causando prazer, alegria, felicidade e amor, decorrente de diversas coisas naturais como a família, amigos, trabalho.

Tudo que ocorre na nossa vida causa reações químicas no cérebro que são responsáveis pela alegria ou tristeza, prazer ou dor, bem como todas as outras emoções possíveis. E além de formas naturais de prazer, existem formas artificiais, como as drogas. Os estágios iniciais do vício são caracterizados pela tolerância e pela dependência. Depois da euforia, um viciado precisa de maior quantidade da substância para conseguir o mesmo efeito. Essa tolerância provoca aumento do uso da droga, que dá lugar a dependência.

A dependência de fármacos = tomada do fármaco se torna compulsiva, ocorrendo prioridade sobre as outras necessidades.

A tolerância = quantidades progressivamente maiores da substância para adquirir o efeito desejado ou a acentuada redução do efeito com o uso contínuo da mesma quantidade de substância.

A síndrome da abstinência = desenvolvimento de uma síndrome específica à substância devido à cessação (ou redução) do uso prolongado da substância, causando sofrimento ou comprometimento clinicamente significativo em áreas importantes da vida do indivíduo.

A característica comum dos vários tipos de fármacos psicoativos que podem produzir dependência é que todos produzem um efeito de recompensa. Acoplados com este efeito, geralmente ocorre o processo de habituação ou adaptação, quando um fármaco é dado repetida ou continuamente, tal que a interrupção do mesmo cause um efeito aversivo.

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Via de recompensa – sistema mesolímbico Acredita-se que a principal via envolvida na origem da dependência a drogas parece ser a via dopaminérgica que se estende da área tegmental ventral (ATV), uma região de formação reticular mesencefálica que envia fibras para áreas frontais do sistema límbico, principalmente para uma área denominada núcleo acúmbens. Estes neurônios da ATV se comunicam pela liberação de dopamina até chegar aos seus receptores no núcleo acúmbens. A via dopaminérgica entre ATVe núcleo acúmbens é vital para a dependência: animais com lesões nessas regiões do cérebro deixam de mostrar interesse pela droga. Esta via mesolímbica também parece estar envolvida na motivação e comportamento necessário para a sobrevivência humana e para o processo reprodutivo, incluindo o próprio ato da reprodução.

Mas novas pesquisas indicam que o uso crônico de drogas causa mudanças na estrutura e funcionamento dos neurônios deste circuito, estas alterações podem durar semanas, meses ou até anos depois do último consumo de droga. Essas adaptações têm o efeito perverso de amortecer o prazer causado por uma substância e ao mesmo tempo aumentar a necessidade dela, enredando o dependente numa espiral destrutiva de consumo cada vez maior e problemas crescentes em casa e no trabalho.

Quando uma célula da ATV é ativada, ela libera muita dopamina no núcleo acúmbens, causando a sensação de prazer através da ativação do sistema de recompensa. Quanto mais dopamina é liberada, ou quanto mais tempo ela permanece exercendo seus efeitos, maior é a ativação deste sistema, podendo levar a dependência.

A cocaína, a nicotina, os opióides e o etanol são todos originariamente subprodutos de plantas ou da fermentação natural e atuam como substâncias condicionantes e capazes de gerarem dependência porque mimetizam ou aumentam as ações dos neurotransmissores que atuam nos mecanismos de gratificação, prazer e aprendizado do ser humano. A cocaína inibe a recaptação da dopamina no ATV, aumentando sua duração e seus efeitos nas sinapses do sistema mesolímbico enquanto que a anfetamina libera a dopamina dos neurônios dopaminérgicos.

Opióides como a morfina e a heroína mimetizam neurotransmissores opióides (encefalinas) que atuam diretamente no núcleo acumbens, mas que podem também atuar de forma desinibitória na ATV, favorecendo a liberação de dopamina. A nicotina mimetiza a ação de acetilcolina nos receptores nicotínicos centrais enquanto que o etanol possui um poderosos efeito facilitador nos receptores GABAérgicos. Embora as ações da nicotina e do etanol nos circuitos de gratificação do cérebro não sejam ainda completamente conhecidas, sabe-se que ambas as substâncias causam uma maior liberação de dopamina no núcleo acumbens e sistema límbico.

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Mas as drogas fazem mais que produzir o influxo de dopamina que induz á euforia e provoca a recompensa inicial. Ao longo do tempo, elas dão início às adaptações graduais no sistema de recompensa que levam ao vício.

Quando as drogas são administradas, a concentração de dopamina no núcleo acumbens aumenta, induzindo a produção de AMPc, que por sua vez ativa o CREB (fator de transcrição, uma proteína que regula a expressão ou atividade de genes, e portanto o comportamento geral das células nervosas), dando início a produção de certas proteínas. O uso crônico de drogas causa a ativação prolongada do CREB, que codifica proteínas cuja função é amortecer o circuito de recompensa, uma destas proteínas é a dinorfina, que inibe neurônios da área tegmentar ventral do cérebro, causando a tolerância por transformar a mesma dose da droga em menos satisfatória.

Mas a CREB é apenas parte desta história. Esse fator de transcrição é desabilitado poucos dias depois da interrupção do consumo da droga. Portanto, não pode ser responsável pelo efeito mais prolongado que as drogas têm no cérebro (as alterações cerebrais que fazem os viciados voltarem a uma substância mesmo depois de anos ou décadas de abstinência). Recaídas são causadas na maior parte pela sensibilização, fenômeno que amplifica os efeitos de uma droga.

Se um usuário fica abstêmico, as concentrações de CREB caem. Então a tolerância diminui e a sensibilização domina, dando início à intensa sensação de necessidade que sustenta o comportamento dos viciados. Uma simples lembrança pode levar o dependente de volta à droga, mesmo após longos períodos de abstinência. Um possível culpado por esta procura é o fator de transcrição delta-Fos B, este fator aumenta gradativamente e progressivamente no núcleo acúmbens, permanecendo ativo nestas células por muito tempo mesmo após o uso da droga, aumentando a sensibilidade no sistema de recompensa em humanos. Estudos em animais, cuja ativação de delta-Fos B foi prolongada, tornou estes animais mais sensíveis a droga, sendo altamente propensos a recaída quando as drogas eram retiradas e depois oferecidas. O interessante é que delta Fos B também é produzido no núcleo acúmbens de camundongos em resposta a recompensas repetitivas não ligadas á droga, como o excesso de exercícios ou consumo de açúcar.

Além do delta – FosB, a liberação de glutamato pela amígdala, córtex ou hipocampo, alteram as respostas das células do núcleo acumbens e da zona tegmentar ventral, contribuindo para o desejo irrefreável da droga ao aumentar as lembranças de experiências passadas, mesmo quando a substância não está mais sendo consumida.

A recaída também pode ocorrer quando a pessoa se encontra em um contexto que lembra o prazer que sentiu ao consumir a droga. A fala abaixo é um exemplo disto: “No cigarro, o gesto é o que mais me agrada. O fato de abrir o maço, brincar com ele, fazer crepitar a chama, todo esse jogo de mão e de boca. Eu me pergunto se a nicotina é tão

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importante assim. Seria muito mais difícil me livrar desses pequenos hábitos do que o prazer propiciado pela substância” Em 1985, o neurobiólogo americano Mark Goldman criou o termo memória de consumo, onde o cérebro armazenaria e evocaria mais facilmente os arquivos de situações relacionadas com prazer que os do sofrimento. Isso explicaria o fato de um dependente de drogas ter poucas chances de largar o vício evocando as conseqüências negativas do consumo sobre saúde ou relação com os outros.

Ao ver um objeto que evoca o contexto em que a pessoa consumiu a droga, ocorre uma liberação de encefalinas, que ativam o sistema opióide, este sistema inibe os neurônios que secretam o GABA. Normalmente os neurônios gabaérgicos impedem os neurônios dopaminérgicos de liberar dopamina no núcleo acúmbens. Quando os neurônios gabaérgicos estão inibidos, os controles que eles exerciam sobre o sistema de dopamina ficam inibidos e ocorre um aumento na liberação de dopamina no circuito de recompensa. Se a droga não for consumida, a concentração de encefalinas diminui, produzindo uma frustração. Com certeza é isto que sente um dependente que se encontra num contexto anteriormente associado ao prazer, mas que não tem acesso a droga, o que o faz procurar desesperadamente a droga.

Possibilidades de tratamento E este aumento dos níveis de dopamina pode ser inibido em diversas etapas, (1) como uma droga capaz de impedir a cocaína de bloquear os transportadores de dopamina nos neurônios da ATV, tirando então a dopamina do núcleo acúmbens. (2) Uma droga capaz de anular os efeitos da dopamina, bloqueando o acúmulo de CREB ou delta Fos B ou impedi-las de atingir seus alvos. (3) Poderia interferir nas alterações na sinalização de glutamato que ocorrem nas células do núcleo acúmbens. (4) através do uso de antagonistas de receptores opióides do sistema, como o naltrexone, o qual se constitui num novo avanço no tratamento do alcoolismo. ÁLCOOL O alcoolismo é considerado uma doença crônica. Durante muitos séculos os alcoólicos foram rotulados de insaciáveis sem força de vontade. Embora beber seja antes de tudo decisão de foro íntimo, traços inerentes aos neurônios costumam ter poderosa influência na escorregadia ladeira abaixo da adição. Quando se é dependente, a força de vontade por si só pode revelar-se insuficiente para cortar os vínculos, e aqui entram as drogas capazes de reverter a química cerebral resultante do consumo continuado de álcool.

Segundo pesquisadores, quem tem ânsia de vômito ao ingerir álcool é menos propenso ao consumo continuado que leva a dependência. Os que bebem para acompanhar os outros mais nunca ficam bêbados estão no topo dos alcoólicos potenciais, porque quanto maior a resistência,

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maior será o volume ingerido, maior o desequilíbrio neural, podendo este desequilíbrio com o tempo ser permanente.

O álcool modifica o funcionamento do receptor para GABA, aumentando a ativação deste que inibe um neurônio inibitório, ativando neurônios dopaminérgicos no sistema de recompensa.

Drogas ativas, como a heroína, libera os mesmos mecanismos.

Síndrome de abstinência em relação ao álcool ocorre por uma hipersensibilidade de receptores para glutamato. O álcool bloqueia a incorporação de glutamato ao seu receptor, o que retarda a passagem das informações. Para compensar, o neurônio sintetiza mais receptores de glutamato, na tentativa de captar algum glutamato, em cérebro de alcoólatras. Se o suprimento de álcool é interrompido, os receptores de glutamato captam mais glutamato que o necessário (aumentou

o

número

de

receptores),

ocorrendo

uma

hiperativação

de

neurônios

glutamatérgicos, causando os sintomas de abstinência como câimbras, desestabilização da corrente sanguínea e ansiedade, esta hiperatividade pode matar vários neurônios causando demência ou danos irreversíveis ao sistema nervoso.

Fatores genéticos = Estudos em alcoolismo, mostram evidências claras de um componente genético na patogênese do abuso de drogas. Estudos em gêmeos sugerem que os fatores genéticos contribuem até 60% de uma suscetibilidade individual para a maioria das formas de abuso de drogas. Contudo, tentativas para descobrir os genes do abuso de drogas ainda não obtiveram sucesso, apesar das alegações mais recentes que genes que codificam o receptor de dopamina D4 serem associadas com o abuso de fármacos.

Tabaco Em 1996, a organização Mundial da Saúde avaliou mais de 1 bilhão o número de consumidores de tabaco no mundo, 100 milhões morrerá das conseqüências da dependência antes do final do século XXI. Em cem anos, o tabaco se tornou um grande problema social. O tabaco é responsável por cânceres, doenças cardiovasculares, problemas vasculares cerebrais, doenças digestivas e outros males.

De acordo com testes em animais, a nicotina sozinha não gera dependência, ao contrário do que se observa com outras drogas pesadas, como a cocaína ou a heroína. Assim, outras substâncias presentes no cigarro seriam necessárias para potencializar seus efeitos.

A nicotina é conhecida por aumentar a atenção, diminuir a fome e gerar efeitos tranqüilizantes, isto ocorre pela ativação de receptores de acetilcolina do tipo nicotínicos, em neurônios da região da área tegumentar ventral, aumentando a liberação de dopamina.

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No fumante crônico, a concentração de nicotina entre dois cigarros é suficiente para que os receptores de nicotina ficassem no estado refratário, incapazes de responder a um novo estímulo.

Assim, progressivamente haveria a diminuição da resposta ao estímulo nicotínico e a conseqüente tolerância. Assim, alguns pesquisadores consideram que a dependência se instala após o consumo freqüente de nicotina.

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