ComputationalMethodsforDrug Repurposing
Editedby QuentinVanhaelen
InsilicoMedicine,Inc.,Rockville,MD,USA
Editor QuentinVanhaelen InsilicoMedicine,Inc.
Rockville,MD,USA
ISSN1064-3745ISSN1940-6029(electronic)
MethodsinMolecularBiology
ISBN978-1-4939-8954-6ISBN978-1-4939-8955-3(eBook) https://doi.org/10.1007/978-1-4939-8955-3
LibraryofCongressControlNumber:2018962410
© SpringerScience+BusinessMedia,LLC,partofSpringerNature2019
Thisworkissubjecttocopyright.AllrightsarereservedbythePublisher,whetherthewholeorpartofthematerialis concerned,specificallytherightsoftranslation,reprinting,reuseofillustrations,recitation,broadcasting,reproduction onmicrofilmsorinanyotherphysicalway,andtransmissionorinformationstorageandretrieval,electronicadaptation, computersoftware,orbysimilarordissimilarmethodologynowknownorhereafterdeveloped. Theuseofgeneraldescriptivenames,registerednames,trademarks,servicemarks,etc.inthispublicationdoesnotimply, evenintheabsenceofaspecificstatement,thatsuchnamesareexemptfromtherelevantprotectivelawsandregulations andthereforefreeforgeneraluse.
Thepublisher,theauthors,andtheeditorsaresafetoassumethattheadviceandinformationinthisbookarebelievedto betrueandaccurateatthedateofpublication.Neitherthepublishernortheauthorsortheeditorsgiveawarranty, expressorimplied,withrespecttothematerialcontainedhereinorforanyerrorsoromissionsthatmayhavebeenmade. Thepublisherremainsneutralwithregardtojurisdictionalclaimsinpublishedmapsandinstitutionalaffiliations.
ThisHumanaPressimprintispublishedbytheregisteredcompanySpringerScience+BusinessMedia,LLC,partof SpringerNature.
Theregisteredcompanyaddressis:233SpringStreet,NewYork,NY10013,U.S.A.
Preface
ItisknownthatdespitelargeR&Dresourcesandexpenses,theconventionaldrugdiscovery processhasbecomeincreasinglytime-consumingandelicitsarelativelyhighattritionrate. Withthecurrentsocialanddemographictrends,thisresultsinanimportantdisparity betweenthehighR&Dexpenses,reducednumberofnewdrugs,andunmetmedical needs.Toaddresstheseissues,thepharmaceuticalsectorcontinuouslyinnovatestoimplementalternativeapproachesinordertooptimizekeystepsofthedrugdiscoverypipeline, essentiallybyfocusingonamoreaccurateidentificationofpromisingcandidates.Among them,drugrepurposingisawell-knownstrategytofindalternativeindicationsfordrugs thathavealreadyundergonetoxicologyandpharma-kineticstudiesbuthavefailedinlater stagesduringthedevelopment.Nevertheless,identifyingnewtargetsforpreviously approveddrugsorrepurposingcandidatesforagivenindicationordiseaseremainschallenging.However,theavailabilityofbiologicaldataofallkindsprovidesnewopportunities todevelopcomputationalmethodsforacceleratingtheidentificationofpotentialtargetof interestfordrugrepurposing.Thesecomputationalstrategiesattractmuchinterestbecause theyallowafastidentificationofthemostinterestingcandidate.Thenumberofavailable methodsforcomputationalrepurposinghasquicklyincreased.Allthesemethodshave advantagesandspecificcharacteristicsandrequirement,forexample,intermsofdata requiredtoperformthecomputationalanalysis.Forscientistsinterestedinusingsuch techniques,identifyingtheappropriatetypeofalgorithmandrelevanttechnicalinformation canbechallenging.
Theaimofthisbookistoprovideanoverviewofthemaintechniquescommonlyused forperformingcomputationaldrugrepurposing.Eachchapterhasbeendesignedbyscientistswhoseresearchfocusesondevelopingandusingsuchtechniques.Ineachchapter,the authorshaveusedtheirexperienceinthisfieldtodescribeinacomprehensiveandaccessible waythenecessarystepsrequiredfortheimplementationandsuccessfuluseofaspecific repurposingmethod.Inaddition,severalreviewchaptershavebeenintegratedinorderto introducefromalargerperspectivethemaincharacteristicsofthemethodspresentedin thisbook.
Thefirstchapterisareviewaboutprotein-proteininteraction(PPI)interfacetargeting strategies.Chapter 2 presentsamethodcombiningstructure-basedvirtualscreeningand moleculardynamicssimulation.Chapter 3 coversamethodbasedontheevolutionary relationshipsbetweentargetsofFDA-approveddrugsandpropertiesofproteins. Chapter 4 isaminingmethodusingdatafromclinicaltrials.Chapter 5,amethodbased onconnectivitymapping,illustrateshowtranscriptomicdatafromdiseasescanbereusedto identifyrepositioningcandidates.
Chapter 6 isanoverviewofthenetwork-basedmethods,whichrelyontheassemblyof networkstocombineandexploitvariouskindsofinformation.Thefollowingchapters describedifferentnetwork-basedmethods.Theseventhchaptercoversamethodusing bipartitegraphtocalculatedrugpairwisesimilarity;whereasChapter 8 presentsamethod combiningdisease-diseaseassociationandmolecularsimulationanalysis.Chapter 9 describesatranscriptomics-basedrepurposingmethodology.Chapter 10 isaboutthe methodCRAFTT,whichcombinestranscriptionfactortargetgenesetswithdrug-induced expressionprofiling.Chapter 11 explainshowtouseadrug-druginteractionnetworkto
inferpharmacologicalfunctions.ThetwelfthchapterpresentsthenetworkpropagationbasedapproachcalledDTINetforpredictingclinicalsuccessofadrugtarget.
Chapter 13 isanintroductiontotheprinciplesandtypesofMLalgorithms.The followingchaptersdescribemethodsbasedonMLtechniques.Chapter 14 describesa machinelearningmethodusingensemblelearningforpredictingdrug-targetinteractions. Thefifteenthchapterpresentsaregularizationmodelfordrugrepurposingusingelectronic healthrecords(EHRs).Chapter 16 explainsamethodbasedonsupportvectormachine.
Chapter 17 presentsamachinelearningalgorithm,KronRLS-MKL,whichintegratesheterogeneousinformationsourcesintoasinglechemogenomicspacerepresentedbydrugtargetnetworktopredictdrug-targetinteractions.Chapter 18 describesthemethodHeterLP,whichcanbeusedtopredictdrug-target,drug-disease,anddisease-targetinteractions. Finally,thenineteenthchapterdescribesamethodtocomputesimilaritiesfordrug-target predictionusingadeeplearningmethod.
Allthesemethodspresentedherewillcertainlybeofgreatinterestforscientistslooking intousingcomputationaldrugrepurposing.
Toconclude,IwouldliketothanktheSeriesEditor,ProfessorJohnWalker,forinviting metoeditthisvolume.Thisbookwouldnotexistwithouttheworkofallauthorswho collaboratedforit.Theircontributionsaredeeplyacknowledged.
Rockville,MD,USAQuentinVanhaelen
Preface.. ...................................................................v
Contributors
1MethodsforDiscoveringandTargetingDruggableProtein-Protein InterfacesandTheirApplicationtoRepurposing............................1 E.SilaOzdemir,FaridehHalakou,RuthNussinov,AttilaGursoy, andOzlemKeskin
2PerforminganInSilicoRepurposingofExistingDrugsbyCombining VirtualScreeningandMolecularDynamicsSimulation ......................23 FarzinSohraby,MiladBagheri,andHassanAryapour
3RepurposingDrugsBasedonEvolutionaryRelationships BetweenTargetsofApprovedDrugsandProteinsofInterest. ...............45 SohiniChakraborti,GayatriRamakrishnan, andNarayanaswamySrinivasan
4DrugRepositioningbyMiningAdverseEventData inClinicalTrials.gov. ....................................................61 EricWenSu
5TranscriptomicDataMiningandRepurposingforComputational DrugDiscovery .........................................................73 YunguanWang,JaswanthYella,andAnilG.Jegga
6Network-BasedDrugRepositioning:Approaches,Resources, andResearchDirections .................................................97
SalvatoreAlaimoandAlfredoPulvirenti
7AComputationalBipartiteGraph-BasedDrugRepurposingMethod.. ........115 SiZheng,HetongMa,JiayangWang,andJiaoLi
8ImplementationofaPipelineUsingDisease-DiseaseAssociations forComputationalDrugRepurposing .....................................129 PreethiBalasundaram,RohiniKanagavelu,NivyaJames,SayoniMaiti, ShanthiVeerappapillai,andRamanathanKaruppaswamy
9AnApplicationofComputationalDrugRepurposingBased onTranscriptomicSignatures .............................................149 EvangelosKaratzas,GeorgeKolios,andGeorgeM.Spyrou
10Drug-InducedExpression-BasedComputationalRepurposing ofSmallMoleculesAffectingTranscriptionFactorActivity ...................179 KaitlynGayvertandOlivierElemento
11ADrugRepurposingMethodBasedonDrug-DrugInteraction NetworksandUsingEnergyModelLayouts. ..............................185 MihaiUdrescuandLucret¸iaUdrescu
12IntegratingBiologicalNetworksforDrugTargetPrediction andPrioritization... ....................................................203
XiaoJi,JohannesM.Freudenberg,andPankajAgarwal
13UsingDrugExpressionProfilesandMachineLearningApproach forDrugRepurposing ...................................................219 KaiZhaoandHon-CheongSo
14ComputationalPredictionofDrug-TargetInteractionsvia EnsembleLearning. ....................................................239
AliEzzat,MinWu,XiaoliLi,andChee-KeongKwoh
15AMachine-Learning-BasedDrugRepurposingApproach UsingBaselineRegularization ............................................255 ZhaobinKuang,YujiaBao,JamesThomson,MichaelCaldwell, PeggyPeissig,RonStewart,RebeccaWillett,andDavidPage
16MachineLearningApproachforPredictingNewUsesofExisting DrugsandEvaluationofTheirReliabilities... ..............................269 YutakaFukuoka
17ADrug-TargetNetwork-BasedSupervisedMachineLearning RepurposingMethodAllowingtheUseofMultipleHeterogeneous InformationSources ....................................................281
Andre´C.A.Nascimento,RicardoB.C.Prudeˆncio,andIvanG.Costa
18Heter-LP:AHeterogeneousLabelPropagationMethodforDrug Repositioning ..........................................................291
MaryamLotfiShahreza,NasserGhadiri,andJamesR.Green
19TripartiteNetwork-BasedRepurposingMethodUsingDeepLearning toComputeSimilaritiesforDrug-TargetPrediction. .......................317 NansuZong,RachaelSzeNgaWong,andVictoriaNgo
Contributors
PANKAJ AGARWAL ComputationalBiology,GSKR&D,Collegeville,PA,USA
SALVATORE ALAIMO DepartmentofClinicalandExperimentalMedicine,Universityof Catania,Catania,Italy
HASSAN ARYAPOUR DepartmentofBiology,FacultyofScience,GolestanUniversity,Gorgan, Iran
MILAD BAGHERI DepartmentofBiology,FacultyofScience,GolestanUniversity,Gorgan, Iran
PREETHI BALASUNDARAM DepartmentofBiotechnology,SchoolofBioSciencesand Technology,VelloreInstituteofTechnology,Vellore,TamilNadu,India
YUJIA BAO TheMassachusettsInstituteofTechnology,Cambridge,MA,USA
MICHAEL CALDWELL TheMarshfieldClinic,Marshfield,WI,USA
SOHINI CHAKRABORTI MolecularBiophysicsUnit,IndianInstituteofScience,Bangalore, Karnataka,India
IVAN G.COSTA InstituteforComputationalGenomics,CentreofMedicalTechnology (MTZ),RWTHAachenUniversityMedicalSchool,Aachen,Germany
OLIVIER ELEMENTO DepartmentofPhysiologyandBiophysics,InstituteforComputational Biomedicine,WeillCornellMedicine,NewYork,NY,USA;CarylandIsraelEnglander InstituteforPrecisionMedicine,WeillCornellMedicine,NewYork,NY,USA
ALI EZZAT BiomedicalInformaticsLab,SchoolofComputerScienceandEngineering, NanyangTechnologicalUniversity,Singapore,Singapore
JOHANNES M.FREUDENBERG ComputationalBiology,GSKR&D,Collegeville,PA,USA
YUTAKA FUKUOKA KogakuinUniversity,Tokyo,Japan
KAITLYN GAYVERT DepartmentofPhysiologyandBiophysics,InstituteforComputational Biomedicine,WeillCornellMedicine,NewYork,NY,USA;CarylandIsraelEnglander InstituteforPrecisionMedicine,WeillCornellMedicine,NewYork,NY,USA;TriInstitutionalTrainingPrograminComputationalBiologyandMedicine,NewYork,NY, USA
NASSER GHADIRI DepartmentofElectricalandComputerEngineering,IsfahanUniversity ofTechnology,Isfahan,Iran
JAMES R.GREEN DepartmentofSystemsandComputerEngineering,CarletonUniversity, Ottawa,ON,Canada
ATTILA GURSOY DepartmentofComputerEngineering,KocUniversity,Istanbul,Turkey
FARIDEH HALAKOU DepartmentofComputerEngineering,KocUniversity,Istanbul, Turkey
NIVYA JAMES DepartmentofBiotechnology,SchoolofBioSciencesandTechnology,Vellore InstituteofTechnology,Vellore,TamilNadu,India
ANIL G.JEGGA DivisionofBiomedicalInformatics,CincinnatiChildren’sHospital MedicalCenter,Cincinnati,OH,USA;DepartmentofPediatrics,Universityof CincinnatiCollegeofMedicine,Cincinnati,OH,USA;DepartmentofComputerScience, UniversityofCincinnatiCollegeofEngineering,Cincinnati,OH,USA
XIAO JI ComputationalBiology,GSKR&D,Collegeville,PA,USA
ROHINI KANAGAVELU DepartmentofBiotechnology,SchoolofBioSciencesandTechnology, VelloreInstituteofTechnology,Vellore,TamilNadu,India
EVANGELOS KARATZAS DepartmentofInformaticsandTelecommunications,Universityof Athens,Athens,Greece
RAMANATHAN KARUPPASWAMY DepartmentofBiotechnology,SchoolofBioSciencesand Technology,VelloreInstituteofTechnology,Vellore,TamilNadu,India
OZLEM KESKIN DepartmentofChemicalandBiologicalEngineering,KocUniversity, Istanbul,Turkey
GEORGE KOLIOS LaboratoryofPharmacology,DepartmentofMedicine,Democritus UniversityofThrace,Alexandroupolis,Greece
ZHAOBIN KUANG TheUniversityofWisconsin,Madison,WI,USA
CHEE-KEONG KWOH DivisionofSoftwareandInformationSystems,SchoolofComputer ScienceandEngineering,NanyangTechnologicalUniversity,Singapore,Singapore
JIAO LI InstituteofMedicalInformation/Library,ChineseAcademyofMedicalSciences/ PekingUnionMedicalCollege,Beijing,China
XIAOLI LI DataAnalyticsDepartment,InstituteforInfocommResearch,A-Star, Singapore,Singapore
HETONG MA InstituteofMedicalInformation/Library,ChineseAcademyofMedical Sciences/PekingUnionMedicalCollege,Beijing,China
SAYONI MAITI DepartmentofBiotechnology,SchoolofBioSciencesandTechnology,Vellore InstituteofTechnology,Vellore,TamilNadu,India
ANDRE ´ C.A.NASCIMENTO DepartmentofComputing,UFRPE,Recife,Brazil
VICTORIA NGO BettyIreneMooreSchoolofNursing,UniversityofCaliforniaDavis, Sacramento,CA,USA
RUTH NUSSINOV CancerandInflammationProgram,LeidosBiomedicalResearch,Inc., FrederickNationalLaboratoryforCancerResearch,NationalCancerInstituteat Frederick,Frederick,MD,USA;DepartmentofHumanMolecularGeneticsand Biochemistry,SacklerSchoolofMedicine,TelAvivUniversity,TelAviv,Israel
E.SILA OZDEMIR DepartmentofChemicalandBiologicalEngineering,KocUniversity, Istanbul,Turkey
DAVID PAGE TheUniversityofWisconsin,Madison,WI,USA
PEGGY PEISSIG TheMarshfieldClinic,Marshfield,WI,USA
RICARDO B.C.PRUDE ˆ NCIO CenterofInformatics,UFPE,Recife,Brazil
ALFREDO PULVIRENTI DepartmentofClinicalandExperimentalMedicine,Universityof Catania,Catania,Italy
GAYATRI RAMAKRISHNAN MolecularBiophysicsUnit,IndianInstituteofScience,Bangalore, Karnataka,India;IndianInstituteofScienceMathematicsInitiative,IndianInstituteof Science,Bangalore,India;DivisionofGenetics,DepartmentofMedicine,Brighamand Women’sHospitalandHarvardMedicalSchool,Boston,MA,USA
MARYAM LOTFI SHAHREZA DepartmentofElectricalandComputerEngineering,Isfahan UniversityofTechnology,Isfahan,Iran
HON-CHEONG SO SchoolofBiomedicalSciences,TheChineseUniversityofHongKong, Shatin,HongKong;KIZ-CUHKJointLaboratoryofBioresourcesandMolecularResearch ofCommonDiseases,KunmingZoologyInstituteofZoology,Kunming,China
FARZIN SOHRABY DepartmentofBiology,FacultyofScience,GolestanUniversity,Gorgan, Iran
GEORGE M.SPYROU BioinformaticsERAChair,TheCyprusInstituteofNeurologyand Genetics,Nicosia,Cyprus
NARAYANASWAMY SRINIVASAN MolecularBiophysicsUnit,IndianInstituteofScience, Bangalore,Karnataka,India
RON STEWART TheMorgridgeInstituteforResearch,Madison,WI,USA
ERIC WEN SU AdvancedAnalyticsHub,EliLillyandCompany,Indianapolis,IN,USA
JAMES THOMSON TheMorgridgeInstituteforResearch,Madison,WI,USA
LUCRET¸IA UDRESCU FacultyofPharmacy,“VictorBabes¸”UniversityofMedicineand PharmacyTimis¸oara,Timis¸oara,Romania
MIHAI UDRESCU DepartmentofComputerandInformationTechnology,Politehnica UniversityofTimis¸oara,Timis¸oara,Romania;Timis¸oaraInstituteofComplexSystems, Timis¸oara,Romania
SHANTHI VEERAPPAPILLAI DepartmentofBiotechnology,SchoolofBioSciencesand Technology,VelloreInstituteofTechnology,Vellore,TamilNadu,India
JIAYANG WANG InstituteofMedicalInformation/Library,ChineseAcademyofMedical Sciences/PekingUnionMedicalCollege,Beijing,China
YUNGUAN WANG DivisionofBiomedicalInformatics,CincinnatiChildren’sHospital MedicalCenter,Cincinnati,OH,USA
REBECCA WILLETT TheUniversityofWisconsin,Madison,WI,USA
RACHAEL SZE NGA WONG DepartmentofBiomedicalInformatics,SchoolofMedicine, UniversityofCaliforniaSanDiego,SanDiego,CA,USA
MIN WU DataAnalyticsDepartment,InstituteforInfocommResearch,A-Star,Singapore, Singapore
JASWANTH YELLA DivisionofBiomedicalInformatics,CincinnatiChildren’sHospital MedicalCenter,Cincinnati,OH,USA;DepartmentofComputerScience,Universityof CincinnatiCollegeofEngineering,Cincinnati,OH,USA
KAI ZHAO SchoolofBiomedicalSciences,TheChineseUniversityofHongKong,Shatin, HongKong
SI ZHENG InstituteofMedicalInformation/Library,ChineseAcademyofMedicalSciences/ PekingUnionMedicalCollege,Beijing,China
NANSU ZONG DepartmentofBiomedicalInformatics,SchoolofMedicine,Universityof CaliforniaSanDiego,SanDiego,CA,USA
MethodsforDiscoveringandTargetingDruggable Protein-ProteinInterfacesandTheirApplication toRepurposing
E.SilaOzdemir,FaridehHalakou,RuthNussinov,AttilaGursoy, andOzlemKeskin
Abstract
Drugrepurposingisacreativeandresourcefulapproachtoincreasethenumberoftherapiesbyexploiting availableandapproveddrugs.However,identifyingnewproteintargetsforpreviouslyapproveddrugsis challenging.Althoughnewstrategieshavebeendevelopedfordrugrepurposing,thereisbroadagreement thatthereisroomforfurtherimprovements.Inthischapter,wereviewprotein-proteininteraction(PPI) interface-targetingstrategiesfordrugrepurposingapplications.Wediscusscertainfeatures,suchashotspot residueandhotregionpredictionandtheirimportanceindrugrepurposing,andillustratecommon methodsusedinPPInetworkstoidentifydrugoff-targets.Wealsocollectavailableonlineresourcesfor hotspotprediction,bindingpocketidentification,andinterfaceclusteringwhichareeffectiveresourcesin polypharmacology.Finally,weprovidecasestudiesshowingthesignificanceofproteininterfacesandhot spotsindrugrepurposing.
Keywords Hotspots,Hotregions,Network-basedapproaches,Interfacemotifs,Proteininterface clustering
1Introduction
Overtheyears,studiesondrugdevelopmentareacceleratedboth inthepharmaceuticalindustryandinacademia;stilltheincreasing demandfornewdrugscannotbemet.Thissituationunderscores theneedforinnovativestrategiesandtechniques.However,discoveringnewdrugsanddrugtargetsischallenging.Untilrecently, drugtargetswerelargelylimitedtoenzymesandreceptors.Small moleculesthattargetenzymesmostlymimicandcompetewiththe substratesoftheenzymes[1].Thepressingdemandfornewdrugs hasledtoanincreaseofinvestmentsofpharmaceuticalcompanies
QuentinVanhaelen(ed.), ComputationalMethodsforDrugRepurposing,MethodsinMolecularBiology,vol.1903, https://doi.org/10.1007/978-1-4939-8955-3_1, © SpringerScience+BusinessMedia,LLC,partofSpringerNature2019 E.SilaOzdemirandFaridehHalakoucontributedequally. 1
indrugdevelopment.Toaddressthischallenge,oneapproach, whichisdiscussedhere,involvestargetingprotein-proteininteractions(PPIs)[2].Proteinstypicallyexecutetheirfunctionbyinteractingwithotherproteins.Theseinteractionstransmitsignaling cues,withthesignalingcascadingdownstreamthroughPPIs.SignalingtakesplacethroughtransientandpermanentPPIsandiskeyto most(orall)cellularfunctions,includingcellproliferation,motility, andgrowth[3].AlterationsinPPIinterfacesmayaffectsignaltransduction,leadingtodysfunctionanddisease[4–6].Therearemany computationalandafewexperimentalmethodsforprotein-protein interactionprediction[7].GiventhelargenumberofPPIs,the repurposingpossibilitiesofdrugstargetingtheinterfacesappear highinprinciple.However,traditionalPPIdrugdiscoveryhasbeen stymiedandchallenging.Still,progresshasbeenmadewithsmall moleculesandwithfragment-basedapproaches[8–10].
Thoseeffortswereguidedbythetraditionalphilosophythat coinedthe“onedrugonetarget”paradigm,reflectingtheaimof drugspecificity,i.e.,lowtoxicity.However,becausedrugsaresmall andtypicallyhydrophobicwitharomaticrings[11],theytarget proteinsurfacesthathavecomplementingproperties.Moreover, thebindingregionsofunrelatedproteinscanhavesimilarshapes andsurfaces[12, 13].Therefore,manydrugsmayhavemultiple targets,albeitwithvariedaffinity.Polypharmacologyaimstocapitalizeonthisandfinddrugsthatbindtomultipleproteintargets, which,uponfurtheroptimization,canbeusedforrepurposing [14, 15].Thefunctionsofthoseproteinscanvary.Overington etal.[16]conductedacomprehensivesurveyonearlierreports andproposedthatclinicaldrugsactontotal324drugtargets.A recentstudyalsoshowedthatinthehumanproteome,onaveragea drugcanbindto329proteins.Thisimpliesthatthevastmajorityof drugshavetheirownsideeffects[17].
Protein-proteininterfacesareincreasinglygettingattentionin drugdiscovery[18, 19].Similarbindingsitesonproteinsurfaces canbeusedtofindthepotentialcandidatesforadrug.Xieetal. [20]usedprotein-ligandbindingprofilestoobservetheeffectsof cholesterylestertransferprotein(CETP)inhibitorsandfoundits unknownoff-targetsingenomescale.TheyusedSOIPPA[21]to alignthebindingsitestructuresandfindligandbindingsitessimilar totheprimarytargetinthenetwork.TwoCETPinhibitorsare investigated,andtheircandidateoff-targetsaremappedtoseveral biologicalpathways.Basedontheirresults,sideeffectsofCETP inhibitorsareinvolvedinimmuneresponseandstresscontrolvia multipleinterconnectedpathways.Frigolaetal.[22]usedthe similarityofproteincavitiestofindtheproteinsthataligandcan bindinthehumanproteome.TheyusedBioGPS[23]toinvestigateallhumanproteinswithavailable3Dstructure,tofindpotentialdrugtargetsbasedoncavitysimilarities.Basedontheirresults, similarcavitiescanbefoundindistinctunrelatedproteins,and,on
Fig.1 (a)Smalldrugbindingpocket.Aspirin(yellow)bindstosmallbindingcavityofalbumin(gray).(b)Large andflatPPIinterfaces.FlatbindinginterfaceofCdc42(orange)andGRD2(green)
average,aproteinhassimilarbindingsitestosevenotherproteins [22].Tostudytheeffectsofdrugcombinationsonanetworkscale, theyusedheatflowanalysis.Theyfoundthatdrugcombinations coulddistributeheatinthenetworkatleast25%betterthanthe usageofasingledrugin20tumor-specificnetworks.
DevelopingdrugstargetingPPIischallenging[18].Unlike enzymebindingpockets(Fig. 1a),interfacesusuallydonothave preexposedcavities,andtheirlargesurfacesareflat(Fig. 1b) [2, 24].Thismakesthedrugdesignprocessdifficult,sincedeterminingwhereexactlythedrugsshouldbindiscrucial[25].New strategiesarebeingdevelopedtoovercomethesechallenges [26, 27].Oneoftheseistoidentifyinterfaceresiduesplaying rolesinproteinrecognitionandbindingaffinity.Asmallsubsetof residuesininterfaces,whicharecalledhotspots,arethemajor contributorsofthebindingenergy[28, 29].Studiesshowedthat hotspotsarethemaintargetsofsmallmoleculesaimingtodisrupt PPIs[6, 30, 31].Anotherpropertyrelatedtohotspotsisthatthey arenotrandomlydistributed,butaretypicallyclusteredinthe interfaces.Thesedenselypackedclustersarecalledhotregions [32].Hotregionsserveasbindingplatformsforproteinpartners. Thisorganizationofinterfaceresiduesprovidesaninsightintohow smallmoleculesmayrecognizetheinterfacestobindthem.Hot spotscanbedetectedbyexperimentalproceduressuchasalanine scanningmutagenesis[29, 33];howeverperformingexperiments onallknownPPIstodetecthotspotsisinfeasible.Therefore, computationaltechniquesforpredictinghotspotsareontherise, andtheiraccuracyincreasesovertheyearsaswell[34].Anumberof hotspotpredictionalgorithmshavebeendeveloped.Hotspot
predictionmethodsandtoolsarebasedoneitherthestructureof thecomplexorthestructureoftheunboundproteins.Onlyafew studiespredicthotspotsinunboundproteins.Aminoacid sequences[35],normalizedinterfacepropensityvaluesderived fromrigidbodydocking[36],dynamicfluctuationsinhighfrequencymodesobtainedfromtheGaussiannetworkmodel (GNM)[37],andmeasuringthedynamicexposureofhydrophobic patches[38]canbeusedtopredictthehotspotresiduesof unboundproteinstructures.Table 1 summarizesalgorithmsand toolsavailableforhotspotpredictioninunboundproteins. Table1
Predictionfromunboundproteins
ISIS[35]Usesaminoacidsequencestopredictthehotspot residues
https://www.rostlab.org/ services/isis
pyDockNIP[36]Usesnormalizedinterfacepropensityvalues derivedfromrigidbodydocking GNM-based predictions[37] Measuresdynamicfluctuationsinhigh-frequency modes
SIM[38]Measuresthedynamicexposureofhydrophobic patchesontheproteinsurfaces
Predictionfromtheproteincomplex
Robetta[108]Measuresenergiesofpackinginteractions, hydrogenbonds,andsolvation
KFC/KFC2[48]Considersshapespecificity,biochemicalcontact, andplasticityfeaturesoftheinterfaceresidues
APIS[109]Combinesprotrusionindexwithsolvent accessibility
http://www.robetta.org/ alascansubmit.jsp
http://mitchell-lab. biochem.wisc.edu/KFC_ Server
http://home.ustc.edu.cn/ ~jfxia/hotspot.html
HotPoint[65]Considersthesolventaccessibilityandthetotal contactpotentialoftheinterfaceresidues http://prism.ccbb.ku.edu. tr/hotpoint/ PredHS[110]Usesmachinelearningalgorithmtooptimize structuralandenergeticfeatures http://www.predhs.org
FOLDEF[40]UsesFoldXenergiestopredictthehotspot residues http://fold-x.emblheidelberg.de
MutaBind[41]Calculatesbindingenergychanges,whichcanbe usedtopredicthotspots,basedonmolecular mechanicsforcefields
MAPPIS[111]ComparesphysicochemicalinteractionsofPPIs withmultiplealignment
http://www.ncbi.nlm.nih. gov/research/mutabind
http://bioinfo3d.cs.tau.ac. il/mappis/
ANCHOR[112]Calculatesthechangeinsolvent-accessiblesurface areauponbindingforeachsidechain http://structure.pitt.edu/ anchor/ PCRPi[113]Integratesdiversemetricsintoaunique probabilisticmeasurebyusingBayesian networks http://www.bioinsilico.org/ PCRPi/
HotRegion[66]Predictshotspotsusingthesamealgorithmas HotPointandpredictshotregions
http://prism.ccbb.ku.edu. tr/hotregion/
Mosthotspotpredictionalgorithmsfocusoninteraction/ complex-basedapproaches.Onepioneeringworkproposedaphysicalmodeltopredicthotspotsbasedonenergymeasurementsof packinginteractions,hydrogenbonds,andsolvation(Robetta) [39].Energymeasurement-basedpredictionmethodsarewidely usedtodevelopnewtools;forexample,energiescalculatedby FoldXorMutaBindcanbeusedtopredictthehotspotresidues [40, 41].Estimatingtheenergeticcontributionofinterfacialresiduestothebindingaffinity,viaidentifyingnon-covalentinteractions,isanothermethodusedforhotspotprediction[42].Solvent accessibilityandthetotalcontactpotentialenergyoftheinterface residuescanbeconsideredforhotspotprediction[43].Molecular dynamics(MD)simulationsconstituteamoredetailedandcomputationallypowerfulapproachforhotspotprediction[44, 45].Physicochemicalpropertiesofinterfaceresiduescanbeconsideredin hotspotprediction[46].Someserversinvestigatetheshapespecificity,biochemicalcontact,andplasticityfeaturesoftheinterface residues(KFCandKFC2a)forhotspotprediction[47, 48].Moreover,someoftheatomicfeaturessuchasmass,polarizability, isoelectricpointofresidues,andrelativeASAcanbecombinedin theprediction[49].Table 1 outlinessomehotspotpredictiontools andalgorithms,whichpredicthotspotsfromtheproteincomplexes.Someofthedistinguishingfeaturesandwebsites (ifavailable)arelistedinthetable.Structureandsequencesimilarity oftheinterfacesandconservationofenergeticallyimportantinterfaceresidues,suchashotspotsandhotregions,canhelprepurposingdrugstargetingPPI.
StudiesshowedthatdespitethevastnumberofPPIs(approximately130,000binaryinteractionsbetweenhumanproteins [34, 50]),thereexistonlyalimitednumberofinterfacearchitectures[12, 13, 51].Areasonablestrategytorepurposeinterfacetargetingdrugsmightbetoidentifyinterfacemotifssharingsimilar hotspots[31, 52, 53].Sequencesimilarities,evolutionaryconservation,and/orsimilaritiesin3Dstructurescanallbeusedtocluster similarinterfaces,albeitwithpossiblypartiallydifferentoutcomes [42, 54–58].Tables 2 and 3 listsomerepresentativeproteininterfacedatabasesandbindingpocketidentificationmethodswhichare availableonline.PIFACE[54]isadatabaseofclusteredproteinproteininterfaces.Itconsistsof22,604uniqueinterfacestructures derivedfrom130,209interfaceswhichareextractedfromprotein complexesinPDB[59].ThePIFACEwebservercanbeusedto findtheinterfaceregioninaproteincomplexandtocomparethe protein-proteininterfacesoftwodifferentcomplexes.
PLIC[60]isadatabaseofprotein-ligandinteractionsinwhich 84,846ligandbindingsitesaregroupedinto10,858clusters. Bindingsitesareextractedfromtheprotein-ligandcomplexesin thePDBandcomparedusingthePocketMatch[61]algorithm. Thesc-PDB[62]isanup-to-datestructuredatabaseofligandable
Table2 Representativeonlineproteininterfacedatabases
NameWebserver
PIFACE[54] http://prism.ccbb.ku. edu.tr/piface
PLIC[60] http://proline.biochem. iisc.ernet.in/PLIC/ index.php
sc-PDB[62] http://bioinfo-pharma. u-strasbg.fr/scPDB
ProtCID[63] http://dunbrack2.fccc. edu/ProtCiD/default. aspx
3did[64] https://3did. irbbarcelona.org
Table3 Representativeonlineproteinbindingpocketpredictionmethods
NameWebserverFeatures
DeepSite[114] http://www.playmolecule. org/deepsite
AlloPred[115] http://www.sbg.bio.ic.ac.uk/ allopred/home
PockDrug[116] http://pockdrug.rpbs.univparis-diderot.fr/cgi-bin/ index.py
LIGSITEcsc [117] http://projects.biotec.tudresden.de/cgi-bin/index. php
MetaPocket[118] http://projects.biotec.tudresden.de/metapocket
POCASA[119] http://altair.sci.hokudai.ac. jp/g6/service/pocasa
Usesneuralnetworktopredictligandbinding pocketsonproteins
Investigatesnormalmodeperturbationanalysis andpocketfeaturestopredictallostericpockets onproteins
Usesacombinationofpocketestimationmethods andpocketpropertiestopredictpocket druggability
Identifiespocketsonproteinsurfaceusing Connollysurfaceanddegreeofconservation
Combinesthepredictedbindingsitesfromeight differentmethodstoidentifyligandbindingsites onproteinsurface
Predictsproteinbindingsitesbyrollingasphereto detectpocketsandcavitiesonproteinsurface
bindingsitesfromthePDB.Thebindingsitesinsc-PDBare extractedfromproteincomplexeshavingasmallligandandpredictedtobeligandable.Thedatabaseconsistsof9283bindingsites
correspondingto3678uniqueproteinsand5608uniqueligands. ProtCID[63]isadatabaseofhomodimericandheterodimeric interfacesderivedfrommultiplecrystalformsofhomologousproteins.Itincludeschain-chainanddomain-domaininteractions.The currentversionofProtCID,asofDecember2017,consistsof 125,643chainsand115,032domains.3did[64]isacollectionof domain-domainanddomain-motifinteractionsderivedfromPDB complexstructures.Thecurrentversionof3didincludes11,200 domain-domainand702domain-motifinteractions,respectively. Similarinteractingdomainsin3didareclusteredintointeraction topologieswhichcanshowdifferentmodesofbinding.
Inthischapter,weexplaintheimportanceofhotspotandhot regionpredictionsandoutlinetheHotPoint[65]andHotRegion [66]servers,whichpredicthotspotsandhotregions,respectively. Wealsodetailthemethodinvestigatinginterfacesimilaritytoidentifydrugoff-targetsinstructuralPPInetworks.
2TheImportanceofHotSpotandHotRegionPredictioninDrugRepurposing
Ahotspotisdefinedasaresiduecausinganincreaseofmorethan 2kcal/molinbindingfreeenergyuponitsmutationtoalanine [28].FurtheranalysisonhotspotresiduesshowedthatTyr,Arg, andTrpaminoacidsaremorefavorabletobehotspotscompared tootheraminoacids.Theseaminoacidsaremorepronetocause higherchangeinthebindingfreeenergyduetotheirsizeand conformation[29].Hotspotsaresurroundedbyasetofenergeticallylessimportantresidues.TheseresiduesformstructuresresemblingtheO-ringsandprotecthotspotresiduesfromsolvent molecules.Theso-calledO-ringtheoryexplainsthatresiduescontributingmoretothebindingfreeenergyarelargelyprotected fromcontactwithbulksolvent,withlowornoaccessiblesolvent area(ASA)[67, 68].ThereisacorrelationbetweentheASAofthe residuesandtheircontributionstothebindingfreeenergy;the moreburiedaresidue,themoreitcontributestotheenergy. However,thiscorrelationaloneisnotsufficienttodefinearesidue asahotspot[67].Hotregionsarealsoimportantduetotheir contributiontothebindingfreeenergyandtheircontributionto specificitytointerfaces[69].Figure 2 presentshotspotsandhot regionsintheinterfacebetweenCdc42andGRD2(PDBID: 5CJP,chainC,andchainE)showingthe3Dorganizationof theseresidues.Theproteincomplexhasatotalof17hotspotsof which13areclusteredinto2hotregions.
Studiesimplythatinterfaceslackinghotspotscannotattain highaffinitytowardtheirbindingpartners,proteins,orspecific drugs[70].Singlemutationinonlyonehotspotmaycompletely abolishinteraction[71].Computationalmethodsconfirmtherelationshipbetweenhotspotsanddruggability[72].Drugstargeting
Fig.2 HotspotsandhotregionslocatedintheinterfaceofasmallGTPase. Purpleandredballsrepresentfirstandsecondhotregions,respectively.Yellow ballisahotspotresiduethatisnotincludedinanyhotregion
hotspotsintheproteininterfacesincreasethepossibilityofbinding totheinterfaceandestablishingastableinteraction.
Hotspotsarenotonlyenergeticallyimportant;theyarealso conservedresidues[29].Theseconservedresiduesformcomplementarybindingsiteswithhotspotsfromotherinterfaces.Hot spotsofoneinterfaceusuallypackagainsthotspotsofanotherand togetherestablishabindingregion,whichprovidesimportant knowledgefordrugbindingsites[68].Hotregionsusually coevolvewiththehotregionsoftheirbindingpartners,sincethey consistofhotspots[68].Thisalsogivesacriticalinsightfordrug repurposing.Proteinshavingsimilarbindingpartnersaremost likelytohavesimilarhotspotandhotregiondistributionasaresult ofcoevolution.Thisobservationincreasesthepossibilitytorepurposeadrugtargetinganinterfacethatcoevolvedwithother proteins[73].
Moreover,itispossibletoexperimentallyscreen FDA-approveddrugs.Thescreeninghelpstoidentifythedrugs, whichbindtotheinterfaceswithsimilarenergeticallyimportant residues.Then,thebindingaffinityandefficiencyoftheidentified drugstotheinterfacescanbetested[74–76].Forexample,Fang etal.reportedasmall-moleculeantagonist,LF3,forthe β-catenin/ TCF4interactionusingadvancedbiochemicalscreeningtechniques[75].Inordertoidentifysuchamolecule,theyeffectively dockedalibraryofsmallmoleculesontoexperimentallyidentified hotspotsoftheinteractionsitesbetween β-cateninandTCF4. Experimentalandcomputationalapproaches,whichareusedfor drugrepurposingapplications,aredescribedinmoredetailsinthe followingsections.
3.1HotPointand HotRegionServers
HotPointandHotRegionarehotspotandhotregionprediction servers,respectively[65, 66].ThepredictionalgorithmofHotPointprimarilyconsiderssolventaccessibilityandthetotalcontact potentialenergyoftheinterfaceresidues.Interfaceresiduesconsist ofnearbyandcontactingresidues.Contactingresiduesaredefined astworesiduesfromdifferentchainswhosedistancebetweenany twoatomsfromtwoproteinsislessthanthesumoftheirvander Waalsradiiplus0.5A ˚ [77].Anon-contactingresiduethatiscloser than6A ˚ toaninteractingresidueinthesamechainisdefinedas nearbyresidue—thedistancebetweenthealphacarbonsoftwo residues[78].InordertodeterminethethresholdsofHotPoint predictionmodel,anonredundantASEdbdatasetandapreviously compileddatasetfromRobettawereusedastrainingsets [33, 39].Thedataconsistsof150experimentallyalanine-mutated residues(58hotspotsand92non-hotspots).Theconservation andsolventaccessibilityinformationareavailableforallthese 150residues.Fortrainingsets,ifmutationschangethebinding freeenergyatleast2.0kcal/mol,theseinterfaceresiduesareconsideredasexperimentalhotspots.Residueswhosemutationsresult inachange <0.4kcal/molarelabeledasexperimentalnon-hot spots.Otherresiduesoutofthesethresholdsarenotincludedinthe training.TestsetisadoptedfromBindingInterfaceDatabase (BID)[79]whichiscomposedof112residues(54hotspotsand 58non-hotspots).
Predictioncriteriasuchassolventaccessibility,conversation, andcontactpotentialsareintegratedtoHotPointalgorithmas follows.TheASAofeachresidueiscalculatedusingNaccess[80] inmonomerstateandincomplexstateforboththetrainingand testsets.ThentheseASAsareconvertedintorelativeaccessibility whichindicaterelativedifferenceASAbetweencomplexandmonomerstate.ConservationofresiduesisfoundbyRate4Site(R4S) algorithm[81].Contactpotentialsconsidernonbondedinteractionswhichhaveimportantroleinthestabilizationofproteinsand complexes[82, 83].Thesepotentialscanbeextractedfromfrequenciesofcontactsforproteinswithknown3Dstructures.For HotPointalgorithm,knowledge-basedsolvent-mediatedinterresiduepotentialsareused[84].Toobtaintheoptimalmodelof theHotPointalgorithm,severalempiricalandmachinelearning methodsaretrainedandtested(see Note1).
TheHotRegionserverfirstpredictshotspotsusingthesame algorithmasHotPoint.Followingthehotspotprediction,anetworkofhotspotsisconstructed.Twohotspotresiduesareclusteredtogetherwhenthedistancebetweentheir Cα issmallerthan 6.5A ˚ [32].Thiscutoffcanbeadjustedin“AdvancedSearch”(see Note2).Ifthenumberofhotspotswithintheclusteris 3,the
3.2DrugTarget PredictioninPPI Networks
clusterislabeledasahotregion,andthehotspotswithinthecluster aremembersofthishotregion.Otherhotspots,whichcannotbe clusteredwithinanyhotregion,canbecalledsinglethotspots. UsercaneitherprovideaPDBIDoruploadahomology-modeled PDB-formattedfile;thereforeusersarenotlimitedwiththestructuresinPDB(see Note3).
ThefollowingcasefromtheliteratureexplainshowPIFACE [54],anonredundantclusteredprotein-proteininterfacedatabase, andtheHotRegionservercanbeusedtodetectinterfaceresidues andhotspotsonaninterface[85].Thisexamplealsoshowsthat drugbindingsitesarecompatiblewithcomputationallypredicted interfacesandhotspots.Thehumandoubleminute2(Hdm2),like itsmousehomolog(Mdm2),bindstothetumorsuppressorp53 [86].Therefore,theHdm2(andMdm2)proteinsareperfectdrug targetstoinhibittheirbindingtop53.Itisknownthatdrugs blockingthisinteractionenhancethetumorsuppressoractivityof p53[87].Anexperimentalstudyidentifiedthreehotspotsonp53 ofMdm2-p53interface(Phe19,Trp23,andLeu26),whicharealso successfullypredictedbyHotRegion[87].TheNutlincompound wasidentifiedasastronginhibitoroftheMdm2-p53complex throughhigh-throughputscreening(HTS)andmedicinalchemistrymethods[88].ToidentifyinterfaceresiduesoftheMdm2-p53 complex(PDBID:1YCR,chainAandchainB,respectively),the “InterfaceSearchResults”optionsfromPIFACEservercanbe used.PDBIDandchainsinvolvedininterfaceshouldbegivento server.Then,itcanbedirectlyreachedtoHotRegionserverby choosingtheinterfacename(1YCRAB).HotRegiongivesinformationaboutinterfaceresidues,hotspots,andhotregions (Fig. 3a).Mdm2-p53complexinterfaceisidentifiedbyPIFACE, andhotspotsonthiscomplexarepredictedbyHotRegion (Fig. 3b).Aswellasexperimentallyidentifiedp53hotspots, Mdm2hotspots(Leu57andIle61),whicharecomplementaryto p53interface,werepredicted.Comparisonofthiscomplexwiththe Mdm2-Nutlincomplex(Fig. 3c)revealsthattheNutlincompoundsoccupysimilarregionswithintheinterfaceasthep53side chainsandthesecompoundsbindtoMdm2withagreateraffinity thanp53[30].
Toanalyzetheproteininterfacesonanetworkscale,Enginetal. [53]proposedanewrepresentationforPPInetworks,namely, ProteinInterfaceandInteractionNetwork(P2IN),inwhichthey markednodeswithinterfacestructures.Inthisrepresentation,the interactionsareshownbyedgesbetweentheinterfaces.Thisrepresentationhastheadvantageofshowingdifferentinterfaces,whicha proteinpairusestointeract,anddifferentproteinpairshaving similarinterfacestructures,whichmaybethetargetsofadrug. Also,proteinscompetingtobindtoaspecificsurfaceregionarealso detectable.Figure 4 showsasamplenetworkusingthis representation.
Fig.3 Interface,hotspot,andhotregionresiduesofMdm2-p53complex.(a)TheresidueslistedinHotRegion areinterfaceresidues.Hotspotsandhotregionscanbeidentifiedfrom“HotspotStatus”and“Hotregion Status”columns.(b)Thestructure(PDBidentifier:1YCR)ofacomplexbetweenMdm2-(blue)anda p53-derivedpeptide(yellow)[107].Pinkandgreensticksrepresenthotspots,whichalsocorrespondto Nutlinbindingsite,ofMdm2andthep53-derivedpeptide,respectively.(c)Thestructure(PDBidentifier:1RV1) ofacomplexbetweenMdm2(blue)andaNutlin-2(green)[88].PinksticksrepresenthotspotsofMdm2.The hotspotsofthep53-derivedpeptide(Phe19,Trp23,andLeu26)weredeterminedexperimentally[87], whereasthehotspotsforMdm2(Leu57andIle61)werepredictedbyHotRegion
Fig.4 Asampleprotein-proteininteractionnetworkusingP2INrepresentation. Proteininterfacesareshownindarkorangecolor
Enginetal.[53]usedthisrepresentationtosimulatedrug effectsonthesystemlevelandfindthesideeffectsofdrugs.For thispurpose,theydefinedanewattackmodelinthenetworks named“interfaceattack.”Theinterfaceattacksimulateswhata drugcandoinPPInetworks.Sinceadrugcanbindtoallproteins havingthesimilarinterfacemotifsandinhibittheirinteractionsto theirphysiologicalpartners,aninterfaceattackremovesedges betweenproteinshavingsimilarinterfacestructuressimultaneously. Forexample,ifadrugisdesignedtoinhibitp4-p7interactionin Fig. 4,itcanalsoinhibittheinteractionsp3-p5andp3-p1.
Tocreateastructuralnetworkincludingproteincomplexesand theircorrespondinginterfaces,theyusedPRISM[89].PRISMisa computationalproteindockingmethodwhichusestheknown interfacestructuresextractedfromPDB[90]astemplatestopredictthebindingofproteinpairs(see Note4).WhenPRISMpredictsthattwoproteinscanbindtoeachother,thetemplate interfacestructureusedforinteractionisknownandcanbeembeddedtoPPInetworks.Forsomeinteractions,PRISMmayfindmore thanoneinterfacewhichshowstherearedifferentbindingmodes betweenthem.Inthesecases,allpossibleinteractionsareconsidered(see Note5).TheproteinsarediscardedifPRISMcouldnot findanyinteractionbetweenthem.
Enginetal.[53]presentedtwocasestudiesincludingthe creationofthep53interactionnetwork,representedusingP2IN, tofinddrugsideeffects.p53isatumorsuppressorgeneanditisa hubprotein.p53isinvolvedinthecellcycle,DNArepair,and apoptosis[91].p53proteinlevelislowinnormalcells,andits overexpressionisconstruedasasignofmanyhumancancers [92].Inmorethan50%ofhumantumors,therearep53mutants, mostlyinactivated[93].p53interactionnetworkconsistedof 81proteinsand251interactionsinwhichtherewere46different interfacestructuresbasedonPRISMresults.Amongtheresults, thereweretwointeractionsforCDKN2D,withCDK4andCDK6, whichuseasimilarinterfacestructure.Thus,iftherearedrugsthat
Protein-ProteinInterfacesandRepurposing13
Fig.5 HotspotsinCDK4interfacetargetedwithCDK6inhibitors.HotspotsVal9, Ala10,Ile12,Ala23,andPhe31aretargetedtoinhibitCDK4interactions(PDBID: 2W96,chainB).Yellowballsrepresenthotspots
targetoneoftheseinteractions,theymayblocktheotherinteractionastheirsideeffect.Tocheckthisidea,theyusedfivedifferent CDK6inhibitorswhichblocktheG1/Stransitionofcell,i.e., aminopurvalanol[94],PD-0332991[95],CHEBI:792519[96], CHEBI:792520[96],andfisetin[97].TheyusedAutoDock[98] fordockingthesedrugstoCDK4andCDK6.Interestingly,they foundthatthesedrugscanbindtoCDK4withcomparablebinding freeenergiestoCDK6.Therearestudiesshowingcommontargets forCDK4andCDK6[99, 100].Superpositioningofthedocking resultsforCDK4andCDK6showedthatthereareseveralidentical hotspots,i.e.,Val9,Ala10,Ile12,Arg23,andPhe31ontheir interfaceswithCDKN2Dwhichintensifiedtheiridea(Fig. 5). Therefore,theysuggestedthatthedrugsblockingtheCDK6CDKN2DinteractionmayalsointerrupttheCDK4-CDKN2D interaction.
Thesecondcasestudycomparesinterfaceattackwithcomplete nodeattack.TheAverageInverseGeodesicLength(AIGL)andthe GiantComponentSize(GCS)[101]areusedtomeasurethe robustnessofthePPInetworkafterthedifferentattacks.Consecutiveinterfaceattacksandcompletehubnodeattacksareperformed onp53P2IN.Thecompletenodeattacktargetsahubnode,which isknowntobeessentialinPPInetworks[102],andremovesallits interactionssimultaneously.BasedonAIGLandGCSvalues, attackingthemostfrequentinterfacesisasdestructiveasattacking thehubnodesinPPInetworks.Itshouldbenotedthatinterface attacksaremorerealisticincomparisontocompletenodeattacks becauseevenifadrugisdesignedtotargetonlyonespecific protein,itmaynotremoveallitsinteractionsatthesametime.
4Conclusions
Researchondrugrepositioningacceleratedrecentlyduetothe increaseindemandtonewdrugs,andexperimentalandcomputationalrepositioningstrategiesarebeingdeveloped.Targeting
similarPPIinterfaceswithcommonenergeticallyimportantresidues,whicharehotspotsandhotregions,isoneofthesestrategies. Simulatingdrugeffectsonanetworkscaleusingbindingsite similaritieshavebroughtnewinsightsindrugdesign.Thesemethodscanidentifycandidateoff-targetsofnewlydesigneddrugsand novelapplicationsforexistingdrugs.
BesidesthegreatbenefitsofPPInetworksindrugrepurposing, therearesomeseriousrestrictionsinthisarea.Oneofthemajor limitationsinstructuralPPInetworksistheshortageof3Dstructuresofproteinsandproteincomplexes[103, 104].Evenforthe proteinswhichhaveavailablestructuresinthePDB,someofthem havemissingparts,andthestructuresareincomplete.Homology modelingisapowerfultechniqueinpredictingtheproteinstructures.However,theaccuracyofthebindingsiteswouldbeunder debate.Furthermore,asproteinsdynamicallychangetheirconformationbasedontheirenvironmentandformnewcomplexes,there isaneedtointegratetheseinformationintoPPInetworks [105, 106].Thesechallengeswillbeaddressedwiththegrowth ofthePDBinthecomingyears.
5Notes
1.Forthetrainingsandtestingempiricalandmachinelearning methods,severalfeatureswithdifferentcombinationssuchas relativeASAincomplexandpairpotentials,relativedifference ASAandconservation,andrelativeASAincomplexandpair potentialswereused.Afterseveraltrials,anempiricalmodel basedonrelativeaccessibilityincomplexstateandtotalpair potentialsgavethebestperformance.Thethresholdstoclassify aresidueashotspotusingthismodelaretherelativeASAin complexstatewhichis 20%andtotalcontactpotentialwhich is 18.0;residueswhichareoutofthesethresholdsareconsideredasnon-hotspots.
2.6.5A ˚ isthedefaultcutoffanddescribedas“HotregionNeighborCriteria.”Thesecriteriacanbemodifiedin“Advanced Search”partoftheHotRegionserver[66].Aswellas“HotregionNeighborCriteria,”userscandecideavalidinterface extractionthresholdwhichissummedwithvanderWaals radiiofatoms.HotRegiondatabaseprovidespairpotentials ofinterfaceresidues,ASAandrelativeASAvaluesofinterface residuesofbothmonomerandcomplexformsofproteins.In “AdvancedSearch,”thesepropertiesareoptionallyprintedin theresultpage.
3.UsershouldprovideatomiccoordinatesoftheproteincomplexesinthestandardPDBformat.Ifatomsarepresentin alternativelocations,onlythefirstlocationisconsidered.For
Acknowledgments
References
NMRstructures,thefirstmodelisused.SinceHotRegionis specifictoprotein-proteininterfaces,chainscorrespondingto DNAandRNAstructuresreturnnointerfacesolutions.
4.PRISMgetsalistofbinaryinteractions,whichcanbegathered fromliteratureanddatabases,astheinput.Theproteins’PDB IDsshouldbeprovidedintheinputlist.Soiftherearemore thanonePDBstructureforaspecificprotein,allthosestructuresshouldbeinvestigated.Foreachbinaryinteraction, PRISMshowsthebindinginterfaces,bindingresidueslist, andbindingfreeenergy.
5.Thepredictionshavingbindingfreeenergieslowerthan 10 areaccepted.
ESOacknowledgesTUBITAK(TheScientificandTechnological ResearchCouncilofTurkey)forfinancialsupport(Scholarship 2211-E).Thisprojecthasbeenfundedinwholeorinpartwith federalfundsfromtheFrederickNationalLaboratoryforCancer Research,NationalInstitutesofHealth,undercontract HHSN261200800001E.Thisresearchwassupported(inpart) bytheIntramuralResearchProgramofNIH,FrederickNational Lab,CenterforCancerResearch.Thecontentofthispublication doesnotnecessarilyreflecttheviewsorpoliciesoftheDepartment ofHealthandHumanServices,nordoesmentionoftradenames, commercialproducts,ororganizationsimplyendorsementbythe USGovernment.
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Les bêtes qui descendent des faubourgs en feu, Les oiseaux qui secouent leurs plumes meurtrières, Les terribles ciels jaunes, les nuages tout nus
Ont, en toute saison, fêté cette statue.
Elle est belle, statue vivante de l'amour
Ô neige de midi, soleil sur tous les ventres, Ô flammes du sommeil sur un visage d'ange
Et sur toutes les nuits et sur tous les visages.
Silence. Le silence éclatant de ses rêves
Caresse l'horizon. Ses rêves sont les nôtres
Et les mains de désir qu'elle impose à son glaive
Enivrent d'ouragans le monde délivré.
L'ICÔNE AÉRÉE
L'icône aérée qui se conjugue isolément peut faire une place décisive à la plus fausse des couronnes ovales, crâne de Dieu, polluée par la terreur. L'os gâté par l'eau, ironie à flots irrités qui domine de ses yeux froids comme l'aiguille sur la machine des bonnes mères la tranche du globe que nous n'avons pas choisie.
Doux constructeurs las des églises, doux constructeurs aux tempes de briques roses, aux yeux grillés d'espoir, la tâche que vous deviez faire est pour toujours inachevée. Maisons plus fragiles que les paupières d'un mourant, allaient-ils s'y employer à qui perd gagne?
Boîtes de perles avec, aux vitres, des visages multicolores qui ne se doutent jamais de la pluie ou du beau temps, du soleil d'ivoire ou de la lune tour à tour de soufre et d'acajou, grands animaux immobiles dans les veines du temps, l'aube de midi, l'aube de minuit, l'aube qui n'a jamais rien commencé ni rien fini, cette cloche qui partout et sans cesse sonne le milieu, le cœur de toute chose, ne vous gênera pas. Grandes couvertures de plomb sur des chevelures lisses et odorantes,
grand amour transparent sur des corps printaniers, délicats esclaves des prisonniers, vos gestes sont les échelles de votre force, vos larmes ont terni l'insouciance de vos maîtres impuissants, et désormais vous pouvez rire effrontément, rire, bouquet d'épées, rire, vent de poussière, rire comme arcs-en-ciel tombés de leur balance, comme un poisson géant qui tourne sur lui-même. La liberté a quitté votre corps.
LE DIAMANT
Le diamant qu'il ne t'a pas donné, c'est parce qu'il l'a eu à la fin de sa vie, il n'en connaissait plus la musique, il ne pouvait plus le lancer en l'air, il avait perdu l'illusion du soleil, il ne voyait plus la pierre de ta nudité, chaton de cette bague tournée vers toi.
De l'arabesque qui fermait les lieux d'ivresse, la ronce douce, squelette de ton pouce et tous ces signes précurseurs de l'incendie animal qui dévorera en un clin de retour de flamme ta grâce de la Sainte-Claire.
Dans les lieux d'ivresse, la bourrasque de palmes et de vin noir fait rage. Les figures dentelées du jugement d'hier conservent aux journées leurs heures entr'ouvertes. Es-tu sûre, héroïne aux sens de phare, d'avoir vaincu la miséricorde et l'ombre, ces deux sœurs lavandières, prenons-les à la gorge, elles ne sont pas jolies et pour ce que nous voulons en faire, le monde se détachera bien assez vite de leur crinière peignant l'encens sur le bord des fontaines.
L'HIVER SUR LA PRAIRIE
L'hiver sur la prairie apporte des souris. J'ai rencontré la jeunesse.
Toute nue aux plis de satin bleu, Elle riait du présent, mon bel esclave.
Les regards dans les rênes du coursier, Délivrant le bercement des palmes de mon sang, Je découvre soudain le raisin des façades couchées sur le soleil, Fourrure du drapeau des détroits insensibles.
La consolation graine perdue, Le remords pluie fondue, La douleur bouche en cœur Et mes larges mains luttent.
La tête antique du modèle Rougit devant ma modestie. Je l'ignore, je la bouscule.
Ô! lettre aux timbres incendiaires
Qu'un bel espion n'envoya pas. Il glissa une hache de pierre Dans la chemise de ses filles, De ses filles tristes et paresseuses.
À terre, à terre tout ce qui nage!
À terre, à terre tout ce qui vole!
J'ai besoin des poissons pour porter ma couronne
Autour de mon front,
J'ai besoin des oiseaux pour parler à la foule.
Grandes conspiratrices, routes sans destinée, croisant l'x de mes pas hésitants, nattes gonflées de pierres ou de neige, puits légers dans l'espace, rayons de la roue des voyages, routes de brises et d'orages, routes viriles dans les champs humides, routes féminines dans les villes, ficelles d'une toupie folle, l'homme, à vous fréquenter, perd son chemin et cette vertu qui le condamne aux buts. Il dénoue sa présence, il abdique son image et rêve que les étoiles vont se guider sur lui.
LEURS YEUX TOUJOURS PURS
Jours de lenteur, jours de pluie, Jours de miroirs brisés et d'aiguilles perdues, Jours de paupières closes à l'horizon des mers, D'heures toutes semblables, jours de captivité,
Mon esprit qui brillait encore sur les feuilles
Et les fleurs, mon esprit est nu comme l'amour,
L'aurore qu'il oublie lui fait baisser la tête
Et contempler son corps obéissant et vain.
Pourtant, j'ai vu les plus beaux yeux du monde, Dieux d'argent qui tenaient des saphirs dans leurs mains,
De véritables dieux, des oiseaux dans la terre
Et dans l'eau, je les ai vus.
Leurs ailes sont les miennes, rien n'existe
Que leur vol qui secoue ma misère,
Leur vol d'étoile et de lumière
Leur vol de terre, leur vol de pierre
Sur les flots de leurs ailes,
Ma pensée soutenue par la vie et la mort.
MAX ERNST
Dévoré par les plumes et soumis à la mer, Il a laissé passer son ombre dans le vol
Des oiseaux de la liberté.
Il a laissé
La rampe à ceux qui tombent sous la pluie, Il a laissé leur toit à tous ceux qui se vérifient.
Son corps était en ordre,
Le corps des autres est venu disperser
Cette ordonnance qu'il tenait
De la première empreinte de son sang sur terre.
Ses yeux sont dans un mur
Et son visage est leur lourde parure.
Un mensonge de plus du jour,
Une nuit de plus, il n'y a plus d'aveugles.
UNE
Je suis tombé de ma fureur, la fatigue me défigure, mais je vous aperçois encore, femmes bruyantes, étoiles muettes, je vous apercevrai toujours, folie.
Et toi, le sang des astres coule en toi, leur lumière te soutient. Sur les fleurs, tu te dresses avec les fleurs, sur les pierres avec les pierres.
Blanche éteinte des souvenirs, étalée, étoilée, rayonnante de tes larmes qui fuient. Je suis perdu.
LE PLUS JEUNE
Au plafond de la libellule
Un enfant fou s'est pendu, Fixement regarde l'herbe, Confiant lève les yeux:
Le brouillard léger se lèche comme un chat Qui se dépouille de ses rêves.
L'enfant sait que le monde commence à peine Tout est transparent, C'est la lune qui est au centre de la terre, C'est la verdure qui couvre le ciel
Et c'est dans les yeux de l'enfant, Dans ses yeux sombres et profonds Comme les nuits blanches
Que naît la lumière.
AU HASARD
Au hasard une épopée, mais bien finie maintenant,
Tous les actes sont prisonniers
D'esclaves à barbe d'ancêtre
Et les paroles coutumières
Ne valent que dans leur mémoire.
Au hasard tout ce qui brûle, tout ce qui ronge,
Tout ce qui use, tout ce qui mord, tout ce qui tue,
Mais ce qui brille tous les jours
C'est l'accord de l'homme et de l'or,
C'est un regard lié à la terre.
Au hasard une délivrance, Au hasard l'étoile filante
Et l'éternel ciel de ma tête
S'ouvre plus large à son soleil, À l'éternité du hasard.
L'ABSOLUE NÉCESSITÉ
L'absolue nécessité, l'absolu désir, découdre tous ces habits, le plomb de la verdure qui dort sous la feuillée avec un tapis rouge dans les cheveux d'ordre et de brûlures semant la pâleur, l'azurine de teinte de la poudre d'or du chercheur de noir au fond du rideau dur et renâclant l'humide désertion, poussant le verre ardent, hachure dépendant de l'éternité délirante du pauvre, la machine se disperse et retrouve la ronde armature des rousses au désir de sucre rouge.
Le fleuve se détend, passe avec adresse dans le soleil, regarde la nuit, la trouve belle et à son goût, passe son bras sous le sien et redouble de brutalité, la douceur étant la conjonction d'un œil fermé avec un œil ouvert ou du dédain avec l'enthousiasme, du refus avec la confiance et de la haine avec l'amour, voyez quand même la barrière de cristal que l'homme a fermé devant l'homme, il restera pris par les
rubans de sa crinière de troupeaux, de foules, de processions, d'incendies, de semailles, de voyages, de réflexions, d'épopées, de chaînes, de vêtements jetés, de virginités arrachées, de batailles, de triomphes passés ou futurs, de liquides, de satisfactions, de rancunes, d'enfants abandonnés, de souvenirs, d'espoirs, de familles, de races, d'armées, de miroirs, d'enfants de chœur, de chemins de croix, de chemins de fer, de traces, d'appels, de cadavres, de larcins, de pétrifications, de parfums, de promesses, de pitié, de vengeances, de délivrances—dis-je—de délivrances comme au son des clairons ordonnant au cerveau de ne plus se laisser distraire par les masques successifs et féminins d'un hasard d'occasion, aux prunelles des haies, la cavalcade sanglante et plus douce au cœur de l'homme averti de la paix que la couronne des rêves, insouciante des ruines du sommeil.
ENTRE PEU D'AUTRES
À
Philippe Soupault
Ses yeux ont tout un ciel de larmes.
Ni ses paupières, ni ses mains
Ne sont une nuit suffisante
Pour que sa douleur s'y cache.
Il ira demander
Au Conseil des Visages
S'il est encore capable
De chasser sa jeunesse
Et d'être dans la plaine
Le pilote du vent.
C'est une affaire d'expérience:
Il prend sa vie par le milieu.
Seuls, les plateaux de la balance...
REVENIR DANS UNE VILLE
Revenir dans une ville de velours et de porcelaine, les fenêtres seront des vases où les fleurs, qui auront quitté la terre, montreront la lumière telle qu'elle est.
Voir le silence, lui donner un baiser sur les lèvres et les toits de la ville seront de beaux oiseaux mélancoliques, aux ailes décharnées.
Ne plus aimer que la douceur et l'immobilité à l'œil de plâtre, au front de nacre, à l'œil absent, au front vivant, aux mains qui, sans se fermer, gardent tout sur leurs balances, les plus justes du monde, invariables, toujours exactes.
Le cœur de l'homme ne rougira plus, il ne se perdra plus, je reviens de moi-même, de toute éternité.
GEORGES BRAQUE
Un oiseau s'envole, Il rejette les nues comme un voile inutile, Il n'a jamais craint la lumière, Enfermé dans son vol, Il n'a jamais eu d'ombre.
Coquilles des moissons brisées par le soleil.
Toutes les feuilles dans les bois disent oui, Elles ne savent dire que oui, Toute question, toute réponse Et la rosée coule au fond de ce oui.
Un homme aux yeux légers décrit le ciel d'amour. Il en rassemble les merveilles
Comme des feuilles dans un bois, Comme des oiseaux dans leurs ailes Et des hommes dans le sommeil.
DANS LA BRUME
Dans la brume où des verres d'eau s'entrechoquent, où les serpents cherchent du lait, un monument de laine et de soie disparaît. C'est là que, la nuit dernière, apportant leur faiblesse, toutes les femmes entrèrent. Le monde n'était pas fait pour leurs promenades incessantes, pour leur démarche languissante, pour leur recherche de l'amour. Grand pays de bronze de la belle époque, par tes chemins en pente douce, l'inquiétude a déserté.
Il faudra se passer des gestes plus doux que l'odeur, des yeux plus clairs que la puissance, il y aura des cris, des pleurs, des jurons et des grincements de dents.
Les hommes qui se coucheront ne seront plus désormais que les pères de l'oubli. À leurs pieds le désespoir aura la belle allure des
victoires sans lendemain, des auréoles sous le beau ciel bleu dont nous étions parés.
Un jour, ils en seront las, un jour ils seront en colère, aiguilles de feu, masques de poix et de moutarde, et la femme se lèvera, avec des mains dangereuses, avec des yeux de perdition, avec un corps dévasté, rayonnant à toute heure.
Et le soleil refleurira, comme le mimosa.
LES NOMS: CHÉRI-BIBI, GASTON LEROUX.
Il a dû bien souffrir avec ces oiseaux! Il a pris le goût des animaux, faudra-t-il le manger? Mais il gagne son temps et roule vers le paradis. C'est BOUCHE-DE-CŒUR qui tient la roue et non CHÉRI-BIBI. On le nomme aussi MAMAN, par erreur.
LA NUIT
Caresse l'horizon de la nuit, cherche le cœur de jais que l'aube recouvre de chair Il mettrait dans tes yeux des pensées innocentes, des flammes, des ailes et des verdures que le soleil n'inventa pas.
Ce n'est pas la nuit qui te manque, mais sa puissance.
Tourne sans reflets aux courbes sans sourires des ombres à moustaches, enregistre les murmures de la vitesse, la terreur minuscule, cherche sous des cendres froides les plus petits oiseaux, ceux qui ne ferment jamais leurs ailes, résiste au vent.
Soleil de proie prisonnier de ma tête, Enlève la colline, enlève la forêt. Le ciel est plus beau que jamais.
Les libellules des raisins
Lui donnent des formes précises Que je dissipe d'un geste.
Nuages du premier jour, Nuages insensibles et que rien n'autorise, Leurs graines brûlent Dans les feux de paille de mes regards.
À la fin, pour se couvrir d'une aube
Il faudra que le ciel soit aussi pur que la nuit.
JOUR DE TOUT
Empanaché plat, compagnie et compagnie à la parole facile, tout à dire. Peur plus tiède que le soleil. Il est pâle et sans défauts. Compagnie et compagnie s'est habitué à la lumière.
Est-ce avoir l'air musicien que d'avoir l'air des villes? Il parle, roses des mots ignorés de la plume.
JOAN MIRO
Et je me dresse devant lui comme le mât d'une tente, et je suis au sommet du mât, colombe.
L'IMAGE D'HOMME
L'image d'homme, au dehors du souterrain, resplendit. Des plaines de plomb semblent lui offrir l'assurance qu'elle ne sera plus renversée, mais ce n'est que pour la replonger dans cette grande tristesse qui la dessine. La force d'autrefois, oui la force d'autrefois se suffisait à ellemême. Tout secours est inutile, elle périra par extinction, mort douce et calme.
Elle entre dans les bois épais, dont la silencieuse solitude jette l'âme dans une mer où les vagues sont des lustres et des miroirs. La belle étoile de feuilles blanches qui, sur un plan plus éloigné, semble la reine des couleurs, contraste avec la substance des regards, appuyés sur les troncs de l'incalculable impéritie des végétaux bien accordés.
Au-dehors du souterrain, l'image d'homme manie cinq sabres ravageurs. Elle a déjà creusé la masure où s'abrite le règne noir des amateurs de mendicité, de bassesse et de prostitution. Sur le plus grand vaisseau qui déplace la mer, l'image d'homme s'embarque et conte aux matelots revenant des naufrages une histoire de brigands: «À cinq ans, sa mère lui confia un trésor. Qu'en faire? Sinon de l'amadouer. Elle rompit de ses bras d'enfer la caisse de verre où dorment les pauvres merveilles des hommes. Les merveilles la suivirent. L'œillet de poète sacrifia les cieux pour une chevelure blonde. Le caméléon s'attarda dans une clairière pour y construire un minuscule palais de fraises et d'araignées, les pyramides d'Égypte faisaient rire les passants, car elles ne savaient pas que la pluie désaltère la terre. Enfin, le papillon d'orange secoua ses pépins sur les paupières des enfants qui crurent sentir passer le marchand de sable.»
L'image d'homme rêve, mais plus rien n'est accroché à ses rêves que la nuit sans rivale. Alors, pour rappeler les matelots à l'apparence
de quelque raison, quelqu'un qu'on avait cru ivre prononce lentement cette phrase:
«Le bien et le mal doivent leur origine à l'abus de quelques erreurs.»
LE MIROIR D'UN MOMENT
Il dissipe le jour, Il montre aux hommes les images déliées de l'apparence, Il enlève aux hommes la possibilité de se distraire. Il est dur comme la pierre, La pierre informe, La pierre du mouvement et de la vue, Et son éclat est tel que toutes les armures, tous les masques en sont faussés.
Ce que la main a pris dédaigne même de prendre la forme de la main, Ce qui a été compris n'existe plus, L'oiseau s'est confondu avec le vent, Le ciel avec sa vérité, L'homme avec sa réalité.
TA CHEVELURE D'ORANGES
Ta chevelure d'oranges dans le vide du monde
Dans le vide des vitres lourdes de silence
Et d'ombre où mes mains nues cherchent tous tes reflets.
La forme de ton cœur est chimérique
Et ton amour ressemble à mon désir perdu. Ô soupirs d'ambre, rêves, regards.
Mais tu n'as pas toujours été avec moi. Ma mémoire
Est encore obscurcie de t'avoir vu venir
Et partir. Le temps se sert de mots comme l'amour.
LES LUMIÈRES DICTÉES
Les lumières dictées à la lumière constante et pauvre passent avec moi toutes les écluses de la vie. Je reconnais les femmes à fleur de leurs cheveux, de leur poitrine et de leurs mains. Elles ont oublié le printemps, elles pâlissent à perte d'haleine.
Et toi, tu te dissimulais comme une épée dans la déroute, tu t'immobilisais, orgueil, sur le large visage de quelque déesse méprisante et masquée. Toute brillante d'amour, tu fascinais l'univers ignorant.
Je t'ai saisie et depuis, ivre de larmes, je baise partout pour toi l'espace abandonné.
TA BOUCHE AUX LÈVRES D'OR
Ta bouche aux lèvres d'or n'est pas en moi pour rire
Et tes mots d'auréole ont un sens si parfait Que dans mes nuits d'années, de jeunesse et de mort
J'entends vibrer ta voix dans tous les bruits du monde.
Dans cette aube de soie où végète le froid
La luxure en péril regrette le sommeil, Dans les mains du soleil tous les corps qui s'éveillent
Grelottent à l'idée de retrouver leur cœur
Souvenirs de bois vert, brouillard où je m'enfonce
J'ai refermé les yeux sur moi, je suis à toi, Toute ma vie t'écoute et je ne peux détruire
Les terribles loisirs que ton amour me crée.
ELLE EST
Elle est—mais elle n'est qu'à minuit quand tous les oiseaux blancs ont refermé leurs ailes sur l'ignorance des ténèbres, quand la sœur des myriades de perles a caché ses deux mains dans sa chevelure morte, quand le triomphateur se plaît à sangloter, las de ses dévotions à la curiosité, mâle et brillante armure de luxure. Elle est si douce qu'elle a transformé mon cœur. J'avais peur des grandes ombres qui tissent les tapis du jeu et les toilettes, j'avais peur des contorsions du soleil le soir, des incassables branches qui purifient les fenêtres de tous les confessionnaux où des femmes endormies nous attendent.
Ô buste de mémoire, erreur de forme, lignes absentes, flamme éteinte dans mes yeux clos, je suis devant ta grâce comme un enfant dans l'eau, comme un bouquet dans un grand bois. Nocturne, l'univers
se meut dans ta chaleur et les villes d'hier ont des gestes de rue plus délicats que l'aubépine, plus saisissants que l'heure. La terre au loin se brise en sourires immobiles, le ciel enveloppe la vie: un nouvel astre de l'amour se lève de partout—fini, il n'y a plus de preuves de la nuit.
LE GRAND JOUR
Viens, monte. Bientôt les plumes les plus légères, scaphandrier de l'air, te tiendront par le cou.
La terre ne porte que le nécessaire et tes oiseaux de belle espèce, sourire. Aux lieux de ta tristesse, comme une ombre derrière l'amour, le paysage couvre tout.
Viens vite, cours. Et ton corps va plus vite que tes pensées, mais rien, entends-tu? rien, ne peut te dépasser.
LA COURBE DE TES YEUX
La courbe de tes yeux fait le tour de mon cœur, Un rond de danse et de douceur, Auréole du temps, berceau nocturne et sûr, Et si je ne sais plus tout ce que j'ai vécu C'est que tes yeux ne m'ont pas toujours vu.
Feuilles de jour et mousse de rosée, Roseaux du vent, sourires parfumés, Ailes couvrant le monde de lumière, Bateaux chargés du ciel et de la mer, Chasseurs des bruits et sources des couleurs
Parfums éclos d'une couvée d'aurores Qui gît toujours sur la paille des astres, Comme le jour dépend de l'innocence Le monde entier dépend de tes yeux purs Et tout mon sang coule dans leurs regards.
CELLE DE TOUJOURS, TOUTE
Si je vous dis: «j'ai tout abandonné»
C'est qu'elle n'est pas celle de mon corps,
Je ne m'en suis jamais vanté,
Ce n'est pas vrai
Et la brume de fond où je me meus
Ne sait jamais si j'ai passé.
L'éventail de sa bouche, le reflet de ses yeux,
Je suis le seul à en parler,
Je suis le seul qui soit cerné
Par ce miroir si nul où l'air circule à travers moi
Et l'air a un visage, un visage aimé,
Un visage aimant, ton visage,
À toi qui n'as pas de nom et que les autres ignorent,
La mer te dit: sur moi, le ciel te dit: sur moi,
Les astres te devinent, les nuages t'imaginent
Et le sang répandu aux meilleurs moments,
Le sang de la générosité
Te porte avec délices.
Je chante la grande joie de te chanter,
La grande joie de t'avoir ou de ne pas t'avoir,
La candeur de t'attendre, l'innocence de te connaître,
Ô toi qui supprimes l'oubli, l'espoir et l'ignorance, Qui supprimes l'absence et qui me mets au monde,
Je chante pour chanter, je t'aime pour chanter
Le mystère où l'amour me crée et se délivre.
Tu es pure, tu es encore plus pure que moi-même.
***
END OF
THE PROJECT GUTENBERG EBOOK CAPITALE DE LA DOULEUR ***
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