Neurologijos seminarai 2016 m. Nr. 3(69)

s e m i n a r a i N e u r o l o g i j o s

ISSN 1392-3064 • eISSN 2424-5917 LIETUVOS NEUROLOGØ ASOCIACIJA LIETUVOS VAIKØ NEUROLOGØ ASOCIACIJA LIETUVOS NEUROCHIRURGØ DRAUGIJA

2016 rugsëjis, T. 20, Nr. 3(69)

VILNIUS „ROTAS“ 2016

NEUROLOGIJOS SEMINARAI SEMINARS IN NEUROLOGY Leidþiamas nuo 1997 m.

Steigëjas: VU MF Neurologijos klinika VYRIAUSIASIS REDAKTORIUS • EDITOR-IN-CHIEF Gintaras F. KAUBRYS (Vilniaus universitetas) ATSAKINGASIS REDAKTORIUS • EXECUTIVE EDITOR Dalius JATUÞIS (Vilniaus universitetas) REDAKTORIØ KOLEGIJA • EDITORIAL BOARD Ilona BIÈKUVIENË (Vilniaus universitetas) Milda ENDZINIENË (Lietuvos sveikatos mokslø universitetas) Alvydas JUOCEVIÈIUS (Vilniaus universitetas) Romas A. GVAZDAITIS (Klaipëdos universitetinë ligoninë) Rûta KALADYTË LOKOMINIENË (Vilniaus universitetas) Rasa KIZLAITIENË (Vilniaus universitetas) Michel R. MAGISTRIS (Geneva, Switzerland) Rûta MAMENIÐKIENË (Vilniaus universitetas) Dalia MICKEVIÈIENË (Lietuvos sveikatos mokslø universitetas) Diana OBELIENIENË (Lietuvos sveikatos mokslø universitetas) Regina PARNARAUSKIENË (Vilniaus universitetas) Valius PAUZA (Lietuvos sveikatos mokslø universitetas) Audrius V. PLIOPLYS (Chichago, IL, USA) Daiva RASTENYTË (Lietuvos sveikatos mokslø universitetas) Kristina RYLIÐKIENË (Vilniaus universitetas) Arûnas ÐÈIUPOKAS (Lietuvos sveikatos mokslø universitetas) Juozas ÐIDIÐKIS (Lietuvos sveikatos mokslø universitetas) Arimantas TAMAÐAUSKAS (Lietuvos sveikatos mokslø universitetas) Nerija VAIÈIENË-MAGISTRIS (Lietuvos sveikatos mokslø universitetas) Walter-Uwe WEITBRECHT (Gummersbach, Germany) INTERNETINIO PUSLAPIO REDAKTORIUS • WEB PAGE EDITOR Dalius JATUÞIS (Vilniaus universitetas) Redaktoriø kolegijos adresas: Vilniaus universiteto ligoninës Santariðkiø klinikos Santariðkiø g. 2, 08661 Vilnius Tel./faks. (8 5) 236 5220 El. p. gintaras.kaubrys@santa.lt; dalius.jatuzis@santa.lt www.neuroseminarai.lt

Editorial address: Vilnius University Santariskiu Klinikos Hospital Santariðkiø 2, LT-08661 Vilnius, Lithuania Tel./fax (370 5) 236 5220 E-mail: gintaras.kaubrys@santa.lt; dalius.jatuzis@santa.lt www.neuroseminarai.lt

Leidinyje pateikiama informacija skirta tik specialistams medikams.

Redakcijos nuomonë nebûtinai sutampa su straipsniø autoriø nuomone.

Redakcija uþ reklamos turiná ir kalbà neatsako.

Visi þurnale minimi vaistai turi bûti vartojami, atsiþvelgiant á naujausià vaistø vartojimo informacijà. „Neurologijos seminarø“ leidybinës teisës yra leidëjo nuosavybë, saugoma autoriø teisës. Visos ar bet kurios þurnale spausdinamos medþiagos dalies dauginimui ir platinimui bet kokia forma ir priemonëmis ne asmeniniams tikslams bûtinas raðtiðkas leidëjo sutikimas. „Neurologijos seminarai“ átraukti á EBSCO Publishing duomenø bazæ ir Index Copernicus duomenø bazæ.

Maketavo V. Viluèio ámonë 2016 09 27. 7 spaudos lankai SL 021.

Spausdino spaustuvë „Rotas“, Pylimo g. 42, 01136 Vilnius © Neurologijos seminarai, 2016

Turinys

Apþvalginiai moksliniai straipsniai MOYAMOYA LIGA: LITERATÛROS APÞVALGA. Kozlova J. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 GALVOS IR NUGAROS SMEGENØ ATROFIJA, SERGANT IÐSËTINE SKLEROZE. Sukockienë E., Mickevièienë D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 ANTIBIOTIKØ SUKELTO OTOTOKSIÐKUMO APÞVALGA. Puteikis K., Èerneckis J., Kaubrys D. . . . . . 135 PROFILAKTINIO ANTITROMBOZINIO GYDYMO PASIRINKIMAS SUDËTINGOSE KLINIKINËSE SITUACIJOSE: KÀ NUTYLI ALGORITMAI. Gavrilova A., Jatuþis D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 Originalûs moksliniai darbai ÐEIMOS GYDYTOJØ ÞINIOS APIE MIGRENOS GYDYMÀ. Bukina V., Ryliðkienë K. . . . . . . . . . . . . . 147 SU SVEIKATA SUSIJUSI GYVENIMO KOKYBË, SERGANT EPILEPSIJA. Þemgulytë G., Jurkevièienë G., Matijoðaitis V., Gelþinienë G., Rutkauskaitë G.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156 Klinikiniai atvejai POTRAUMINË TRANSETMOIDINË MENINGOENCEFALOCELË: KLINIKINIS ATVEJIS IR LITERATÛROS APÞVALGA. Jesmanas S., Norvainytë K., Gleiznienë R. . . . . . . . . . . . . . . . 163 In Memoriam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 XIV Lietuvos neurologø vasaros mokykla. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 Straipsniø autoriams . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172

119

Contents

Review Articles MOYAMOYA DISEASE: LITERATURE REVIEW. Kozlova J. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 BRAIN AND SPINAL CORD ATROPHY IN MULTIPLE SCLEROSIS. Sukockienë E., Mickevièienë D. . . . . 126 A REVIEW OF ANTIBIOTIC-INDUCED OTOTOXICITY. Puteikis K., Èerneckis J., Kaubrys D.. . . . . . . . 135 ANTITHROMBOTIC TREATMENT IN COMPLEX CLINICAL SITUATIONS: WHAT ALGORITHMS DO NOT TELL YOU. Gavrilova A., Jatuþis D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 Original Research FAMILY DOCTORS’ KNOWLEDGE ABOUT MIGRAINE TREATMENT. Bukina V., Ryliðkienë K.. . . . . . 147 HEALTH RELATED QUALITY OF LIFE IN PATIENTS WITH EPILEPSY. Þemgulytë G., Jurkevièienë G., Matijoðaitis V., Gelþinienë G., Rutkauskaitë G.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156 Case Reports POST-TRAUMATIC TRANSETHMOIDAL MENINGOENCEPHALOCELE: A CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW. Jesmanas S., Norvainytë K., Gleiznienë R. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 In Memoriam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 Instructions to Authors* . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 * Text in English can be found at www.neuroseminarai.lt

120

Apþvalginiai moksliniai straipsniai Moyamoya liga: literatûros apþvalga J. Kozlova Lietuvos sveikatos mokslø universiteto Kauno klinikos, Neurochirurgijos klinika

Santrauka. Moyamoya liga (MML) – reta smegenø kraujagysliø patologija, pasiþyminti vidiniø miego, priekiniø ir viduriniø smegenø arterijø uþakimu, vystantis kolateraliniam smulkiøjø kraujagysliø tinklui. Tinklalapio apie retas ligas orpha.net duomenimis, MML paplitimas pasaulyje yra 1–9:1 000 000. MML labiausiai paplitusi tarp azijieèiø, taèiau pavieniai atvejai nustatomi visame pasaulyje. Ligà lemia genetiniai veiksniai, apie 15 % atvejø yra ðeiminiai. Kliniðkai pasireiðkia smegenø iðemija dël kolateralinës kraujotakos nepakankamumo (insultas arba PSIP) arba hemoragija dël patologiniø kolateraliø smulkiø aneurizmø plyðimo. Retai ði liga gali pasireikðti gydymui atsparia epilepsija, migrena. Galvos smegenø KT ir MRT MML specifiniø radiniø neaptinkama, nustatomi iðemijos þidiniai arba kraujosruvos. KT ar MRT angiografija galima aptikti smulkiø kolateraliø tinklà. Auksinis diagnostikos standartas – selektyvi intraarterinë angiografija. Medikamentinis gydymas nëra efektyvus ir skiriamas tik perioperaciniu laikotarpiu arba simptomiðkai. Chirurginio gydymo tikslas – revaskuliarizacija paþeistame smegenø kraujotakos baseine.

Raktaþodþiai: Moyamoya liga, iðemija, angiografija, revaskuliarizacija.

Neurologijos seminarai 2016; 20(69): 121–125

ÁÞANGA

EPIDEMIOLOGIJA

Moyamoya liga (MML) yra reta smegenø kraujagysliø patologija, kuriai bûdingas vidiniø miego, priekiniø ir viduriniø smegenø arterijø savaiminis uþakimas, vystantis kolateraliniam smulkiø kraujagysliø tinklui. Ði liga – XX a. atradimas. Pirmà kartà ji buvo apraðyta praëjusio amþiaus 6-ajame deðimtmetyje Japonijoje. Ið ten ir kilo ligos pavadinimas: japoniðkai „moyamoya“ reiðkia „dûmø debesëlá“. Anksèiau buvo galvojama, kad MML serga tik azijieèiai, taèiau dabar liga nustatoma ir JAV bei Europos gyventojams. Paþangiø diagnostikos metodø ádiegimas leido nustatyti pavienius MML atvejus ir Lietuvoje. MML gali bûti vaikø ir jaunø suaugusiøjø iðeminio smegenø insulto ar vyresniø pacientø smegenø kraujosruvos prieþastis. Taèiau dël ligos retumo ir informacijos lietuviø kalba apie jà stokos ji daþnai nediagnozuojama.

Tinklalapio apie retas ligas orpha.net duomenimis, MML daþnis pasaulyje yra 1–9:1 000 000 þmoniø. Jis yra didesnis Azijoje, palyginti su JAV: 1:280 000–89 000 ir 1:1 000 000 atitinkamai.

Adresas: Julija Kozlova LSMUL KK Neurochirurgijos klinika Eiveniø g. 2, Kaunas, Lietuva El. paðtas julija.kozlova@gmail.com

ETIOLOGIJA MML etiologija kol kas nëra tiksliai þinoma. Maþdaug 15 % ligos atvejø yra ðeiminiai. Literatûros duomenimis, ligà lemia genetiniai veiksniai. Atlikus vieno nukleotido polimorfizmo tyrimus 72 japonams su MML ir 45 sveikiems savanoriams, nustatytas statistiðkai patikimas ryðys tarp MML ir 17qki-ter regiono RNF213 lokuso. Detaliau iðtyrus paaiðkëjo, kad 95 % ðeiminës MML ir 73 % neðeimi nës MML at vejø bu vo ras ta to lo ku so mu taci ja p.R4859K [1].

Sergantiesiems MML nustatytos daþnesnës lygiøjø raumenø alfa-aktino (ACTA2) mutacijos, kurios taip pat sukelia vainikiniø kraujagysliø ligà, miokardo infarktà, insultà ir krûtininës aortos patologijà [2]. Taip pat yra duomenø, kad liga gali bûti autoimuninës kilmës: pacientams su MML nustatomas teigiamas reumatoidinis faktorius ir citoplazminiai antikûnai prieð neutrofilø mieloperoksidazæ (MPO-ANCA) [3]. Be to, pastebëtas pakitusiø kraujagysliø intimos aktyvumas, nustatytas taikant antikûnus 121

J. Kozlova

prieð nestinà [4]. Genetinæ ligos kilmæ patvirtina ir ðeiminiø atvejø gausumas, ypaè tarp azijieèiø (15 % visø atvejø). Vieno Japonijoje atlikto tyrimo duomenimis, þmoniø, kuriems MML pasireiðkë vyresniame amþiuje (ne vaikystëje), kaulinis vidinës miego arterijos kanalas daþnai bûna siauras, dël to vystosi kraujagyslës uþakimas [5].

Labai retais atvejais MML gali bûti antrinë. Apraðytas atvejis, kai liga iðsivystë 12 m. mergaitei po kompleksinio osteosarkomos gydymo [6].

Taip pat átariama, kad infekcija atlieka nemaþà vaidmená ligai atsirasti. Kai kurios studijos nurodo ryðá tarp ligos ir Epstein-Barr viruso infekcijos. Ligà pridisponuoja autoimuniniai procesai, galvos traumos.

Liga gali atsirasti ir iki tol visiðkai sveikiems individams. Taèiau keliø ligø atveju daþnai kartu bûna ir MML. Daþniausiai pasireiðkia sergant ðiomis ligomis: • neurofibromatoze • tuberozine skleroze • pjautuvine anemija • meningitu • pigmentoziniu retinitu • fibromuskuline dizplazija • Dauno sindromu • Fanconi anemija • vaikams po spindulinës terapijos kaukolës pamato srityje.

mos plyðimo. Suaugusiesiems 89 % atvejø pasireiðkia iðemija, 7 % – hemoragija, 4 % – iðemija kartu su hemoragija.

Maþdaug 70–80 % atvejø kraujosruva atsiranda smegenø pamato branduoliuose, gumbure arba smegenø skilveliø sienose [8].

Su iðemija susijusiø simptomø daþnis tarp suaugusiøjø ir vaikø yra panaðus, taèiau hemoragijos suaugusiesiems yra 7 kartus daþnesnës (20,0 ir 2,8 % atitinkamai). Klinikiniams simptomams bûdingas ir geografinis pasiskirstymas. Azijos populiacijoje hemoragijos yra daþnesnës (42 %), negu tarp JAV gyventojø. Vaikams iðeminiai insultai yra daug daþnesni nei PSIP. Manoma, kad taip yra todël, kad dël amþiaus vaikams bûna sunkiau apibûdinti PSIP simptomus, kas lemia vëlyvà diagnostikà ir didesnæ iðeminio insulto rizikà [10].

Pastebëta, kad iðemijos paþeistos sritys skiriasi priklausomai nuo paciento amþiaus: suaugusiesiems smegenø infarktas daþniausiai ávyksta akytosios medþiagos srityje, vaikams ir jaunuoliams (iki 20 m. amþiaus) – smegenø pusrutuliø vingiuose ir baltosios bei pilkosios medþiagos ribinëje zonoje [8]. Tai siejama su skirtingu smegenø jautrumu iðemijai, daugiau ar maþiau paþengusiu kraujagysliø paþeidimu.

Kartais MML pasireiðkia gydymui atspariais epilepsijos priepuoliais, progresuojanèiu kognityvinës funkcijos blogëjimu [8, 11].

MORFOLOGIJA IR PATOGENEZË

DIAGNOSTIKA

Ligos metu labai susiaurëja arba visiðkai uþanka viena arba abi vidinës miego arterijos, kartais patologinis procesas apima ir priekines bei vidurines smegenø arterijas. Histologiðkai tiriant paþeistas miego arterijas, nustatomos ekscentriðkai sustorëjusi intima, raumeninio sluoksnio proliferacija, iðsikiðanti ir daþnai sudvigubëjusi vidinë elastinë plokðtelë be uþdegiminës infiltracijos arba aterosklerozës poþymiø. Kraujagysliø susiaurëjimà lemia lygiøjø raumenø proliferacija ir trombozë susiaurëjimo vietoje. Naujai susiformavusios patologinës kolateralinës arterijos pasiþymi sustorëjusia medija su fibrino sankaupomis, fragmentuota elastine plokðtele ir mikroaneurizmø formavimusi. Ðià natûralià revaskuliarizacijà skatina daugelio augimo faktoriø iðsiskyrimas. Daþniausiai nustatomi HIF-1 (hipoksijà indukuojantis faktorius 1), VEGF (kraujagysliø endotelio augimo faktorius), bFGF (pagrindinis fibroblastø augimo faktorius), transformuotas augimo faktorius beta-1, hepatocitø augimo faktorius, MMP (matrikso metalo proteinazë) [7].

Kompiuterinës tomografijos (KT) arba magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) tyrimas atliekamas kliniðkai átarus smegenø iðemijà arba kraujosruvà (vaizdinio tyrimo pasirinkimà lemia kiekvienoje gydymo ástaigoje priimta taktika). Taèiau KT nebûna MML specifiniø radiniø. Galima stebëti iðeminius plotus þievëje ar poþievyje. Kartu daþnai aptinkami bûdingi pakitimai po buvusiø iðeminiø insultø. Gali bûti smegenø atrofija. Pakraujavimø atvejais stebima subarachnoidinë, intraventrikulinë ar intracerebrinë hemoragijos, kurios daþniausiai bûna poþievio branduoliø srityje arba gumbure. MRT padeda geriau pamatyti iðeminiø pakenkimø vietas. Paprastai jie bûna daugybiniai, maþi ir besimptomiai. Smegenø infarktai paprastai bûna karotidiniame baseine, vadinamosios takoskyros vietose, tarp plotø, maitinamø ið vidurinës ir uþpakalinës smegenø arterijø [9].

Trimatë KT angiografija yra maþai invazinis tyrimas, leidþiantis patikimai diagnozuoti MML. Specifiniai radiniai yra: 1) menka vidurinës ir priekinës smegenø arterijø kamieno ir (ar) pagrindiniø ðakø vizualizacija, 2) ryðkios leptomeninginës anastomozës ið uþpakalinës smegenø arterijos, 3) patologinës MML kolateralës pamatiniuose branduoliuose [12].

MRT angiografija yra taip pat neinvazinis tyrimas, kitaip nei KT angiografija, nereikalaujantis kontrasto suleidimo á venà. Pietø Korëjos mokslininkai nustatë, kad MRT angiografijos specifiðkumas, diagnozuojant MML, yra

KLINIKA MML pasiþymi nebyliu laikotarpiu. Iki ûminio epizodo pacientai daþniausiai neþino, kad serga ðia liga. Ji pasireiðkia smegenø iðemija dël kraujotakos nepakankamumo kolateralëse arba kraujosruva dël kolateraliø mikroaneuriz122

Moyamoya liga: literatûros apþvalga

100 %. Taèiau ðis tyrimas parodo vidinës miego arterijos stenozës lygá 73 % tikslumu, patologines kolateralines arterijas – 65 % tikslumu, priekinës, vidurinës ir uþpakalinës smegenø arterijø stenozës lygá – 82 % tikslumu, lyginant su selektyvia angiografija [13].

Pozitrono emisijos tomografija (PET) smegenø perfuzijai ávertinti klinikinëje praktikoje ðiuo metu netaikoma. Ðis tyrimas atliekamas tik klinikiniø studijø metu.

Vieno fotono emisijos KT (angl. single-photon emission computed tomography, SPECT) atliekama ávertinti MML paþeistos smegenø srities kraujotakà, revaskuliarizacijos veiksmingumà ir ligos eigà [14].

Transkranijinë doplerografija (TKD) – neinvazinis bûdas stebëti kraujotakos pokyèius ligos eigoje ir po operacijos.

Auksinis MML diagnostikos standartas yra selektyvi smegenø angiografija.

Suzuki ir Takaku 1969 m. apraðyta MML klasifikacija (kabutëse pateikiamas originalus autoriø apibûdinimas): • I stadija » „Miego arterijos iðsiðakojimo susiaurëjimas“ » Vidinës miego arterijos (VMA) susiaurëjimas ties bifurkacija.

• II stadija » „MML pradþia“ » Iðsiplëtusios priekinës smegenø arterijos (PSA) ir viduriniosios smegenø arterijos (VSA) bei susiaurëjusi ties bifurkacija VMA ir pradiniai MML pokyèiai.

• III stadija » „MML intensyvëjimas“ » Progresuojantys MML bûdingi kraujagysliø pokyèiai.

• IV stadija » „MML sumaþëjimas“ » Nykstantys MML bûdingi kraujagysliø pokyèiai, VMA okliuzija, PSA ir VSA ryðkus susiaurëjimas.

• V stadija » „MML redukcija“ » Progresuojanti VMA, PSA ir VSA okliuzija bei nykstantys MML bûdingi kraujagysliø pokyèiai.

• VI stadija » „MML iðnykimas“ » VMA nesivizualizuoja, smegenys maitinamos per kolaterales.

Toliau pateikiama ðia klasifikacija paremta smegenø kraujagysliø uþakimui bûdingø pokyèiø klasifikacija, sergant MML. Angiografinë stenookliuziniø VMA pokyèiø, sergant MML, klasifikacija: I – nedidelë arba vidutinë stenozë ties miego arterijos iðsiðakojimu su neryðkiai iðsivysèiusia VMA MMD arba be jos: PSA ir VSA prisipildo gerai.

II – ryðki proksimalinë PSA arba VSA stenozë arba okliuzija ties miego arterijos iðsiðakojimu su gerai iðsivysèiusia MML: PSA ir (ar) VSA ðakø prisipildymo defektai, taèiau kontrastuojasi bent kelios PSA ar VSA ðakos.

III – proksimalinë PSA arba VSA okliuzija su gerai iðsivysèiusia MML: MML fone kontrastuojasi vos kelios PSA ar VSA ðakos.

IV – visiðka proksimalinë PSA ir VSA okliuzija su neryðkia MML ar be jos: PSA ir VSA ðakos neuþsipildo.

Angiografinë stenookliuziniø uþpakalinës smegenø arterijos (USA) pokyèiø, sergant MML, klasifikacija: I – nëra stenookliuziniø USA pokyèiø.

II – USA stenozë su neryðkia USA MML ar be jos: santykinai gera USA ðakø vizualizacija.

III – ryðki USA stenozë su gerai iðsivysèiusia MML: MML fone kontrastuojasi tik kelios USA ðakos.

IV – visiðka USA okliuzija su neryðkia MML ar be jos: USA ðakos neuþsipildo.

GYDYMAS Medikamentinis gydymas trombocitø agregacijà slopinanèiais vaistais, antikoaguliantais, kalcio kanalø blokatoriais ir kt. yra neefektyvus. Paprastai jis skiriamas tais atvejais, kai operacinis gydymas negalimas arba ligos eiga nëra sunki. Antiagregantai rutiniðkai skiriami pacientams po operacijos. Kalcio kanalø blokatoriai naudojami migrenos priepuoliams malðinti, taip pat jie veiksmingai retina su MML susijusius PSIP [15], taip pat ir po revaskuliarizacijos operacijos [16].

Chirurginis gydymas. Ávykus hemoragijai, skubios operacijos tikslas yra paðalinti paciento bûklæ bloginanèià kraujosruvà.

MML paþeidþia VMA, tuo tarpu IMA lieka sveika, ir chirurginio gydymo esmë – jos panaudojimas kraujotakai atnaujinti iðemijos paþeistoje smegenø srityje. Indikacijos operacijai yra paciento patiriamø simptomø ir vaizdiniø tyrimø duomenø derinys.

Revaskuliarizacija atliekama tinkamai paruoðus pacientà (koregavus terapinæ bûklæ, ne ûminiame ligos periode). Revaskuliarizacijos operacija tikslinga tiems pacientams, kurie kenèia nuo pasikartojanèiø traukuliø, praeinanèiø smegenø iðemijos priepuoliø (PSIP), progresuojanèio neurologinio deficito ir yra patvirtinta, kad ðiuos simptomus sukelia bûtent MML. Revaskuliarizacijos metodai skirstomi á tiesioginius ir netiesioginius. Tiesioginis metodas uþtikrina greità kraujotakos pagerëjimà. Taikant netiesioginius metodus, kraujotaka pagerëja po keliø savaièiø ar net mënesiø. Vaikams dël amþiaus sàlygotø anatominiø ypatumø (labai plonos kraujagyslës) daþniau atliekamos netiesioginës revaskuliarizacijos operacijos. Taèiau ir jiems kartais sëkmingai atliekama tiesioginë revaskuliarizacija, taip pat kaip ir suaugusiesiems – netiesioginë.

Daþniausiai taikomi chirurgijos metodai: • Ekstrakranijinë-intrakranijinë anastomozë (EICA).

Tai tiesioginës revaskuliarizacijos metodas. Pavirðinë smilkininë arterija (PSA) iðpreparuojama. Atliekama nedidelë kraniotomija temporoparietaliai Silvijaus vagos projekcijoje. Tada PSA sujungiama su smegenø smilkininës 123

J. Kozlova

skilties þievine arterija (VMA ðaka) distaliau stenozës.

Taip uþtikrinama smegenø kraujotaka ið iðorinës miego arterijos. Ðio metodo veiksmingumas laikomas itin aukðtu.

Vieno tyrimo duomenimis, jis siekia net 100 % [18]. Be to, EICA yra susijusi su geromis klinikinëmis iðeitimis ir daug maþesne pasikartojanèiø iðeminiø ávykiø rizika. Antra vertus, po anastomozës suformavimo staigus smegenø kraujotakos pagerëjimas gali sukelti simptominæ hipoperfuzijà, pa si reið kian èià pra ei nan èiu neu ro lo gi niu de fi ci tu 17–27,5 % atvejø [19]. Apraðomas pooperaciniø komplikacijø ir mirðtamumo daþnis yra 12,3 ir 4,6 % atitinkamai [18]. Taèiau, nepaisant komplikacijø rizikos, EICA iðlieka pirmo pasirinkimo gydymo metodu MML atveju.

• Encefalomyosinangiozë (EMS) yra netiesioginio mikronuosrûvio operacija. Jos metu iðdalinamas smilkininis raumuo, kuris, iðgræþus frezinæ angà ir atvërus kietàjá dangalà bei paðalinus voratinkliná dangalà, dedamas tiesiogiai ant smegenø pavirðiaus, siekiant susiformuoti naujoms kolateralëms ir pagerinti smegenø mitybà. Ðis metodas yra susijæs su maþesne perioperaciniø komplikacijø rizika. Ið jø minimi traukuliai ir lokali smegenø kompresija, sukelianti þidininæ neurologinæ simptomatikà, dël ilgainiui hipertrofavusio raumens masës efekto [19]. Be to, ðis metodas reikalauja didesnës kraniotomijos nei EICA. • Encefaloduroarteriosinangiozë (EDAS) yra dar vienas netiesioginis revaskuliarizacijos metodas. Ðios operacijos metu iðdalinama skalpo arterija keleto cm ilgyje, po to nedideliame plote trepanuojama kaukolë tiesiai po arterija. Arterija prisiuvama prie atverto kietojo smegenø dangalo kraðtø. Nedidelio (11 pacientø) tyrimo duomenimis, EDAS uþtikrina geresnæ revaskuliarizacijà, lyginant su EMS: 92 ir 50 % atitinkamai.

Taip pat apraðomi tokie metodai, kaip taukinës su kraujagysline kojyte persodinimas ant smegenø pavirðiaus, daugybiniø freziniø angø iðgræþimas kaukolëje, kaktikaulyje ir smilkinkaulyje, tikintis neovaskuliarizacijos efekto ir anksèiau apraðytø metodø kombinacijos.

PROGNOZËS IR STEBËJIMAS Negydant prognozës yra prastos tiek vaikams ir paaugliams, tiek suaugusiesiems: pediatriniams pacientams per 2 m. didelis neurologinis deficitas ir mirðtamumas siekia 78 %, panaðûs skaièiai yra ir suaugusiøjø populiacijoje.

Yra duomenø, kad treèdaliui pacientø su vienpuse MML liga iðsivysto ir kitoje pusëje. Taip pat nustatyta, kad liga jauniems pacientams progresuoja greièiau. Papildomos intervencijos (tiek po vienpusës, tiek po abipusës MML operacijos) prireikia 1,8–18 % atvejø. Daugelyje pasaulio ðaliø priimta taktika atlikti angiografijà praëjus 1 m. po revaskuliarizacijos operacijos ir po to kelerius metus stebëti pacientø bûklæ kliniðkai bei atliekant MRT [16].

Greitesnis ir paprastesnis bei labiau mûsø ðalyje paplitæs mikronuosrûvio veiksmingumo ávertinimo bûdas yra TKD. Ðis tyrimas leidþia greitai ávertinti anastomozës praeinamumà ir kraujotakos greitá joje.

124

Literatûra 1. Kamada F, Aoki Y, Narisawa A, Abe Y, Komatsuzaki S, Kikuchi A, Kanno J, et al. A genome-wide association study identifies RNF213 as the first Moyamoya disease gene. Journal of Human Genetics 2011; 56(1): 34–40.

2. Guo D-Ch, Papke CL, Tran-Fadulu V, Regalado ES, Avidan N, Johnson RJ, Kim DH, et al. Mutations in smooth muscle alpha-actin (ACTA2) cause coronary artery disease, stroke, and moyamoya disease, along with thoracic aortic disease. The American Journal of Human Genetics 2009; 84: 617–27.

3. Yanagawa Y, Sugiura T, Suzuki K, Okada Y. Moyamoya disease associated with positive findings for rheumatoid factor and myeloperoxidase-anti-neutrophil cytoplasmic antibody.

West Indian Med J 2007; 56: 282–4.

4. Chmelova J, Kolar Z, Prochazka V, Curik R, Dvorackova J, Sirucek P, Kraft O, et al. Moyamoya disease is associated with endothelial activity detected by anti-nestin antibody.

Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2010; 154(2): 159–62.

5. Watanabe A, Omata T, Koizumi H, Nakano S, Takeuchi N, Kinouchi H. Bony carotid canal hypoplasia in patients with moyamoya disease. Journal of Neurosurgery: Paediatrics 2010; 5(6): 591–4.

6. Buchbinder D, Steinberg G, Linetsky M, Casillas J. Moyamoya in a child treated with interferon for recurrent osteosarcoma. Journal of Pediatric Hematology Oncology 2010; 32(6): 476–8.

7. Achrol AS, Guzman R, Lee M, Gary K, Steinberg GK. Pathophysiology and genetic factors in moyamoya disease.

Neurosurg Focus 2009; 26(4): E4.

8. Chang SD, Steinberg GK. Sur gi cal man age ment of moyamoya disease. Contemporary Neurosurgery 2000; 22(10): 1–8.

9. Scott RM, Smith ER. Moyamoya disease and moyamoya syndrome. N Engl J Med 2009; 360: 1226–37.

10. Cho HJ, Jung YH, Kim YD, Nam HS, Kim DS, Heo JH. The different infarct patterns between adulthood-onset and childhood-onset moyamoya disease. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2011; 82(1): 38–40.

11. Festa JF, Schwarz LR, Pliskin N, Cullum CM, Lacritz L, Charbel FT, Mathews D, et al. Neurocognitive dysfunction in adult moyamoya disease. Journal of Neurology 2010; 257(5): 806–15.

12. Tsuchiya K, Makita K, Furui S. Moyamoya disease: diagnosis with three-dimensional CT angiography. Neuroradiology 1994; 36: 432–4.

13. Yoon H-K, Shin H-J, Lee M, Byun HS, Na DG, Han BK. MR angiography of moyamoya dis ease be fore and af ter encephaloduroarteriosynangiosis. American Journal of Roentgenology 2000; 174: 195–200.

14. Hoshi H, OhniShi T, Jinnouchi S, Futami S, Nagamachi S, Kodama T, Watanabe K, et al. Cerebral blood flow study in patients with moyamoya disease evaluated by IMP SPECT. J Nucl Med 1994; 35: 44–50.

15. Hosain SA, Hughes JT, Forem SL, Wisoff J, Fish I. Use of a calcium channel blocker (nicardipine HCl) in the treatment of childhood moyamoya disease. J Child Neurol 1994; 9(4): 378–80.

16. Winn HR, et al. Youman’s neurological surgery. 6th ed. 2011.

17. Smith ER, Scott RM. Surgical management of moyamoya syndrome. Skull Base 2005; 15(1): 15–26.

18. Mesiwala AH, Sviri G, Fatemi N, Britz GW, Newell DW. Long-term outcome of superficial temporal artery-middle

Moyamoya liga: literatûros apþvalga cerebral artery bypass for patients with moyamoya disease in the US. Neurosurg Focus 2008; 24(2): E15.

19. Baaj AA, Agazzi S, Sayed ZA, Toledo M, Spetzler RF, van Loveren H. Surgical management of moyamoya disease. A review. Neurosurg Focus 2009; 26(4): E7.

20. Isono M, Ishii K, Kamida T, Inoue R, Fujiki M, Kobayashi H. Long-term outcomes of pediatric moyamoya disease treated by encephalo-duro-arterio-synangiosis. Pediatr Neurosurg 2002; 36: 14–21.

J. Kozlova MOYAMOYA DISEASE: LITERATURE REVIEW Summary Moyamoya disease (MMD) is a rare cerebrovascular disease characterised by occlusion of internal carotid, anterior and middle cerebral arteries and formation of network of small collateral

vessels. According to the webpage orpha.net, 1–9:1000000 people are affected worldwide. The disease is mostly prevalent among Asian population, however there are cases diagnosed all over the world. There are genes detected to be responsible for the development of MMD; about 15% of cases are familial. The most common symptoms are brain ischaemia due to insufficient blood supply (ischaemic stroke or TIA’s) and haemorrhage due to rupture of microaneurysms of small collateral vessels. In rare cases, MMD can present as epilepsy or migraine. Brain CT and MRI scans are usually non-specific. The gold standard for diagnosis is selective intra-arterial angiography. Drug therapy is not effective and is used only perioperatively or for symptomatic relief. The goal of surgical treatment is to renew blood flow in the affected area.

Keywords: Moyamoya disease, ischaemia, angiography, revascularisation.

Gauta: 2016 06 23

Priimta spaudai: 2016 07 07

125

Galvos ir nugaros smegenø atrofija, sergant iðsëtine skleroze E. Sukockienë D. Mickevièienë Lietuvos sveikatos mokslø universitetas, Medicinos akademija, Neurologijos klinika

Santrauka. Iðsëtinë sklerozë – lëtinë ir heterogeniðka liga, viena daþniausiø jaunø þmoniø negalios prieþasèiø dël neurologinës ligos. Ðios ligos diagnostikos ir gydymo metodika yra viena sparèiausiai besivystanèiø neurologijos srièiø. Nauji, efektyvûs vaistai leidþia kontroliuoti iðsëtinës sklerozës aktyvumà, sulëtinti negalios progresavimà, taèiau yra svarbu ir stabdyti ligos metu vykstanèià nugaros ir galvos smegenø atrofijà. Daugëja árodymø, kad ðis procesas, apibûdinamas daugelio iðsëtinës sklerozës patologiniø procesø visuma, prasideda anksti, dar esant kliniðkai izoliuotam sindromui (KIS) ir vëliau progresuoja. Dël smegenø tûrio maþëjimo blogëja paþintinës ir biosocialinës ligonio funkcijos, áskaitant galimybæ vairuoti, dirbti, blogëja gyvenimo kokybë.

Literatûros apþvalgoje pateikiami duomenys apie galvos ir nugaros smegenø tûrio maþëjimo klinikinæ reikðmæ, matavimo principus, ligos eigà modifikuojanèio gydymo átakà smegenø parenchimos tûrio rodikliams.

Raktaþodþiai: iðsëtinë sklerozë, galvos smegenø atrofija, nugaros smegenø atrofija, magnetinio rezonanso tomografija, ligos eigà modifikuojantis gydymas.

Neurologijos seminarai 2016; 20(69): 126–134

ÁVADAS Klasikinis ir þinomas iðsëtinës sklerozës (IS) apibûdinimas yra centrinës nervø sistemos (CNS) paþeidimas, kuris atsiranda dël sudëtingø uþdegiminiø, demielinizuojanèiø, degeneraciniø procesø, kliniðkai pasireiðkianèiø ligos paûmëjimais ir negalios progresavimu, visumos. Fizinës negalios ir paþintiniø funkcijø sutrikimo kilmæ paaiðkina ne tik tipiðki IS paþeidimo þidiniai, bet ir galvos bei nugaros smegenø atrofija. Anksèiau buvo manoma, kad smegenø atrofija yra uþsitæsusios, paþengusios ligos pasekmë. Vis dëlto sukaupti klinikiniø, morfologiniø tyrimø duomenys atskleidë, kad smegenø tûrio maþëjimas ir atrofiniai procesai prasideda ankstyvosiose ligos stadijose, dar esant KIS [1, 2]. Dabar jau þinoma, kad IS paþeidþia ne tik baltàjà CNS medþiagà, ankstyvi neurodegeneraciniai pakitimai vystosi ir pilkojoje smegenø medþiagoje [3]. Iki ðiol sukaupti duomenys apie ðios lëtinës, negráþtamà negalià sukelianèios ligos metu vykstanèius patofiziologinius procesus kartu su klinikiniais bei paraklinikiniais tyrimø duomenimis padeda formuluoti ilgalaikio gydymo tikslus: svarbu maþinti IS paûmëjimø daþná, naujø aktyviø demielinizacijos þidiniø formavimosi greitá ir stabdyti negalios progresavimà. Vis dëlto kasdienëje neurologinëje praktikoje susiduriame su „klinikiniu radiologiniu paradoksu“ – objekAdresas: Dalia Mickevièienë LSMU MA Neurologijos klinika Eiveniø g. 2, LT-50009 Kaunas El. paðtas dalia.mickeviciene@kaunoklinikos.lt

126

tyvios ligonio apþiûros duomenys ir negalios laipsnis ne visada susijæ su konvencinës magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) duomenimis [4]. Sparèiai tobulëjat MRT technologijoms, atsiranda árodymø apie galvos ir nugaros smegenø tûrio maþëjimo ir IS klinikiniø ypatumø ryðá. Todël svarbu ne tik siekti anksèiau minëtø gydymo tikslø, bet ir stabdyti smegenø atrofijos progresavimà IS sergantiems pacientams. Ideali siekiamybë apibûdinama nauju terminu, santrumpa NEDA-4 (angl. no evidence of disease activity). Ði santrumpa reiðkia, kad yra svarbu uþtikrinti jau nebe trijø (NEDA-3), o keturiø rodikliø: 1) paûmëjimo daþnio, 2) naujø aktyviø IS þidiniø MRT vaizduose, 3) negalios progresavimo ir 4) smegenø tûrio maþëjimo, visiðkà kontrolæ [5]. Ne visada pavyksta pasiekti ðá tikslà, taèiau vilties teikia naujø, paþangiø vaistø IS gydyti atsiradimas.

SMEGENØ TÛRIO POKYÈIØ KILMË, SERGANT IS IS metu vystosi uþdegiminiai, demielinizaciniai pakitimai ávairiose CNS srityse, vyksta aksonø degeneracija. Ávairiø sudëtingø patologiniø procesø morfologinë iðraiðka yra smegenø tûrio maþëjimas, kitaip tariant, smegenø atrofija. Ðie du terminai ið esmës atspindi tuos paèius pakitimus.

Mokslinëje literatûroje jie pateikiami kaip sinonimai [6].

Atrofijos procesus galime vertinti histopatologiniø arba MRT tyrimø metu. Pacientams, sergantiems IS, smegenø tûris per metus vidutiniðkai sumaþëja apie 0,5–0,8 % [7].

Tuo tarpu senstant, kai vyksta natûralûs senëjimo, amþiø

Galvos ir nugaros smegenø atrofija, sergant iðsëtine skleroze

pro ce sai, sme genø tû ris vi du ti nið kai su ma þë ja apie 0,1–0,3 % per metus [8]. Atrofijos procesà pagal iðplitimà galime suskirstyti á globalià, t. y. iðplitusià, ir nuo nervinio audinio rûðies priklausanèià – baltosios ar pilkosios medþiagos atrofijà [3, 9], pagal paþeistà smegenø dalá (pvz., didþiosios smegenø jungties (corpus callosum), smegenëliø, pamato branduoliø ir kt.) [10]. Smegenø audinio netekimà, sergant IS, daugiausia lemia: 1) baltosios medþiagos paþeidimas dël mielino, oligodendrocitø ir aksonø netekimo, astrocitø tûrio maþëjimo „senstant“ IS plokðtelëms; 2) pilkosios smegenø medþiagos netekimas – neuronø ir glijos audinio maþëjimas smegenø þievëje ir giliojoje pilkojoje medþiagoje, kuris ne visada matomas MRT vaizduose [11]. Popescu ir kolegos atliko ilgà laikà sirgusiø IS post mortem tyrimà. Buvo nustatyta, kad, toli paþengusios ligos atveju, galvos smegenø þievës atrofijos patomorfologinis substratas yra neuronø ir jø aksonø pakenkimas. Nebuvo nustatyta ryðio tarp suminës baltosios medþiagos paþaidos ir smegenø þievës tûrio. Manoma, kad jau ankstyvosiose IS stadijose vykstanèius pilkosios medþiagos atrofinius procesus lemia baltosios medþiagos aksonø paþeidimas, Valero degeneracija. Dël sutrikusio kiekvieno aksono ryðio su nervinës làstelës kûnu vystosi subtilûs pakitimai pilkojoje galvos smegenø medþiagoje. Ligai progresuojant, pilkoji medþiaga paþeidþiama nepriklausomai nuo minëtø patofiziologiniø veiksniø [12]. Difuziniai pakitimai vystosi ir áprastiniuose MRT tyrimuose „nepakitusioje“, normaliai atrodanèioje baltojoje (angl. normal-appearing white matter, NAWM) ir pilkojoje nervø sistemos me dþia gose (angl. nor mal-ap pear ing grey mat ter, NAGM) [6, 13]. Smegenø parenchimos tûrio maþëjimas nepriklauso nuo lyties [15]. Svarbu tai, kad galvos smegenø tûris, sergant IS, nëra pastovus dydis. Pagrindiniai jo kitimo mechanizmai yra ðie: 1) uþdegimo nulemtas smegenø audinio pabrinkimas, 2) nervinio audinio netekimas, 3) nervinio audinio regeneracija (pvz., remielinizacija) [6].

Remielinizacijà lemia oligodendrocitø prekursoriø (pirmtakø) làstelës, kurios CNS virsta mielinà gaminanèiais oligodendrocitais. Manoma, kad remielinizacijos procesas ið dalies lemia sveikimo procesà po ligos paûmëjimo [16].

Apibendrinant atliktus tyrimus, galima teigti, kad dinaminiai smegenø tûrio kitimai, sergant IS, yra uþdegiminiø, neurodegeneraciniø, remielinizacijos procesø ir prieðuþdegiminio, neuroprotekcinio gydymo efekto visuma. Atsirandant naujiems uþdegiminiams þidiniams, smegenø tûris dël skysèiø persiskirstymo audiniuose laikinai padidëja ir taip kompensuojama tikroji smegenø atrofinio paþeidimo apimtis. Vis dëlto po prieðuþdegiminio gydymo smegenø tûris vël sumaþëja. Ðis reiðkinys vadinamas pseudoatrofija [6, 17]. Smegenø audinio tûrio kitimams átakos turi ne tik ligos ypatybës, bet ir kiti, endogeniniai bei aplinkos veiksniai. Prieþastys, dël kuriø smegenø tûris kinta net ir nesergantiems IS asmenims, yra dehidratacija ir rehidratacija [18], rûkymas [19, 20], su amþiumi susijæ pokyèiai [21, 22], paros metas [23]. Ðiems kitimams reikðmës turi ir gretutinës ligos bei bûklës, kuriomis sergant taip pat vystosi smegenø atrofija, pavyzdþiui, nervinë anoreksija [24], lëtinis alkoholizmas [25] ir kt.

Daugiausia þiniø apie IS sukaupta tyrinëjant galvos smegenø pakitimus, taèiau negráþtama nugaros smegenø paþaida ir atrofija – neabejotinai reikðminga daugeliu ðios lëtinës ligos atvejø. Nugaros smegenø paþeidimai pasireiðkia jutimø, motorikos, dubens organø funkcijos sutrikimais. Ðie simptomai lemia didelæ individualaus paciento subjektyvios ir objektyvios negalios dalá. Yra árodymø, kad, kaip ir galvos smegenø paþeidimo atveju, nugaros smegenyse ne tik atsiranda IS þidiniø, bet ir vystosi ankstyvoji neurodegeneracija, dar prieð atsirandant pastebimam nugaros smegenø tûrio sumaþëjimui [26–28]. Kiekybinë ðiø pakitimø iðraiðka – apie 0,75 % audiniø tûrio sumaþëjimas per metus IS serganèiøjø grupëje [29]. Ðioje CNS dalyje taip pat vyksta panaðûs patologiniai procesai kaip ir galvos smegenyse: pakitimai nustatomi daugeliu ligos atvejø, paþeidimo sritys iðplinta ne tik baltojoje, bet ir pilkojoje medþiagoje [30]. Patomorfologiniai tyrimai atskleidë, kad tarpiniø ir motoriniø neuronø skaièiaus maþëjimas nugaros smegenyse yra susijæs su lokaliø IS plokðteliø formavimusi pilkojoje medþiagoje [31]. Nugaros smegenø atrofijos laipsnis labiau susijæs su ligos trukme nei su atskirø paþeidimo þidiniø plotu [29]. Baltosios medþiagos tûrio maþëjimo procesai labiau susijæ su demielinizacija, Valero degeneracija arba abiejø ðiø mechanizmø deriniu. Kai kurie tyrimai atskleidë, kad nervinio audinio tûris nugaros smegenyse maþëja nevienodai. Baltosios medþiagos atrofija stebëta ryðkiausia kakliniuose segmentuose, tuo tarpu pilkosios medþiagos atrofija yra pasiskirsèiusi tolygiau visuose nugaros smegenø segmentuose [29, 32].

BENDRIEJI SMEGENØ ATROFIJOS VERTINIMO PRINCIPAI Ðiuolaikinei IS diagnostikai yra svarbus magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas, pasiþymintis didele erdvine skiriamàja geba, jautrumu ávairiems audiniams, galimybe atlikti pjûvius ávairiose plokðtumose, saugumu ir neinvaziðkumu. Klinikinëje neurologijoje daþniausiai taikomas kokybinis (t. y. vizualinis) struktûriniø smegenø vaizdø vertinimas. Vertinant vizualiai, smegenø atrofijà atspindi likvoru uþpildytø struktûrø plëtimasis smegenø parenchimos maþëjimo sàskaita. Vis dëlto toks vertinimas yra kiek subjektyvus ir apima tik makroskopinius pakitimus. Kiekybiniam smegenø patologijos vertinimui taikoma volumetrinë radiologiniø vaizdø analizë. Didþioji dalis dabar taikomø volumetrijos metodø pagrásti intrakranijiniø dariniø segmentavimu, t. y. suskirstymu á parenchimines ir neparenchimines struktûras [10]. Smegenø tûrio analizës metodai skirstomi á rankinius (angl. manual), pusiau automatizuotus (angl. semi-manual, semi-automated) ir automatizuotus (angl. automated) [33]. Pusiau automatinei ar automatinei vaizdø analizei atlikti yra bûtina specializuota programinë áranga. Pasitelkiant ávairias programas, galima apskaièiuoti sudëtingesnius rodiklius, pavyzdþiui, ðoniniø skilveliø, smegenø skysèio, visø ar dalies smegenø audinio tûrius, smegenø tûrio pokyèius, skirtumus tarp pacientø 127

E. Sukockienë, D. Mickevièienë

grupiø. Smegenø atrofijos procesams suprasti svarbu diferencijuoti ir kiekybiðkai ávertinti pilkàjà ir baltàjà nervø sistemos medþiagas. Pavyzdþiui, pilkosios medþiagos paþeidimà atspindi tokie rodikliai kaip pilkosios medþiagos frakcija (angl. gray matter fraction), smegenø þievës storis. Programos, skirtos pilkosios ir baltosios medþiagø tûrio pokyèiams apskaièiuoti, yra SIENA ir SIENAX (angl.

Structural Image Evaluation of Normalized Atrophy algorithm) [34]. Atrofiniams nervø sistemos pakitimams vertinti naudojama ir optinë koherentinë tomografija (angl. optical coherence tomography, OCT). Ðis neinvazinis tyrimas, veikiantis maþo koherentiðkumo interferometrijos principu, naudojamas gauti didelës raiðkos skersiniø pjûviø vaizdus. Tinklainës matmenø pokyèiai koreliuojasi su globalios ir pilkosios medþiagø atrofijos parametrais [35].

Nugaros smegenø radiologiniai tyrimai dël anatominiø savybiø ir reliatyvaus ðios struktûros mobilumo yra metodiðkai sudëtingesni nei kitø nervø sistemos srièiø ir neretai iðkraipomi ðirdies plakimo, likvoro tëkmës ir kraujotakos aortoje artefaktø [36]. Nepaisant techniniø sunkumø, bandoma kiekybiðkai áverti ir nugaros smegenø atrofijà. Vienas labiausiai paplitusiø netiesioginiø metodø nugaros smegenø atrofijai ávertinti yra aukðtesniø kakliniø segmentø skersmens matavimas [27, 37]. Kitas, tikslesnis, metodas nugaros smegenø tûrio maþëjimo laipsniui, jo regioniniam pasiskirstymui vertinti yra morfometrinis vokseliø principas (angl. voxel-based analysis). Histopatologiniø tyrimø rezultatai rodo, kad konvencinë MRT yra jautriausia demielinizacijos þidiniams, taèiau maþiau jautri aksonø netekimui ir subtilesnei demielinizacijai ávertinti. Vis dëlto atsiranda naujø priemoniø heterogeniðkiems patologiniams procesams nugaros smegenyse ávertinti, pavyzdþiui, protonø magnetinio rezonanso spektroskopija (angl. proton magnetic resonance spectroscopy), magnetizacijos perkëlimo vaizdavimas (angl. magnetisation transfer imaging), difuzijos tenzoriaus MRT (angl. diffusion tension imaging), funkcinis MRT (angl. functional MRI) [27]. Ðie metodai, nors ir retai taikomi klinikinëje praktikoje, taèiau ateityje leis ið arèiau ir detaliau ávertinti kiekvieno paciento, serganèio IS, nervø sistemos patologijà in vivo.

SMEGENØ TÛRIO POKYÈIØ KLINIKINË REIKÐMË, SERGANT IS Ar galvos ir nugaros smegenø tûrio pokyèiø vertinimas MRT yra svarbus, vertinant IS progresavimà? Ar tai galëtø bûti ligos prognostinis parametras, kuris padëtø pasirinkti tinkamà stebëjimo ir gydymo metodikà? Tiesioginá atsakymà á ðiuos klausimus pateikti nëra paprasta, nes tyrimø rezultatai nëra vienareikðmiai. Chard ir kolegos palygino sveikø (n = 27) ir ankstyvàja IS serganèiøjø (n = 26) galvos smegenø MRT kiekybinius rodiklius. Serganèiøjø smegenø parenchimos (angl. brain parenchymal fraction, BPF), pilkosios medþiagos (angl. grey matter fraction, GMF) ir 128

baltosios medþiagos (angl. white matter fraction, WMF) frakcijos buvo statistiðkai reikðmingai maþesnës nei kontrolinëje grupëje (p < 0,001), taèiau koreliacijos tarp ðiø rodikliø ir iðplëstinio negalios laipsnio ávertinimo EDSS (angl. Kurtzke Expanded Disability Status Scale) skalëje nebuvo [38]. Tuo tarpu kitame, Jacobsen ir kolegø atliktame prospektyviniame tyrime buvo analizuoti dinaminiai þidininës ir smegenø atrofijos kitimai laiko atþvilgiu. Surinkti 81 IS serganèio ligonio klinikiniai ir MRT duomenys, kurie buvo iðsamiai ávertinti praëjus penkeriems ir deðimèiai metø. Nustatyta, kad, sergant IS, pilkosios medþiagos, smegenø þievës ir giliosios pilkosios medþiagos atrofija progresuoja. Ðio proceso rodikliai yra susijæ su negalios laipsnio progresavimu praëjus penkeriems metams, taèiau praëjus deðimèiai metø ðio ryðio nenustatyta [39].

Smegenø atrofijos rodikliai gali bûti svarbûs prognostiniu poþiûriu. Perez-Miralles ir kolegos vertino globalios, iðplitusios ir smegenø audiniui specifiðkos atrofijos átakà KIS virsti á kliniðkai patvirtintà IS. 176 ligoniø, kuriems iðsivystë KIS, klinikiniai ir radiologiniai duomenys buvo analizuoti ligos pradþioje bei praëjus vieneriems metams. Ávertintas suminis smegenø tûris, smegenø parenchimos, pilkosios ir baltosios medþiagø frakcijos. Paaiðkëjo, kad suminis smegenø tûris ir pilkosios medþiagos tûris sumaþëjo jau per pirmuosius ligos metus. Smegenø atrofijos lygmuo buvo prognostinis antrojo ligos paûmëjimo – KIS konversijos á kliniðkai patvirtinà IS rodiklis [3]. Taèiau Pichler ir kolegø atlikto darbo duomenys kiek prieðtarauja minëto tyrimo iðvadoms. Tyrimo tikslas buvo ávertinti globalios, iðplitusios ir audiniui specifiðkos bei þidininës atrofijos kitimà ilgalaikës stebësenos metu bei ðiø rodikliø sàsajas su KIS konversijos á patvirtintà IS atþvilgiu. 120 pacientø neurologinë bûklë ir radiologiniai tyrimai buvo ávertinti tyrimo pradþioje bei praëjus vidutiniðkai 43 mënesiams. Tyrimo pradþioje visi smegenø tûrio rodikliai, iðskyrus smegenø þievës pilkosios medþiagos tûrá, buvo reikðmingai maþesni IS serganèiøjø grupëje, lyginant su KIS grupe. Antrojo vertinimo metu tik smegenø tûrio procentinis pokytis (angl. percentage of brain volume change, PBVC) buvo didesnis IS grupëje (p = 0,008). Ðá skirtumà daugiausia lëmë ligoniø dalis, kuriems po KIS patvirtinta IS diagnozë. Ðiuo atveju smegenø tûrio procentinis pokytis buvo jautriausias smegenø atrofijos progresavimo þymuo, taèiau individualaus paciento atveju jis neturëjo átakos KIS eigai prognozuoti [40]. Calabrese ir kolegos tyrë galvos smegenø þievës paþeidimo átakà ilgalaikës fizinës negalios ir paþintiniø funkcijø sutrikimams vystytis, esant ávairiems IS eigos variantams. Tiriamøjø grupæ sudarë 312 ligoniø, suskirstytø grupëmis pagal ligos subtipus. Tyrimo pradþioje, eliminavus amþiaus átakà, pilkosios medþiagos frakcija buvo maþesnë pirmine (PPIS) bei antrine progresuojanèia iðsëtine skleroze (APIS) serganèiøjø grupëje, lyginant su serganèiaisiais recidyvuojanèia remituojanèia iðsëtine skleroze (RRIS) bei sàlygiðkai gerybine ligos forma (p < 0,001). Reikðmingo skirtumo pagal ðá rodiklá tarp RRIS ir gerybinës ligos formø grupiø nebuvo (p = 0,121).

Po penkeriø metø, pakartotinai ávertinus klinikinius ir radiologinius duomenis, pilkosios medþiagos frakcijos nete-

Galvos ir nugaros smegenø atrofija, sergant iðsëtine skleroze

kimas buvo maþesnis gerybinës IS grupëje (p = 0,002), didesnis – PPIS (p < 0,001) ir APIS (p = 0,012) ligos grupëse.

Klinikinæ smegenø þievës atrofijos svarbà nurodo pilkosios medþiagos frakcijos rodiklio sàsajos su negalios laipsniu EDSS skalëje ir paþintiniø funkcijø paþeidimo ávertinimu (p < 0,001) [41]. Panaðu, kad ankstyvojoje RRIS fazëje kognityviniø funkcijø blogëjimas labiau susijæs su smegenø parenchimos tûrio maþëjimu nei su IS paþeidimo þidiniø gausëjimu, o negalios vystymosi ryðys su smegenø atrofijos rodikliais tampa akivaizdus po ilgesnio stebësenos laikotarpio [42, 43]. Tiriant konkreèius paciento biosocialinio funkcionavimo rodiklius, pavyzdþiui, darbingumà, randamos sàsajos su smegenø atrofijos lygmeniu [44]. Pilkosios medþiagos paþeidimo átakà paþintiniø funkcijø ir negalios vystymuisi patvirtina tyrimai, atlikti pasitelkiant 7 teslø galingumo MRT [45]. Vollmer ir bendraautoriai atliko 38 tyrimø (2003–2013 m.) metaanalizæ ir sisteminæ literatûros apþvalgà. Ðio darbo tikslas buvo iðanalizuoti smegenø atrofijos pokyèius, sergant IS, ir nustatyti ryðá tarp jø bei ligos eigos aktyvumo rodikliø. Pastebëta, kad pirmaisiais ligos metais smegenø tûrio netekimas yra ryðkesnis, galimai dël pseudoatrofijos efekto. Suminis smegenø atrofijos rodiklis buvo apie 0,7 % per metus, nepriklausomai nuo skirto pirmosios eilës ligos eigà modifikuojanèio gydymo [8].

Sergant IS, smegenø parenchimos tûris maþëja ávairiose ir funkciðkai nevienodai svarbiose nervø sistemos srityse. Pastebëta, kad depresiðkumas, bûdingas nemaþai daliai IS ligoniø, yra susijæs su abipuse kaktiniø skilèiø atrofija [46]. Gumburo atrofija yra susijusi su paþintiniø funkcijø: atminties sutrikimu, psichomotoriniø funkcijø greièio sulëtëjimu [47]. Kliniðkai reikðmingas gumburo apimties maþëjimas vyksta ne tik esant jau patvirtintai IS diagnozei, bet ir esant KIS [48]. Ramasamy ir kolegø atlikto atvejo kontrolës volumetrinio tyrimo duomenimis, sergant IS, vystosi þidininës pilkosios medþiagos atrofijos sritys gumbure, apatinëje kairiojo pusrutulio pakauðinëje skiltelëje, deðiniajame prieðpleiðtyje, tuo tarpu Amono rago vingio (hipokampo) atrofija iðryðkëja tik jau paþengus ligai. Smegenëliø baltosios medþiagos tûrio maþëjimas pastebimas jau esant KIS [49]. Daugelio tyrimø duomenys rodo, kad, sergant IS, yra bûdingos ávairios atrofiniø procesø schemos: tam tikros struktûros gali bûti paþeidþiamos selektyviai arba atrofija gali bûti ryðkesnë tam tikrose nervø sistemos dalyse [50–52]. Kai kuriø funkciðkai svarbiø struktûrø, pavyzdþiui, didþiosios smegenø jungties, atrofijos rodiklis gali bûti bioþymeniu, susijusiu su klinikiniu negalios progresavimu ir paþintiniø funkcijø sutrikimu bei kitais kiekybiniais smegenø atrofijos rodikliais [53–56].

Nugaros smegenø atrofija, besivystanti nuo pat ligos pradþios, taip pat atspindi lokalizuotø ir iðplitusiø IS patologiniø procesø visumà. Lukas ir kolegos atliko palyginamàjà 440 atvejø (311 – RRIS, 92 – APIS, 37 – PPIS) analizæ: vertinant nugaros smegenø MRT vaizdus, pastebëta, kad nugaros smegenø atrofijà atspindintis rodiklis – virðutiniø kakliniø segmentø skersmens plotas (angl. upper cervical cord cross-sectional area, UCCA) buvo reikðmingai maþesnis, esant progresuojanèioms ligos formoms. Atrofi-

jos lygmuo buvo labiau susijæs su klinikiniu negalios laipsniu nei su paþeidimo þidiniø skaièiumi [37]. Valsasina ir kolegø atliktame tyrime dalyvavo 45 pacientai, sergantys RRIS, 26 – APIS ir 67 sveiki asmenys. Atlikus morfometriniu vokselio principu pagrástà analizæ, nugaros smegenø C1–C7 segmentø MRT vaizdai buvo palyginti skirtingose ligos eigos grupëse. Lyginant su kontroline grupe, pacientams, sergantiems RRIS, nugaros smegenø uþpakaliniuose pluoðtuose nustatytos lokalios atrofijos sritys. Tuo tarpu sergantiesiems APIS nugaros smegenø atrofija buvo labiau iðplitusi, ryðkiau paþeidusi uþpakalinius ir ðoniniuos pluoðtus. Visiems ligoniams kakliniuose stuburo smegenø segmentuose esanèios atrofijos lygmuo buvo stipriai susijæs su klinikiniu negalios lygmeniu ir ligos trukme, taèiau nerasta jokio ryðio tarp atrofijos parametrø ir þidininiø nugaros smegenø paþeidimø [57]. Nugaros smegenø atrofija, o ne IS þidininiai paþeidimai, kaip anksèiau manyta, yra labiau susijusi su klinikiniu negalios laipsniu [37, 57–59].

Nugaros smegenø atrofiniai procesai bûna iðplitæ ne tik kakliniuose segmentuose. Kitø stuburo smegenø segmentø atrofijà dël anatominiø savybiø techniðkai tiksliai ávertinti yra sudëtingiau, taèiau, remiantis Schlaeger ir kolegø atlikto tyrimo rezultatais, ávertinus 142 pacientø klinikinius ir radiologinius duomenis, nustatyta, kad ne tik kakliniø, bet ir krûtininiø stuburo smegenø segmentø atrofija yra susijusi su progresuojanèiu ligos eigos variantu, lyginant su kitais IS eigos subtipais. Sergant RRIS, pilkosios medþiagos atrofija vystosi dar nesant baltosios medþiagos tûrio maþëjimo [28].

SMEGENØ ATROFIJA IR LIGOS EIGÀ MODIFIKUOJANTIS GYDYMAS Interferonas beta Apie ðio, pirmosios eilës vaisto RRIS gydyti átakà smegenø atrofijos vystymuisi svarstoma jau antrà deðimtmetá, o atliktø tyrimø duomenys yra gana prieðtaringi. Vienas pirmøjø bandymø ávertinti ðiuos ryðius – 2000 m. atlikta analizë, kurioje greta kitø kintamøjø palyginta ir smegenø parenchimos frakcija po oda skiriamo interferono beta-1a ir placebo grupëse. Antraisiais gydymo metais interferono beta-1a grupëje galvos smegenø atrofija buvo maþesnë (-0,23 % interferono beta-1a ir -0,51 % placebo grupëse, p = 0,03), nors pirmaisiais gydymo metais interferono grupëje smegenø tûris sumaþëjo labiau. Ðá pokytá galëjo sàlygoti pseudoatrofijos efektas [60]. Kito, placebu kontroliuojamo ETOMS klinikinio tyrimo rezultatuose nurodoma, kad 22 mikrogramø dozuotës interferonas beta-1a ne tik sumaþino KIS konversijos á IS tikimybæ, bet ir sulëtino smegenø parenchimos tûrio maþëjimo greitá per dvejus me tus [61]. Ran do mi zuo to, pla ce bu kon tro liuo ja mo REFLEX klinikinio tyrimo metu buvo vertinami smegenø atrofijos vystymosi parametrai, skiriant interferono beta-1a dozes skirtingu daþniu (44 mikrogramai vienà kartà arba tris kartus per savaitæ) KIS gydyti. Stebëtas nuo dozës 129

E. Sukockienë, D. Mickevièienë

priklausomas teigiamas efektas T1 reþime hipointensiniø þidiniø kiekio ir jø tûrio atþvilgiu, taèiau smegenø tûrio maþëjimas buvo ryðkesnis daþniau skiriamo interferono grupëje, lyginant su placebo grupe – galimai dël uþdegiminiø procesø dinamikos [62]. Prieðingai, PRISMS, ilgalaikës stebësenos tyrime, trukusiame aðtuonerius metus, kuriame buvo analizuoti 382 IS pacientø smegenø tûrio pokyèiai dviejø dozuoèiø (44 arba 22 mikrogramø tris kartus per savaitæ) interferono beta-1a ir placebo grupëse, reikðmingø skirtumø tarp grupiø nefiksuota [63].

Stebëtas reikðmingas kitos interferono beta-1a formuluotës, á raumenis injekuojamojo vaistinio preparato teigiamas poveikis audiniui specifiðkam galvos smegenø tûriui. Retrospektyviai palygintas vaistinio preparato poveikis pilkosios ir baltosios smegenø medþiagø tûriams interferonu beta-1a gydytø pacientø ir placebo grupëse antraisiais gydymo metais. Ðio, Fisher ir kolegø atlikto, tyrimo duomenimis, vaisto poveiká smegenø atrofijai ið esmës paaiðkino selektyvus apsauginis vaisto poveikis pilkajai nervø sistemos medþiagai, tuo tarpu baltosios medþiagos tûrio kitimas tarp grupiø nesiskyrë [64].

Duomenø apie interferono beta-1b poveiká galvos smegenø parenchimos tûrio maþëjimui yra nedaug. Didelës apimties BENEFIT tyrime, kuriame buvo iðsamiai vertinamas ðio vaisto efektyvumas, volumetriniai matavimai nebuvo atlikti [65]. Vaisto reikðmë galvos smegenø parenchimos tûrio pokyèiams buvo ávertinta nedidelës apimties tyrime (n = 30). Tyrimo rezultatuose nurodoma, kad interferonas beta-1b sumaþino kontrastinæ medþiagà kaupianèiø paþeidimø kieká per trejus metus; antraisiais ir treèiaisiais gydymo metais globalios smegenø atrofijos progresavimas buvo lëtesnis, taèiau ðie rodikliai nebuvo palyginti su kontroline grupe [66].

Didelei daliai IS pacientø gydymas pradedamas interferono grupës preparatais, taèiau neretai yra sudëtinga prognozuoti individualø klinikiná atsakà á vaistà. Ankstyvosios smegenø atrofijos, kaip atsako á gydymà interferonu bioþymens, vaidmená iliustruoja Perez-Miralles ir kolegø atliktas tyrimas. Pirmaisiais gydymo metais ávertinti smegenø tûrio pokyèiai (smegenø tûrio procentinis pokytis, baltosios smegenø medþiagos tûrio pokytis) buvo prognostiðkai reikðmingi negalios laipsniui numatyti po ketveriø metø [67].

Glatiramero acetatas Ligos eigà modifikuojanèio preparato injekuojamojo glatiramero acetato (GA) teigiamas poveikis IS klinikiniams, radiologiniams rodikliams yra árodytas didelës apimties randomizuotuose tyrimuose. Nemaþoje dalyje ðiø, klinikinei praktikai reikðmingø, tyrimø ávertinti ir galvos smegenø atrofijos parametrai. Pavyzdþiui, 2001 m. atlikta daugiacentrio Europos ir Kanados tyrimo post hoc analizë, kurioje 239 pacientø duomenys buvo palyginti tarp GA ir placebo grupiø. Dvigubai aklo placebu kontroliuojamo tyrimo dalis tæsësi 9 mënesius, vëliau dar 9 mënesius truko atviroji tyrimo fazë. Pusiau automatine analizës technika ávertinti ir palyginti volumetriniai smegenø atrofijos duo130

menys. Nenustatyta reikðmingo skirtumo lyginant su placebo grupe [68]. Po keleto metø minëto tyrimo duomenys buvo dar kartà ávertinti, taèiau ðá kartà pasitelktas kitas, visiðkai automatizuotas SIENA volumetrinës analizës metodas. Rezultatai radikaliai skyrësi nuo ankstesniøjø – po 18 mënesiø stebëtas teigiamas glatiramero acetato poveikis smegenø tûriui, lyginant su placebo grupe [69]. Ðis pavyzdys iliustruoja, kaip smegenø volumetrijos metodika lemia esminius efektyvumo rezultatus. Tos paèios pacientø grupës ilgalaikio, vidutiniðkai 5,8 metø stebëjimo duomenys atskleidë, kad smegenø tûrio procentinis pokytis reikðmingai nesiskyrë tarp ankstyvojo gydymo grupës ir tø pacientø, kuriems gydymas GA buvo pradëtas vëliau [70].

Placebu kontroliuojamas daugiacentris PRECISE tyrimas árodë, kad GA prailgina laikotarpá nuo KIS konversijos á kliniðkai patvirtinà IS. Atviroji ðio tyrimo fazë truko dvejus metus. Po ðios tyrimo dalies rezultatø analizës paaiðkëjo, kad, ir praëjus minëtam laikotarpiui, iðliko vaisto poveikis KIS konversijai á IS (41 % maþesnë rizika), maþiau atsirado IS þidiniø MRT ir reikðmingai sulëtëjo smegenø atrofijos progresavimas [71]. Kadangi smegenø atrofija – jau negráþtamas nervinio audinio netekimas, kiekvienu individualiu atveju svarbu apsvarstyti ankstyvojo gydymo galimybes.

GA teigiamà poveiká nervinio audinio netekimui, smegenø atrofijos sulëtëjimui ið dalies paaiðkina jo poveikis uþdegiminiam IS komponentui, taèiau nëra aiðku, ar jis pasiþymi neuroprotekciniu poveikiu. Prospektyviu tyrimu buvo iðtirti ávairûs GA gydomø pacientø neuroprotekcijos, neuroregeneracijos procesus atspindintys rodikliai, pavyzdþiui, smegenø neurotropinio faktoriaus koncentracija kraujo serume (angl. brain-derived neurotrophic factor), ðio faktoriaus ekspresijos lygmuo imuninëse làstelëse, serumo antikûnø prieð mielino baziná peptidà (angl. anti-myelin basic peptide antibody) koncentracija, kiti klinikiniai ir paraklinikiniai, pavyzdþiui, sukeltøjø potencialø, MRT, ir kiti duomenys. Gauti rezultatai palyginti su GA negydytø pacientø grupës rodikliais, taèiau reikðmingø skirtumø nenustatyta [72].

Fingolimodas Fingolimodas – tai pirmasis patvirtintas peroralinis antrosios eilës ligos eigà modifikuojantis vaistas. Jis maþina ligos paûmëjimø daþná, sulëtina negalios progresavimà, IS bûdingø pakitimø MRT vaizduose dinamikai árodytas didelës apimties atsitiktiniø imèiø placebo kontroliuojamuose tyrimuose. Treèiosios fazës daugiacentrio FREEDOMS tyrimo (n = 1033) duomenimis, jau po 6 mënesiø vaisto vartojimo 30 % sulëtëjo smegenø tûrio maþëjimo greitis sergantiesiems RRIS [73]. Kitame, 12 mënesiø trukmës dvigubai aklame TRANSFORMS tyrime (n = 1292) buvo lyginamas fingolimodo 1,25 ar 0,5 mg, vartojamo vienà kartà per parà, ir interferono beta-1a po 30 mikrogramø injekcijomis á raumenis kartà per savaitæ efektyvumas. Fingolimodas buvo efektyvesnis ne tik naujø ar naujai padidëjusiø hiperintensiniø paþeidimø T2 reþime, T1 reþime gadolinio kontrastinæ medþiagà kaupianèiø þidiniø skaièiaus,

Galvos ir nugaros smegenø atrofija, sergant iðsëtine skleroze

bet ir galvos smegenø tûrio maþëjimo greièio atþvilgiu: vidutinis smegenø tûrio procentinis sumaþëjimas nuo pradiniø rodikliø buvo reikðmingai maþesnis abiejose fingolimodo grupëse, lyginant su interferono grupe [74]. Randomizuoto TRANSFORMS tyrimo tæsinys truko dar 12 mënesiø. Interferonu beta-1a gydytiems pacientams vaistas buvo pakeistas á fingolimodà 0,5 arba 1,25 mg doze. Pastebëta, kad, pakeitus gydymà ið interferono beta-1a á fingolimodà, sulëtëjo galvos smegenø atrofijos vystymosi greitis [75]. FREEDOMS II (n = 1033), treèiosios fazës dvejus metus trukæs tyrimas, taip pat patvirtino teigiamà fingolimodo átakà smegenø tûrio rodikliams [76]. 2014 m. Sormani ir kolegø atliktos FREEDOMS tyrimo post hoc analizës tikslas buvo ávertinti, kokie veiksniai lemia, kad fingolimodas sulëtina serganèiøjø IS negalios progresavimà: jo teigiamas poveikis IS paþeidimams MRT vaizduose, IS paûmëjimø daþniui ar smegenø tûrio pokyèiams. Nustatyta, kad didþiausià prognostinæ reikðmæ turi paûmëjimø skaièius per pirmuosius gydymo metus ir kasmetinis smegenø tûrio maþëjimo rodiklis. Ðiø veiksniø sumà iðreiðkus matematiniais rodikliais, paaiðkëja, kad fingolimodas net 73 % sumaþina negalios progresavimà [77].

Ligos aktyvumo kontrolë, gydant RRIS fingolimodu ir vertinant pagal NEDA-3 ir NEDA-4 kriterijus, buvo analizuota susumavus FREEDOMS ir FREEDOMS II tyrimø duomenis. Per dvejus metus 31 % (217 ið 700) ligoniø, gydomø 0,5 mg vaisto doze, pasiekë NEDA-3, lyginant su 9,9 % (71 ið 715) placebo grupëje (p < 0,0001). Ávertinus pagal NEDA-4 apibrëþimà (slenkstinë galvos smegenø tûrio maþëjimo reikðmë buvo pasirinkta 0,4 %), 19,7 % fingolimodu gydomø ligoniø buvo pasiekta maksimali ligos aktyvumo kontrolë (139 ið 706), tuo tarpu placebo grupëje NEDA-4 rodiklis buvo 5,3 % (38 ið 721; p < 0,0001). Ðie klinikiniai rezultatai parodo, kad fingolimodas veikia ne tik uþdegiminá, bet ir neurodegeneraciná IS komponentà [5].

Fingolimodo poveikis smegenø atrofijos, neurodegeneracijos procesams paskatino toliau domëtis vaisto neuroprotekcinëmis savybëmis. Ði lipofilinës sandaros veiklioji medþiaga praeina kraujo ir smegenø barjerà ir tiesiogiai veikia CNS. Manoma, kad vaistas veikia nerviniø làsteliø sfingozino-1 fosfato (S1P1) receptorius, slopindamas astrogliozës, kartu ir neurodegeneracijos procesus [78].

Sudëtingi eksperimentiniai þmogaus nerviniø làsteliø in vitro modeliai padëjo iðaiðkinti specifinius fingolimodui bûdingus neuroprotekcijos mechanizmus: fosforilintas aktyvusis vaisto metabolitas (FTY720 – fosfatas) indukuoja astrocitø neurotropinius faktorius (LIF, HBEGF ir IL11) ir slopina su tumoro nekrozës faktoriumi susijusius prouþdegiminius genus (CXCL10, BAFF, MX1 ir OAS2) [79].

Monokloniniai antikûnai Natalizumabas – rekombinantinis humanizuotas antia4-integrino antikûnas, naudojamas itin aktyviai IS gydyti. Vaisto efektyvumas patvirtintas dvejø metø trukmës placebo kontroliuojamame AFFIRM tyrime (n = 942). Pacientams, sergantiems RRIS, paûmëjimø daþnis suretëjo

68 %, negalios progresavimas sulëtëjo 42 %, lyginant su placebo grupe. Teigiamas poveikis stebëtas ir smegenø tûrio rodikliams. Pirmaisiais gydymo metais smegenø atrofijos rodikliai buvo didesni, galimai dël pseudoatrofijos, tuo tarpu antraisiais metais – reikðmingai maþesni [80]. Panaðûs rezultatai gauti ir iðanalizavus SENTINEL tyrimo rezultatus. Ðiame didelës apimties tyrime buvo tiriamas kombinuoto gydymo efektas: pacientams buvo skiriama natalizumabo 300 mg (n = 589) arba placebo (n = 582) kas 4 savaites kartu su interferonu beta-1a 30 mikrogramø vienà kartà per savaitæ á raumenis. Po dvejø metø kombinuotas gydymas buvo pranaðesnis uþ monoterapijà – lëèiau progresavo smegenø atrofijos rodikliai [81]. Trejus metus pacientø, gydytø natalizumabu (n = 62), stebësenos duomenys parodë, kad pradinis uþdegiminis IS komponentas (gadolinio kontrastinës medþiagos kaupimas) turi átakos galvos smegenø tûrio pokyèiø dinamikai. Pirmaisiais metais, kaip ir gydant daugeliu ligos eigà modifikuojanèiø vaistø, stebimas pseudoatrofijos efektas, labiausiai sumaþëja baltosios medþiagos tûris. Vis dëlto treèiaisiais gydymo metais ðiø sàsajø nebelieka [82].

Alemtuzumabas yra rekombinantinis ið DNR gautas monokloninis antikûnas, kuris veikia limfocitø ir monocitø CD52 receptorius. Pirmà kartà poveikis smegenø parenchimos tûriui sergantiesiems ankstyvàja IS buvo ávertintas antrosios fazës atsitiktiniø imèiø CAMSS223 klinikiniame tyrime (n = 334). Pacientai buvo gydomi interferono beta-1a 44 mikrogramø dozæ skiriant tris kartus per savaitæ arba alemtuzumabo gydymo kursais vienà kartà per metus (12 mg ar 24 mg per dienà) 36 mënesius. Alemtuzumabas buvo efektyvesnis nei interferono preparatai, vertinant negalios vystymàsi, paûmëjimø skaièiø per metus ir paþeidimus MRT T2 reþime. Smegenø tûrio parametrai buvo ávertinti tyrimo pradþioje ir po 36 mënesiø. Smegenø tûris lëèiau maþëjo alemtuzumabo grupëje (-0,5 %, lyginant su -1,8 %; p = 0,05) [83].

Naujieji peroraliniai ligos eigà modifikuojantys vaistai Dimetilfumaratas. Ðio vaisto efektyvumas ir saugumas tirtas placebo kontroliuojamame CONFIRM tyrime, kuris truko dvejus metus (n = 1417). 240 mg dimetilfumarato buvo skiriama RRIS sergantiems pacientams du arba tris kartus per dienà. Kità tiriamøjø grupæ sudarë 20 mg GA vienà kartà per dienà gydomi pacientai. Peroralinis vaistas buvo pranaðesnis, vertinant naujus ar didëjanèius T2 reþime hiperintensinius þidinius, kontrastinës gadolinio medþiagos nekaupianèius bei kaupianèius þidinius ir jø tûrius, taèiau dimetilfumarato grupëje smegenø atrofijos rodikliai nebuvo maþesni [84].

Teriflunomidas. Ðio vaisto poveikis patologiniø pakitimø vystymuisi MRT buvo vertintas TEMSO treèiosios fazës tyrime (n = 1088). Abi teriflunomido dozës (7 ir 14 mg) neturëjo esminës átakos smegenø tûrio pokyèiams, lyginant su placebo. Vis dëlto, ávertinus ne tik globalios, bet ir audiniui specifiðkos atrofijos dydþius, paaiðkëjo, kad baltosios medþiagos netekimas buvo reikðmingai maþes131

E. Sukockienë, D. Mickevièienë

nis abiejø vaisto dozuoèiø grupëse, lyginant su placebo [85, 86].

Lakvinimodas. Lakvinimodo efektyvumas ir poveikis galvos smegenø tûriui buvo analizuoti treèiosios fazës didelës apimties atsitiktiniø imèiø daugiacentriame tyrime.

ALLEGRO klinikinio tyrimo (n = 1106) duomenimis, lakvinimodas reikðmingai sulëtino smegenø atrofijos progresavimà, lyginant su placebo grupe [87].

APIBENDRINIMAS IR IÐVADOS Galvos ir nugaros smegenø atrofija yra sudëtingø patofiziologiniø procesø, sergant IS, pasekmë, neatsiejama nuo uþdegimo ir neurodegeneracijos. Panaðu, kad jautresnis neurodegeneracijos þymuo yra ne baltosios, bet pilkosios smegenø medþiagos paþeidimas. Negalios laipsnio, kurá sudaro ávairaus spektro funkciniø sistemø paþeidimas, iðraiðkà ne visada tiksliai atspindi ligos anatominis substratas. Sergant IS, vyksta sudëtinga sàveika tarp aksonø netekimo, smegenø atrofijos, adaptaciniø mechanizmø ir smegenø funkcinio rezervo. Smegenø atrofijos ir klinikinës negalios ryðys nëra visada pastovus. Pastaràjá reiðkiná paaiðkina tai, kad sudëtingà þmogaus nervø sistemos daliø disfunkcijà iðsamiai ir objektyviai ávertinti sàlyginai paprastomis negalios vertinimo skalëmis ne visada pavyksta.

Galvos smegenø atrofijos vertinimas nëra áprastai taikomas klinikinëje praktikoje, taèiau tai patrauklus bioþymuo, kuris galëtø parodyti neurodegeneracijos procesus in vivo.

Antra vertus, galvos smegenø atrofijos átaka pacientui ir sàsajos su konkreèiais klinikiniais rodikliais nëra visiðkai aiðkios. Smegenø atrofijos, kaip ligos progresijos þymens, reikðmë kasdienëje klinikinëje praktikoje yra ribota dar ir todël, kad ðio proceso dinamikai ávertinti prireikia ilgo laikotarpio. Manoma, kad ankstyva IS diagnostika ir tinkamo vaistinio preparato paskyrimas, o nesant efekto – keitimas kitu, gali padëti kontroliuoti IS eigà ir sulëtinti negalios progresavimà. Paþymëtina ir tai, kad daþniausiai dël sudëtingos, kol kas nepatvirtintos, vertinimo metodikos ignoruojama nugaros smegenø paþeidimo ir atrofijos átaka.

Neurodegeneracijos vaidmuo IS patogenezëje yra vienas svarbiausiø, todël naujø, efektyviø, maþinanèiø smegenø atrofijos vystymàsi vaistø atsiradimas lemia tolimesnæ iðsëtinës sklerozës gydymo metodø plëtrà ir tobulëjimà neuroprotekcijos kryptimi.

Literatûra 1. De Stefano N, Giorgio A, Battaglini M, et al. Assessing brain atrophy rates in a large population of untreated multiple sclerosis subtypes. Neurology 2010; 74(23): 1868–76.

2. Rocca MA, Preziosa P, Mesaros S, et al. Clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis: dynamic patterns of gray and white matter changes – a 2-year MR imaging study. Radiology 2015 Sep 4:150532. [Epub ahead of print].

3. Pérez-Miralles F, Sastre-Garriga J, Tintoré M, et al. Clinical impact of early brain atrophy in clinically isolated syndromes. Mult Scler 2013; 19(14): 1878–86.

132

4. Davis FA. The clinic-radiological paradox in multiple sclerosis: novel implications of lesion size. Mult Scler 2014; 20(4): 515–6.

5. Kappos L, De Stefano N, Freedman MS, et al. Inclusion of brain volume loss in a revised measure of ‘no evidence of disease activity’ (NEDA-4) in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2015 Nov 19. pii: 1352458515616701.

[Epub ahead of print].

6. Zivadinov R, Reder AT, Filippi M, et al. Mechanisms of action of disease-modifying agents and brain volume changes in multiple sclerosis. Neurology 2008; 71(2): 136–44.

7. Korteweg T, Rovaris M, Neacsu V, et al. Can rate of brain atrophy in multiple sclerosis be explained by clinical and MRI characteristics? Mult Scler 2009; 15(4): 465–71.

8. Vollmer T, Signorovitch J, Huynh L, et al. The natural history of brain volume loss among patients with multiple sclerosis: A systematic literature review and meta-analysis.

J Neurol Sci 2015; 357(1–2): 8–18.

9. Fazekas F, Soelberg-Sorensen P, Comi G, et al. MRI to monitor treatment efficacy in multiple sclerosis. J Neuroimaging 2007; 17(Suppl 1): 50–5S. 10. Giorgio A, De Stefano N. Clinical use of brain volumetry.

J Magn Reson Imaging 2013; 37(1): 1–14.

11. Miller DH, Barkhof F, Frank JA, et al. Measurement of atrophy in multiple sclerosis: pathological basis, methodological aspects and clinical relevance. Brain 2002; 125(Pt 8): 1676–95.

12. Popescu V, Klaver R, Voorn P, et al. What drives MRI-measured cortical atrophy in multiple sclerosis? Mult Scler 2015; 21(10): 1280–90.

13. Simon JH. Brain atrophy in multiple sclerosis: what we know and would like to know. Mult Scler 2006; 12(6): 679–87.

14. Sastre-Garriga J, Ingle GT, Chard DT, et al. Metabolite changes in normal-appearing gray and white matter are linked with disability in early primary progressive multiple sclerosis. Arch Neurol 2005; 62(4): 569–73.

15. Dolezal O, Gabelic T, Horakova D, et al. Development of gray matter atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis is not gender dependent: results of a 5-year follow-up study.

Clin Neurol Neurosurg 2013; 115(Suppl 1): S42–8.

16. Kremer D, Küry P, Dutta R. Promoting remyelination in multiple sclerosis: current drugs and future prospects. Mult Scler 2015; 21(5): 541–9.

17. De Stefano N, Arnold DL. Towards a better understanding of pseudoatrophy in the brain of multiple sclerosis patients.

Mult Scler 2015; 21(6): 675–6.

18. Duning T, Kloska S, Steinsträter O, et al. Dehydration confounds the assessment of brain atrophy. Neurology 2005; 64(3): 548–50.

19. Durhan G, Diker S, Has AC, et al. Assessment of the effect of cigarette smoking on regional brain volumes and lesion load in patients with clinically isolated syndrome. Int J Neurosci 2016; 126(9): 805–11.

20. Zivadinov R, Weinstock-Guttman B, Hashmi K, et al. Smoking is associated with increased lesion volumes and brain atrophy in multiple sclerosis. Neurology 2009; 73(7): 504–10.

21. Resnick SM, Pham DL, Kraut MA, et al. Longitudinal magnetic resonance imaging studies of older adults: a shrinking brain. J Neurosci 2003; 23(8): 3295–301.

22. Ketonen LM. Neuroimaging of the aging brain. Neurol Clin 1998; 16(3): 581–98.

23. Nakamura K, Brown RA, Narayanan S, et al. Diurnal fluctuations in brain volume: Statistical analyses of MRI from large populations. Neuroimage 2015; 118: 126–32.

Galvos ir nugaros smegenø atrofija, sergant iðsëtine skleroze 24. Seitz J, Walter M, Mainz V, et al. Brain volume reduction predicts weight development in adolescent patients with anorexia nervosa. J Psychiatr Res 2015; 68: 228–37.

25. Squeglia LM, Rinker DA, Bartsch H, et al. Brain volume reductions in adolescent heavy drinkers. Dev Cogn Neurosci 2014; 9: 117–25.

26. Abdel-Aziz K, Schneider T, Solanky BS, et al. Evidence for early neurodegeneration in the cervical cord of patients with pri mary pro gres sive mul ti ple scle ro sis. Brain 2015; 138(Pt 6): 1568–82.

27. Gass A, Rocca MA, Agosta F, et al. MRI monitoring of pathological changes in the spinal cord in patients with multiple sclerosis. Lancet Neurol 2015; 14(4): 443–54.

28. Schlaeger R, Papinutto N, Zhu AH, et al. Association between thoracic spinal cord gray matter atrophy and disability in multiple sclerosis. JAMA Neurol 2015; 72(8): 897–904.

29. Evangelou N, DeLuca GC, Owens T, et al. Pathological study of spinal cord atrophy in multiple sclerosis suggests limited role of local lesions. Brain 2005; 128(Pt 1): 29–34.

30. Weier K, Mazraeh J, Naegelin Y, et al. Biplanar MRI for the assessment of the spinal cord in multiple sclerosis. Mult Scler 2012; 18(11): 1560–9.

31. Gilmore CP, DeLuca GC, Bö L, et al. Spinal cord neuronal pa thol ogy in mul ti ple scle ro sis. Brain Pathol 2009; 19(4): 642–9.

32. Gilmore CP, DeLuca GC, Bö L, et al. Spinal cord atrophy in multiple sclerosis caused by white matter volume loss. Arch Neurol 2005; 62(12): 1859–62.

33. De Stefano N, Battaglini M, Smith SM. Measuring brain atro phy in mul ti ple scle ro sis. J Neuroimaging 2007; 17(Suppl 1): 10–5S. 34. Smith SM, Zhang Y, Jenkinson M, et al. Accurate, robust, and automated longitudinal and cross-sectional brain change analysis. Neuroimage 2002; 17(1): 479–89.

35. Saidha S, Al-Louzi O, Ratchford JN, et al. Optical coherence tomography reflects brain atrophy in multiple sclerosis: A four-year study. Ann Neurol 2015; 78(5): 801–13.

36. McGowan JC. Technical issues for MRI examination of the spinal cord. J Neurol Sci 2000; 172(Suppl 1): S27–31.

37. Lukas C, Sombekke MH, Bellenberg B, et al. Relevance of spinal cord abnormalities to clinical disability in multiple sclerosis: MR imaging findings in a large cohort of patients.

Radiology 2013; 269(2): 542–52.

38. Chard DT, Griffin CM, Parker GJ, et al. Brain atrophy in clinically early relapsing-remitting multiple sclerosis. Brain 2002; 125(Pt 2): 327–37.

39. Jacobsen C, Hagemeier J, Myhr KM, et al. Brain atrophy and disability progression in multiple sclerosis patients: a 10-year follow-up study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85(10): 1109–15.

40. Pichler A, Khalil M, Langkammer C, et al. Combined analysis of global and compartmental brain volume changes in early multiple sclerosis in clinical practice. Mult Scler 2015 Jul 10. pii: 1352458515593405 [Epub ahead of print].

41. Calabrese M, Poretto V, Favaretto A, et al. Cortical lesion load associates with progression of disability in multiple sclerosis. Brain 2012; 135(Pt 10): 2952–61.

42. Zivadinov R, Sepcic J, Nasuelli D, et al. A longitudinal study of brain atrophy and cognitive disturbances in the early phase of relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70(6): 773–80.

43. Naismith RT. Cortical lesions in multiple sclerosis. Clinical relevance for a hidden disease burden. JAMA Neurol 2015; 72(9): 979–80.

44. Tauhid S, Chu R, Sasane R, et al. Brain MRI lesions and atrophy are associated with employment status in patients with multiple sclerosis. J Neurol 2015 Jul 24. [Epub ahead of print].

45. Harrison DM, Roy S, Oh J, et al. Association of cortical lesion burden on 7-T magnetic resonance imaging with cognition and disability in multiple sclerosis. JAMA Neurol 2015; 72(9): 1004–12.

46. Gobbi C, Rocca MA, Riccitelli G, et al. Influence of the topography of brain damage on depression and fatigue in patients with mul ti ple scle ro sis. Mult Scler 2014; 20(2): 192–201.

47. Papathanasiou A, Messinis L, Zampakis P, et al. Thalamic atrophy predicts cognitive impairment in relapsing remitting multiple sclerosis. Effect on instrumental activities of daily living and employment status. J Neurol Sci 2015 Sep 2; pii: S0022-510X(15)02051-1. doi: 10.1016/j.jns.2015.09.001.

[Epub ahead of print].

48. Ðtecková T, Hluðtík P, Sládková V, et al. Thalamic atrophy and cognitive impairment in clinically isolated syndrome and multiple sclerosis. J Neurol Sci 2014; 342(1–2): 62–8.

49. Ramasamy DP, Benedict RH, Cox JL, et al. Extent of cerebellum, subcortical and cortical atrophy in patients with MS: a case-control study. J Neurol Sci 2009; 282(1–2): 47–54.

50. Calabrese M, Gajofatto A, Gobbin F, et al. Late-onset multiple sclerosis presenting with cognitive dysfunction and severe cor ti cal/infratentorial at ro phy. Mult Scler 2015; 21(5): 580–9.

51. Longoni G, Rocca MA, Pagani E, Riccitelli GC, et al. Deficits in memory and visuospatial learning correlate with regional hippocampal atrophy in MS. Brain Struct Funct 2015; 220(1): 435–44.

52. Narayana PA, Govindarajan, Goel P, et al. Regional cortical thickness in relapsing remitting multiple sclerosis: A multi-center study. Neuroimage Clin 2012; 2: 120–31.

53. Kizlaitienë R, Budrys V, Kaubrys G, et al. Kognityviniø funkcijø sutrikimai, sergant recidyvuojanèia remituojanèia ir antrine progresuojanèia iðsëtine skleroze, ir jø ryðys su MRT pakitimais. Neurologijos seminarai 2011; 15(50): 266–83.

54. Granberg T, Bergendal G, Shams S, et al. MRI-defined corpus callosal atrophy in multiple sclerosis: A comparison of volumetric measurements, corpus callosum area and index.

J Neuroimaging 2015; 25(6): 996–1001.

55. Granberg T, Martola J, Bergendal G, et al. Corpus callosum atrophy is strongly associated with cognitive impairment in multiple sclerosis: Results of a 17-year longitudinal study.

Mult Scler 2015; 21(9): 1151–8.

56. Klawiter EC, Ceccarelli A, Arora A, et al. Corpus callosum atrophy correlates with gray matter atrophy in patients with multiple sclerosis. J Neuroimaging 2015; 25(1): 62–7.

57. Valsasina P, Rocca MA, Horsfield MA, et al. Regional cervical cord atrophy and disability in multiple sclerosis: a voxelbased analysis. Radiology 2013; 266(3): 853–61.

58. Bernitsas E, Bao F, Seraji-Bozorgzad N, et al. Spinal cord atrophy in multiple sclerosis and relationship with disability across clinical phenotypes. Mult Scler Relat Disord 2015; 4(1): 47–51.

59. Liu Z, Yaldizli Ö, Pardini M, et al. Cervical cord area measurement using volumetric brain magnetic resonance imaging in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2015; 4(1): 52–7.

60. Rudick RA, Fisher E, Lee JC, et al. Brain atrophy in relapsing multiple sclerosis: relationship to relapses, EDSS, and treatment with interferon beta-1a. Mult Scler 2000; 6(6): 365–72.

133

E. Sukockienë, D. Mickevièienë 61. Filippi M, Rovaris M, Inglese M, et al. Interferon beta-1a for brain tissue loss in patients at presentation with syndromes suggestive of multiple sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364(9444): 1489–96.

62. De Stefano N, Comi G, Kappos L, et al. Efficacy of subcutaneous interferon b-1a on MRI outcomes in a randomised controlled trial of patients with clinically isolated syndromes.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85(6): 647–53.

63. Kappos L, Traboulsee A, Constantinescu C, et al. Long-term subcutaneous interferon beta-1a therapy in patients with relapsing-remitting MS. Neurology 2006; 67(6): 944–53.

64. Fisher E, Nakamura K, Lee JC, et al. Effect of intramuscular interferon beta-1a on gray matter atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis: A retrospective analysis. Mult Scler 2015 Aug 3. pii: 1352458515599072. [Epub ahead of print] 65. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007; 370(9585): 389–97.

66. Frank JA, Richert N, Bash C, et al. Interferon-beta-1b slows progression of atrophy in RRMS: Three-year follow-up in NAb- and NAb+ patients. Neurology 2004; 62(5): 719–25.

67. Pérez-Miralles FC, Sastre-Garriga J, Vidal-Jordana A, et al.

Predictive value of early brain atrophy on response in patients treated with interferon b. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015; 2(4): e132.

68. Rovaris M, Comi G, Rocca MA, et al. Short-term brain volume change in relapsing-remitting multiple sclerosis: effect of glatiramer ac e tate and im pli ca tions. Brain 2001; 124(Pt 9): 1803–12.

69. Sormani MP, Rovaris M, Valsasina P, et al. Measurement error of two different techniques for brain atrophy assessment in multiple sclerosis. Neurology 2004; 62(8): 1432–4.

70. Rovaris M, Comi G, Rocca MA, et al. Long-term follow-up of patients treated with glatiramer acetate: a multicentre, multinational extension of the European/Canadian doubleblind, placebo-controlled, MRI-monitored trial. Mult Scler 2007; 13(4): 502–8.

71. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effects of early treatment with glatiramer acetate in patients with clinically isolated syndrome. Mult Scler 2013; 19(8): 1074–83.

72. Ehling R, Di Pauli F, Lackner P, et al. Impact of glatiramer acetate on paraclinical markers of neuroprotection in multiple sclerosis: A prospective observational clinical trial.

J Neuroimmunol 2015; 287: 98–105.

73. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis.

N Engl J Med 2010; 362(5): 387–401.

74. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362(5): 402–15.

75. Khatri B, Barkhof F, Comi G, et al. Com par i son of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing-remitting mul ti ple scle ro sis: a ran dom ised ex ten sion of the TRANSFORMS study. Lancet Neurol 2011; 10(6): 520–9.

76. Calabresi PA, Radue EW, Goodin D, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13(6): 545–56.

134

77. Sormani MP, De Stefano N, Francis G, et al. Fingolimod effect on brain volume loss independently contributes to its effect on disability. Mult Scler 2015; 21(7): 916–24.

78. Brinkmann V. FTY720 (fingolimod) in Multiple Sclerosis: therapeutic effects in the immune and the central nervous system. Br J Pharmacol 2009; 158(5): 1173–82.

79. Hoffmann FS, Hofereiter J, Rübsamen H, et al. Fingolimod in duces neuroprotective fac tors in hu man astrocytes.

J Neuroinflammation 2015; 12: 184.

80. Miller DH, Soon D, Fernando KT, et al. MRI outcomes in a placebo-controlled trial of natalizumab in relapsing MS. Neurology 2007; 68(17): 1390–401.

81. Radue EW, Stuart WH, Calabresi PA, et al. Natalizumab plus interferon beta-1a reduces lesion formation in relapsing multiple sclerosis. J Neurol Sci 2010; 292(1–2): 28–35.

82. Sastre-Garriga J, Tur C, Pareto D, et al. Brain atrophy in natalizumab-treated patients: A 3-year follow-up. Mult Scler 2015; 21(6): 749–56.

83. Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW, et al. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2008; 359(17): 1786–801.

84. Miller DH, Fox RJ, Phillips JT, et al. Effects of delayed-release dimethyl fumarate on MRI measures in the phase 3 CONFIRM study. Neurology 2015; 84(11): 1145–52.

85. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis.

N Engl J Med 2011; 365(14): 1293–303.

86. Wolinsky JS, Narayana PA, Nelson F, et al. Magnetic resonance im ag ing out comes from a phase III trial of teriflunomide. Mult Scler 2013; 19(10): 1310–9.

87. Comi G, Jeffery D, Kappos L, et al. Placebo-controlled trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 366(11): 1000–9.

E. Sukockienë, D. Mickevièienë BRAIN AND SPINAL CORD ATROPHY IN MULTIPLE SCLEROSIS Summary Multiple sclerosis is a chronic and heterogenous disease. It is one of the most common neurologic disorders causing disability in young people. However, diagnosis and treatment of this disease are evolving rapidly. New and effective disease modifying drugs allow to control disease activity and to slow progression of disability. On the other hand, it is very important to slow down brain and spinal cord atrophy. There is increasing evidence that this process of atrophy occurs early, even in the stage of clinically isolated syndrome (CIU), progressing later. Changes in brain volume are associated with loss of cognitive and social functioning together with decline in the quality of life. This pathological process also interferes with the ability to carry on usual life roles such as to drive and to work.

The review article contains evidence about clinical significance of the measurement of brain and spinal cord atrophy in multiple sclerosis. In addition, the impact of disease modifying treatment on brain volume changes is summarized.

Keywords: multiple sclerosis, brain atrophy, spinal cord atrophy, magnetic resonance imaging, disease modifying treatment.

Gauta: 2016 07 23

Priimta spaudai: 2016 08 09

A Review of Antibiotic-Induced Ototoxicity K. Puteikis J. Èerneckis D. Kaubrys Vilnius Lyceum

Summary. Ototoxicity is described as the toxicity to the ear: the cochlea, the vestibular system, and the auditory nerve and can be a result of the side effect of a drug. When ototoxicity is caused by drugs, in particular, antibiotics, the degree of damage might vary while the effects can be reversible (temporary) or irreversible (permanent).

Vertigo and hearing loss are the main side effects of ototoxic antibiotics. Vertigo is a false feeling that objects around people are moving while actually they are not. It might be followed by nausea and vomiting, accompanied by nystagmus and ataxia. Hearing loss may range from the inability to hear high-frequency sounds to complete deafness.

Currently, there is not enough information collected about these severe effects that can complicate the use of antibiotics and even disturb patient’s daily life.

In this article, we review antibiotic-induced ototoxicity and vertigo effect as well as describe the major agents causing these side effects.

Keywords: ototoxicity, vertigo, antibiotics.

Neurologijos seminarai 2016; 20(69): 135–138

INTRODUCTION Several different classes of antibiotics have been linked to hearing disorders, vertigo, and tinnitus – together referred to as ototoxic effects of antibiotics [1]. These include aminoglycosides with all compounds linked to a degree of ototoxicity, macrolides, tetracyclines, and glycopeptides.

Difficulties concerning assessment and quantification of ototoxicity are one of the reasons for the lack of knowledge about hearing and vestibular disorders among other classes of antibiotics than aminoglycosides [2–4]. There is also a notion that the morbidities such as hearing loss or vertigo caused by antibiotic drugs are not as essential as the life saved by these curing agents [1]. This review is a means to describe the potential ototoxic side effects of the major groups of antibiotics.

WHAT IS OTOTOXICITY? Ototoxicity can be described as a toxic effect to the inner ear caused by drugs and other chemical agents [1]. The damage can be located in the cochlea, the vestibular system, and the vestibulocochlear (VIII) nerve [5]. Deafness is caused when antibiotic drugs damage the hair cells in the organ of Corti so the sound waves can no longer be converted into action potentials and perceived as sound. By analogy, the receptor hair cells in the vestibular system (in the utricle and saccule) can no longer transmit information Adresas: Jonas Èerneckis Vilniaus licëjus Ðirvintø g. 82, LT-08216 Vilnius El. paðtas jonas.cerneckis@gmail.com

about body positioning when these hair cells are impaired.

Bilateral ototoxic damage to the vestibular system often causes no nystagmus or vertigo while in bed or at rest, but these symptoms uncover in everyday life and diminish the quality of life of the patient [6]. This is caused by the loss of integration of information about one’s body position and its surroundings as one of the major systems are damaged [7]. It is important to note that hearing loss or diminution occurs independently of vertigo which is associated with ototoxicity [8]. The damage done by antibiotics other than aminoglycosides tends to be reversible, except cases of bigger dosages, patients with renal impairment or other associated underlying conditions.

MECHANISM OF OTOTOXICITY The mechanisms that are responsible for ototoxic effects of antibiotics are still in need to be studied as only one group of antibiotics – aminoglycosides – was considered more extensively. Hearing loss has been associated with the accumulation of aminoglycosides in hair cells as demonstrated by the animal study of fluorescent gentamicin [9].

Gentamicin’s accumulation in the perilymph and endolymph was noted as well [4]. As increased aminoglycoside concentrations in fluids bathing bullfrog’s sacculus receptor hair cells were shown to block receptor signals by interacting with transduction channels, this could be a part of the vestibular damage mechanism caused by aminoglycosides [10]. Vestibulotoxicity includes damage to both type I and II hair cells with type I being more susceptible. It is interesting to note that ototoxic aminoglycosides tend to damage the base of the cochlea first and only then impair receptor cells up to the apex [11]. As the reception of sound is arranged according to the frequencies of sound 135

K. Puteikis, J. Èerneckis, D. Kaubrys

waves (tonotopically), the disturbance caused by aminoglycosides first occurs in high-frequency receptor cells [6, 12]. However, the accumulative cellular effect is not considered to be a major pathway of ototoxicity, its importance remains controversial [1]. Aminoglycosides were also shown to induce apoptosis of sensory cells and increase the amount of reactive oxygen species (ROS) causing cellular damage [13–17]. The outer hair cells are more susceptible to damage [18]. The role of ROS is also substantiated in an animal study involving NF-E2-related factor (Nrf2) knockout mice which showed more severe ototoxicity after gentamicin treatment as the gene for producing antioxidant enzymes was knocked-out [19]. Clinical use of antioxidants in preventing ototoxicity remains controversial [1]. Mitochondrial rRNR mutations are also considered as one of the factors of aminoglycoside ototoxicity [4]. The second involvement of mitochondria in the mechanism of ototoxicity is the release of the pro-apoptotic factors after the increase of membrane permeability due to possible activation of aminoglycoside-induced c-Jun N-terminal kinase (JNK) cascade or by a similar MAP k i n a se p a th w a y f i n a l ly l e ad i n g to a p o p t o si s .

Aminoglycoside (gentamicin) ototoxicity was noted to follow both caspase-dependent and caspase-independent pathways [18].

OTOTOXICITY IN DIFFERENT CLASSES OF ANTIBIOTICS Macrolides Erythromycin has been suspected as an ototoxic agent in high dosages (1 g every 6 hours), however, hearing loss tends to be reversible except some cases [20, 21]. Treatment preceded by hepatic or renal impairment is also linked to ototoxic side effects, such as hearing loss or dysfunction, tinnitus, and vertigo due to possibly decreased clearance or slower metabolism [22]. Azithromycin is associated with hearing loss only during prolonged highdose treatment [22–24]. This macrolide antibiotic was designed to have less ototoxic effects than erythromycin and is considered safer [25].

Tetracyclines Minocycline was noted to cause transient vertigo, ataxia, nausea, and tinnitus with doses as small as 100 mg. The first ototoxic symptoms tend to occur up to 72 hours after taking the drug. As minocycline is used for meningococcal prophylaxis, a dosage of 200 mg initially followed by 100 mg twice a day for three days was shown by Munford et al to be effective, with an incidence of side-effects of 18.4% [26]. Incidence of minocycline ototoxicity has been observed to be bigger in women than men [27].

Glycopeptides Vancomycin, often used as a treatment for methicillin-resistant Staphylococcus aureus, has been linked to reversible ototoxicity following concentrations >40 mg/L and irreversible damage with concentrations >80 mg/L or preex136

isting renal impairment [28]. Recommended vancomycin concentrations range from 30–40 mg/L to 5–10 mg/L. Vancomycin ototoxicity was also questioned as enhancing the damage caused by other antibiotics, such as aminoglycosides, however, certainty is lacking [12, 20]. Vancomycin is associated with hearing loss, tinnitus, and dizziness [20, 29]. The age of the patient can be a factor to vancomycin-induced ototoxicity as well, with older patients being more susceptible, however, more data is needed to confirm [30]. The safety of vancomycin use during pregnancy is to be resolved [31].

Aminoglycosides Aminoglycosides cause irreversible hearing loss and vestibular damage often with dominant hearing loss as noted for kanamycin, neomycin, amikacin, and netilmicin or vestibular dysfunction, prominent with use of streptomycin, tobramycin, and gentamycin: “Neomycin is considered the most highly toxic; followed by gentamicin, kanamycin, and tobramycin; while amikacin and netilmicin are considered the least toxic. Amikacin, neomycin, and dihydrostreptomycin tend to be more cochleotopic while gentamicin and streptomycin are more likely to target the vestibular sensory epithelium“ [32–34]. Cases of streptomycin ototoxicity tend to increase with prolonged and high dosage and decrease with intermittent dosage [35]. However, there are stipulations that only cumulative effects cause major differences in toxic effects among patients [8]. Renal impairment and the age of the patient are important factors when considering both use and dosage of aminoglycosides, including streptomycin [36]. Symptoms include hearing loss that is permanent or vestibular dysfunction including ataxia, dizziness, and nystagmus [32].

Vestibular impairment was noted in 27.97% of cases in a study of 143 tuberculosis patients [37]. Symptoms of hearing loss when using dihydrostreptomycin sulfate are often seen only 1 to 6 months after treatment [36]. As streptomycin use has become minimal in the clinical setting, it serves as a model compound to track the possible ototoxic effects of other aminoglycosides. Kanamycin is advised in dosages 15 mg/kg/d and the total dose should not exceed 40 g in order to maintain a low risk of cochlear degeneration [38, 39]. Topical use of tobramycin is safe because of low systemic concentration, however, inhalant use should be considered as potentially ototoxic when the patient in need has renal impairment. Though low serum concentrations (1 mcg/ml) are not considered dangerous, transient tinnitus is sometimes reported [1]. A single dose of 5–7 mg/kg of gentamicin or tobramycin (and 15 mg/kg) is advised when creatinine clearance is >60 ml/min. If creatinine clearance is smaller the dose should be reduced [40].

DETECTION AND PREVENTATIVE MEASURES Patient evaluation and screening during treatment with potentially ototoxic antibiotics are recommended; high-frequency audiometry is the test of choice [1, 41, 42]. Early

A Review of Antibiotic-Induced Ototoxicity

detection of high-frequency (³8 kHz) hearing impairment can help physicians decide whether the treatment used is convenient [43]. Audiometric monitoring has recently increased in cystic fibrosis units in the United Kingdom and such practice should be recommended when using potentially ototoxic agents [44]. Regular tests preventing lifelong impairment are sometimes not aknowledged because of a primary, life-threatening infection which hinders appreciation of the need to preserve hearing [43].

CONCLUSIONS The understanding of antibiotic-induced ototoxicity and vertigo is limited and more experimental data in animal models is required in order to understand the possible threat and mechanisms of the development of these side effects. Additional care must be taken when prescribing antibiotics to elder patients, those with hearing or vestibular dysfunction as well as ones with renal impairment. Physicians should be aware of ototoxicity when considering prolonged treatment and high doses of potentially harmful antibiotics as well as the acummulation of such agents in the tissues of the cochlea and vestibular system. The evaluation of hearing or the inquiry about episodes of dizziness, tinnitus, or nausea reported by the patient during or after treatment could be a helpful way to collect more data about ototoxic agents, especially about antibiotics other than the widely-researched aminoglycosides.

References 1. Yorgason JG, Fayad JN, Kalinec F. Understanding drug ototoxicity: molecular insights for prevention and clinical management. Expert Opin Drug Saf 2006; 5(3): 383–99.

2. Freeman CD, Nicolau DP, Belliveau PP, Nightingale CH. Once-daily dosing of aminoglycosides: review and recommendations for clinical practice. J Antimicrob Chemother 1997; 39(6): 677–86.

3. Dille MF, Konrad-Martin D, Gallun F, Helt WJ, Gordon JS, Reavis KM, Bratt GW, et al. Tinnitus onset rates from chemotherapeutic agents and ototoxic antibiotics: results of a large pro spec tive study. J Am Acad Audiol 2010; 21(6): 409–17.

4. Guan MX. Mitochondrial 12S rRNA mutations associated with aminoglycoside ototoxicity. Mitochondrion 2011; 11(2): 237–45.

5. Dashe JS, Gilstrap LC 3rd. Antibiotic use in pregnancy.

Obstet Gynecol Clin North Am 1997; 24(3): 617–29.

6. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, Siegelbaum SA, Hudspeth AJ, eds. Principles of neural science. 5th ed. New York: McGraw-Hill, 2013.

7. Schneider JI, Olshaker JS. Vertigo, vertebrobasilar disease, and posterior circulation ischemic stroke. Emerg Med Clin North Am 2012; 30(3): 681–93.

8. Peloquin CA, Berning SE, Nitta AT, Simone PM, Goble M, Huitt GA, Iseman MD, et al. Aminoglycoside toxicity: daily versus thrice-weekly dosing for treatment of mycobacterial diseases. Clin Infect Dis 2004; 38(11): 1538–44.

9. Wang Q, Steyger PS. Trafficking of systemic fluorescent gentamicin into the cochlea and hair cells. J Assoc Res Otolaryngol 2009; 10(2): 205–19.

10. Kroese AB, Das A, Hudspeth AJ. Block age of the transduction channels of hair cells in the bullfrog’s sacculus by aminoglyc oside an ti bi ot ics. Hear Re s 1989; 37(3): 203–17.

11. Chiodo AA, Alberti PW. Experimental, clinical and preventive aspects of ototoxicity. Eur Arch Otorhinolaryngol 1994; 251(7): 375–92.

12. Bailie GR, Neal D. Vancomycin ototoxicity and nephrotoxicity. A review. Med Toxicol Adverse Drug Exp 1988; 3(5): 376–86.

13. Cheng AG, Cunningham LL, Rubel EW. Mechanisms of hair cell death and protection. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 13(6): 343–8.

14. Sha SH, Schacht J. Formation of reactive oxygen species following bioactivation of gentamicin. Free Radic Biol Med 1999; 26(3–4): 341–7.

15. Hirose K, Hockenbery DM, Rubel EW. Reactive oxygen species in chick hair cells after gentamicin exposure in vitro.

Hear Res 1997; 104(1–2): 1–14.

16. Clerici WJ, Hensley K, DiMartino DL, Butterfield DA. Direct detection of ototoxicant-induced reactive oxygen species gen eration in co chlear explants. Hear Res 1996; 98(1–2): 116–24.

17. Jadali A, Kwan KY. Activation of PI3K signaling prevents aminoglycoside-induced hair cell death in the murine cochlea. Biology Open 2016; 5(6): 698–708.

18. Op de Beeck K, Schacht J, Van Camp G. Apoptosis in acquired and genetic hearing impairment: the programmed death of the hair cell. Hear Res 2011; 281(1–2): 18–27.

19. Hoshino T, Tabuchi K, Nishimura B, Tanaka S, Nakayama M, Ishii T, Warabi E, et al. Protective role of Nrf2 in age-related hearing loss and gentamicin ototoxicity.

Biochem Biophys Res Commun 2011; 415(1): 94–8.

20. Brummett RE, Fox KE. Vancomycin- and erythromycin-induced hear ing loss in hu mans. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33(6): 791–6.

21. Dylewski J. Irreversible sensorineural hearing loss due to erythromycin. CMAJ 1988; 139(3): 230–1.

22. Bizjak ED, Haug MT 3rd, Schilz RJ, Sarodia BD, Dresing JM. Intravenous azithromycin-induced ototoxicity.

Pharmacotherapy 1999; 19(2): 245–8.

23. Spagnolo P, Fabbri LM, Bush A. Long-term macrolide treatment for chronic respiratory disease. Eur Respir J 2013; 42(1): 239–51.

24. Ress BD, Gross EM. Irreversible sensorineural hearing loss as a result of azithromycin ototoxicity. A case report. Ann Otol Rhinol Laryngol 2000; 109: 435–7.

25. Hopkins S. Clinical toleration and safety of azithromycin.

Am J Med 1991; 91(3A): 40–45S. 26. Munford RS, Sussuarana de Vasconcelos ZJ, Phillips CJ, Gelli DS, Gorman GW, Risi JB, Feldman RA. Eradication of carriage of Neisseria meningitidis in families: a study in Brazil. J Infect Dis 1974; 129(6): 644–9.

27. Gump DW, Ashikaga T, Fink TJ, Radin AM. Side effects of minocycline: different dosage regimens. Antimicrob Agents Chemother 1977; 12(5): 642–6.

28. James CW, Gurk-Turner C. Recommendations for monitoring serum vancomycin concentrations. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2001; 14(2): 189–90.

29. Bisht M, Bist SS. Ototoxicity: the hidden menace. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg 2011; 63(3): 255–9.

137

K. Puteikis, J. Èerneckis, D. Kaubrys 30. Forouzesh A, Moise PA, Sakoulas G. Vancomycin ototoxicity: a reevaluation in an era of increasing doses. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53(2): 483–6.

31. Reyes MP, Ostrea EM, Cabinian AE, et al. Vancomycin during pregnancy: Does it cause hearing loss or nephrotoxicity in the infant? Am J Obstet Gynecol 1989; 161(4): 977–81.

32. Adeyemo AA, Oluwatosin O, Omotade OO. Study of streptomycin-induced ototoxicity: protocol for a longitudinal study. Springerplus 2016; 5(1): 758.

33. Baguley DM, Fagelson M, eds. Tinnitus: clinical and research perspectives. 1st ed. Plural Publishing, Inc, 2015.

34. Xie J, Talaska AE, Schacht J. New developments in aminoglycoside therapy and ototoxicity. Hear Res 2011; 281(1–2): 28–37.

35. Cushny AR, Diehl CL, et al. Report of the council on pharmacy and chemistry. California State Journal of Medicine 1907; 5(2): 43–4.

36. Erlanson P, Lundgren A. Ototoxic side effects following treatment with streptomycin, dihydrostreptomycin, and kanamycin. Connection with dosage and renal function; preventive measures. Acta Med Scand 1964; 176: 147–63.

37. Singh HB, Gaudi SC, Kher KL. Vestibular analysis in streptomycin ototoxicity. Indian J Otolaryngol 1981; 33: 63.

38. Finegold SM, Winfield ME, Aronsohn RB, Hewitt WL, Guze LB. Clinical experience with kanamycin. Ann N Y Acad Sci 1958; 76(2): 319–47.

39. Bunn PA, Baltch A, Krajnyak O. Clinical experiences with kanamycin. Ann N Y Acad Sci 1958; 76(2): 109–21.

40. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic & clinical pharmacology. New York: McGraw-Hill Medical, 2012.

41. Al-Malky G, Dawson SJ, Sirimanna T, Bagkeris E, Suri R. High-frequency audiometry reveals high prevalence of aminoglycoside ototoxicity in children with cystic fibrosis.

J Cyst Fibros 2015; 14(2): 248–54.

42. Tange RA, Dreschler WA, van der Hulst RJ. The importance of high-tone audiometry in monitoring for ototoxicity. Arch Otorhinolaryngol 1985; 242(1): 77–81.

138

43. Fausti SA, Frey RH, Henry JA, Olson DJ, Schaffer HI. High-frequency testing techniques and instrumentation for early detection of ototoxicity. J Rehabil Res Dev 1993; 30(3): 333–41.

44. Kikic M, Al-Malky G. G93 aminoglycoside use and ototoxicity monitoring in UK CF units. Arch Dis Child 2014; 99: A40.

K. Puteikis, J. Èerneckis, D. Kaubrys ANTIBIOTIKØ SUKELTO OTOTOKSIÐKUMO APÞVALGA Santrauka Ototoksiðkumas yra apibûdinamas kaip toksiðkumas ausiai ar jos dalims: sraigei, vestibulinei sistemai, klausos nervui, ir gali bûti vaisto ðalutinis poveikis. Kai ototoksiðkumà sukelia vaistai, padaryta þala gali skirtis, o poveikis gali bûti gráþtamas (laikinas) arba negráþtamas (nuolatinis).

Pagrindiniai ototoksiniø antibiotikø ðalutiniai poveikiai – galvos svaigimas ir klausos sutrikimas. Galvos svaigimas (vertigo) – klaidingas þmogaus aplinkos judëjimo pojûtis, daþnai siejamas su pykinimu, vëmimu, vaikðèiojimo ir koordinacijos sutrikimais (ataksija), nistagmu. Klausos sutrikimai, sukelti kai kuriø antibiotikø, ávairuoja nuo nesugebëjimo iðgirsti aukðtesniø daþniø iki visiðko kurtumo. Ðiuo metu nëra pakankamai informacijos apie minëtus reiðkinius ir antibiotikø átakà jø iðsivystymui, taèiau ðie ðalutiniai poveikiai gali apsunkinti antibiotikø skyrimà ar net sutrikdyti paciento kasdiená gyvenimà. Ðiame straipsnyje apþvelgsime antibiotikø sukeltà ototoksiðkumà ir galvos svaigimà, pagrindines ðiuos simptomus sukelianèias medþiagas.

Raktaþodþiai: ototoksiðkumas, galvos svaigimas, antibiotikai.

Gauta: 2016 08 08

Priimta spaudai: 2016 08 24

Profilaktinio antitrombozinio gydymo pasirinkimas sudëtingose klinikinëse situacijose: kà nutyli algoritmai A. Gavrilova D. Jatuþis Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas, Neurologijos ir neurochirurgijos klinika; Vilniaus universiteto ligoninës Santariðkiø klinikos, Neurologijos centras

Santrauka. Esminë insulto profilaktikos grandis – antitrombozinis gydymas antiagregantais ir antikoaguliantais. Nors yra paskelbta nemaþai rekomendacijø ðiuo klausimu, kai kurie duomenys neturi tvirtø árodymø, o renkantis gydymà tenka balansuoti tarp profilaktikos naudos ir komplikacijø rizikos. Ðiame straipsnyje, iliustruojant klinikiniais pavyzdþiais, pateikiamos ávairios nuomonës apie antitromboziná gydymà sudëtingais atvejais: antikoaguliantø atnaujinimà po iðeminio ir hemoraginio insulto, antitromboziná gydymà po buvusio kraujavimo ið virðkinamojo trakto, perioperacinæ antikoaguliacijà, kombinuotà antitromboziná gydymà.

Raktaþodþiai: insultas, profilaktika, antitrombozinis gydymas, antiagregantai, antikoaguliantai.

Neurologijos seminarai 2016; 20(69): 139–146

Jeigu gydai bent vienà savo pacientà antikoaguliantais, turëtum bent kartà per savaitæ pabusti iðpiltas ðalto prakaito.

Charles Miller Fischer

ÁVADAS Siekiant sumaþinti sergamumà insultu, labai svarbi medikamentinë insulto profilaktika, kurios esminë grandis – antitrombozinis gydymas antiagregantais ir antikoaguliantais. Nors yra paskelbta nemaþai tarptautiniø ir nacionaliniø insulto pirminës ir antrinës profilaktikos rekomendacijø, kai kurie antitrombozinio gydymo paskyrimo, tæsimo ar atnaujinimo klausimai neturi neabejotinø árodymais pagrástø atsakymø, o renkantis gydymà tenka balansuoti tarp profilaktikos naudos ir komplikacijø rizikos. Ðiame straipsnyje siekiame aptarti klinikinëje praktikoje neretai pasitaikanèias klinikines situacijas, kai antitrombozinio gydymo pasirinkimas insulto profilaktikai yra nepakankamai apibrëþtas.

ANTITROMBOZINIS GYDYMAS PACIENTAMS SU NEVOÞTUVINIU PRIEÐIRDÞIØ VIRPËJIMU Pagrindiniai klausimai, á kuriuos reikëtø atsakyti pasirenkant kardioembolinio insulto profilaktikos taktikà, yra:

Adresas: Aleksandra Gavrilova Vilniaus universiteto ligoninës Santariðkiø klinikos, Neurologijos centras Santariðkiø g. 2, LT-08661 Vilnius El. paðtas sacha.gavrilova@gmail.com

1. ar pacientui apskritai reikalingas gydymas antikoaguliantais ir, jei taip, 2. koks vaistas bûtø tinkamiausias?

Pacientams su nevoþtuviniu prieðirdþiø virpëjimu (PV) kardioembolinio insulto rizika daþniausiai skaièiuojama pagal CHA2DS2-VASc skalæ (1 lentelë). Esant vidutinei ir didelei kardioembolijos rizikai (³ 2 balai), kai yra nustatytas embolizacijos ðaltinis (PV, priesieniai trombai ðirdies ertmëse, mitralinio voþtuvo stenozë, ðirdies voþtuvo protezas ir kt.), pirminei insulto profilaktikai rekomenduojamas 1 lentelë. Kardioembolinio insulto rizikos vertinimo skalë (CHA2DS2-VASc skalë) Rodiklis Ðirdies nepakankamumas

Poþymis nëra yra Arterinë hipertenzija nëra yra Amþius < 65 m.

65–74 m. ³ 75 m.

Cukrinis diabetas nëra yra Iðeminis insultas arba PSIP anamnezëje ne taip Kraujagysliø liga (periferinë arterijø liga, nëra miokardo infarktas, aortos plokðtelës) yra Lytis vyras moteris

Balai 0 1 0 1 0 1 2 0 1 0 2 0 1 0 1

BALØ SUMA 0–1 balas – maþa rizika, 2–3 balai – vidutinë rizika, 4–9 balai – didelë rizika.

PSIP – praeinantysis smegenø iðemijos priepuolis.

139

A. Gavrilova, D. Jatuþis

varfarinas (siektinas TNS 2,0–3,0) arba naujos kartos geriamieji antikoaguliantai (dar vadinami „nuo vitamino K n e p r i k l a u sa n è ia i s a n t i k o a g u l ia n t ai s “) .

Kai CHA2DS2-VASc skalës ávertis yra 0, antitrombozinis gydymas neskirtinas [1–3]. Esant CHA2DS2-VASc skalës áverèiui 1, profilaktikos taktika pasirenkama individualiai, atsiþvelgiant á kitus rizikos veiksnius, vaistø kainà, toleravimà, vaistø sàveikos galimybæ ir kitas klinikines aplinkybes: gali bûti skiriamas tiek aspirinas, tiek antikoaguliantai, o kai kuriais atvejais gali bûti neskiriami jokie antitromboziniai vaistai [2, 3]. Taèiau reikia prisiminti, kad varfarinas yra 39 % veiksmingesnis uþ aspirinà, maþinant kardioembolinio insulto rizikà [1]. Klopidogrelio ir aspirino kombinacija nepasiþymi geresniu efektu nei varfarinas net ir tiems pacientams, kurie turi vidutinæ kardioembolinio insulto rizikà [4], o hemoraginiø komplikacijø, skiriant tokià kombinacijà, reikðmingai padaugëja [5]. Kai kurie au to riai siû lo skir ti an tiko a gu lian tus vy rams, esant CHA2DS2-VASc skalës áverèiui ³ 1 balas, o moterims – ³ 2 balai [6], arba visiems vidutinës rizikos pacientams (CHA2DS2-VASc ³ 1 balas) [7].

Esant geram kontroliuojamam tarptautiniam normalizuotam santykiui (TNS), varfarinas maþina iðeminio insulto ir sisteminës embolizacijos rizikà dviem treèdaliais bei sumaþina santykinæ mirties rizikà pacientams su nevoþtuviniu PV 26 % [7]. Taèiau bloga varfarino kontrolë gresia tiek iðeminëmis, tiek hemoraginëmis komplikacijomis.

Naujieji geriamieji antikoaguliantai (NGAK; dabigatranas, rivaroksabanas ir apiksabanas) apsaugo nuo pakartotinio insulto neblogiau nei varfarinas [8]. Ðiuo metu nepakanka duomenø, kad jie yra reikðmingai veiksmingesni uþ varfarinà. Taèiau NGAK turi kitø privalumø: stabilesnis veikimas, maþiau sàveikø su kitais vaistais ir maistu, jø vartojimas nereikalauja nuolatinës laboratorinës kontrolës [9–11].

KOKÁ ANTIKOAGULIANTÀ REIKËTØ RINKTIS?

2 lentelë. Labilaus TNS rizika: SAMeTT2R2 skalë Rodiklis Lytis Amþius > 2 gretutiniai lëtiniai susirgimai

Poþymis Balai moteris 1 < 60 m.

1 hipertenzija, diabetas, dislipi- 1 demija, buvæs insultas, miokardo infarktas, periferiniø arterijø liga, stazinis ðirdies nepakankamumas, lëtinë inkstø, kepenø, plauèiø liga Su varfarinu turinèiø sàamiodaronas, beta 1 veikà vaistø vartojimas blokatoriai, verapamilis Rûkymas bet koks dabartinis rûkymas 2 Rasë ne baltaodþiai 2 BALØ SUMA > 2 balai – didelë labilaus TNS rizika.

3 lentelë. Kraujavimo rizikos vertinimo skalë (HAS-BLED skalë) Rodiklis Arterinë hipertenzija (sistolinis AKS ³ 160 mm Hg)

Poþymis Balai nëra 0 yra 1 Inkstø ir kepenø funkcijos nëra 0 sutrikimas tik kepenø arba inkstø 1 kepenø ir inkstø 2 Insultas anamnezëje ne 0 taip 1 Kraujavimas anamnezëje ne 0 taip 1 Labilus TNS ne 0 taip 1 Amþius < 65 m.

0 ³ 65 m.

1 Piktnaudþiavimas alkoholiu nëra 0 arba kitø vaistø vartojimas tik alkoholis arba vaistai 1 (antiagregantai, nesteroidialkoholis ir vaistai 2 niai vaistai nuo uþdegimo) BALØ SUMA

Skirdami antitromboziná gydymà, siekiame iðvengti iðeminiø ávykiø, taèiau padidëja hemoraginiø komplikacijø rizika. Kai kurios ið jø, ypaè intrasmegeninë kraujosruva, sukelia ilgalaikæ, daþnai nuolatinæ, sunkià negalià ir apsunkina gydytojo apsisprendimà inicijuojant antitromboziná gydymà. Laviravimas tarp, anot graikø mitologijos, Charibdës ir Scilës – iðeminiø ir hemoraginiø ávykiø – sukelia nemaþai keblumø klinikinëje praktikoje, kadangi gydytojai nuolat susiduria su ávairiomis iðemijos ir hemoragijos rizikos veiksniø kombinacijomis, nepakankamai iðtyrinëtomis randomizuotuose kontroliuojamuose tyrimuose ir neapibrëþtomis metodinëse rekomendacijose.

Kaip rodo klinikiniai tyrimai, kuriuose buvo palygintas NGAK ir varfarino saugumas, maþesnë kraujavimo rizika, skiriant NGAK, ypaè iðryðkëjo tuose centruose, kuriuose varfarino kontrolë buvo blogesnë – TNS terapiniame intervale (2,0–3,0) nustatyta < 66 % gydymo laiko [9–11]. Op140

0–2 balai – maþa rizika, 3 balai ir daugiau – didelë rizika.

timalu, kai TNS tarp 2,0 ir 3,0 bûna > 70 % laiko. Árodyta, kad, kai TNS bûna terapiniame intervale < 50 % laiko, blogëja iðeminiø insultø iðeitys, daugëja hemoraginiø komplikacijø [7]. Reikëtø atsiþvelgti ir á kitus veiksnius, kurie turi átakos TNS kontrolei, t. y. demencijà, piktybines ligas, narkotiniø medþiagø vartojimà, bipoliná afektiná sutrikimà.

Yra sukurta SAMeTT2R2 skalë, kuri padeda ávertinti, ar paciento TNS kontrolë bus tinkama (2 lentelë). Ðios skalës ávertis, virðijantis 2 balus, rodo didesnæ gyvybei pavojingo kraujavimo, insulto ir mirties rizikà. Tokiais atvejais turëtø bûti svarstomos kitokio antitrombozinio gydymo galimybës. Taip pat labai svarbu, kad TNS gana greitai pasiektø terapiná intervalà, kadangi didþiausia iðeminio insulto rizika yra pirmàjá mënesá pradëjus vartoti varfarinà [12].

Profilaktinio antitrombozinio gydymo pasirinkimas sudëtingose klinikinëse situacijose: kà nutyli algoritmai

1 klinikinis atvejis. 76 m. moteris, serganti arterine hipertenzija ir cukriniu diabetu (kontroliuojami patenkinamai, vartoja perindoprilio 10 mg vakare ir metformino 850 mg × 2 k/d), nefropatija ir I° lëtiniu inkstø funkcijos nepakankamumu, prieð 1 metus patyrë iðeminá insultà kairës VSA baseine. Gydant ûminá insultà, sëkmingai atlikta mechaninë trombektomija, neurologinë bûklë reikðmingai pagerëjo – liko tik lengva motorinë afazija. Ávykus insultui, pirmà kartà diagnozuotas PV. Ultragarsiniu tyrimu nustatyta ekstrakranijiniø arterijø hemodinamiðkai nereikðminga aterosklerozinë arteriopatija. Ðirdies susitraukimø daþnio kontrolei vartoja metoprololio 50 mg/d, antikoaguliacijai – varfarino po 5 mg/d. Kitomis ligomis neserga. Po insulto taip pat paskirti statinai ir aspirinas, kuriuos vartoja iki ðiol.

Ar dabar, praëjus 1 m. po insulto, reikëtø koreguoti antitromboziná gydymà?

Komentaras. Pacientës iðeminio insulto rizika, pagal CHA2DS2-VASc, yra didelë – 7 balai, t. y. 9,6 % per metus. Taèiau jos kraujavimo rizika taip pat yra didelë – HAS-BLED ávertis siekia 4 balus, arba 8,7 % per metus. Tai nereiðkia, kad pacientei yra kontraindikuotina antikoaguliacija, taèiau jai reikëtø parinkti kuo saugesná antitromboziná gydymà.

Pirmiausia bûtina optimizuoti hipertenzijos ir glikemijos kontrolæ. Antra, ðiuo atveju, kai nëra nustatytø vidurinio ar sunkaus laipsnio periferiniø ir (ar) ekstrakranijiniø arterijø susiaurëjimø, pacientë neserga koronarine ðirdies liga, aspirino nuolatinis vartojimas nëra bûtinas. Treèia, reikëtø apskaièiuoti, kokia yra pacientës rizika, kad jai bus bloga TNS kontrolë, naudojant SAMeTT2R2 skalæ. Jos ávertis yra 3 (moteris, > 2 lëtiniai susirgimai, beta blokatoriø vartojimas), tai reiðkia, kad varfarinà skirti rizikinga. Galimi keli sprendimai: taikyti gydymà NGAK, atlikti kairiojo prieðirdþio ausytës uþdarymo operacijà arba bandyti optimizuoti varfarino kontrolæ: daþniau tikrinti TNS, kuo maþiau vartoti vaistø, papildø, kurie galëtø turëti átakos varfarino farmakokinetikai.

(110 mg × 2 k/d) ir apiksabanas yra susijæ su reikðmingai maþesne bet kokio gyvybei pavojingo kraujavimo rizika, lyginant su varfarinu, ir galëtø bûti rekomenduojami pac i en t a ms s u v i d u ti n e k a r d io e m b o li n io i n s u l t o (CHA2DS2-VASc – 1 balas) ir didele kraujavimo rizika (HAS-BLED > 3 balai). Rivaroksabanas ir dabigatranas didelëmis dozëmis (150 mg × 2 k/d) sukelia tiek pat gyvybei pavojingø kraujavimø, kaip ir varfarinas [9–11, 15].

Tiek rivaroksabanas, tiek dabigatranas yra susijæ su didesne kraujavimo ið virðkinamojo trakto rizika [7]. Visi NGAK yra susijæ su maþesne intrasmegeninës kraujosruvos rizika [15].

KAIP KEISTI ANTIKOAGULIANTUS? Varfarinas ® NGAK Nutraukiamas varfarino skyrimas ir nustatomas TNS. Jei TNS jau yra < 2,0, naujuosius antikoaguliantus galima pradëti skirti tà paèià dienà. Jeigu TNS yra tarp 2,0 ir 2,5, NGAK geriausia pradëti kità dienà. Esant TNS > 2,5, reikia atsiþvelgti á varfarino pusinës eliminacijos periodà, kuris yra 36–42 val. Praëjus ðiam laikui, TNS turi bûti pakartotinai ávertintas ir tuomet sprendþiama, ar jau galima ávesti NGAK pagal minëtus kriterijus [16].

NGAK ® varfarinas Ka dan gi so ti ni mas var fa rinu vi du ti nið kai uþ trun ka 5–10 dienø ir labai varijuoja individualiais atvejais, pradëjus skirti varfarinà, kurá laikà turi bûti tæsiami ir NGAK, daþnai monitoruojant TNS. Svarbu, kad TNS bûtø matuojamas prieð NGAK dozæ ir patikrintas 24 val. po paskutinës NGAK dozës. Pirmà mënesá rekomenduojama daþniau stebëti TNS, kol jis bus stabilus (tarp 2,0 ir 3,0, matuojant 3 kartus ið eilës) [16].

KOMBINUOTA ANTITROMBOZINË TERAPIJA Kraujavimo rizikai ávertinti daþnai rekomenduojama HAS-BLED skalë [13, 14] (3 lentelë). Didelë kraujavimo rizika gresia pacientams, kuriø ávertis yra ³ 3 balai, bet tai nëra absoliuti kontraindikacija antitromboziniam gydymui [7, 14]. Tokiems ligoniams reikia daþniau tirti kreðëjimo rodiklius, jeigu vartojamas varfarinas, atkreipti dëmesá á potencialiai modifikuojamus rizikos veiksnius (alkoholio vartojimà, hipertenzijà, cukriná diabetà ir kt.), jeigu ámanoma, keisti kai kuriuos vaistus (pvz., nesteroidinius vaistus nuo uþdegimo) arba maþinti jø dozæ. Tai reikëtø daryti dar prieð pradedant gydymà bet kuriuo ið antikoaguliantø.

Tais atvejais, kai nepavyksta modifikuoti rizikos veiksniø, reikëtø pasirinkti vaistus, kurie yra saugiausi hemoraginiø komplikacijø atþvilgiu. Yra kai kuriø subtiliø skirtumø, kurie priklauso nuo antikoagulianto rûðies ir dozës.

P a v y z d þ i u i, d a b i g at r a n a s m a þo m i s d o z ë mi s

Klinikinëje praktikoje neretai pasitaiko, kad PV turintis pacientas kartu serga koronarine ðirdies liga (KÐL) arba periferiniø arterijø liga (PAL). Tenka svarstyti antitromboziniø preparatø kombinacijos paskyrimà. Ávairiø tyrimø duomenimis, PV serganèiøjø populiacijoje miokardo infarkto paplitimas siekia 14–17 % , o periferiniø arterijø ligø – 4–5 % [7]. Priimti sprendimà bûna ypaè sudëtinga, kai dël ðiø susirgimø pacientui su PV skubiai atliekamas ðirdies vainikinës ar periferinës arterijos stentavimas.

Kai kurie tyrëjai daro prielaidà, kad 95,3 % pacientø, gydomø vienu metu dviem antiagregantais ir geriamuoju antikoaguliantu, ir 63,8 % pacientø, kuriems skiriamas 1 antiagregantas ir geriamasis antikoaguliantas, neturi patvirtintø indikacijø tokiam gydymui [17]. Tai reiðkia, kad daugelis pacientø patiria árodymais nepagrástà, nepateisinamà ir nereikalingà hemoraginiø komplikacijø rizikà. Ta141

A. Gavrilova, D. Jatuþis

èiau apsispræsti iðties sudëtinga, nes, imant atskirai KÐL/PAL ir PV, dviejø antiagregantø skyrimas po arterijos stentavimo, kaip ir antikoaguliantø – esant PV, laikoma profilaktikos standartais ir nekelia didesniø diskusijø. Árodymais pagrástø rekomendaciniø ðaltiniø nëra daug.

Toliau pateikiame kai kurias iðtraukas ið jungtiniø Europos kardiologø draugijø gairiø antitromboziniø vaistø kombinacijø skyrimui [18] (pav.).

• Po perkutaninës koronarinës intervencijos (PKI) ir stentavimo, kai yra ir PV, siûloma tæsti geriamàjá antikoaguliantà ir dvigubà antiagregantø terapijà ne maþiau kaip 4 savaites (tokia trukmë rekomenduojama pacientams su didesne kraujavimo rizika – HAS-BLED > 3), o maksimali trigubos terapijos trukmë – 6 mënesiai (ilgesnë nei 4 savaitës, triguba terapija yra tinkamesnë pacientams su maþesne kraujavimo rizika – HAS-BLED 0–2) (IIa rekomendacijø klasë, árodymø lygis C). Vëliau rekomenduojama pereiti prie dvigubos terapijos geriamuoju antikoaguliantu ir vienu ið antiagregantø (aspirinu arba klopidogreliu). Po 1 me-

tø, jeigu paciento bûklë yra stabili, siûloma tæsti tik antikoagulianto ilgalaiká vartojimà be antiagreganto (I rekomendacijø klasë, árodymø lygis B).

• Nors apie NGAK monoterapijà, esant PV ir stabiliai krûtinës anginai, nëra pakankamai duomenø, taèiau kai kurie autoriai siûlo tà paèià rekomendacijà taikyti ir visiems naujiesiems antikoaguliantams.

• Dël ilgalaikio aspirino vartojimo kartu su varfarinu rekomenduojama spræsti individualiai, ávertinus paciento kardiologinæ rizikà ir vainikiniø kraujagysliø anatomijà [19].

• Pa cien tams, ku riø in sulto ri zi ka yra vi du ti në (CHA2DS2-VASc – 1), o krau ja vi mo – di de lë (HAS-BLED > 3), rekomenduojama ið karto skirti dvigubà terapijà, pasirenkant individualiai – arba dvigubà antiagregantø terapijà, arba antiagreganto ir antikoagulianto kombinacijà (IIa rekomendacijø klasë, árodymø lygis C).

• Vartojant aspirinà kartu su varfarinu, TNS turëtø bûti palaikomas tarp 2,0 ir 2,5 (IIa rekomendacijø klasë, áro-

Pav. Antitromboziniø vaistø kombinacijø skyrimas po perkutaninës koronarinës intervencijos ar ûminio koronarinio sindromo, esant prieðirdþiø virpëjimui GAK – geriamieji antikoaguliantai, A – aspirinas, K – klopidogrelis, PKI – perkutaninë koronarinë intervencija.

Adaptuota ið Heidbuchel H et al. Europace 2015; 17(10): 1467–507.

142

Profilaktinio antitrombozinio gydymo pasirinkimas sudëtingose klinikinëse situacijose: kà nutyli algoritmai

2 klinikinis atvejis. 58 m. vyrui, serganèiam PV (vartoja apiksabano 5 mg × 2 k/d), dël ûminio miokardo infarkto kà tik atliktas kairës vainikinës arterijos kamieno stentavimas pirmos kartos vaistus iðskirianèiu stentu.

Kitø lëtiniø ligø nenustatyta, KMI – 31,1; bendras choles te ro lis – 6,4 mmol/l, MTL-cho les te ro lis – 4,0 mmol/l.

Ar skirtumëte trigubà antitrombozinæ terapijà? Jei taip, kokia bûtø jos trukmë?

Komentaras. Po stentavimo, greta esant PV, iðties rekomenduojama pradëti trigubà antitrombozinæ terapijà (geriamuoju antikoaguliantu ir dviem antiagregantais) ir jà tæsti nuo 4 sav. iki 6 mën., atsiþvelgiant á kraujosruvos ir iðemijos rizikà. Ðiuo atveju kraujavimo rizikos veiksniø, iðskyrus antikoagulianto vartojimà, neturime, o pakartotinës aterotrombozës rizikà didina dislipidemija, nutukimas, be to, ir stentas yra senos kartos, taigi, vyrauja veiksniai, ilginantys trigubos terapijos trukmæ (pav.). Reikëtø orientuotis á 6 mën. trukmës trigubà antitrombozinæ terapijà, vëliau pereinant prie dvigubos terapijos antikoaguliantu ir vienu ið antiagregantø.

dymø lygis C). Kai aspirinas yra vartojamas kartu su NGAK, turëtø bûti skiriama maþesnë antikoagulianto dozë (dabigatrano – 110 mg × 2 k/d, rivaroksabano – 15 mg/d, apiksabano – 2,5 mg × 2 k/d) (IIb rekomendacijø klasë, árodymø lygis C).

ANTIKOAGULIANTØ PASKYRIMAS IR ATNAUJINIMAS PO GALVOS SMEGENØ INFARKTO Antrinei kardioembolinio insulto profilaktikai, esant PV, naujuosius antikoaguliantus rekomenduojama pradëti skirti pagal 1-3-6-12 taisyklæ [16, 20]. Nors ði taisyklë nëra pagrásta randomizuotø kontroliuojamø tyrimø duomenimis, ðiuo metu ji yra plaèiai taikoma klinikinëje praktikoje: 1. praeinantysis smegenø iðemijos priepuolis (PSIP) – antikoaguliacija pradedama po 1 dienos; 2. maþas insultas – po 3 dienø; 3. vidutinis insultas – po 6 dienø (arba po 1 savaitës); 4. didelis insultas – po 12 dienø (arba po 2 savaièiø).

Prieð pradedant antikoaguliacijà pacientams su vidutiniu ar dideliu insultu, rekomenduojama pakartoti galvos smegenø vaizdiná tyrimà, siekiant ásitikinti, kad nëra didelës hemoraginës transformacijos. Reikëtø taip pat atsiþvelgti á kitus intrasmegeninës kraujosruvos (ISK) rizikos veiksnius: senyvà amþiø, nekontroliuojamà hipertenzijà, paþengusià galvos smegenø smulkiø kraujagysliø ligà.

Esant didelei kraujosruvos rizikai (pvz., didelis smegenø infarktas, nekontroliuojama hipertenzija, ankstyvi prasidedanèios hemoraginës transformacijos poþymiai vaizdiniuose tyrimuose ir pan.), geriamøjø antikoaguliantø skyrimà siûloma atidëti 14 dienø [21].

2016 m. publikuotas maþos apimties tyrimas parodë, kad po maþo ir vidutinio insulto saugu anksti pradëti skirti rivaroksabanà ir dabigatranà – ISK daþnis ir insulto iðeitys tarp pacientø grupiø, kuriems NGAK pradëti skirti po 1–3 dienø ir po 4–7 dienø, nesiskyrë. Didelës apimties insultas, kaip ir ankstesniuose tyrimuose, buvo susijæs su didesne ISK rizika [22]. Taèiau patikimø duomenø iki ðiol trûksta, ir kiti autoriai rekomenduoja po iðeminio ar hemoraginio insulto NGAK atnaujinti itin atsargiai, motyvuodami savo nuomonæ tuo, kad ið didþiøjø NGAK tyrimø (RE-LY ir ROCKET-AF) buvo ekskliuduoti pacientai, persirgæ galvos smegenø infarktu per 14 paskutiniø dienø arba turëjæ sunkø galvos smegenø infarktà per paskutiná pusmetá. Á ðiuos tyrimus taip pat neátraukti pacientai su ISK anamnezëje [23].

ANTIKOAGULIANTØ SKYRIMAS PO INTRAKRANIJINËS KRAUJOSRUVOS Po netrauminës kilmës intrakranijinës kraujosruvos dël antikoaguliantø perdozavimo rekomenduojama atnaujinti juos ne anksèiau kaip po 2 savaièiø. Geriausiai bûtø atnaujinti geriamuosius antikoaguliantus po 4 savaièiø, jeigu kraujosruvos prieþastis yra paðalinta (normalizuotas TNS, koreguotas AKS) arba hemoragija yra nedidelë, o tromboembolijos rizika iðlieka aukðta. Antikoaguliantø atnaujinimas turëtø bûti atidëtas 8–10 savaièiø, kai hemoragija yra kamieninë arba masyvi pusrutulinë, su iðliekanèia vaizdiniuose tyrimuose smegenø struktûrø dislokacija [24]. Taèiau kitame tyrime buvo nustatyta, kad pakartotinës ISK rizika, anksti atnaujinus varfarinà, padidëja 5 kartus – tai yra didesnë rizika, negu kardioembolinio ávykio, netaikant antikoaguliacijos. Dël to autoriai rekomenduoja atnaujinti geriamuosius antikoaguliantus tik po 10–30 savaièiø arba, esant dideliam antikoaguliacijos poreikiui, atidëti varfarino skyrimà bent 1 mënesiui po ISK [25]. Dauguma autoriø teigia, kad pakartotinës kraujosruvos rizika turintiems PV yra didþiausia ankstyvame laikotarpyje po ISK. Vëliau ði rizika maþëja, o kardioembolinio insulto rizika pradeda didëti. 2016 m. atliktas tyrimas, kuriame palygintos iðeitys po ISK atnaujinus antitromboziná gydymà arba jo neatnaujinus. Jame dalyvavo pacientai, kuriems dël ávairiø prieþasèiø buvo skirtas antitrombozinis gydymas antikoaguliantais (PV, veninë embolija, dirbtiniai ðirdies voþtuvai) arba antiagregantais (miokardo infarktas, iðeminis insultas, periferiniø arterijø liga). Vidutinis antitrombozinio gydymo atnaujinimo laikas buvo 3–6 mënesiai po kraujosruvos, vidutinë stebëjimo trukmë – 2, 3 metai. Tyrimas parodë, kad antikoaguliantø atnaujinimas buvo susijæs su maþesne mirties ir trombemboliniø komplikacijø rizika, o hemoraginiø komplikacijø daþnis tarp grupiø patikimai nesiskyrë. Tuo tarpu antiagregantø atnaujinimas tokio teigiamo efekto neturëjo [26].

Dvi daþniausios ISK prieþastys, vartojant antikoaguliantus, yra cerebrinë amiloidinë angiopatija (CAA) ir hipertenzinë smulkiøjø galvos smegenø kraujagysliø patologija. ISK dël CAA reikëtø átarti, kai pacientas yra vyresnis 143

A. Gavrilova, D. Jatuþis

nei 55 m., hemoragija yra skiltinë, MRT matoma bent viena mikrohemoragija arba pavirðinë siderozë ir nëra kitokios struktûrinës kraujagysliø arba smegenø parenchimos patologijos. Tokiems pacientams pakartotinës hemoragijos rizika yra daug didesnë (9–10 % per metus, o, palyginimui, hipertenzinës kilmës ISK – apie 2 % per metus) [27].

Nerekomenduojama atnaujinti varfarino pacientams po buvusios skiltinës kraujosruvos, kai yra aiðkûs mikroangiopatijos poþymiai vaizdiniuose tyrimuose. Po giluminës poþievinës kraujosruvos antikoaguliacija gali bûti atnaujinta, jeigu yra rimta kardioembolinio insulto rizika, gerai kontroliuojamas AKS, glikemija ir kiti rizikos veiksniai [28, 29].

Ar reikëtø skirti antikoaguliantus pacientui, kuriam, atlikus galvos MRT dël galvos smegenø insulto, rastos asimptomës mikrohemoragijos? Á ðá klausimà vienareikðmio atsakymo nëra. Deja, kol kas literatûroje nerandame tiksliai apibrëþto mikrohemoragijø skaièiaus, kuris galëtø patikimai parodyti didesnæ CAA tikimybæ ir, atitinkamai, ISK rizikà. Reikëtø kuo tiksliau ávertinti, kokia yra tikimybë, kad paciento mikrohemoragijas tikrai sukëlë CAA. Kai kurie autoriai rekomenduoja átarti CAA ir neskirti geriamøjø antikoaguliantø, kai mikrohemoragijø lokalizacija yra tik þievinë, jø yra 10 ir daugiau [30], kiti mano, kad jø turëtø bûti > 30 [16].

2011 m. atlikta metaanalizë parodë, kad ankstyva kojø giliøjø venø trombozës profilaktika parenteriniais antikoaguliantais po intrakranijinës kraujosruvos (pradedama skirti praëjus 1–6 dienoms po kraujosruvos, gydymo trukmë – 10–14 dienø) reikðmingai sumaþino giliøjø venø trombozës ir plauèiø arterijos tromboembolijos daþná. Statistiðkai reikðmingo poveikio mirðtamumui nebuvo, tik

3 klinikinis atvejis. 64 m. pacientë, vartojanti varfarinà dël permanentinio PV, hospitalizuota ávykus kraujavimui ið skrandþio opos. Kraujavimas sustabdytas, antikoaguliantai nutraukti, pacientës bûklë stabili. Ið gyvenimo anamnezës yra þinoma, kad dël sànariø skausmo (yra abipusë klubo sànario artrozë) vidutiniðkai 2 k. per savaitæ vartoja diklofenakà – po vienà 100 mg tabletæ per dienà. Kitomis lëtinëmis ligomis neserga, daugiau vaistø nuolat nevartoja.

Ar atnaujintumëte antikoaguliantø vartojimà? Po kiek laiko?

Komentaras. Pacientei indikuotinas opaligës gydymas; esant reikalui – H. pylori eradikacija, po gydymo – kontrolinë gastroskopija. Pasiekus remisijà ir eradikavus H. pylori, galima svarstyti antikoaguliantø atnaujinimà. Geriausiai tai padaryti per 3–6 mën. nuo kraujavimo epizodo, nors kiti autoriai teigia, kad atnaujinimas po 2 sav. jau yra gana saugus. Saugiausi krau ja vi mo ið virð kina mo jo trak to at þvilgiu yra apiksabanas ir dabigatranas maþesnëmis dozëmis (110 mg × 2 k/d). Ðiuo atveju taip pat reikëtø nepamirðti pakeisti diklofenakà á kità vaistà (pvz., selektyvø COX-2 inhibitoriø).

144

stebëta ISK be klinikiniø simptomø daþnëjimo tendencija.

Stebëjimo trukmë studijose svyravo nuo 10 dienø iki 3 mënesiø [31].

PERIOOPERACINË ANTIKOAGULIACIJA Varfarino nutraukimas prieð chirurgines procedûras yra susijæs su 6 kartus didesne iðeminio insulto rizika [32]. Ðiuo metu yra priimta strategija nustoti vartoti varfarinà maþdaug 5 dienas prieð planinæ operacijà, o po operacijos atnaujinti varfarinà, kai tik saugu – nebëra kraujavimo pavojaus. Kol pacientas nevartoja varfarino, kardioembolinio insulto profilaktikai yra naudojami maþos molekulinës masës heparinai (MMMH). Taèiau nauji tyrimai parodë, kad MMMH priedanga, atnaujinant antikoaguliantus po operacijos, reikðmingai didino didþiøjø kraujavimø daþná tiek vartojant varfarinà, tiek dabigatranà, tuo tarpu galvos smegenø infarkto ir sisteminës embolizacijos daþnis nesikeitë [33]. Heparino priedangos naudojimas taip pat yra susijæs su ilgesne hospitalizacijos trukme [34].

ANTIKOAGULIANTAI IR KRAUJAVIMAS IÐ VIRÐKINIMO TRAKTO Pirmo pasirinkimo antikoaguliantai pacientams, turintiems didelæ kraujavimo ið virðkinimo trakto (VT) rizikà, yra apiksabanas ir dabigatranas 110 mg × 2 k/d. Jeigu vartojamas varfarinas, reikëtø palaikyti stabilø TNS (tarp 2,0 ir 3,0 > 60 % laiko) [35]. H. C. Diener su bendraautoriais teigia, kad kraujavimas ið VT daþniausiai nesukelia mirties arba nuolatinës negalios, todël, svarstant antikoaguliantø skyrimà, pirmiausia reikëtø galvoti apie iðeminio insulto rizikà [21]. Kiti autoriai nurodo, kad jei varfarinas, esant indikacijoms, yra atnaujinamas per 14 dienø nuo kraujavimo ið VT, 3 mën. pakartotinio kraujavimo ið VT rizika reikðmingai nepadidëja, o mirties ir tromboemboliniø komplikacijø rizika reikðmingai sumaþëja [36]. Kitos priemonës, padedanèios sumaþinti VT hemoragijø daþná: H. pylori eradikacija; esant galimybei, kitø vaistø, didinanèiø kraujavimo ið VT rizikà (antiagregantø, nesteroidiniø vaistø nuo uþdegimo), neskyrimas. Pacientams su nevoþtuviniu PV ir opalige, kuriems bûtina skirti varfarino arba antiagregantø, reikëtø atlikti endoskopiná skrandþio tyrimà: jeigu opa yra uþgijusi, antitromboziná gydymà skirti yra saugiau [35]. Prieð pradedant skirti geriamuosius antikoaguliantus vyresnio amþiaus pacientams, rekomenduojama atlikti skriningà dël kolorektalinio vëþio [21]. Varfarinà vartojantiems pacientams reikia periodiðkai atlikti hematologiná tyrimà. Viena retrospektyvinë studija nustatë, kad 30 % pacientø, kuriems gydymo eigoje pradëjo vystytis mikrocitinë anemija (Hb sumaþëjimas > 25 g/l ir (arba) MCV sumaþëjimas > 5 fL arba iki < 80 fL), buvo endoskopiðkai patvirtintas virðkinamojo trakto vëþys arba ikivëþinis procesas. Toks skriningas padëtø ankstesnei VT pato-

Profilaktinio antitrombozinio gydymo pasirinkimas sudëtingose klinikinëse situacijose: kà nutyli algoritmai

logijos diagnostikai, o savalaikë diagnostika ir antitrombozinio gydymo korekcija sumaþintø bendrà mirðtamumà ir kraujavimo ið VT rizikà [37].

Literatûra 1. Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011; 42: 517–84.

2. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation – developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012; 33: 2719–47.

3. Ja n u a r y C T , W a n n L S , A lp ert J S , et a l. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol 2014; 64(21): e1–76.

4. ACTIVE Investigators, Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, et al.

Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 2066–78.

5. Healey JS, Hart RG, Pogue J, et al. Risks and benefits of oral anticoagulation compared with clopidogrel plus aspirin in patients with atrial fibrillation according to stroke risk: the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vas cu lar events (AC TIVE-W). Stroke 2008; 39: 1482–6.

6. Shields AM, Lip GY. Choosing the right drug to fit the patient when selecting oral anticoagulation for stroke prevention in atrial fibrillation. J Intern Med 2015; 278: 1–18.

7. Lip GY, Skjøth F, Nielsen PB, et al. Non-valvular atrial fibrillation patients with none or one additional risk factor of the CHA2DS2-VASc score. A comprehensive net clinical benefit analysis for warfarin, aspirin, or no therapy. Thromb Haemost 2015; 114(4): 826–34.

8. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383: 955–62.

9. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139–51.

10. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883–91.

11. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981–92.

12. Tung JM, Mamdani MM, Juurlink DN, et al. Rates of ischemic stroke during warfarin treatment for atrial fibrillation. Stroke 2015; 46: 1120–2.

13. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010; 138: 1093–100.

14. Lip GY, Andreotti F, Fauchier L, et al. Bleeding risk assessment and management in atrial fibrillation patients: a position document from the European Heart Rhythm Association, endorsed by the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Europace 2011; 13(5): 723–46.

15. Lip GY, Larsen TB, Skjoth F, et al. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 738–46.

16. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non- val vu lar atrial fi bril la tion. Europace 2015; 17(10): 1467–507.

17. De Caterina R, Ammentorp B, Darius H, et al. Frequent and possibly inappropriate use of combination therapy with an oral anticoagulant and antiplatelet agents in patients with atrial fibrillation in Europe. Heart 2014; 100: 1625–35.

18. Lip GY, Windecker S, Huber K, et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Throm bo sis, Eu ro pean Heart Rhythm As so ci a tion (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J 2014; 35: 3155–79.

19. Diener HC, Aisenberg J, Ansell J, et al. Choosing a particular oral anticoagulant and dose for stroke prevention in individual patients with non-valvular atrial fibrillation: part 1. Eur Heart J 2016 Feb 4. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv643.

20. Huisman MV, Lip GY, Diener HC, et al. Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: resolving uncertainties in routine practice. Thromb Haemost 2012; 107(5): 838–47.

21. Diener HC, Aisenberg J, Ansell J, et al. Choosing a particular oral anticoagulant and dose for stroke prevention in individual patients with non-valvular atrial fibrillation: part 2. Eur Heart J 2016 Feb 4. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw069.

22. Cappellari M, Carletti M, Danese A, et al. Early introduction of direct oral anticoagulants in cardioembolic stroke patients with non-valvular atrial fibrillation. J Thromb Thrombolysis 2016 Jun 21. DOI: 10.1007/s11239-016-1393-9.

23. Stöllberger C, Finsterer J. Reservations against new oral anticoagulants after stroke and cerebral bleeding. J Neurol Sci 2013; 330(1–2): 16–7.

24. Becattini C, Sembolini A, Paciaroni M. Resuming anticoagulant therapy after intracerebral bleeding. Vascul Pharmacol 2016; 84: 15–24.

25. Majeed A, Kim YK, Roberts RS, et al. Optimal timing of resumption of warfarin after intracranial hemorrhage. Stroke 2010; 41: 2860–6.

26. Ottosen TP, Grijota M, Hansen ML, et al. Use of antithrombotic therapy and long-term clinical outcome among patients sur viv ing intracerebral hem or rhage. Stroke 2016; 47: 1837–43.

27. Eckman MH, Rosand J, Knudsen KA, et al. Can patients be anticoagulated after intracerebral hemorrhage? A decision analysis. Stroke 2003; 34: 1710–6.

28. Steiner T. Resumption of oral anticoagulation after warfarin-associated intracerebral hemorrhage: yes. Stroke 2011; 42: 3661–2.

29. Thon JM, Gurol ME. Intracranial hemorrhage risk in the era of antithrombotic therapies for ischemic stroke. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2016; 18: 29.

145

A. Gavrilova, D. Jatuþis 30. Diener HC, Selim MH, Molina CA, et al. Embolic stroke, atrial fibrillation, and microbleeds: is there a role for anticoagulation? Stroke 2016; 47: 904–7.

31. Paciaroni M, Agnelli G, Venti M, et al. Efficacy and safety of anticoagulants in the prevention of venous thromboembolism in patients with acute cerebral hemorrhage: a meta-analysis of controlled studies. J Thromb Haemost 2011; 9: 893–8.

32. Qureshi AI, Jahangir N, Malik AA, et al. Risk of ischemic stroke in high risk atrial fibrillation patients during periods of war fa rin dis con tinu a tion for sur gi cal pro ce dures.

Cerebrovasc Dis 2016; 42(5–6): 346–51.

33. Douketis JD, Healey JS, Brueckmann M, et al. Perioperative bridging anticoagulation during dabigatran or warfarin interruption among patients who had an elective surgery or procedure. Substudy of the RE-LY trial. Thromb Haemost 2015; 113(3): 625–32.

34. Audebert HJ, Schenk B, Tietz V, et al. Initiation of oral anticoagulation after acute ischaemic stroke or transient ischemic attack: timing and complications of overlapping heparin or conventional treatment. Cerebrovasc Dis 2008; 26: 171–7.

35. Lee SJ, Shin DH, Hwang HJ, et al. Bleeding risk and major adverse events in patients with previous ulcer on oral anticoagulation therapy. Am J Cardiol 2012; 110(3): 373–7.

36. Witt DM, Delate T, Garcia DA, et al. Risk of thromboembolism, recurrent hemorrhage, and death after warfarin therapy interruption for gastrointestinal tract bleeding. Arch Intern Med 2012; 172(19): 1484–91.

146

37. Johannsdottir GA, Onundarson PT, Gudmundsdottir BR, et al. Screening for anemia in patients on warfarin facilitates diagnosis of gastrointestinal malignancies and pre-malignant lesions. Thromb Res 2012; 130(3): e20–5.

A. Gavrilova, D. Jatuþis ANTITHROMBOTIC TREATMENT IN COMPLEX CLINICAL SITUATIONS: WHAT ALGORITHMS DO NOT TELL YOU Summary One of the most important stroke prevention strategies is antithrombotic therapy using antiplatelets and anticoagulants. Despite the fact that a lot of guidelines and recommendations on the topic have been published thus far, it is impossible to embrace every clinical case in the guidelines and to provide data from randomised controlled trials. Choosing treatment in the clinical setting, one has often to balance between prevention benefits and risk of complications. In this paper we review different opinions about strategies of antithrombotic therapy in complex clinical situations: anticoagulation resumption after different types of stroke and gastrointestinal bleeding; perioperational anticoagulation management; combined antithrombotic therapy.

Keywords: stroke, prevention, antithrombotic therapy, antiplatelets, anticoagulants.

Gauta: 2016 08 19

Priimta spaudai: 2016 08 26

Originalûs moksliniai darbai Ðeimos gydytojø þinios apie migrenos gydymà V. Bukina* K. Ryliðkienë** *Vilniaus universitetas, Medicinos fakultetas **Vilniaus universitetas, Neurologijos ir neurochirurgijos klinika; Vilniaus universiteto ligoninës Santariðkiø klinikø Neurologijos centras

Santrauka. Ávadas. Migrena – viena ið daþniausiø pasitaikanèiø ligø ambulatorinëje praktikoje, taèiau daþnai ji lieka neatpaþinta, o priepuoliø ir profilaktinis gydymas – nepakankamas. Viena ið galimø prieþasèiø gali bûti gydytojø þiniø stoka ir naujausiø gydymo gairiø neiðmanymas. Lengvus ir vidutinio sunkumo priepuolius patirianèius pacientus turëtø priþiûrëti ðeimos gydytojas. Sunkesnius atvejus turëtø stebëti neurologas, galvos skausmo specialistas. Ðiuo darbu siekta iðnagrinëti, kokios yra gydytojø þinios apie naudotinas vaistø grupes priepuoliams ir profilaktikai, kaip daþnai ligoniai siunèiami neurologo konsultacijai ir ar jauèiamas ðios srities þiniø trûkumas.

Tiriamieji ir metodai. Sukurtas klausimynas, á kurá atsakë 57 ðeimos ir 57 kitø srièiø gydytojai.

Rezultatai. Ðeimos gydytojai priepuoliui rinkosi daugiau vaistø grupiø (tikimybiø santykis (OR) 2,336, p = 0,045) ir reikðmingai daþniau nei kiti gydytojai skyrë triptanus (OR 13,016, p < 0,0005). Abi apklaustøjø grupës nepakankamai daþnai skyrë profilaktiná gydymà. Daþniausiai nurodyta grupë buvo beta adrenoblokatoriai. Dauguma anketà uþpildþiusiø gydytojø atsakë manantys, kad jiems trûksta þiniø (informacijos) apie priepuoliø, ypaè apie profilaktiná migrenos, gydymà.

Raktaþodþiai: migrena, ambulatorinis gydymas, ðeimos gydytojai, simptominis gydymas, triptanai, profilaktinis gydymas.

Neurologijos seminarai 2016; 20(69): 147–155

ÁVADAS Galvos skausmas – vienas ið daþniausiø skundø, epizodiðkai varginantis kone kas antrà pasaulio þmogø. Daugiau nei 30 % suaugusiø þmoniø, kurie per pastaruosius metus patyrë galvos skausmà, serga migrena. Migrena yra ðeðta liga pasaulyje pagal dël negalios netektø metø skaièiø (angl. years lost due to disability). Jos neigiamas poveikis asmeninio gyvenimo kokybei, darbo efektyvumui ir su tuo susijusiems finansiniams nuostoliams yra milþiniðkas [1].

Migrenos gydymo farmakologinës galimybës yra gana plaèios, taèiau, literatûros duomenimis, daþnai tiek priepuoliø valdymas, tiek jø prevencija bûna nepakankama [2–4]. Viena ið prieþasèiø galëtø bûti nepakankamos gydytojø þinios ir nepakankamas naujausiø gydymo gairiø iðmanymas.

Daþniausiai tyrimai apie migrenos gydymà atliekami apklausiant pacientus arba surenkant duomenis ið duomeAdresas: Kristina Ryliðkienë Vilniaus universitetas, Neurologijos ir neurochirurgijos klinika, Neurologijos centras Santariðkiø g. 2, LT-08661 Vilnius Tel. (8 610) 26 980, el. paðtas ryliskiene.k@gmail.com

nø baziø ar ligos istorijø. Taèiau paèiø gydytojø apklausø esama maþiau. Lietuviðkø ðios srities tyrimø neturime, todël nagrinëjome migrenos gydymo ypatumus mûsø ðalyje ið gydytojø perspektyvos. Kadangi nekomplikuotos migrenos gydymas yra ðeimos gydytojø uþduotis, sunkesnius atvejus nukreipiant neurologams, nutarëme sukurti apklausà apie migrenos gydymà ambulatorinëje praktikoje.

DARBO TIKSLAS Sukurti ir padalinti klausimynà, skirtà pirminës asmens sveikatos prieþiûros ástaigø darbuotojams (PASPÁ) – ðeimos gydytojams ir kitø specialybiø gydytojams-konsultantams. Iðnagrinëti ir pateikti gautus duomenis apie tai, kaip gydytojai gydo ir kokios jø þinios apie migrenos simptominá ir profilaktiná gydymà.

TIRIAMIEJI IR METODAI Klausimynai buvo iðdalinti 2015 m. spalio – 2016 m. vasario mënesiais dviejose ávairiø specialybiø gydytojams ir slaugytojams skirtose konferencijose Vilniuje. Tiriamieji 147

V. Bukina, K. Ryliðkienë

pasirinkti atsitiktinai, neþinant jø specialybës. Jie buvo informuoti, kad pagrindinë klausimyno tema yra migrena. Ið 250 iðdalintø anketø uþpildytos buvo 193. Atsakymus pateikë 57 ðei mos gy dy to jai (29,5 %), 63 slau gy tojos (32,6 %), 9 studentai (4,7 %), 64 kitø specialybiø gydytojai (33,2 %), ið kuriø 4 (2,1 %) buvo suaugusiøjø ir 3 (1,6 %) vaikø neurologai. Á galutinæ analizæ átraukëme ðeimos gydytojø (ÐG) ir kitø specialybiø gydytojø (KG) grupes (suaugusiøjø ir vaikø neurologai nebuvo átraukti á KG).

Klausimynas buvo sudarytas ið klausimø, á kuriuos reikëjo atsakyti vienu ar keliais toliau nurodytais teiginiais (1 lentelë). Klausëme praktiniø klinikiniø klausimø apie migrenos simptominá ir profilaktiná gydymà. 1–5 klausimai buvo skirti demografiniams tiriamøjø rodikliams, taip pat jø paèiø sergamumui migrena. 6 ir 7 klausimai atskleidë, kaip daþnai gydytojams tenka susidurti su migrena serganèiais pacientais. 8 ir 9 klausimai buvo skirti migrenos simptominiam gydymui ir naudojamoms vaistø grupëms.

9 klausimas skirtas specifiniam migrenos priepuoliø gydymui – triptanams. 10 ir 11 klausimai skirti migrenos profilaktiniam gydymui ir þinioms apie naudojamas vaistø grupes. 12 ir 13 klausimai turëjo atskleisti paèiø tiriamøjø nuomonæ apie savo kompetencijà, gydant migrenà, ir nurodyti, ar gydytojams aktualu daugiau suþinoti apie ðià ligà.

Klausimynas pirmiausia buvo kuriamas ðeimos gydytojams, kadangi, pagal specialybës normà, jie turi mokëti diagnozuoti ir gydyti nekomplikuotà migrenà (27.3 punktas – ðeimos gydytojas turi „mokëti: diagnozuoti skausmo sindromà: galvos, nugaros; <...> 27.4.6 punktas – pradëti ir, atsiþvelgus á specialistø konsultacijas, tæsti lëtiniø nervø sistemos ligø gydymà“) [5]. Taigi suformulavome hipotezæ, kad ðeimos gydytojai, lyginant su kitø specialybiø gydytojais, turëtø geriau iðmanyti migrenos simptominio ir profilaktinio gydymo vaistø grupes.

Statistinis duomenø apdorojimas Duomenys nagrinëti programa „Excel 2013“. Kokybiniai kintamieji lyginti taikant chi kvadrato testà. Konstruotas logistinës regresijos modelis. Statistinio reikðmingumo koeficientu laikytas p < 0,05.

REZULTATAI Demografiniai tiriamøjø rodikliai Tiriamøjø amþiaus vidurkis – 48 ± 12,7 metø, jauniausias asmuo, uþpildæs anketà, buvo 25-eriø, vyriausias – 75-eriø metø amþiaus. Ðeimos gydytojø amþiaus vidurkis buvo 44,4 ± 12,0 metø, didþiàjà dalá sudarë moterys (n = 46, 80,7 %). Migrena sirgo 11,4 % visø apklaustøjø. Migrena serganèiø ir neserganèiø apklaustøjø atsakymai jokiu aspektu reikðmingai nesiskyrë. Kiti grupiø demografiniai duomenys pateikiami 2 lentelëje.

148

1 lentelë. Klausimynas 1. Jûsø specialybë: a) ðeimos gydytojas (-a), b) kitos specialybës gydytojas (-a) (áraðykite)................. c) slaugytojas (-a), d) studentas (-ë), e) kita (áraðykite).............................................................

2. Amþius: ..............

3. Lytis: vyras / moteris 4. Miestas, kuriame dirbate / studijuojate:…….............................

5. Ar pats / pati sergate migrena? a) taip, priepuoliai kartojasi 1–2 kartus per mënesá ar reèiau, b) taip, priepuoliai kartojasi daþniau nei 2 kartus per mënesá, c) ne, nesergu migrena.

6. Ar daþnai Jûs susiduriate su migrena serganèiais pacientais? a) daþnai, kelis kartus per savaitæ, b) kartais, kelis kartus per mënesá, c) retai, kelis kartus per metus, d) nesu susidûræs (-usi) su tokiais pacientais.

7. Kaip daþnai konsultuojatës su neurologu dël migrenos gydymo? a) daþnai, beveik dël kiekvieno atvejo, b) kartais, sudëtingesniais atvejais, c) beveik niekada nesikonsultuoju.

8. Kokius vaistus skiriate migrenos priepuoliui gydyti?

(Galite rinktis > 1 atsakymà) a) aspirinà, b) paracetamolá, c) kitus nesteroidinius vaistus nuo uþdegimo, d) triptanus, e) vaistus nuo vëmimo, f) opioidinius analgetikus, g) kita (áraðykite)…… ............................................................

9. Kokiai pacientø daliai skiriate vartoti ar bent pabandyti triptanø grupës vaistus? a) daugumai pacientø (> 80 %), b) daugiau nei pusei pacientø, c) maþiau nei pusei pacientø, d) nedidelei daliai (< 20 %), e) ne, neskiriu visai.

10. Ar skiriate migrenos profilaktiná gydymà? a) taip (þr. 11 klausimà), b) ne (þr. 12 klausimà).

11. Kokius vaistus skiriate migrenos profilaktiniam gydymui? (Galite rinktis > 1 atsakymà) a) beta adrenoblokatorius, b) vaistus nuo epilepsijos, c) antidepresantus, d) magnio preparatus e) kita (áraðykite)….… ............................................................

12. Ar manote, kad Jums trûksta þiniø arba informacijos apie migrenos priepuoliø gydymà? a) taip, trûksta, b) ne, netrûksta.

13. Ar manote, kad Jums trûksta þiniø arba informacijos apie migrenos profilaktiná gydymà? a) taip, trûksta, b) ne, netrûksta.

Ðeimos gydytojø þinios apie migrenos gydymà

Migrena sergantys pacientai kasdieniame gydytojo darbe Atsakymai á pirmàjá klausimà rodo, kad migrena sergantys pacientai nëra kasdienybë në vienai gydytojø grupei (3 lentelë). Absoliuti ÐG (98,2 %) ir KG (84,0 %) dauguma juos mato nuo keliø kartø per mënesá iki keliø kartø per metus.

Reikðmingai didesnë ðeimos gydytojø dalis (n = 28, 49,1 %) sutinka ðiuos pacientus keletà kartø per mënesá, palyginus su kitais gydytojais (n = 9, 16,1 %), OR – 5,042 [2,1; 12,2], p = 0,045. Taèiau kiti gydytojai statistiðkai patikimai daþniau juos mato tik keletà kartø per metus (n = 28 (49,1 %) vs. n = 38 (67,9 %), OR – 0,457 [0,2; 1,0], p < 0,0005).

2 lentelë. Demografiniai tiriamøjø duomenys Grupë ÐG KG n = 57 n = 57 Charakteristika Amþiaus vidurkis m ± SN, 44,4 ± 12,0 51,8 ± 12,3 min.; maks.

25; 70 25; 75 Moterys, n (%) 46 (80,7) 43 (75,4) Miestas, n (%) Vilnius 31 (54,4) 42 (73,7) Kaunas 2 (3,5) 4 (7,0) Kita 34 (42,1) 11 (19,3) Migrena (+), n (%) 4 (7,0) 9 (15,8) a) > 2 k./mën.

4 7 (12,3) b) 1–2 k./mën.

0 2 (3,5)

p 0,002 0,198 0,338 0,141 0,341 0,154

N – tiriamøjø skaièius, SN – standartinis nuokrypis, min., maks. – minimalios ir maksimalios amþiaus reikðmës

Neurologo konsultacijø daþnis Ðeimos gydytojai reikðmingai daþniau (> 5,5 karto) nukreipia migrena serganèius ligonius neurologo konsultacijai dël migrenos gydymo taktikos (n = 24, 42,1 %), lyginant su kitais gydytojais (n = 5, 8,9 %) (OR – 5,576 [2,1; 15,2], p = 0,01) (4 lentelë). Didelë dalis visø gydytojø siunèia ligoná neurologo konsultacijai kartais (ÐG – 49,1 % ir KG – 38,6 %). Kitø specialybiø gydytojø grupë reikðmingai daþniau atsakë beveik niekada nenukreipiantys ligonio neurologo konsultacijai (8,8 % vs. 40,4 %) (OR – 0,121 [0,04; 0,6], p < 0,0005). 4 KG (7,1 %) nurodë, kad ið viso nëra susidûræ su migrena serganèiais pacientais, tokiø gydytojø ÐG grupëje nebuvo.

Simptominis migrenos gydymas Beveik visi ÐG (iðskyrus vienà) atsakë á klausimà apie migrenos priepuoliø gydymà (5 lentelë). Dauguma rinkosi 1 (24,6 %) arba 2 (47,4 %) atsakymø variantus, maþesnë

dalis – 3 ir daugiau variantø. 5 atsakymus pasirinko tik 2 apklausti ÐG (3,5 %). ÐG grupëje populiariausi buvo triptanai (n = 48, 86,0 %) ir kiti nesteroidiniai vaistai nuo uþdegimo (NVNU) (n = 44, 77,2 %). Vaistus nuo vëmimo skyrë beveik ketvirtadalis (n = 14), o paracetamolá – beveik penktadalis (n = 11) ÐG. Aspirinà rinkosi 8,8 %, o opioidinius analgetikus – 3,5 %. ÐG reikðmingai daþniau rinkosi daugiau vaistø grupiø nei KG (OR – 2,336 [1,503; 3,628], p < 0,0005). Vaistus skyrusiø tiriamøjø dalis taip pat didesnë buvo ÐG grupëje (OR – 11,915 [1,471; 95,512], p = 0,02).

Kitø srièiø specialistø grupëje 10 (17,5 %) gydytojø nepaþymëjo në vieno atsakymo, dauguma rinkosi 1 (n = 25, 43,9 %) arba 2 grupes (n = 16, 28,1 %). Ðios grupës tiriamieji taip pat daþniausiai rinkosi NVNU (n = 40, 70,2 %) ir triptanus, taèiau triptanus jie skyrë 13 kartø reèiau nei ÐG grupë (n = 16, 28,1 %, p < 0,0005, OR – 13,016

3 lentelë. Migrena sergantys pacientai kasdieniame gydytojo darbe Klausimas ÐG Ar daþnai susiduriate su migrena serganèiais pacientais?

Daþnai, kelis kartus per savaitæ, n (%) 1 (1,8) Kartais, kelis kartus per mënesá, n (%) 28 (49,1)

KG

Tikimybiø santykis [PI]

5 (8,9) 9 (16,1)

Retai, kelis kartus per metus, n (%)

38 (67,9)

0,182 [0,02; 1,6] 5,042 [2,1; 12,2] p = 0,045 0,457 [0,2; 1,0] p < 0,0005

28 (49,1)

ÐG – ðeimos gydytojai, KG – kiti gydytojai, PI – pasikliautiniai intervalai. Nurodytos reikðmingos p vertës.

4 lentelë. Neurologo konsultacijø daþnis Klausimas ÐG Kaip daþnai konsultuojatës su neurologu dël migrenos gydymo?

Daþnai, beveik dël kiekvieno atvejo, n (%) 24 (42,1)

KG

Tikimybiø santykis [PI]

6 (10,5)

Kartais, sudëtingesniais atvejais, n (%) Beveik niekada nesikonsultuoju, n (%)

22 (38,6) 23 (40,4)

5,576 [2,1; 15,2] p = 0,01 1,317 [0,6; 2,8] 0,121 [0,04; 0,6] p < 0,0005

28 (49,1) 5 (8,8)

ÐG – ðeimos gydytojai, KG – kiti gydytojai, PI – pasikliautiniai intervalai. Nurodytos reikðmingos p vertës.

149

V. Bukina, K. Ryliðkienë 5 lentelë. Simptominis migrenos gydymas Klausimas ÐG KG Kokius vaistus skiriate migrenos priepuoliui gydyti? (Galite rinktis > 1 atsakymà) Aspirinà, n (%) 5 (8,8) 5 (8,8) Paracetamolá, n (%) 11 (19,3) 9 (15,8) NVNU, n (%) 44 (77,2) 40 (70,2) Triptanus, n (%) 48 (86,0) 16 (28,1) Vaistus nuo vëmimo, n (%) Opioidinius analgetikus, n (%) Vaistø grupiø skaièius, n (%) 0 1 2 3 4 5 Vaistus skyrusiø tiriamøjø dalis, n (%)

14 (24,6) 2 (3,5)

6 (10,5) 0

1 (1,8) 14 (24,6) 27 (47,4) 5 (8,8) 8 (14,0) 2 (3,5) 56 (98,2)

10 (17,5) 25 (43,9) 16 (28,1) 5 (8,8) 1 (1,8) 0 47 (82,5)

Tikimybiø santykis [PI] 0,825 [0,2; 3,2] 1,089 [0,4; 2,9] 1,205 [0,7; 2,0] 13,016 [5,0; 33,8] p < 0,0005 2,388 [0,8; 6,9] – 2,336 [1,503; 3,628] p < 0,0005

11,915 [1,471; 95,512] p = 0,02

ÐG – ðeimos gydytojai, KG – kiti gydytojai, PI – pasikliautiniai intervalai, NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uþdegimo.

Nurodytos reikðmingos p vertës.

6 lentelë. Specifinis migrenos priepuolio gydymas triptanais Klausimas ÐG KG Tikimybiø santykis [PI] Kokiai pacientø daliai skiriate vartoti ar bent pabandyti triptanø grupës vaistus migrenos priepuoliams gydyti?

Daugumai pacientø (> 80 %), n (%) 24 (42,1) 8 (14,0) 3,909 [1,6; 9,8] p = 0,004 Daugiau nei pusei pacientø, n (%) 14 (24,6) 4 (7,0) 3,826 [1,2; 12,5] p = 0,027 Maþiau nei pusei pacientø, n (%) 8 (14,0) 2 (3,5) 4,000 [0,8; 19,8] Nedidelei daliai (< 20 %), n (%) 8 (14,0) 11 (19,3) 0,594 [0,2; 1,6] Ne, neskiriu visai, n (%) 3 (5,3) 32 (46,1) 0,053 [0,02; 0,2] ÐG – ðeimos gydytojai, KG – kiti gydytojai, PI – pasikliautiniai intervalai. Nurodytos reikðmingos p vertës.

[5,0; 33,8]). Kitø vaistø grupiø skyrimas reikðmingai nesiskyrë.

Prie kito gydymo, kur galima buvo áraðyti savo variantà, apklaustieji siûlë ðiuos variantus: poilsis ir masaþas, kombinuoti vaistai, placebo, manitolis (visi n = 1).

Specifinis migrenos gydymas triptanais ÐG triptanus skyrë gana daþnai: daugumai pacientø – 24 (42,1 %), daugiau nei pusei pacientø – 14 (24,6 %) (6 lentelë). Labai nedaug ÐG nurodë ið viso neskiriantys triptanø (n = 3, 5,3 %). 65,4% KG niekada neskyrë triptanø arba skyrë juos maþumai pacientø. ÐG beveik keturis kartus daþniau triptanus skyrë daugumai pacientø.

Migrenos profilaktinis gydymas Á klausimà, ar skiria vaistus migrenos profilaktikai, teigiamai atsakë 42,1 % ÐG (n = 24) ir 28,1 % KG (n = 16) 150

(7 lentelë). Taèiau á klausimà, kokias vaistø grupes skiria, atsakiusiø skaièius ÐG ir KG grupëse pasikeitë: atsakë atitinkamai 28 (49,1 %) ir 21 (36,8 %). Ðeimos gydytojai daþniausiai rinkosi beta adrenoblokatorius (BB) (n = 17, 29,8 %) ir magnio preparatus (n = 14, 24,6 %), kiti gydytojai savo pasirinkimais reikðmingai nuo jø nesiskyrë.

Abiejose grupëse maþdaug treèdalis apklaustøjø nurodë ski rian tys 1 vaistø gru pæ mig renos pro fi lak tikai (ÐG n = 18 (31,6 %), KG n = 16 (28,1 %)).

Informacijos poreikis Dauguma tiriamøjø atsakë jauèiantys þiniø ar informacijos apie migrenos gydymà stokà (8 lentelë). Priepuoliø gydymas yra kiek plaèiau þinomas – þiniø stokojantys nurodë 68,4 % ÐG ir 77,2 % KG. Taèiau profilaktinio migrenos gydymo galimybës daugeliui yra neþinomos – þiniø stokà nurodë daugiau nei 80 % ÐG ir KG.

Ðeimos gydytojø þinios apie migrenos gydymà 7 lentelë. Migrenos profilaktinis gydymas Klausimas ÐG KG Ar skiriate migrenos profilaktiná gydymà?

Taip, n (%) 24 (42,1) 16 (28,1) Kokius vaistus skiriate migrenos profilaktiniam gydymui? (Galite rinktis > 1 atsakymà) (n (%)) Beta adrenoblokatorius, n (%) 17 (29,8) 7 (12,3) Vaistus nuo epilepsijos, n (%) 2 (3,5) 4 (7,0) Antidepresantus, n (%) 10 (17,5) 6 (10,5) Magnio preparatus, n (%) 14 (24,6) 10 (17,5) Vaistø grupiø skaièius, n (%) 0 29 (50,9) 36 (63,2) 1 18 (31,6) 16 (28,1) 2 6 (10,5) 4 (7,0) 3 3 (5,3) 1 (1,8) 4 1 (1,8) 0 Vaistus skyrusiø tiriamøjø dalis, n (%) 28 (49,1) 21 (36,8)

Tikimybiø santykis [PI] 1,594 [0,7; 3,5] 2,989 [1,0; 9,4] 0,339 [0,1; 2,0] 1,539 [0,5; 4,4] 1,137 [0,4; 3,4] 1,498 [0,945; 2,374]

1,655 [0,784; 3,497]

ÐG – ðeimos gydytojai, KG – kiti gydytojai, PI – pasikliautiniai intervalai 8 lentelë. Informacijos poreikis Klausimas ÐG KG Ar manote, kad Jums trûksta þiniø arba informacijos apie migrenos priepuoliø gydymà?

Taip, trûksta, n (%) 39 (68,4) 44 (77,2) Ar manote, kad Jums trûksta þiniø arba informacijos apie migrenos profilaktiná gydymà?

Taip, trûksta, n (%) 50 (87,7) 46 (80,7)

Tikimybiø santykis [PI] 0,709 [0,3; 1,7] 1,630 [0,5; 4,9]

ÐG – ðeimos gydytojai, KG – kiti gydytojai, PI – pasikliautiniai intervalai

REZULTATØ APTARIMAS Migrenos daþnis tarp tiriamøjø (11,4 %) mûsø tyrime buvo maþesnis nei bendroje populiacijoje (Eurolight tyrimo duomenimis, 2011 m. Lietuvoje sergamumas migrena buvo 21,5 %) [6–8]. Didþioji dalis ðeimos ir kitø srièiø gydytojø nurodë, kad migrena serganèius pacientus mato nuo keliø kartø per mënesá iki keliø kartø per metus. Toks maþas pacientø skaièius kasdienëje praktikoje greièiausiai susijæs su dviem veiksniais: ligoniai patys retai kreipiasi á gydytojà dël migreninio tipo galvos skausmo, o jei kreipiasi, migrena daþnai lieka neatpaþinta ir nediagnozuota. Ið dalies ðá teiginá patvirtintø ir maþas paèiø ÐG migrenos daþnis – gali bûti, kad trûkstant diagnostiniø ágûdþiø ir þiniø, ÐG ir sau nepakankamai daþnai diagnozuoja ðià ligà [9, 10].

Su tuo susijæs gali bûti ir didelis neurologo konsultacijø daþnis – ÐG daugiau nei 5 kartus daþniau nurodë siunèiantys pacientus pas specialistà beveik dël kiekvieno atvejo.

Prieþastys gali bûti ávairios: galbût bendrosios praktikos gydytojai daþniau atpaþásta tik sunkios komplikuotos migrenos atvejus, galbût jiems trûksta þiniø apie migrenos gydymà apskritai. Galimas ir dar vienas paaiðkinimas: neurologui uþraðius tam tikrà migrenos kodà, daþniausiai jis gali inicijuoti kompensuojamøjø triptanø raðymà.

Simptominis migrenos gydymas 2009 m. Europos neurologø draugijø federacijos (angl.

European Federation of Neurological Societies, EFNS) ir

2012 m. Amerikos galvos skausmo draugijos (angl. American Headache Society, AHS) / Amerikos neurologø akademijos (angl. American Academy of Neurology, AAN) gairëse silpniems ir vidutinio stiprumo migrenos priepuoliams rekomenduojama skirti 3 vaistø grupes: paprastuosius analgetikus (acetilsalicilo rûgðtá, paracetamolá arba jø kombinacijas su kofeinu), nesteroidinius vaistus nuo uþdegimo (ibuprofenà, naprokseno natrio druskà ir diklofenakà), triptanus (sumatriptanà, rizatriptanà, naratriptanà, zolmitriptanà, frovatriptanà, eletriptanà, almotriptanà) [11, 12]. Ðiø vaistø efektyvumo árodymø lygis stiprus ir pagal 2013 m. Kanados galvos skausmo draugijos (CHS) gaires.

Dihidroergotamino, ergotamino, kodeino sudëtyje turinèiø kombinuotø analgetikø ir tramadolio turinèiø preparatø skyrimas yra nerekomenduojamas. Patariama visada apsvarstyti antiemetikø skyrimà [13].

Siûlomos ávairios priepuoliø nutraukimo strategijos.

Daþniausiai skiriamos 4: silpniems ir vidutiniams priepuoliams – NVNU ir paprastieji analgetikai, vidutiniams ir stipriems – triptanai, refrakterinei migrenai – ávairiø formø (subkutaninës, intranazalinës, intraraumeninës) triptanø, NVNU, dopamino antagonistø, kofeino turinèiø preparatø, gliukokortikoidø ir opioidø kombinacijos. Kai pacientui kontraindikuotini vazokonstriktoriai, jam skiriamos vaistø kombinacijos be triptanø [13–15]. Triptanø efektyvumas yra ávairus, todël pacientams rekomenduojama iðbandyti ne maþiau kaip 3 triptanus bent 3 priepuoliams ið eilës gydyti. ÐG turëtø mokëti savarankiðkai gydyti silpnus ir vidutinius priepuolius. Tikëjomës, kad mûsø apklausa iðryð151

V. Bukina, K. Ryliðkienë

kins skirtumus tarp ÐG ir KG skiriamo migrenos gydymo ir (ar) þiniø apie já. Tai árodytø, kad ÐG moka gydyti migrenà pagal savo kompetencijà geriau nei kiti specialistai su medicininiu ne neurologo ir ne ðeimos gydytojo iðsilavinimu.

Mûsø klausimyno 8 klausimas pateikë 6 vaistø grupiø variantus priepuoliui gydyti, kurie apëmë visas galimas vaistø migrenos priepuoliui nutraukti grupes, iðskyrus kombinuotus analgetikus ir ergotamino grupës vaistus.

Pastarøjø neátraukëme dël to, kad Lietuvoje nëra jø preparatø. Kombinuotø analgetikø su kofeinu neátraukëme, kadangi daþniausiai á jø sudëtá áeina tie patys paprastieji analgetikai ar NVNU. Retrospektyviai þiûrint, galbût juos reikëjo áraðyti kaip atskirà variantà, kadangi jie taip pat tinkami silpniems ir vidutiniams priepuoliams gydyti (prie kito galimo gydymo vienas apklausoje dalyvavæs gydytojas buvo áraðæs kombinuotus vaistus). Á 8 klausimà atsakë 56 ÐG ið 57 (98,2 %). Jie þymëjo visus pateiktus variantus. Didþioji dalis rinkosi NVNU ir triptanus priepuoliui gydyti (> 75 %), maþdaug ketvirtadalis – vaistus nuo vëmimo (24,6 %) ir paprastuosius analgetikus (bendrai – 28,1 %). Pavieniai gydytojai rinkosi opioidus. Galima daryti prielaidà, kad ðià grupæ ÐG skiria retai, iðskirtiniais atvejais, tik ypaè stipriø ir sunkiai suvaldomø priepuoliø metu. Toks pasirinkimas atitiktø gairiø rekomendacijas (refrakterinës migrenos gydymo strategija).

Kadangi klausimas buvo suformuluotas abstrakèiai, neskirstant priepuoliø pagal sunkumà, ðio atsakymo netraktavome kaip netinkamo.

Mums aktualus buvo paþymëtø atsakymø variantø skaièius, liudijantis ÐG þinias apie migrenos priepuoliui gy dy ti tin ka mas vais tø gru pes. Dau gu ma rin ko si 1 (24,6 %) arba 2 (47,4 %) atsakymø variantus. Daugiau vaistø grupiø paþymëjo vos 15 gydytojø; ið jø 5 atsakymus pasirinko tik 2 (3,5 %). Tai, kad didesnë dalis bendrosios praktikos gydytojø gydë migrenos priepuolius tik 1 ar 2 grupiø vaistais, rodo ðios srities þiniø spragà. Tai gali lemti nepakankamà priepuoliø kontrolæ ir pacientø nepasitenkinimà gydymu, kas yra daþna pasaulyje problema [16–18].

5 lentelëje matome, kad kitø srièiø gydytojai taip pat daþniau rinkosi vos 1 ar 2 vaistø grupes priepuoliams gydyti. Beveik penktadalis specialistø iðvis neþymëjo jokio atsakymo, galbût tikrai neþinodami, kokie atsakymai tinka, arba manydami, kad anketa skirta tik ÐG. Dauguma taip pat rinkosi NVNU; triptanus þinojo tik kiek maþiau nei treèdalis grupës. Nepaisant maþo apklaustø neurologø skaièiaus, jø grupëje tendencijos panaðios – 85,6 % pasirinko 1 arba 2 vaistø grupes (daugiausia NVNU ir triptanus).

Prie kitø gydymo variantø apklaustieji buvo pasiûlæ poilsá ir masaþà, placebo ir manitolá. Árodymais pagrástos gairës chiropraktiniam suaugusiøjø su galvos skausmu gydymui nurodo, kad poilsis, relaksacija ir masaþas naudingi sergant migrena (vidutinis árodymø lygis) [21]. Placebo su migrena susijusiuose tyrimuose naudojamas vaistø efektyvumui tirti. Kalbant apie alternatyvius gydymus (daþniausiai taikomus migrenos profilaktikai), Cochrane duo152

menø bazëje nurodoma, kad efektyvios buvo tiek tikros, tiek ir „netikros“ akupunktûros procedûros [22]. Vienoje publikacijoje nurodoma, kad tam tikros placebo rûðys, tokios kaip „netikra“ akupunktûros terapija ar „netikros“ chirurginës intervencijos, veikia efektyviau nei peroralinis placebo [23]. Literatûroje aptikome tik vienà tyrimà, kur manitolis su lorazepamu buvo skirti esant migreninei bûklei su uþsitæsusia aura be infarkto, taip pasireiðkus smegenø autosominës dominantinës arteriopatijos su subkortikaliniais infarktais ir leukoencefalopatija sindromui (angl. cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL) [24].

Specifinis migrenos priepuolio gydymas triptanais Tarp ÐG triptanø skyrimas buvo reikðmingai didesnis nei tarp KG. Tai patvirtino hipotezæ, kad ÐG þino apie ðià specifinæ migrenos priepuoliams gydyti vaistø grupæ geriau nei KG, á kuriø specialybës normà neáeina migrenos gydymas.

Daugiau nei 60 % ÐG triptanus skyrë pusei ir daugiau savo pacientø (9 klausimas). 5,3 % paþymëjo visai neskiriantys ðiø vaistø. Taèiau, palyginus 8 ir 9 klausimø atsakymus, skaièiai nesutampa: 8 klausime triptanus þymëjo 48 ðeimos gydytojai, o sudëjæ 9 klausimo atsakymø rezultatus gauname 54 gydytojus, þymëjusius triptanø skyrimà. Ðiuos duomenis galime interpretuoti dvejopai: 6 apklaustieji tiesiog pamirðo paþymëti triptanø grupæ 8 klausime arba jie neskiria ðiø vaistø, taèiau, perskaitæ klausimà apie juos, suprato turá kaþkà paþymëti. Metodologiðkai bûtø buvæ teisingiau prie 8 klausimo pridëti prieraðà, kad tik paþymëjæ triptanø variantà apklaustieji atsakinëtø á 9 klausimà. Reikðmingai skyrësi ÐG ir KG, skirianèiø triptanus daugumai ir daugiau nei pusei pacientø, dalis. Tai dar kartà parodo, kad ÐG aktyviai skiria triptanus.

8 klausime 41 KG nepaþymëjo triptanø, taèiau 9 klausime apie skyrimo daþnumà visai neskiriantys atsakë tik 32. Taigi darome prielaidà, kad skirianèiø triptanus tikràjá skaièiø atspindi 8 klausimo atsakymai, o 9 klausime dalis jø neskirianèiø gydytojø paþymëjo, kiek teoriðkai, jø nuomone, jø reikëtø skirti. Ðioje grupëje vyravo atsakymas, kad triptanai (turëtø bûti) skiriami nedidelei pacientø daliai. Suprantama, kad, retai matydami migrena serganèius pacientus, KG atitinkamai maþiau skiria ðiø vaistø, taèiau menkas triptanø skyrimas gali bûti susijæs ir su tuo, kad gydytojai vengia skirti vaistus ligoms gydyti, kuriø gydymas neáeina á jø specialybës specifikacijas, ir su tuo, kad jiems trûksta þiniø bei informacijos apie ðià vaistø grupæ.

Migrenos profilaktinis gydymas Profilaktikos skyrimà rekomenduojama apsvarstyti, kai priepuoliai kartojasi > 3 kartus per mënesá, simptominis gydymas yra neefektyvus ar blogai toleruojamas, vargina uþsitæsusios ar labai daþnos auros. Literatûros duome-

Ðeimos gydytojø þinios apie migrenos gydymà

nimis, maþdaug 38 % migrena serganèiø pacientø reikalingas profilaktinis gydymas, taèiau já gauna tik 3–8 % [7].

Europos neurologø draugijø federacijos (EFNS) rekomendacijose pirmo pasirinkimo vaistai migrenos profilaktikai yra: metoprololis, propranololis, flunarizinas, valprojinë rûgðtis ir topiramatas. Antro pasirinkimo vaistai – amitriptilinas, venlafaksinas, naproksenas, bisoprololis ir ðaukðèio preparatai [12]. AHS/AAN rekomendacijose prie pirmo pasirinkimo vaistø pridëti ðaukðèio preparatai ir timololis, o flunarizinas neátrauktas. Prie antro pasirinkimo vaistø, be EFNS siûlomø, rekomenduojami fenoprofenas, vaistinio skaistenio preparatai, histaminas, ibuprofenas, ketoprofenas, magnio preparatai, riboflavinas ir atenololis [25]. CHS migrenos priepuoliø profilaktinio gy dy mo gai rë se kaip pir mo pa sirin kimo nu ro do ma 11 vaistø: topiramatas, propranololis, nadololis, metoprololis, amitriptilinas, gabapentinas, kandesartanas, ðaukðèio preparatai, riboflavinas, koenzimas Q10 ir magnio citratas, antro pasirinkimo – natrio divalproeksas, flunarizinas, pizotifenas, venlafaksinas, verapamilis ir lizinoprilis.

Siûlomos ávairios gydymo strategijos: a) profilaktika skiriama pirmà kartà – BB ir tricikliai antidepresantai, b) profilaktika su maþai ðalutiniø poveikiø – vaistø deriniai su vaistaþolëmis ar vitaminais, ar mikroelementais, c) strategijos esant aukðtam kûno masës indeksui, d) komorbidiðkumui su pirmine arterine hipertenzija, e) depresija, nerimu ar f) anksèiau buvus nesëkmingai migrenos profilaktikai [26, 27].

Mûsø tyrime á 10 klausimà apie migrenos profilaktikos skyrimà teigiamai atsakë maþiau nei pusë ÐG ir iki treèdalio KG. Populiariausi pasirinkimai buvo BB ir magnio preparatai.

Ducros ir bendraautoriai vertino ÐG skiriamà gydymà savo paèiø arba giminaièiø migrenai ir migrenos átakà kasdieniam gyvenimui [28]. Jø tyrime 6,9 % gydytojø, serganèiø migrena, ir 17,2 % gydytojø, kuriø artimieji sirgo migrena, patys vartojo ar artimiesiems skyrë profilaktiná gydymà. Daþniausiai skiriami vaistai abiejose grupëse buvo BB (metoprololis ir propranololis) [28].

Dekker ir bendraautoriø tyrime ÐG pildë anketas ir dalyvavo diskusijoje apie migrenos profilaktiná gydymà [29]. ÐG nurodë, kad daþnai jiems neaiðki riba, kada jau reikalinga profilaktika. Taip pat jie minëjo, kad pacientai daþnai patys nenori papildomo gydymo, bijo ðalutinio poveikio. Tai lemia, kad gydytojai taip pat vengia inicijuoti profilaktiná gydymà. Ðiame tyrime daþniausias pasirinkimas buvo BB (apie 50 %) ir vaistai nuo epilepsijos (< 25 %) [29].

Minen ir bendraautoriø tyrimo tikslas buvo ávertinti ambulatorinës grandies gydytojø þinias apie migrenos gydymà ir migrenos ðvietimo projekto átakà jø þinioms [30]. Ðis tyrimas yra artimiausias mûsø darbui savo tikslais ir metodika. Taèiau sutampa tik maþa dalis mûsø ir jø klausimynø klausimø, todël lyginti rezultatus galësime tik ið dalies. Pirminës asmens sveikatos prieþiûros specialistø, linkusiø („likely“ ir „extremely likely“) paskirti vaistus migrenos priepuoliø prevencijai, dalis gerokai

didesnë – net 66,7 %, taèiau 19 % apklaustøjø vis dar nurodë, kad jie greièiausiai to nedarytø (niekada arba beveik niekada). Kaip neskyrimo prieþastis pastarieji nurodë netikëjimà, kad vaistai veiks, ir ðalutinio poveikio baimæ.

Taigi, nors mûsø tiriamøjø grupës nëra lygintinos, matyti bendra gydytojø tendencija nepakankamai dëmesio skirti migrenos priepuoliø prevencijai; antra vertus, tarp tø, kas skiria profilaktiná gydymà, populiariausi yra beta adrenoblokatoriai.

Informacijos stoka Apklaustieji visose grupëse nurodë, kad jiems trûksta þiniø (informacijos) ir apie migrenos simptominá, ir apie profilaktiná gydymà, taèiau maþiau aiðkus yra profilaktinio gydymo skyrimas. Atsakymai á ðiuos klausimus sutampa ir apibendrina visus mûsø anketos duomenis: vaistø grupes priepuoliø gydymui ðiek tiek geriau þinojo visi apklaustieji, taèiau daþniausiai þinios apsiribojo viena arba dviem grupëmis. Þiniø apie profilaktinio gydymo stokà atspindëjo maþas skirianèiøjø profilaktikà / þinanèiøjø vaistø grupes procentas. Toks vienodas visø srièiø gydytojø atsakymas nurodo didelá aiðkios informacijos poreiká ir demonstruoja egzistuojantá didelá migrenos valdymo gerinimo rezervà.

Tyrimo stipriosios ir silpnosios pusës Mûsø tyrimui pasirinkome klausimyno (anketos) formà.

Tai leido greitai apklausti didelá tiriamøjø skaièiø ir apdoroti duomenis. Antra vertus, pateikiami atsakymai apribojo tiriamøjø pasirinkimà ir neapëmë visos galimos informacijos. Surinkome tiktai faktinæ informacijà, taèiau anketa neleido mums iðsiaiðkinti prieþasèiø, kodël tiriamieji rinkosi vienà ar kità atsakymà. Negalime bûti tikri, kiek nuoðirdûs buvo apklaustieji – norëdami sudaryti geresná áspûdá jie galëjo rinktis atsakymus, atspindinèius ne tikràjà jø darbo realybæ, o siekiamybæ. Ðià prielaidà paremtø ir tai, kad skyrësi atsakymø á klausimus, ar skiria triptanus / profilaktiná gydymà ir kokiai pacientø daliai / kokias vaistø grupes skiria, skaièius. Taèiau negalime atmesti ir galimo tiriamøjø neatidumo, kas taip pat paaiðkintø ðiuos nesutapimus.

IÐVADOS IR PASIÛLYMAI Ðeimos gydytojai migrenos priepuolius daþniau nei kiti gy do trip ta nais. Ki ti pla èiai nau do ja mi vais tai yra NVNU. Abi apklaustøjø grupës rinkosi tinkamus vaistus, taèiau, lyginant su gairiø rekomendacijomis, pasirinkimai buvo gana riboti tiek priepuoliui gydyti, tiek profilaktikai. Profilaktiniam gydymui apklaustieji daþniau rinkosi (rinktøsi) BB ir magnio preparatus. Dauguma anketà uþpildþiusiø asmenø nurodë, kad jiems trûksta þiniø (informacijos) apie priepuoliø gydymà ir prevencijà.

153

V. Bukina, K. Ryliðkienë

Ðis klausimynas sukurtas norint ið gydytojø pusës apþvelgti migrenos gydymo realybæ – kaip jie gydo, kokius vaistus skiria, kokios jø þinios. Klausimynas atskleidë, kad, nors migrenà daugiausia gydo ÐG, tiek jiems, tiek KG informacijos ir þiniø trûksta. Migrenos gydymo klausimas yra aktualus, poreikis didelis, todël ir prieinamos informacijos turëtø bûti daugiau.

Literatûroje siûloma ávairiø programø, kaip gerinti gydytojø, slaugytojø ir pacientø þinias. Paprasèiausi bûdai tai padaryti: straipsniai apie migrenos gydymà medicinos þurnaluose; praneðimai gydytojø konferencijose; galvos skausmo gydymo kursai, mokymai su galvos skausmo specialistais, interaktyvios paskaitos. Svarbu gilinti ir visuomenës supratimà apie migrenà ir jos gydymà, todël aktualûs ir gydytojø pasisakymai þiniasklaidoje, straipsniai populiariojoje spaudoje. Gilesnës þinios aktualios ne tik gydytojams, bet ir patiems sergantiesiems – pagerinus jø supratimà, galima tikëtis darnesnio bendradarbiavimo su gydytojais. Ði anketa galëtø bûti tinkamas instrumentas tolimesniam realiam migrenos gydymui nagrinëti. Jà modifikavus ir detalizavus pagal Tarptautinës galvos skausmo klasifikacijos diagnostikos kriterijus [31], galima bûtø gauti iðsamios informacijos ið visos Lietuvos. Reikëtø iðskirstyti priepuoliø gydymà pagal jø stiprumà, átraukti klausimus apie vaistø skyrimo (neskyrimo) prieþastis ir gydymo alternatyvas (gyvenimo bûdo keitimà, nemedikamentines priemones, trigeriø vengimà ir kt.). Taip pat pravartu anketà modifikuoti ávairioms gydytojø grupëms – neurologams, ðeimos gydytojams, vaikø neurologams atskirai, ir ávairioms migrenos formoms (su aura, be auros, menstruacinë migrena, migreninë bûklë, lëtinë migrena, vestibulinë migrena, ilgo vaistø vartojimo sukeltas galvos skausmas). Tai leistø gauti iðsamø ir daug detalesná migrenos gydymo paveikslà ir suprasti, kurias sritis dar reikëtø tobulinti.

Literatûra 1. WHO | Headache disorders [Internete]. WHO. [þiûrëta 2016 05 02]. Internetinë prieiga: www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs277/en/ 2. Cevoli S, D’Amico D, Martelletti P, Valguarnera F, Del Bene E, De Simone R, et al. Underdiagnosis and undertreatment of migraine in Italy: a survey of patients attending for the first time 10 headache centres. Cephalalgia Int J Headache 2009; 29(12): 1285–93.

3. Stark RJ, Valenti L, Miller GC. Management of migraine in Australian general practice. Med J Aust 2007; 187(3): 142–6.

4. Zielman R, Veenstra P, van Zwet E, van den Berg J. How general practitioners treat migraine patients: evaluation of a headache guideline. Cephalalgia Int J Headache 2012; 32(12): 908–15.

5. V-1013 Dël Lietuvos medicinos normos MN 14:2005 „Ðeimos gydytojas. Teisës, pareigos, kompetencija ir atsakomybë [Internete]. [Þiûrëta 2016 04 30]. Internetinë prieiga: www.e-tar.lt/portal/lt/legalAct/TAR.C4E4FA59E3C5 6. Rasmussen BK. Epidemiology of headache. Cephalalgia 1995; 15(1): 45–68.

154

7. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF, et al. Migraine prevalence, disease burden, and the need for pre ven tive ther apy. Neu rol ogy 2007; 68(5): 343–9.

8. Andrée C, Stovner LJ, Steiner TJ, Barré J, Katsarava Z, Lainez JM, et al. The Eurolight project: the impact of primary headache disorders in Europe. Description of methods.

J Headache Pain 2011; 12(5): 541–9.

9. Donnet A, Becker H, Allaf B, Lantéri-Minet M. Migraine and migraines of specialists: perceptions and management.

Headache J Head Face Pain 2010; 50(7): 1115–25.

10. Brockmann N, Evers S. Expert opinion: migraine in neurologists and headache specialists. Headache J Head Face Pain 2010; 50(1): 138–40.

11. Reviews N. AAN and AHS update guideline for the treatment of acute migraine?. Neurology Reviews [Internete]. [Þiû rë ta 2016 05 01]. Inte rne ti në p r i ei ga : www.neurologyreviews.com/spe cialty-fo cus/head ache/ article/aan-and-ahs-update-guideline-for-the-treatment-ofacute-migraine/19f633fa7c1a445cfac87dca7bb0d90c.html 12. Evers S, Áfra J, Frese A, Goadsby PJ, Linde M, May A, et al.

EFNS guideline on the drug treatment of migraine – revised re port of an EFNS task force. Eur J Neurol 2009; 16(9): 968–81.

13. Worthington I, Pringsheim T, Gawel MJ, Gladstone J, Cooper P, Dilli E, et al. Canadian Headache Society Guideline: acute drug therapy for migraine headache. Can J Neurol Sci J Can Sci Neurol 2013; 40(5 Suppl 3): S1–80.

14. Becker WJ. Acute migraine treatment. Contin Minneap Minn 2015; 21(4 Headache): 953–72.

15. National Guideline Clearinghouse | Diagnosis and treatment of headache. [Internete]. [Þiûrëta 2016 05 01]. Internetinë prieiga: www.guideline.gov/content.aspx?id=43791 16. Hu XH, O’Donnell F, Kunkel RS, Gerard G, Markson LE, Berger ML. Survey of migraineurs referred to headache specialists: care, satisfaction, and outcomes. Neurology 2000; 55(1): 141–3.

17. Pascual J, Sánchez del Río M, Jiménez MD, LáinezAndrés JM, Mateos V, Leira R, et al. Satisfaction of the migraine patient attending neurology clinics: results of CIENmig project (II). Rev Neurol 2010; 50(11): 641–5.

18. Pascual J, Sánchez del Río M, Jiménez MD, LáinezAndrés JM, Mateos V, Leira R, et al. Approach of neurologists in Spain to migraine: results of the CIEN-mig project (I). Rev Neurol 2010; 50(10): 577–83.

19. Cady R, Farmer K, Beach ME, Tarrasch J. Nurse-based education: an office-based comparative model for education of migraine patients. Headache 2008; 48(4): 564–9.

20. Veenstra P, Kollen BJ, de Jong G, Baarveld F, van den Berg JP. Nurses improve migraine management in primary care. Cephalalgia Int J Head ache 2015 Oct 20; doi: 10.1177/0333102415612767.

21. National Guideline Clearinghouse | Evidence-based guidelines for the chiropractic treatment of adults with headache.

[Internete]. [Þiûrëta 2016 05 01]. Internetinë prieiga: www.guide line.gov/con tent.aspx?id=35109&search= migraine 22. Linde K, Allais G, Brinkhaus B, Manheimer E, Vickers A, White AR. Acupuncture for migraine prophylaxis. In: The Cochrane Collaboration, ed. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internete]. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2009 [Þiûrëta 2016 05 02]. Available from: doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD001218.pub2

Ðeimos gydytojø þinios apie migrenos gydymà 23. Meiss ner K, Fässle r M, Rü cke r G, Kl eij nen J, Hróbjartsson A, Schneider A, et al. Differential effectiveness of placebo treatments: a systematic review of migraine prophylaxis. JAMA Intern Med 2013; 173(21): 1941–51.

24. Sacco S, Rasura M, Cao M, Bozzao A, Carolei A. CADASIL presenting as status migrainosus and persisting aura without infarction. J Headache Pain 2009; 10(1): 51–3.

25. Loder E, Burch R, Rizzoli P. The 2012 AHS/AAN guidelines for prevention of episodic migraine: a summary and comparison with other recent clinical practice guidelines. Headache J Head Face Pain 2012; 52(6): 930–45.

26. Silberstein SD. Preventive migraine treatment. Contin Minneap Minn 2015; 21(4 Headache): 973–89.

27. Pringsheim T, Davenport WJ, Mackie G, Worthington I, Aubé M, Christie SN, et al. Canadian Headache Society guideline for migraine prophylaxis. Can J Neurol Sci J Can Sci Neurol 2012; 39(2 Suppl 2): S1–59.

28. Ducros A, Romatet S, Saint Marc T, Allaf B. Use of antimigraine treatments by general practitioners. Headache J Head Face Pain 2011; 51(7): 1122–31.

29. Dekker F, Neven AK, Andriesse B, Kernick D, Ferrari MD, Assendelft WJ. Prophylactic treatment of migraine by GPs: a qualitative study. Br J Gen Pract 2012; 62(597): e268–74.

30. Minen M, Shome A, Halpern A, Tishler L, Brennan KC, Loder E, et al. A migraine management training program for primary care providers: An overview of a survey and pilot study findings, lessons learned, and considerations for further re search. Head ache J Head Face Pain 2016; 56(4): 725–40.

31. In ter na tional Head ache So ci ety [Internete]. [Þiûrëta 2016 05 01]. Internetinë prieiga: www.ihs-headache.org/ ichd-guidelines

V. Bukina, K. Ryliðkienë FAMILY DOCTORS’ KNOWLEDGE ABOUT MIGRAINE TREATMENT Summary Background. Migraine is one of the most common diseases in the primary care setting. However, it is commonly underdiagnosed and undertreated, often both acute and preventive therapy being insufficient. One of the possible explanations could be that doctors themselves do not possess enough knowledge and awareness of the newest treatment and prophylaxis guidelines. Patients with mild or moderate attacks should be treated by family physicians, whereas patients with severe attacks should be referred to neurologists headache specialists. The aim of this study was to determine doctors’ knowledge of pharmacological treatment for acute migraine and its prophylaxis, frequency of referral to neurologists and whether they thought they were lacking either knowledge or information in this field of medicine.

Materials and methods. 57 general practitioners (GPs) and 57 other doctors answered our questionnaire.

Results. GPs chose significantly more drug groups for acute migraine (odds ratio (OR) 2.336, p=0.045) and significantly more frequently than other doctors chose triptans (OR 13.016, p<0.0005). Both subject groups reported low prescription of prophylactic drugs. The most prevalent of these were beta-blockers.

The majority of those who answered the questionnaire thought their knowledge of acute and especially of preventive migraine treatment was deficient.

Keywords: migraine, primary care, ambulatory setting, family physicians, general practitioners, acute, triptans, prophylaxis.

Gauta: 2016 04 25

Priimta spaudai: 2016 05 04

155

Su sveikata susijusi gyvenimo kokybë, sergant epilepsija G. Þemgulytë* G. Jurkevièienë* G. Gelþinienë* V. Matijoðaitis* G. Rutkauskaitë** *LSMUL Kauno klinikos, Neurologijos klinika **Vilniaus universitetas, Neurologijos ir neurochirurgijos klinika

Santrauka. Ávadas. Epilepsija – lëtinë liga, kuri neigiamai veikia kasdiená þmogaus gyvenimà. Su epilepsija yra susijusios bûklës, kurios riboja pacientø fiziná aktyvumà, iðsilavinimo ir socialines galimybes. Sergantieji epilepsija gali patirti miego sutrikimø. Nerimas ir depresiðkumas yra daþnesni sergantiesiems epilepsija nei sveikiems asmenims. Ávairios su epilepsija susijusios bûklës gali bloginti serganèiøjø epilepsija gyvenimo kokybæ, taèiau atskirø veiksniø poveikis nëra visai aiðkus.

Tiriamieji ir tyrimo metodai. Tiriamøjø grupæ sudarë 203 pacientai, tirti ir gydyti LSMUL KK Nervø sistemos ligø klinikoje 2013–2015 m. Kontrolinæ sveikø asmenø grupæ sudarë 202 asmenys. Rinkti ir analizuoti demografiniai ir klinikiniai duomenys. Tiriamieji buvo suskirstyti á grupes pagal priepuoliø daþná, vartojamø vaistø nuo epilepsijos skaièiø.

Rinkti ir analizuoti duomenys apie gyvenimo kokybæ, nerimà ir depresiðkumà, dienos ir nakties miego sutrikimus.

Rezultatai. Serganèiø epilepsija tiriamøjø grupëje (n = 203) buvo 112 (55,2 %) moterø ir 91 (44,8 %) vyras, sveikøjø grupëje (n = 202) atitinkamai: 112 (55,4 %) ir 90 (44,6 %) (p > 0,05). Serganèiøjø epilepsija tiriamøjø amþiaus vidurkis buvo 36,8 ± 14,4 m., sveikøjø – 35,0 ± 13,1 m. (p > 0,05). Tiek fizinë, tiek psichikos sveikata skyrësi tarp serganèiøjø epilepsija ir kontrolinës grupës asmenø (p < 0,001). Mieguistumas dienà nesiskyrë tarp serganèiøjø epilepsija ir kontrolinës grupës asmenø (p > 0,05), nakties miego sutrikimai skyrësi tarp serganèiøjø epilepsija ir kontrolinës grupës asmenø (p < 0,001). Sergantiems epilepsija tiriamiesiems nakties miego sutrikimø iðreikðtumas skyrësi tik lyginant labai daþnø ir daþnø epilepsijos priepuoliø (EP) grupes (I ir II EP daþnio grupës) su labai retø EP grupe (IV EP daþnio grupë): didesnis buvo didesnio daþnio EP grupëse (p < 0,05). Padidinto (³ 8 balo) nerimo, depresiðkumo simptomus patirianèiø tiriamøjø skaièius skyrësi tik lyginant labai daþnø EP (I EP daþnio grupë) grupæ su labai retø EP (IV EP daþnio grupë) grupe (p < 0,05).

Iðvados. Tiriamieji, sergantys epilepsija, subjektyviai savo sveikatà vertino blogiau nei sveiki kontrolinës grupës asmenys. Kuo didesnis buvo miego sutrikimø (tiek dienos, tiek nakties) iðreikðtumas, tuo blogesnë buvo tiriamøjø ir kontrolinës grupës asmenø fizinë ir psichikos sveikata, iðskyrus sàsajà tarp kontrolinës grupës asmenø mieguistumo dienà ir fizinës sveikatos. Kuo didesnis buvo nerimas, depresiðkumas, tuo blogesnë buvo tiek serganèiø epilepsija tiriamøjø, tiek sveikø kontrolinës grupës asmenø fizinë ir psichikos sveikata.

Raktaþodþiai: epilepsija, gyvenimo kokybë, nerimas, depresiðkumas, miego sutrikimai.

Neurologijos seminarai 2016; 20(69): 156–162

ÁVADAS Gyvenimo kokybë – subjektyvi paciento gerovë, kuri kyla ið pasitenkinimo savo vaidmeniu gyvenime, veikla, tikslais, galimybëmis, susijusiomis su to individo vertybëmis ir lûkesèiais kultûros, bendruomenës ir visuomenës kontekste [1]. Epilepsija yra lëtinë liga, kuri neigiamai veikia kasdiená þmogaus gyvenimà [2]. Su epilepsija yra susijusios bûklës, kurios riboja pacientø fiziná aktyvumà, iðsilavinimo ir socialines galimybes [3]. Sergantieji epilepsija

Adresas: Giedrë Jurkevièienë LSMUL KK, Neurologijos klinika Eiveniø g. 2, LT-50161 Kaunas Tel. (8 37) 326 747, el. paðtas neurologijos.klinika@kaunoklinikos.lt

156

daþniau dirba maþesniu krûviu arba yra bedarbiai [4–7], reèiau sukuria ðeimas, palyginus su neserganèiais epilepsija [8–11]. Pastebëtas neigiamas vaistø nuo epilepsijos (VNE) poveikis gyvenimo kokybei, taèiau tyrimø duomenys apie VNE politerapijos átakà gyvenimo kokybei yra prieðtaringi [3, 12]. Sergantieji epilepsija gali patirti miego sutrikimø, kuriuos lemia ávairios prieþastys: miego higienos nesilaikymas, epilepsijos priepuoliø (EP) daþnis, VNE [13]. Tyrimø duomenimis, nerimas ir depresiðkumas bûna daþnesni sergantiesiems epilepsija, nei sveikiems asmenims: literatûroje nurodomas nerimo daþnis sergantiesiems epilepsija yra 11–25 %, depresiðkumo – 9–37 %.

[14–17]. Weerd ir bendraautoriø atliktame tyrime sergantieji epilepsija (38,6 %) 2 kartus daþniau skundësi miego sutrikimais nei kontrolinës grupës asmenys (18 %) [18].

Bendroje populiacijoje nerimo daþnis yra 7,3 % [19], depresijos – 4,7 % [20], miego sutrikimø – 16 % [21]. Ávairios

Su sveikata susijusi gyvenimo kokybë, sergant epilepsija

su epilepsija susijusios bûklës gali bloginti serganèiøjø epilepsija gyvenimo kokybæ, taèiau atskirø veiksniø poveikis nëra visai aiðkus.

DARBO TIKSLAS Nustatyti sàsajas tarp serganèiøjø epilepsija klinikiniø charakteristikø, miego sutrikimø, nerimo ir depresiðkumo bei su sveikata susijusios gyvenimo kokybës.

TIRIAMIEJI IR TYRIMO METODAI Tiriamøjø grupæ sudarë 203 pacientai, tirti ir gydyti LSMUL KK Nervø sistemos ligø klinikoje 2013–2015 m.

Kontrolinæ sveikø asmenø grupæ sudarë 202 asmenys.

Rinkti ir analizuoti ðie demografiniai ir klinikiniai duomenys: lytis, amþius, iðsilavinimas, gyvenamoji vieta, ðeiminë padëtis, darbinë padëtis, ligos trukmë, EP daþnis, vartojami VNE, vaistø vartojimo reguliarumas, priepuoliø laikas. Tiriamieji suskirstyti á grupes pagal priepuoliø daþná: I gr. – ³ 1/sav. (labai daþni EP); II gr. – < 1/sav. – ³ 1/mën. (daþni EP); III gr. – < 1/mën. – ³ 1/6 mën. (nelabai daþni EP); IV gr. – < 1/6 mën. (labai reti EP) ir vartojamø VNE skaièiø: I gr. (monoterapija) – 1 VNE; II gr. (politerapija) – ³ 2 VNE. Taip pat rinkti ir analizuoti duomenys apie gyvenimo kokybæ, nerimà ir depresiðkumà, dienos mieguistumà ir nakties miego sutrikimà. Átraukimo kriterijai: Tiriamieji buvo vyresni nei 18 m.; sergantys epilepsija ilgiau kaip 1 m.; sutikæ dalyvauti tyrime. Kontrolinës grupës asmenys teigë nesergantys jokiomis lëtinëmis ligomis ir sutiko dalyvauti tyrime.

Instrumentai (skalës): Gyvenimo kokybës klausimynas (SF-36v2). Tyrime naudota antroji SF-36 klausimyno versija SF-36v2. Tai – vienas ið daþniausiai naudojamø klausimynø, susidedantis ið 36 klausimø, atspindinèiø aðtuonias gyvenimo sritis. Kiekviena sritis, naudojant skaièiavimo algoritmà, vertinama nuo 0 iki 100 balø. Didesnis balø skaièius reiðkia geresnæ gyvenimo kokybæ. Fizinæ sveikatà sudaro: fizinis aktyvumas, veiklos apsiribojimas dël fiziniø negalavimø, kûno skausmas ir bendrasis sveikatos vertinimas. Psichikos sveikatà sudaro: emociniai sutrikimai, socialiniai ryðiai, emocinë bûsena, energingumas/gyvybingumas [22].

Nerimo ir depresiðkumo skalë (HAD skalë). Skalæ sudaro 14 klausimø, ið kuriø 7 susijæ su depresija, kiti 7 atspindi nerimà. Kiekvienas klausimas vertinamas nuo 0 iki 3 balø. Taigi, balø suma depresijos ir nerimo grupëje gali varijuoti nuo 0 iki 21. Balø suma rodo nerimo arba depresijos sunkumo laipsná: nuo 0 iki 7 balø – nëra nerimo ar depresijos simptomø; nuo 8 iki 10 balø – lengvi; nuo 11 iki 14 balø – vidutinio sunkumo; o nuo 15 iki 21 balø – sunkûs nerimo arba depresijos simptomai. HAD skalë nëra nerimo arba depresijos sutrikimø diagnostikos instrumentas, taèiau tinkamai naudojama ji gali pasitarnauti padedant atrinkti serganèiuosius tokiais sutrikimais [23].

1 lentelë. Situacijos, nurodanèios mieguistumà dienà 1. Ar dienos metu Jûs esate netikëtai uþmigæs?

2. Kaip daþnai uþmiegate arba jauèiatës mieguisti: a. sëdint ir skaitant, b. þiûrint televizoriø, c. neaktyviai leidþiant laikà vieðumoje (teatre, susitikime su draugais, kine), d. keliaujant transporto priemone daugiau nei 1 val. be pertraukos, jos nevairuojant, e. gulint po pietø, f. sëdint ir kalbantis, g. ramiai sëdint papietavus, nevartojus alkoholio, h. vairuojant automobilá ir patekus á spûstá keletui minuèiø.

2 lentelë. Situacijos, nurodanèios nakties miego sutrikimus 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Kokia bendra Jûsø nakties miego kokybë?

Ar Jums sunku uþmigti kiekvienà naktá?

Ar Jums sunku iðsimiegoti naktá neprabudus?

Ar Jûs nenustygstate lovoje?

Ar Jus naktá kankina trikdantys sapnai?

Ar Jus naktá kankina trikdanèios haliucinacijos?

Ar Jûs keliatës naktá ðlapintis?

Ar nakties miego metu rankø ar kojø raumenis sutraukia skausmingas mëðlungis?

9. Ar 2–3 val. po prabudimo jauèiate nuovargá ar mieguistumà?

Miego sutrikimø skalës. Mieguistumo dienà (MD) skalë. Ðià skalæ sudaro 10 situacijø, kuriomis vertinamas MD (1 lentelë). Nakties miego sutrikimo (NMS) skalë.

Skalæ sudaro 9 situacijos, kuriomis vertinami NMS (2 lentelë). Po kiekviena situacija pateikta vizuali analoginë skalë nuo 0 iki 10 balø, kur 0 balø nurodo blogiausià, o 10 balø – geriausià situacijà. Ðioje skalëje tiriamasis þymëjo savo situacijà.

Statistinis duomenø apdorojimas Statistinë duomenø analizë atlikta SPSS 19.0 statistine programa. Pateikiami rezultatai procentais, m ± SN. Statistinei analizei naudoti Mann-Whitney U, ANOVA, Kruskal Wallis, c2, z testai. Ryðys tarp dydþiø vertintas apskaièiuojant Spearman’o koreliacijos koeficientà r. Sudaryti fizinës ir psichikos sveikatos daugiaveiksmës logistinës regresinës analizës matematiniai modeliai, kuriais remiantis galima pagal nepriklausomø poþymiø reikðmes prognozuoti priklausomo kintamojo tikimybæ. Pasirinktas reikðmingumo lygmuo p < 0,05.

REZULTATAI Serganèiø epilepsija tiriamøjø grupëje (n = 203) buvo 112 (55,2 %) moterø ir 91 (44,8 %) vyras, sveikøjø grupëje (n = 202) atitinkamai: 112 (55,4 %) ir 90 (44,6 %) (p > 0,05). Serganèiø epilepsija tiriamøjø amþiaus vidurkis buvo 36,8 ± 14,4 m., sveikøjø – 35,0 ± 13,1 m. (p > 0,05) 157

G. Þemgulytë, G. Jurkevièienë, V. Matijoðaitis, G. Gelþinienë, G. Rutkauskaitë 3 lentelë. Demografiniai tiriamøjø ir sveikø kontrolinës grupës asmenø bei klinikiniai serganèiø epilepsija tiriamøjø duomenys Tiriamøjø grupë (n = 203) Kontrolinë grupë (n = 202) Demografiniai duomenys Lytis: moterys, n (%) vyrai, n (%) Amþius (m ± SN), m.

Iðsilavinimas: turintys aukðtàjá iðsilavinimà, n (%) neturintys aukðtojo iðsilavinimo, n (%) Darbinë padëtis: uþsiimantys darbine veikla, n (%) neuþsiimantys darbine veikla, n (%) Klinikiniai duomenys VNE grupës: I gr. – 1 VNE, n (%) II gr. – ³ 2 VNE, n (%) Epilepsijos priepuoliø daþnio grupës I gr. – ³ 1/sav., n (%) II gr. – < 1/sav. – ³ 1/mën., n (%) III gr. – < 1/mën. – ³ 1/6 mën., n (%) IV gr. – < 1/6 mën., n (%)

p reikðmë

112 (55,2) 91 (44,8) 36,8 ± 14,4

112 (55,4) 90 (44,6) 35,0 ± 13,1

p > 0,05

37 (18,2) 166 (81,1)

92 (45,5) 110 (54,5)

p < 0,001

79 (38,9) 124 (61,1)

137 (67,8) 65 (32,2)

p < 0,001

p > 0,05

117 (57,6) 86 (42,4) 37 (18,2) 37 (18,2) 27 (13,3) 102 (50,2)

c2 testas 4 lentelë. Serganèiø epilepsija tiriamøjø ir sveikø kontrolinës grupës asmenø miego sutrikimø bei nerimo ir depresiðkumo iðreikðtumas Klausimynai ir skalës Miego sutrikimai Mieguistumas dienà, (m ± SN), balai Nakties miego sutrikimai, (m ± SN), balai HAD skalë Nerimas, (m ± SN), balai Depresiðkumas, (m ± SN), balai

Tiriamøjø grupë (n = 203) Kontrolinë grupë (n = 202)

p reikðmë

7,6 ± 1,8 7,0 ± 2,3

7,6 ± 1,6 7,8 ± 1,4

p > 0,05 p < 0,001

6,9 ± 4,4 5,2 ± 4,2

4,7 ± 3,2 3,9 ± 3,2

p < 0,05 p < 0,05

Mann-Whitney U testas; SN – standartinis nuokrypis; m – vidurkis; n – tiriamøjø skaièius; p – pasikliautinumo lygmuo.

5 lentelë. Serganèiø epilepsija tiriamøjø mieguistumo dienà ir nakties miego sutrikimø iðreikðtumas skirtingose epilepsijos priepuoliø daþnio ir gydymo vaistais nuo epilepsijos (VNE) grupëse Klinikiniai duomenys Epilepsijos priepuoliø daþnio grupës I gr. – ³ 1 /sav.

II gr. – < 1/sav. – ³ 1/mën.

III gr. – < 1/mën. – ³ 1/6 mën.

IV gr. – < 1/6 mën.

VNE grupës I gr. – 1 VNE II gr. – ³ 2 VNE

Mieguistumo dienà iðreikðtumas m ± SN, balai

Nakties miego sutrikimø iðreikðtumas m ± SN, balai

7,4 ± 1,9 7,5 ± 1,7 7,4 ± 2,1 7,8 ± 1,7

6,0 ± 2,3* 6,1 ± 2,3* 6,9 ± 1,6 7,6 ± 1,8

7,7 ± 1,8 7,5 ± 1,8

6,9 ± 2,1 6,9 ± 2,1

Kruskal Wallis testas, *p < 0,001 – lyginant I ir II epilepsijos priepuoliø daþnio grupes su IV. Mann-Whitney U testas, p > 0,05 – lyginant VNE grupes. SN – standartinis nuokrypis, m – vidurkis.

(3 lentelë). Kiti serganèiø epilepsija tiriamøjø ir sveikø kontrolinës asmenø grupës demografiniai duomenys ir serganèiø epilepsija tiriamøjø klinikiniai duomenys pateikti 3 lentelëje. Sveikø asmenø grupëje turinèiø aukðtàjá iðsilavinimà ir uþsiimanèiø darbine veikla buvo daugiau 158

nei serganèiø epilepsija tiriamøjø grupëje (p < 0,001) (3 lentelë).

Tiriamøjø ir kontrolinës grupës asmenø miego sutrikimø (MD, NMS) bei nerimo ir depresiðkumo iðreikðtumas pateikti 4 lentelëje.

Su sveikata susijusi gyvenimo kokybë, sergant epilepsija 6 lentelë. Serganèiø epilepsija tiriamøjø ir sveikø kontrolinës grupës asmenø fizinë ir psichikos sveikata

Bendra tiriamøjø grupë (n = 203) Moterys Vyrai Bendra kontrolinë grupë (n = 202) Moterys Vyrai

Fizinë sveikata (m ± SN), balai 68,1 ± 20,1* 68,3 ± 19,9 67,7 ± 18,6 80,2 ± 13,4* 80,9 ± 12,6 79,4 ± 14,2

Psichikos sveikata (m ± SN), balai 60,1 ± 18,4* 61,0 ± 18,6 59,0 ± 18,4 69,1 ± 14,7* 68,6 ± 13,6 69,7 ± 15,9

Mann-Whitney U testas, *p < 0,001 – lyginant bendrà serganèiø epilepsija tiriamøjø grupæ su sveikøjø kontroline grupe; p > 0,05 – lyginant vyrø ir moterø grupes.

7 lentelë. Serganèiø epilepsija tiriamøjø fizinë ir psichikos sveikata skirtingo priepuoliø daþnio ir VNE grupëse Klinikiniai duomenys Epilepsijos priepuoliø daþnio grupës I gr. – ³ 1/sav.

II gr. – < 1/sav. – ³ 1/mën.

III gr. – < 1/mën. – ³ 1/6 mën.

IV gr. – < 1/6 mën.

VNE grupës I gr. – 1 VNE II gr. – ³ 2 VNE

Fizinë sveikata (m ± SN), balai

Psichikos sveikata (m ± SN), balai

53,6 ± 22* 60,5 ± 18,6* 69,3 ± 18,5 75,7 ± 16,4

50,9 ± 17,9* 55 ± 16,4* 60,1 ± 19,4 65,4 ± 17,6

68,2 ± 20,9 67,8 ± 19

59,8 ± 18,7 60,6 ± 18,4

ANOVA testas, Dunnett testas, *p < 0,001 – lyginant I ir II epilepsijos priepuoliø grupes su IV grupe.

Mann-Whitney U testas, p > 0,05 – lyginant su VNE grupe.

Sergantiems epilepsija tiriamiesiems NMS iðreikðtumas skyrësi tik lyginant labai daþnø ir daþnø EP grupes (I ir II EP daþnio grupës) su labai retø EP grupe (IV EP daþnio gru pë): di desnis bu vo di desnio daþ nio EP gru pë se (p < 0,05). MD iðreikðtumas skirtingo priepuoliø daþnio grupëse nesiskyrë (5 lentelë).

Padidinto (³ 8 balo) nerimo, depresiðkumo simptomus patirianèiø tiriamøjø kiekis skyrësi tik lyginant labai daþnø EP (I EP daþnio grupë) grupæ su labai retø EP (IV EP daþnio grupë) grupe (p < 0,05). Padidëjusá nerimà jautë 22 (59,9 %), 18 (48,6 %), 11 (40,7 %), 30 (29,4 %), atitinka mai, pa di dë ju sá dep re sið ku mà – 18 (48,6 %), 12 (32,4 %), 6 (22,2 %), 19 (18,6 %) tiriamøjø. Padidinto (³ 8 balai) nerimo, depresiðkumo simptomus patirianèiø tiriamøjø kiekis monoterapija ir politerapija gydytø epilepsija serganèiø tiriamøjø grupëse nesiskyrë: padidëjusá nerimà monoterapijos grupëje jautë 48 (41,0 %), politerapijos grupëje 33 (38,4 %) tiriamøjø (p > 0,05), atitinkamai, padidëjusá depresiðkumà – 29 (24,8 %) ir 26 (30,2 %) tiriamieji (p > 0,05).

Fizinë ir psichikos sveikata Sergantys epilepsija tiriamieji savo sveikatà kaip puikià ávardino 12 (5,9 %), sveiki – 26 (12,9 %) (p < 0,05), atitinkamai, kaip labai gerà – 21 (10,3 %) ir 58 (28,7 %) (p < 0,05), kaip gerà – 65 (32,0 %) ir 66 (32,7 %) (p > 0,05), kaip neblogà – 72 (35,5 %) ir 47 (23,3 %) (p < 0,05), kaip blogà – 33 (16,3 %) ir 5 (2,5 %) (p < 0,05).

Tiek fizinës, tiek psichikos sveikatos áverèio didesnis vidurkis buvo sveikøjø grupëje (p < 0,001), rezultatai pa-

teikti 6 lentelëje. Tiek serganèiø epilepsija tiriamøjø, tiek sveikø kontrolinëje grupëje moterø ir vyrø tiek fizinës, tiek psichikos sveikatos áverèio vidurkis nesiskyrë (p > 0,05) (6 lentelë). Nustatytas tik silpnas ryðys tarp amþiaus ir sveikø kontrolinës grupës asmenø psichikos sveikatos (r = -0,201, p < 0,05). Ryðio tarp sveikø kontrolinës grupës asmenø fizinës sveikatos bei tarp amþiaus ir serganèiø epilepsija tiriamøjø tiek fizinës, tiek psichikos sveikatos nenustatyta (p > 0,05).

Fizinës ir psichikos sveikatos áverèiø vidurkiai skyrësi tarp tiriamøjø, patirianèiø labai daþnus ir daþnus epilepsijos priepuolius (I ir II EP daþnio grupës), lyginant su patirianèiais labai retus epilepsijos priepuolius (IV EP daþnio grupë) (p < 0,001). Skirtingø VNE kieká vartojanèiø tiriamøjø grupëse fizinës ir psichikos sveikatos áverèiø vidurkiai nesiskyrë (7 lentelë).

Nustatytas ryðys tiek tarp serganèiø epilepsija tiriamøjø, tiek tarp sveikø kontrolinës grupës asmenø, tiek tarp fizinës, tiek tarp psichikos sveikatos su MD, NMS, nerimo, depresiðkumo iðreikðtumu (8 lentelë).

Taikant daugiaveiksmës logistinës regresijos metodà, sudaryti matematiniai modeliai, kuriais remiantis galima pagal nepriklausomø poþymiø reikðmes prognozuoti priklausomø kintamøjø – fizinës ir psichikos sveikatos – tikimybæ. Nepriklausomais poþymiais laikyti: amþius, ligos trukmë, lytis, priepuoliø daþnis, VNE grupës, nerimas, depresiðkumas, MD, NMS. Geresnei serganèiø epilepsija tiriamøjø fizinei sveikatai prognozuoti reikðmingi buvo ðie veiksniai: jaunesnis nei 30 m. tiriamøjø amþius (amþius iki 30 m., geresnës fizinës sveikatos tikimybæ didina iki 3,38 karto, p = 0,002); ne159

G. Þemgulytë, G. Jurkevièienë, V. Matijoðaitis, G. Gelþinienë, G. Rutkauskaitë 8 lentelë. Ryðys tarp serganèiø epilepsija tiriamøjø ir sveikø kontrolinës grupës asmenø fizinës, psichikos sveikatos ir miego sutrikimø bei nerimo ir depresiðkumo

Mieguistumas dienà Nakties miego sutrikimai Nerimas Depresiðkumas

Tiriamøjø grupë (n = 203) fizinë sveikata psichikos sveikata r r 0,17* 0,28* 0,54* 0,55* -0,57* -0,69* -0,58* -0,64*

Kontrolinë grupë (n = 202) fizinë sveikata psichikos sveikata r r 0,04** 0,22* 0,51* 0,49* -0,48* -0,67* -0,55* -0,58*

r – Spearman’o koreliacijos koeficientas, *p < 0,001, **p < 0,05.

9 lentelë. Veiksniai, reikðmingi prognozuojant geresnæ fizinæ ir psichikos serganèiø epilepsija tiriamøjø sveikatà Poþymis Fizinë sveikata Amþius (< 30 m.) > 80 balø (n = 71) Miego sutrikimø naktá iðreikðtumas (> 6,3 balo) Mieguistumo dienà iðreikðtumas (> 4,8 balo) Epilepsijos priepuoliø daþnio grupë (lyginant su > 1/sav.) < 1/sav. – ³ 1/mën. < 1/mën. – ³ 1/6 mën. < 1/6 mën.

Psichikos sveikata Depresiðkumas (< 8 balai) > 70 balø (n = 64) Nerimas (< 8 balai) Miego sutrikimø naktá iðreikðtumas (> 8,2 balo)

b Ðansø santykis 95 % PI p reikðmë 1,219 3,38 1,59–7,194 0,002 1,061 2,88 1,114–7,49 0,029 2,487 12,02 1,5–95,5 0,019 0,02 -0,322 0,725 0,165–3,178 0,669 0,451 1,569 0,367–6,704 0,543 1,175 3,23 1–10,4 0,05 2,3 10,07 2,242–45,25 0,003 1,466 4,33 1,723–10,88 0,002 1,097 2,996 1,47–6,104 0,003

Daugiaveiksmë logistinë regresinë analizë. Fizinës sveikatos konstanta = -5,75; psichikos sveikatos konstanta =-4,237 (p < 0,001).

didelis MD iðreikðtumas (MD > 4,8 balo geresnës fizinës sveikatos tikimybæ didina iki 2,88 karto, p = 0,029); nedidelis NMS iðreikðtumas (NMS > 6,3 balo geresnës fizinës sveikatos tikimybæ didina iki 12,02 karto, p = 0,019); EP daþnis (lyginant su labai daþnais priepuoliais (³ 1/sav.), patiriant retesnius priepuolius fizinë sveikata pagerëjo: esant priepuoliø daþniui < 1/sav. – ³ 1/mën. – 0,725 karto, < 1/mën. – ³ 1/6 mën. – 1,569 karto, < 1/6 mën. – 3,23 karto) (7 lentelë).

Geresnei serganèiø epilepsija tiriamøjø psichikos sveikatai prognozuoti reikðmingi buvo ðie veiksniai: NMS iðreikðtumas (NMS > 8,2 balo geresnës psichikos sveikatos tikimybæ didino 2,99 karto, p = 0,003); depresiðkumo nebuvimas (HAD < 8 balai geresnës psichikos sveikatos tikimybæ didino 10,1 karto, p = 0,003); nerimo simptomø nebuvimas (HAD < 8 balai geresnës psichikos sveikatos tikimybæ didino 4,33 karto, p = 0,002) (9 lentelë).

REZULTATØ APTARIMAS Atliktame tyrime serganèiøjø epilepsija ir kontrolinë sveikø asmenø grupës nesiskyrë pagal lytá ir amþiø, taèiau skyrësi pagal iðsilavinimà ir darbinæ padëtá – maþiau serganèiøjø epilepsija turëjo aukðtàjá iðsilavinimà, taip pat maþiau serganèiøjø turëjo darbà, lyginant su sveikais tiriamaisiais. Kartu su kitø publikuotø tyrimø duomenimis mûsø tyrime dalyvavusiø serganèiø epilepsija ir tokio paties amþiaus sveikø asmenø iðsilavinimo bei darbinës padëties 160

skirtumai rodo galimai blogesnæ serganèiøjø epilepsija socialinæ padëtá [24–28].

Serganèiøjø epilepsija grupëje daugiau tiriamøjø savo sveikatà ávertino kaip blogà, labai gerai savo sveikatà vertinanèiø tiriamøjø epilepsijos grupëje buvo beveik 3 kartus, o puikiai – 2 kartus maþiau nei kontrolinëje grupëje.

Krutulienës ir bendraautoriø atliktame tyrime, kaip ir mûsø tyrimo duomenimis, daugiausia serganèiøjø epilepsija ávertino savo sveikatà kaip vidutiniðkà [29]. Þinoma, kad serganèiøjø epilepsija gyvenimo kokybë yra blogesnë nei sveikø asmenø [14, 30–33]. Mûsø tyrimo duomenys taip pat rodo, kad sergantieji epilepsija savo fizinæ ir psichinæ sveikatà vertino blogiau nei sveiki tiriamieji. Daþni, sunkûs priepuoliai, VNE politerapija yra daugumos autoriø nurodomi su epilepsija susijæ veiksniai, bloginantys serganèiøjø epilepsija gyvenimo kokybæ, taèiau sergantieji rezistentiðka gydymui epilepsija daþniau turi ir struktûriniø galvos smegenø pokyèiø, tad duomenys nëra vienareikðmiai [14, 30–36]. Mûsø tyrime serganèiøjø epilepsija fizinë ir psichikos sveikata skyrësi tarp tiriamøjø, patirianèiø labai daþnus ir daþnus bei labai retus priepuolius, taèiau nesiskyrë grupëse tarp vartojanèiø VNE monoterapijà ir politerapijà. Ðie radiniai, kartu su kitø autoriø duomenimis skatina ieðkoti ir kitø, ne tik su paèia epilepsija ar patiriamais priepuoliais bei vartojamais vaistais susijusiø, gyvenimo kokybæ bloginanèiø veiksniø [34, 37–39]. Kwan ir bendraautoriai nerimà, depresiðkumà, miego sutrikimus nurodo kaip nepriklausomus veiksnius, lemianèius serganèiøjø epilepsija gyvenimo kokybæ [34].

Johnson ir bendraautoriai, Loring ir bendraautoriai, Tracy

Su sveikata susijusi gyvenimo kokybë, sergant epilepsija

ir bendraautoriai gavo panaðius rezultatus, kad depresiðkumas ir nerimas, priepuoliø daþnis, vartojamø VNE skaièius yra nepriklausomi serganèiø epilepsija gyvenimo kokybës veiksniai [37–39]. Savo tyrime, taikydami daugiaveiksmës logistinës regresijos metodà, nustatëme, kad geresnei fizinei serganèiø epilepsija tiriamøjø sveikatai prognozuoti reikðmingi veiksniai buvo amþius iki 30 m., maþesnis MD ir NMS iðreikðtumas, nepatiriami labai daþni epilepsijos priepuoliai. Geresnës psichikos sveikatos serganèiøjø epilepsija sveikatos prognozavimui reikðmingi veiksniai buvo: maþesnis NMS iðreikðtumas bei nepadidëjæs nerimas ir depresiðkumas. Taigi, galime daryti prielaidà, kad ir tiesiogiai su epilepsija nesusijusiø veiksniø, tokiø kaip miego ir nuotaikos sutrikimai, koregavimas galëtø pagerinti serganèiøjø epilepsija gyvenimo kokybæ.

IÐVADOS 1. Tiriamieji, sergantys epilepsija, subjektyviai savo sveikatà vertino blogiau nei sveiki kontrolinës grupës asmenys. Fizinë ir psichinë sveikata buvo blogesnë patirianèiø labai daþnus ir daþnus priepuolius, lyginant su labai retus priepuolius patirianèiais tiriamaisiais, bet nesiskyrë tarp gydomø VNE monoterapija ir politerapija. Fizinë ir psichinë sveikata buvo geresnë jaunesniø tiriamøjø, nesiskyrë grupëse pagal lytá.

2. Sergantiems epilepsija tiriamiesiems nustatytas didesnis NMS iðreikðtumas bei nerimo ir depresiðkumo lygmuo nei sveikiems kontrolinës grupës asmenims, o MD iðreikðtumas ðiose grupëse nesiskyrë.

3. Kuo didesnis buvo dienos ir nakties miego sutrikimø iðreikðtumas, tuo blogesnë buvo tiriamøjø ir kontrolinës grupës asmenø fizinë ir psichikos sveikata, iðskyrus sàsajà tarp kontrolinës grupës asmenø MD ir fizinës sveikatos.

4. Kuo didesnis buvo nerimas, depresiðkumas, tuo blogesnë buvo tiek serganèiø epilepsija tiriamøjø, tiek sveikø kontrolinës grupës asmenø fizinë ir psichikos sveikata.

5. Geresnës fizinës serganèiø epilepsija tiriamøjø sveikatos prognozavimui reikðmingi veiksniai buvo: amþius iki 30 m., maþesnis dienos ir nakties miego sutrikimo iðreikðtumas, nepatiriami labai daþni epilepsijos priepuoliai. Geresnei psichikos sveikatai serganèiøjø epilepsija prognozuoti reikðmingi veiksniai buvo: maþesnis NMS iðreikðtumas bei nepadidëjæs nerimas ir depresiðkumas.

DARBO TRÛKUMAI Savo tyrime nevertinome patiriamø epilepsijos priepuoliø sunkumo, taip pat galimai esanèiø gretutiniø susirgimø ir vartojamø kitø vaistø, galinèiø turëti átakos fizinei ir psichikos sveikatai, miego sutrikimams, padidëjusiam nerimui ir depresiðkumui. Miego sutrikimams ávertinti naudotos skalës nëra validizuotos Lietuvoje.

Literatûra 1. Health Promotion Glossary WHO/HPR/HEP/98.1. Geneva: World Health Organization, 1998; 88–94. www.who.int/ hpr/NPH/docs/hp_glos sary_en.pdf (þr. 2011-05-10).

2. Baker GA. Health-related quality-of-life issues: optimizing patient outcomes. Neurology 1995; 45: 29–34.

3. Ker MP. The impact of epilepsy on patients’ lives. Acta Neurologica Scandinavica 2012; 294: 1–9.

4. Fraser RT, Clemmons D, Trejo W, Temkin NR. Program eval u a tion in ep i lepsy re ha bil i ta tion. Epilepsia 1983; 24: 734–46.

5. Floyd M. A review of published studies in epilepsy and employment. In: Edwards F, Espir M, Oxley J, eds. Epilepsy and employment-medical symposium on current problems and best practices. London: Royal Society of Medicine Services, 1986.

6. Hauser WA, Hesdorffer DC. Epilepsy: frequency, causes and consequences. Maryland: Epilepsy Foundation of America, 1990.

7. Collings J. Epilepsy and the experience of employment. A report of a national survey by the British Epilepsy Association.

Leeds: British Epilepsy Association, 1992.

8. Coolings J. Psychosocial well-being and epilepsy: an empirical study. Epilepsia 1990; 31: 418–26.

9. Amtson P, Drodge D, Norton R, Murray E. The perceived psychosocial con se quences of hav ing ep i lepsy. In: Whitman S, Hermann B, eds. Psychopathology in epilepsy: social dimensions. Oxford University Press, 1986.

10. Lechtenberg R. Epilepsy and the family. Cambridge, MA: Harvard University Press, 1984.

11. Scambler G, Hopkins A. Being epileptic: coming to terms with stigma. SOC Health Illness 1986; 8: 2–43.

12. Taylor RS, Sander JW, Taylor RJ, et al. Predictors of health – related quality of life and costs in adults with epilepsy: A systematic review. Epilepsia 2011; 52: 2168–80.

13. Kothare SV, Kaleyias J. Sleep and epilepsy in children and adolescents. Sleep Med 2010; 11: 674–85.

14. Jacoby A, Baker GA, Steen N, et al. The clinical course of epilepsy and its psychosocial correlates: findings from a U.K. Community study. Epilepsia 1996; 37: 148–61.

15. Ettinger A, Reed M, Cramer J. Epilepsy Impact Project Group. Depression and comorbidity in community-based patients with ep i lepsy or asthma. Neu rol ogy 2004; 63: 1008–14.

16. Gaitatzis A, Carrol K, Majeed A, et al. The epidemiology of the comorbidity of epilepsy in the general population.

Epilepsia 2004; 45: 1613–22.

17. Tellez–Zenteno JF, Patten SB, Jette N, et al. Psychiatric comorbidity in epilepsy: a population-based analysis.

Epilepsia 2007; 48: 2336–44.

18. De Weerd A, de Haas S, Otte A, et al. Subjective sleep disturbance in patients with partial epilepsy: a questionnaire-based study on prevalence and impact on quality of life. Epilepsia 2004; 45: 1397–404.

19. Baxter AJ, Scott KM, Vos T, et al. Global prevalence of anxiety disorders: a systematic review and meta-regression.

Psychol Med 2013; 43: 897–910.

20. Baxter AJ, Ferrari AJ, Somerville AJ, et al. Global variation in the prevalence and incidence of major depressive disorder: a systematic review of the epidemiological literature.

Psychol Med 2014; 43: 471–81.

21. Stranges S, Tigbe W, Gómez-Olivé FX, et al. Sleep problems: an emerging global epidemic? Findings from the

161

G. Þemgulytë, G. Jurkevièienë, V. Matijoðaitis, G. Gelþinienë, G. Rutkauskaitë INDEPTH WHO-SAGE study among more than 40,000 older adults from 8 countries across Africa and Asia. Sleep 2012; 35: 1173–81.

22. Staniûtë M. Su sveikata susijusios gyvenimo kokybës vertinimas naudojant SF-36 klausimynà. Biologinë psichiatrija ir psichofarmokologija 2007; 9(1): 22–5.

23. Burkauskas J, Bunevièius R. HAD skalë: depresijos ir nerimo sutrikimø vertinimo instrumentas. Biologinë psichiatrija ir psichofarmakologija 2013; 15(2): 59–61.

24. Stavem K, Loge JH, Kaasa S. Health status of peoole with epilsepsy compared with a general reference population.

Epilsepsia 2000; 41: 85–90.

25. Fisher RS, Vickrey BG, Gibson P, et al. The impact of epilepsy from the patient’s perspective I. Descriptions and subjective perceptions. Epilepsy Res 2000; 41: 39–51.

26. Kokkonen J, Kokkonen ER, Saukkonen AL, et al. J Neurol Neurosurg, Psychiatry 1997; 62: 265–8.

27. Sillanpää M. Children with epilepsy as adults: outcome after 30 years of follow-up. Acta Paediatr Scand 1990; 368: 1–78.

28. Jalava M, Sillanpaa M, Camfield C, et al. Social adjustment and competence 35 years after onset of child epilepsy: a prospective controlled study. Epilepsia 1997; 38: 708–15.

29. Krutulienë S, Mameniðkienë R. Epilepsija serganèiø suaugusiø gyvenimo kokybë: sveikatos pajëgumas. Neurologijos seminarai 2015; 19: 118–27.

30. Mrabet H, Mrabet A, Zouari B, et al. Health-related quality of life of people with epilepsy compared with a general referance population: a Tunisian Study. Epilepsia 2004; 45: 838–43.

31. Buck D, Jacoby A, Baker GA, et al. Cross-sectional differences in health-related quality of life of people with epilepsy: findings from a European study. Qual Life Res 1999; 8: 675–85.

32. Liou HH, Chen RC, Chen CC, et al. Health-related quality of life in adult patients with epilepsy compared with a general ref er ence pop u la tion in Tai wan. Ep i lepsy Res 2005; 64: 151–9.

33. McLaughlin DP, Pachana NA, McFarland K. The impact of depression, seizure variables and locus of control on healthrelated quality of life in a community dwelling sample of older adults. Seizure 2010; 19: 232–6.

34. Kwan P, Yu E, Leung H, et al. Association of subjective anxiety, depression, and sleep disturbance with quality-of-life ratings in adults with epilepsy. Epilepsia 2009; 50: 1059–66.

35. Piazzini A, Beghi E, Turner K, et al. LICE Quality of Life Group: health-related quality of life in epilepsy: findings obtained with a new Italian instrument. Epilepsy Behav 2008; 13: 119–26.

36. Thomas SV, Koshy S, Nair CRS, et al. Frequent seizures and polytherapy can impair quality of life in persons with epilepsy. Neurol India 2005; 53: 46–50.

37. Johnson EK, Jones JE, Seidenberg M, et al. The relative impact of anxiety, depression, and clinical seizure features on health-related quality of life in epilepsy. Epilepsia 2004; 45: 544–50.

38. Loring DW, Meador KJ, Lee GP. Determinants of quality of life in epilepsy. Epilepsy Behav 2004; 5: 976–80.

162

39. Tracy JI, Dechant V, Sperling MR, et al. The association of mood with quality of life ratings in epilepsy. Neurology 2007; 68: 1101–7.

G. Þemgulytë, G. Jurkevièienë, V. Matijoðaitis, G. Gelþinienë, G. Rutkauskaitë HEALTH RELATED QUALITY OF LIFE IN PATIENTS WITH EPILEPSY Summary Background. Epilepsy is a chronic disease that has a great negative impact on the patient’s daily life. Epilepsy is often related to conditions that limit patients’ physical activity, education and social life. Patients with epilepsy may have sleep disorders. Anxiety and depression seem to be more frequent in epilepsy patients than in healthy individuals. Quality of daily life may be impaired in patients with epilepsy due to many related conditions whereas the impact of separate factors is not clear.

Subjects and methods. Study group was made of 203 epilepsy patients investigated and treated in LUHS Kaunas Clinics, Department of Neurology between 2013 and 2015. Control group was made of 202 healthy volunteers. Demographic and clinical data were investigated. Study group was subsequently divided into separate subgroups according to seizure frequency and number of antiepileptic drugs used. Data of quality of life, anxiety and depression together with sleep disorder, both diurnal and nocturnal symptoms were analysed.

Results. There were 112 (55.2%) women and 91 (44.8%) men in epilepsy study group (n=203). Control group (n=202) contained 112 (55.4%) women and 90 (44.6%) men (p>0.05). Mean age of ep ilepsy group pa tients was 36.8±14.4 years and 35.0±13.1 years in control group (p>0.05). Physical and mental health was significantly different between study group and healthy volunteer group (p<0.001). Daytime sleepiness showed no statistical difference between the two groups (p>0.05) but night sleep impairment was significantly higher in epilepsy group subjects (p<0.001). Severity of night sleep impairment symptoms was different between the epilepsy group subgroups only when the symptoms of very frequent and frequent epileptic seizure groups (group I and II) were compared with infrequent seizure group (group IV); it was more expressed in the higher seizure frequency groups (p<0.005). The number of subjects with high (³ 8 points) anxiety and expressed depression was significantly higher in the most frequent seizure group (group I) when compared to infrequent seizure (group IV) group (p<0.05).

Conclusions. Patients with epilepsy had poorer subjective health self- evaluation than control group subjects. Physical and mental health was worse in both groups when diurnal and nocturnal symptoms of sleep disorders were more expressed except no correlation was found between daytime sleepiness symptoms and physical health in control group subjects. Physical and mental health was worsening when anxiety and depression symptoms were higher in both epilepsy and control groups.

Keywords: epilepsy, quality of life, anxiety, depression, sleep disorders.

Gauta: 2016 08 08

Priimta spaudai: 2016 08 19

Klinikiniai atvejai Potrauminë transetmoidinë meningoencefalocelë: klinikinis atvejis ir literatûros apþvalga S. Jesmanas* K. Norvainytë* R. Gleiznienë** *Lietuvos sveikatos mokslø universiteto Medicinos akademijos Medicinos fakultetas

Santrauka. Meningoencefalocelë – ágimtas ar ágytas smegenø dangalø ir smegenø audinio prasiverþimas pro kaukolës defektà. Ágytos trauminës meningoencefalocelës yra retos, jø formavimosi eigoje gali iðsivystyti sunkios infekcinës ar aplinkiniø struktûrø kompresinës bei obstrukcinës komplikacijos. Tinkamam gydymui uþtikrinti bûtinas tikslingas galvos traumà patyrusiø pacientø radiologinis iðtyrimas kompiuterine tomografija ir magnetinio rezonanso tomografija. Ðiame straipsnyje apþvelgiamos meningoencefalocelës, pristatomas potrauminës transetmoidinës meningoencefalocelës klinikinis atvejis bei aptariami potrauminës meningoencefalocelës diferencinës diagnostikos ypatumai.

**Lietuvos sveikatos mokslø universiteto Medicinos akademijos Radiologijos klinika

Raktaþodþiai: meningoencefalocelë, encefalocelë, potrauminë encefalocelë, etmoidalinis sinusas, kaukolës pamato lûþis, kompiuterinë tomografija, magnetinio rezonanso tomografija.

Neurologijos seminarai 2016; 20(69): 163–168

ÁVADAS Meningoencefalocelë – tai smegenø dangalø ir smegenø audinio prasiverþimas pro kaukolës defektà nepaþeidþiant odos. Meningocelës atveju prasiverþia tik smegenø dangalai, encefalocelës – tik smegenø audinys. Pagal etiologijà meningoencefalocelës bûna pirminës – sàlygotos nervinio vamzdelio susijungimo defekto embriogenezëje, ir antrinës – dël ávairaus mechanizmo traumos metu atsiradusio kaukolës vientisumo paþeidimo nesant ágimtos patologijos [1, 2]. Kliniðkai meningoencefalocelës klasifikuojamos pagal lokalizacijà, nurodant paþeistà kaukolës sritá ir kaulus: okcipitalinës, skliautinës, frontoetmoidinës ir kaukolës pamato [3]. Skliautinës meningoencefalocelës dar skirstomos á interfrontalines, priekinio ar uþpakalinio momenëlio, interparietalines ir temporalines; frontoetmoidinës – á nazofrontalines, nazoetmoidines ir nazoorbitalines; kaukolës pamato – á transetmoidines, sfenoetmoidines, transsfenoidines ir frontosfenoidines [3]. Klasifikacija yra sukurta pirminëms meningoencefalocelëms apibûdinti, taèiau pritaikoma ir antrinëms.

Sergamumas pirminëmis, ágimtomis meningoencefalocelëmis ávairiose pasaulio ðalyse svyruoja nuo 0,8 iki Adresas: Simonas Jesmanas LSMU Medicinos akademija M. Jankaus g. 2, LT-50275 Kaunas El. paðtas simasj@yahoo.com

5 per 10 000 gimusiø kûdikiø. Didþiausias sergamumas nustatomas Azijos ðalyse, kuriose labiausiai paplitusios frontoetmoidinës ir bazalinës meningoencefalocelës, maþiausias – Vakarø valstybëse, kuriose vyrauja okcipitalinës [4]. Ágimtos encefalocelës daþniausiai nustatomos vaikams. Ágytos meningoencefalocelës 96 % atvejø yra trauminës kilmës [5]. Tokios meningoencefalocelës yra retos, jø paplitimas nëra þinomas, taèiau daþniausiai pasireiðkia suaugusiems þmonëms. Jø formavimosi eigoje gali iðsivystyti sunkios infekcinës ar kompresinës komplikacijos: kylantis bakterinis meningitas ar akiduobëje esanèiø struktûrø suspaudimas ir funkcijos netekimas [6–8]. Tinkamam gydymui uþtikrinti bûtinas ankstyvas ir tikslingas galvos traumà patyrusiø pacientø radiologinis iðtyrimas kompiuterine tomografija (KT) ir magnetinio rezonanso tomografija (MRT).

KLINIKINIS ATVEJIS 3 m. pacientë skundësi karðèiavimu su ðaltkrëèiu, pykinimu ir galvos skausmu. Atlikus kraujo tyrimus, nustatytas padidëjæs C reaktyvinis baltymas (CRB) (30 mg/l), leukocitozë, neutrofilija. Átariant meningità, 2015 m. geguþës 29 d. pacientë buvo skubiai stacionarizuota.

Gyvenimo anamnezëje minima prieð metus buvusi galvos trauma po kritimo ið 3 m aukðèio. Kraniogramose kaulø lûþiø nenustatyta, nuo to laiko ið kairiosios nosies landos bëga skaidrus sekretas. Daþnai, ypaè po streso, mergaitei 163

S. Jesmanas, K. Norvainytë, R. Gleiznienë

1 pav. Galvos KT be intraveninio kontrastavimo: rekonstrukcija, koronarinë projekcija: Lamina cribrosa kairëje pusëje ties uþpakaliniø etmoidaliniø celiø grupës priekine dalimi matomas lamina cribrosa defektas (rodyklë).

prasideda naktiniai ðaltkrëèio priepuoliai, po kuriø pakyla temperatûra, taèiau kitø infekcijos poþymiø nenustatoma, pakrenta kairiosios akies virðutinis vokas, iðryðkëja melsvi ratilai aplink kairiàjà aká. Prieð mënesá pacientë persirgo pneumonija, anksèiau sirgo bronchitu.

Objektyviai: temperatûra 38 °C, padidëjæ smulkûs kaklo limfmazgiai, þioèiø lankai paraudæ, sumaþëjæs odos turgoras ir elastingumas, lieþuvis – sausas su apnaðomis, teigiamas Kernigo simptomas deðinëje, rigidiðkas sprandas.

Negalint atmesti neuroinfekcijos, atlikta lumbalinë punkcija. Tyrimo rezultatai bûdingi bakteriniam meningitui. Paskirtas gydymas ceftriaksonu, infuzoterapija, antipiretikais ir analgetikais, tæsiantis febriliam karðèiavimui pridëtas oksicilinas, átariant neuroinfekcijos sukëlëjà stafilokokà. Vëliau gydymas pakeistas vankomicinu ir pridëtas metronidazolis. Átariant senà nazoetmoidalinio kaulo lûþá ir galimai dël to iðsivysèiusià antrinæ neuroinfekcijà, paskirtas galvos KT (tyrimas atliktas „Siemens SOMATOM Emotion 6“ kom-

2 pav. Galvos KT be intraveninio kontrastavimo: aksialinë projekcija, kaulinis langas: kairës akiduobës stogo medialinëje dalyje matomas fragmentuotos kaulinës struktûros ruoþas su sklerotiniais reparaciniais kaulo pakitimais (rodyklë) – panaðu á neaktyvius chroninius osteomielitinius pakitimus.

piuteriniu tomografu). KT vaizduose kairio pusrutulio frontalinëje skiltyje bazaliai medialiai buvo matomos hipodensinës potrauminiø ramoliciniø pakitimø zonos. Sfenoidaliniame ir maksiliariniuose anèiuose netolygiai sustorëjusi gleivinë, kairës pusës vidurinës, uþpakalinës etmoidaliniø celiø grupës neoringos dël jose esanèio heterogeninio tankio turinio. Lamina cribrosa kairëje pusëje ties uþpakaliniø etmoidaliniø celiø grupës priekine dalimi matomas 0,7 cm ploèio lamina cribrosa defektas (1 pav.). Kairës akiduobës stogo medialinëje dalyje matomas fragmentuotos kaulinës struktûros ruoþas su sklerotiniais reparaciniais kaulo pakitimais, panaðiais á neaktyvius chroninius osteomielitinius pakitimus (2 pav.).

Negalint atmesti smegenø iðvarþos pro lamina cribrosa, 2015 m. birþelio 15 d. paskirtas MRT tyrimas (tyrimas atliktas „Siemens MAGNETOM Avanto 1,5T“ magnetinio rezonanso to mog rafu): MRT vaizduo se ste bë ta kai rë je pro la mi na cribrosa kauliná defektà (apie 7,6 mm plotis) á etmoidalines ce3 pav. Galvos smegenø MRT, atlikta prieð operacijà: koronarinës projekcijos; T2W/spc les pra si ver þian ti fron ta li nës (TR 3200 ms, TE 376 ms) ir T1W/IR (TR 7000 ms, TE 69 ms) reþimai: kairëje pro lamina skilties þievë (14,0 mm ilgyje), cribrosa kauliná defektà á etmoidalines celes prasiverþia frontalinës skilties þievë, apgaubta likvoru (rodyklë). apgaubta likvoru (3 pav.). Iðva164

Potrauminë transetmoidinë meningoencefalocelë: klinikinis atvejis ir literatûros apþvalga

da: meningoencefalocelë kairëje frontaliai (lamina cribrosa defektas), meningitui ir encefalitui bûdingø MR signalo intensyvumo pokyèiø nematyti.

Po MRT tyrimo pakartota lumbalinë punkcija, sanuotas likvoras. Bendrame neurochirurgø pasitarime nuspræsta taikyti lamina cribrosa plastikà transnazaliai, siekiant kuo maþesnio traumavimo. Pacientë, pasitarus su mikrobiologais ir nutraukus antibiotikoterapijà, iki operacijos iðleista namo, paskirtas diakarbas. Á vaikø ligø skyriø pacientë vël stacionarizuota 2015 m. liepos 2 d. dël ûmaus tonzilito. Paskirtas cefazolinas, o prieð operacijà profilaktiðkai pridëtas metronidazolis. Bûklei pagerëjus ir sumaþëjus uþdegiminiams rodikliams, atlikta kietøjø dangalø rekonstrukcinë operacija per kairiàjà nosies ðnervæ, kuri praëjo be komplikacijø. Pradëjus febriliai karðèiuoti, padidëjus uþdegiminiams rodikliams, antibakterinis gydymas buvo pakeistas. Pacientë iðraðyta namo bûdama geros bûklës, nekarðèiuojanti, tonzilës – be uþdegiminiø pokyèiø, nazolikvorëja nebestebëta.

Po savaitës pacientë vël stacionarizuota á vaikø ligø skyriø dël febrilaus karðèiavimo ir galvos skausmo, kraujo tyrime CRB – 118 mg/l, leuk. – 20,8 × 109/l. Diagnozuotas ûmus rinosinusitas. Po gydymo esant stabiliai bûklei iðleista namo.

2015 m. rugsëjo 10–19 d. pacientë planine tvarka stacionarizuota á vaikø ligø skyriø galvos smegenø MRT tyrimui. Atlikus MRT tyrimà ir átariant iðlikusá lamina cribrosa defektà, atliktas lokalus KT tyrimas. KT vaizduose kairëje iðlieka defektas lamina cribrosa priekinëje dalyje ~ 0,7 cm ploèio ir ~ 0,7 cm gylio. MRT vaizduose pro ðá defektà prolabuoja frontalinës skilties parenchima, apgaubta likvoro signalo intensyvumo juostele ~ 4,5 mm ploèio; kairëje maksiliarinëje, sfenoidalinëje daubose netolygiai su-

storëjusi gleivinë (4 pav.). Iðvada: esami KT ir MRT vaizdai leistø pasisakyti uþ likusá lamina cribrosa defektà; iðlieka nedidelë pseudomeningoencefalocelë kairëje; cistiniai glioziniai pokyèiai kairëje frontaliai bazaliai.

APTARIMAS

Mokslinëje literatûroje apraðomi trauminës kilmës transetmoidinës meningoencefalocelës atvejai, kuriø metu per lamina cribrosa ossis ethmoidalis defektà prasiverþæs smegenø ir smegenø dangalø darinys atrandamas po keliø ar keliolikos metø ir pasireiðkia vienu ar keliais simptomais: ilgai trunkanèia skaidria rinorëja ar nosies uþgulimu, anosmija, galvos skausmais, meningito poþymiais. Tokiais atvejais anamnezëje pastebimos ávairios trauminës ar jatrogeninës prieþastys: nosies lûþis po tiesioginio smûgio, didelës energijos traumos sukelti os frontale ir maxilla lûþiai, transsfenoidinë intervencija intraseliariniø dariniø paðalinimui ar nepatikslinta prienosiniø anèiø operacija. Visø aptiktø apraðymø atvejais pacientai nebuvo jaunesni nei 15 m. amþiaus [9–12]. Svarbu atkreipti dëmesá, kad vaikams po galvos traumø daþniau nei suaugusiesiems iðsivysto akiduobës stogo ar frontalinio kaulo lûþiai, todël ðios srities meningoencefalocelës gali bûti daþnesnës jaunesniame amþiuje [13]. Viena ið galimø to prieþasèiø – skirtingas prienosiniø anèiø formavimosi laikas. Nustatyta, kad frontaliniai anèiai susiformuoja ir pneumatizuojasi vëliausiai (apie 7 gyvenimo metus), etmoidalinës celës – anksèiausiai (pirma susiformuoja priekinës, kiek vëliau – uþpakalinës) [14–15]. Kol sinusai nepneumatizuoti, jie negali perskirstyti smûgio jëgos, veikianèios kaulà didelës energijos traumos metu, todël kaulas patiria didesná poveiká ir yra linkæs lûþti.

Mû sø ap tar tas at ve jis ádomus tuo, kad spëjusios pneumatizuotis etmoidalinës celës turëjo suteikti reliatyvià apsaugà lamina cribrosa ir uþkirsti kelià lûþiui. Taip pat ankstyvoje vaikystëje kaukolë yra neproporcinga – veidinë dalis maþesnë, o kaukolës skliautas – didesnis [5]. Todël þandikauliø ar nosies traumos yra retesnës nei akiduobës sto go ir kau ko lës skliauto [15]. Ávertinus kau ko lës to po gra fijà anks ty vo je vai kys të je, matyti, kad virðutinis aki4 pav. Galvos smegenø MRT, atlikta po operacijos: koronarinës projekcijos; T2W/spc (TR 3200 ms, duo bës krað tas yra laTE 376 ms) ir T1W/IR (TR 7000 ms, TE 69 ms) reþimai: bûklë po lamina cribrosa plastikos. Pro likusá biausiai atsikiðæs, todël lamina cribrosa defektà iðlieka prolabuojanti frontalinës skilties parenchima, apgaubta likvoro signalo intensyvumo juostele (rodyklë) – iðlikæs lamina cribrosa defektas, nedidelë meningoencefalocelë. smûgio metu labiausiai 165

S. Jesmanas, K. Norvainytë, R. Gleiznienë

tikëtina, kad jis sugertø didþiàjà dalá energijos ir jà perduotø akiduobës stogui, kuris ir lûþtø. Mûsø atveju kairiosios akiduobës stogo medialinëje dalyje buvo matomas fragmentuotos kaulinës struktûros ruoþas su sklerotiniais reparaciniais kaulo pakitimais. Tai rodo, kad traumos metu akiduobës stogas buvo paþeistas.

RADIOLOGINIO POTRAUMINËS MENINGOENCEFALOCELËS VAIZDO DIFERENCINË DIAGNOSTIKA Kadangi potrauminë meningoencefalocelë gali pasireikðti praëjus ilgam laikui po traumos, kai ryðys tarp darinio ir traumos gali bûti ne toks aiðkus, á diferencinæ diagnostikà átraukiamos ir netrauminës kilmës patologijos. Diferencijuojant potrauminæ transetmoidinæ encefalomielocelæ, reikëtø atsiþvelgti á nepiktybinius ir piktybinius procesus, galinèius pasireikðti intranazaline ar intrasinusine mase. Visi toliau aptariami dariniai gali pasireikðti nosies ertmëje ar sinusuose, todël jø klinikinë iðraiðka apima kvëpavimo takø obstrukcijos poþymius. Esminis meningoencefalocelës bruoþas – ryðys tarp darinio ir intrakranijiniø struktûrø – lemtø bûdingesnæ ilgalaikës rinorëjos (su smegenø skysèiu) ar pasikartojanèiø meningito epizodø klinikà.

Ið nepiktybiniø dariniø diferencijuojama nuo sinusø mukocelës, nazalinës gliomos, dermoidinës ar epidermoidinës cistos, nosies polipo, etmoidalinio sinuso hemangiomos, neurinomos, meningiomos, teratomos, juvenilinës nazofaringinës angiofibromos; ið piktybiniø – rabdomiosarkomos, sinonazalinës karcinomos, limfomos.

• Sinusø mukocelë paprastai iðsivysto esant sinusø obstrukcijai – susidaro epiteliu iðklotas cistinis darinys. Daþniausia jo lokalizacija yra frontaliniai ir etmoidaliniai sinusai, todël ðiuo atveju tikslinga ðá cistiná dariná diferencijuoti nuo potrauminës frontoetmoidalinës meningoencefalocelës [16]. Diferencijuoti padeda KT tyrimas – mukocelës atveju sinusuose esantis darinys yra homogeniðkas, o meningoencefalocelë daþniau pasiþymi heterogeniðka struktûra [17–19]. Mukocelei, prieðingai nei meningoencefalocelës metu, bûdingas kaulo remodeliavimasis, dël kurio matomas kaulo iðsiplëtimas. Potrauminës meningoencefalocelës atveju kauliniai pakitimai yra destrukcinio pobûdþio, atspindintys paèios meningoencefalocelës iðsivystymo mechanizmà: prasiverþimà pro kaulo destrukcijos sukeltà vientisumo paþeidimà.

• Nazalinë glioma – retas gerybinis ágimtas neurogeninës kilmës darinys, sudarytas ið displastiniø glialiniø làsteliø, randamas tiek ekstranazaliai, tiek intranazaliai [16, 20]. Kaip ir meningoencefalocelës atveju, KT vaizduose dariniui bûdingas heterogeniðkumas, galimas kaulinis defektas. Pagrindinis radiologinis poþymis, skiriantis nosies gliomà nuo meningoencefalocelës, yra darinio ryðys su intrakranijinëmis struktûromis – gliomos atveju ðis ryðys pra166

•

•

•

•

randamas [20]. Reikia stebëti, ar darinio nesupa smegenø skystis – tai bûdinga tik meningoencefalocelei [21]. Kai kuriø autoriø nuomone, nazalinë ektopinë glioma gali bûti su intrakranijinëmis struktûromis praradusios ryðá encefalocelës rûðis. Kartais pastebimas nuo gliomos nutástantis plonas fibrozinis ruoþelis – galimai buvusio ryðio su intrakranijiniu turiniu liekana [22].

Etmoidalinio sinuso hemangioma taip pat turëtø bûti átariama esant etmoidaliniams dariniams, nepaisant savo retumo [16]. Ðis nepiktybinis kraujagysliø endotelio làsteliø darinys KT vaizduose pasiþymi aptirpusio kaulo þidiniais, kuriø matyti ir potrauminës meningoencefalocelës atveju [23]. Siekiant diferencijuoti ðiuos darinius, svarbiausias yra MRT tyrimas, parodantis lëtos tëkmës vaskuliarizuotas struktûras, pasiþyminèias izointensiniu signalu T1W ir hiperintensiniu signalu T2W reþimuose [24]. Hemangioma neturëtø akivaizdaus ryðio su intrakranijinëmis struktûromis ir nebûtø apsupta smegenø skysèio, kaip meningoencefalocelës atveju.

Neurinoma, arba ðvanoma – tai gerybinis lëtai augantis darinys, daþniausiai iðsivystantis ið klausos nervo galvos ir kaklo srityje, taèiau retais atvejais pasitaiko ðvanomø etmoidalinio sinuso, nosies pertvaros, sfenoidalinio sinuso srityse [16, 25]. Diferencijuoti meningoencefalocelæ nuo neurinomos yra sudëtinga, nes pastarosios atveju KT ir MRT tyrimai nëra itin specifiðki, jai bûdingos aplinkinio kaulo erozijos, galima invazija á aplinkines struktûras [25, 26]. Taèiau literatûroje iðskirtas vienas specifinis neurinomos poþymis MRT vaizduose – darinio centre T2W reþime signalo intensyvumas yra maþas, o periferijoje jis didesnis, ðis poþymis iðlieka ir po kontrastinës medþiagos suleidimo [27]. Vëlgi reikëtø atkreipti dëmesá á darinio ryðá su intrakranijinëmis struktûromis ir sàsajà su smegenø skysèiu.

Ekstrakranijinë meningioma yra reta, sudaranti vos 1–2 % visø meningiomø [28]. KT kartais stebima kaulinë remodeliacija, MRT vaizduose – izo- ar hipointensinë T1W ir varijuojanti T2W reþimuose, su aiðkiu homogeniðku kontrasto kaupimu. Esminis skirtumas, diferencijuojant nuo meningoencefalocelës – ryðio tarp naviko ir intrakranijiniø struktûrø nebuvimas.

Teratoma – nepiktybinis solidinis ar cistinis darinys, sudarytas ið visø trijø germinaliniø sluoksniø làsteliø. Tik 5 % jø bûna galvos ir kaklo srityse. Vaikø amþiuje teratomos daþniausiai yra nepiktybinës, o suaugusiesiems – piktybinës. Sinonazalinë teratoma turi polinká lokalizuotis etmoidiniame sinuse, todël tikslinga diferencijuoti nuo transetmoidinës meningoencefalocelës [29]. KT ir MRT iðvaizda heterogeniðka, varijuojanti. KT daugeliu atvejø matoma kalcifikacija ir riebalinë struktûra, neaiðkios ribos ir kombinuota cistinë bei solidinë struktûra, solidiniai komponentai ávairiai kontrastuojasi [30]. MRT T1W reþime stebimi hiperintensiniai komponentai

Potrauminë transetmoidinë meningoencefalocelë: klinikinis atvejis ir literatûros apþvalga

•

•

•

•

•

dël riebalø ir baltymingo skysèio, hipointensiniai – dël kalcifikacijos; T2W reþime miðrûs pokyèiai; T1W stebimas k/m kaupimas. Ryðio su intrakranijinëmis struktûromis nebûna.

Dermoidinës ir epidermoidinës cistos [31] gali pasireikðti ávairiose galvos srityse, áskaitant ir sinusus bei nosies ertmæ. Daþniausiai paþeidimas matomas ir veido iðorëje, prieðingai nei meningoencefalocelë.

Dermoidinës cistos sudarytos ið ektodermos ir odos elementø, o epidermoidinës – tik ið ektodermos: prieðingai nei meningoencefalocelës, smegenø audinio jose nëra. Kaip ir teratomos atveju, KT ir MRT iðvaizda priklauso nuo turinio. Epidermoidinës cistos KT yra artimos skysèiui, dermoidinës – riebalams; MRT epidermoidinës cistos pasiþymi skysèiui bûdingais signalo intensyvumo pokyèiais (hiperintensinës T2W, hipointensinës T1W reþimuose), o dermoidinës – hiperintensinës T1W, hipointensinës T2W reþimuose. Epidermoidinës cistos pasiþymi hiperintensiniu signalu izotropinës MRT difuzijos reþime. Svarbu ir tai, kad ðie dariniai gali turëti ryðá su intrakranijinëmis struktûromis [21], todël, diferencijuojant nuo meningoencefalocelës, reikia atkreipti dëmesá á darinio signalo intensyvumo charakteristikas MRT ir klinikinës apþiûros duomenis.

Juvenilinë nazofaringinë angiofibroma [21] – nepiktybinis ir gausiai vaskuliarizuotas navikas, sudarantis apie 0,5 % visø galvos ir kaklo navikø, daþniausiai pasireiðkiantis nosies obstrukcija ir kraujavimu ið nosies. Radiologiðkai ðis navikas kyla ið posterolateralinës nosies ertmës dalies. KT vaizduose navikas daugiaskiltelinis, kaupia kontrastà, sukelia uþpakalinës mak silia rinio si nu so sienos ið si gau bimà; MRT – hipervaskulinis, taèiau bûna ir heterogeninis dël cistø formavimosi ir hemoragijos zonø; T1 reþime hipointensinis, T2W reþime vidutiniðkai hiperintensinio MR SI. Ryðio su intrakranijinëmis struktûromis nëra.

Nosies polipas jauname amþiuje ypaè retas, daþniau susijæs su cistine fibroze [21]. Jei pasireiðkia, visada bûna lateralinëje nosies ertmës dalyje, po kriauklëmis [32], nëra ryðio su intrakranijinëmis struktûromis.

Rabdomiosarkoma [31] – galvos ir kaklo srityje iðsivystantis parameninginis tipas gali iðsivystyti paranazaliniuose sinusuose, kliniðkai pasireikðti nosies obstrukcija. Nuo meningoencefalocelës atskirti padëtø ryðio su intrakranijinëmis struktûromis nebuvimas, neaiðkios ribos. MRT vaizduose tai daþniausiai homogeniðkos masës, izointensinës raumenims T1 ir hiperintensinës T2 reþimuose. Galima kaulinë destrukcija.

Sinonazalinë karcinoma ir limfoma [21]: ðios onkologinës ligos gali pasireikðti nosies ertmëje ar sinusuose, taèiau yra ypaè retos jauname amþiuje. Jø atveju bûtø aptinkamas lokalus ir atokusis metastazavimas, ryðio su intrakranijinëmis struktûromis nebuvimas.

IÐVADOS Potrauminë meningoencefalocelë yra nedaþna patologija, kurià svarbu átraukti á diferencinæ diagnozæ tiriant ávairaus amþiaus pacientus su kà tik ávykusiomis ar senesnëmis traumomis anamnezëje, ypaè átariant paþeistà smegenø dangalø vientisumà, pasireiðkiantá nazolikvorëja ar meningitu. Siekiant visapusiðkai patvirtinti ar atmesti galimà meningoencefalocelæ, bûtina iðtirti tiek KT, tiek MRT. KT tyrimo metu labai svarbu ávertinti kaulines struktûras dël galimø vientisumo paþeidimø skenuojant smulkiais pjûviais bei pasitelkiant rekonstrukcijas, nes net nedideliø matmenø kauliniø struktûrø paþeidimai gali bûti reikðmingi vystantis meningoencefalocelei. MRT tyrimas koronarinëje plokðtumoje yra svarbus ávertinant galimà smegenø audinio pra siver þimà pro kau lo vien ti su mo pa þei dimà: T2W reþime gali bûti aiðkiai matomas smegenø skystis, o T1W/IR – smegenø pilkoji medþiaga. Vertinant KT ir MRT tyrimø metu gautus duomenis, svarbu diferencijuoti nuo kitø panaðiai vaizdiniuose tyrimuose atrodanèiø patologijø. Svarbiausias diferencinës diagnostikos poþymis, leidþiantis pasisakyti uþ potrauminæ meningoencefalocelæ, – aiðkus á smegenø audiná panaðaus darinio ryðys su intrakranijinëmis struktûromis ir patvirtintas kaulo vientisumo paþeidimas.

Literatûra 1. Ropper AH, Samuels MA, Klein JP. Adams and Victor’s principles of neurology. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2014; 1013–4.

2. Mohindra S, Chhabra R, Gupta R, Gupta SK, Khosla VK. A report of two ‘traumatic encephaloceles’; an unrecognized entity. Brain Inj 2007; 21(10): 1087–91.

3. For mica F, Iannelli A, Paludetti G, Di Rocco C. Transsphenoidal meningoencephalocele. Child’s Nerv Syst 2002; 18: 295–8.

4. Jimenez DF, Barone CM. Encephaloceles, meningoceles, and dermal sinuses. In: Albright AL, Pollack IF, Adelson PD, eds. Principles and practice of pediatric neurosurgery. New York: Thieme Medical Publishers, 1999; 189.

5. Boyette JR. Facialfractures in children. Otolaryngol Clin North Am 2014; 47(5): 747–61.

6. Yilmazlar S, Arslan E, Kocaeli H, Dogan S, Aksoy K, Korfali E, Doygun M. Cerebrospinal fluid leakage complicating skull base fractures: analysis of 81 cases. Neurosurg Rev 2006; 29(1): 64–71.

7. Mokal NJ, Desai MF. Titanium mesh reconstruction of orbital roof fracture with traumatic encephalocele: a case report and review of literature. Craniomaxillofac Trauma Reconstr 2012; 5(1): 11–8.

8. Jaiswal M, Sundar IV, Gandhi A, Purohit D, Mittal RS. Acute traumatic orbital encephalocele: A case report with review of literature. J Neurosci Rural Pract 2013; 4(4): 467–70.

9. Lopez Arbolay O, Rojas Manresa J, Gonzalez Gonzalez J, Bretón Rosario JL. Gigant transethmoidal meningoencephalocele operated by full endonasal endoscopic approach: case report. Case Rep Med 2012; Article ID 763259.

10. Aderito F, Minaret J, Aidmar S, Medina F. Giant ethmoid meningoencephalocele. Int J Otorhinolaryngolog 2009; 10(2).

167

S. Jesmanas, K. Norvainytë, R. Gleiznienë 11. Zinreich SJ, Borders JC, Eisele DW, Mattox DE, Long DM, Kennedy DW. The utility of magnetic resonance imaging in the diagnosis of intranasal meningoencephaloceles. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1992; 118(11): 1253–6.

12. Giunta G, Piazza I. Recurrent bacterial meningitis occurring five years after closed head injury and caused by an intranasal post-traumatic meningo-encephalocele. Postgrad Med J 1991; 67(786): 377–9.

13. Antonelli V, Cremonini AM, Campobassi A, Pascarella R, Zofrea G, Servadei F. Traumatic encephalocele related to orbital roof fractures: report of six cases and literature review.

Surg Neurol 2002; 57(2): 117–25.

14. Shah RK, Dhingra JK, Carter BL, Rebeiz EE. Paranasal sinus development: a radiographic study. Laryngoscope 2003; 113(2): 205–9.

15. Oppenheimer AJ, Monson LA, Buchman SR. Pediatric orbital fractures. Craniomaxillofac Trauma Reconstr 2013; 6: 9–20.

16. Dhirawani RB, Gupta R, Pathak S, Lalwani G. Frontoethmoidal encephalocele: Case report and review on management. Ann Maxillofac Surg 2014; 4(2): 195–7.

17. Capra GG, Carbone PN, Mullin DP. Paranasal si nus mucocele. Head Neck Pathol 2012; 6(3): 369–72.

18. Aggarwal A, Gupta AK, Aggarwal AK. Acute post-traumatic encephalocele in a child: CT and MRI features. BJR Case Rep 2016; 2: 20150170.

19. Junaid M, Sobani ZU Kazi M, Shamim AA, Kazi M, Khan MJ. Nasal encephaloceles presenting at later ages: experience of otorhinolaryngology department at a tertiary care cen ter in Karachi, Pa kistan. J Pak Med Assoc 2012; 62(1): 74–6.

20. Krishna LG, Uppoor R, Rao KN, Harish K. Heterotopic central nervous tissue – nasal glioma: A case report. Indian J Radiol Imaging 2015; 15: 511–6.

21. Kischuk AJ. Nasal masses in children. The Otorhinolaryngologist 2012; 5(3): 133–8.

22. Rahbar R, Resto VA, Robson CD, Perez-Atayde AR, Goumnerova LC, McGill TJ, Healy GB. Nasal glioma and encephalocele: diagnosis and management. Laryngoscope 2003; 113(12): 2069–77.

23. Kilde JD, Rhee JS, Balla AA, Smith MM, Smith TL. Hemangioma of the sphenoid and ethmoid sinuses: two case reports. Ear Nose Throat J 2003; 82(3): 217–21.

24. Nair AB, Hemanth V, Manjula BV, Anita R, Marjorie C. Cavernous hemangioma of the maxillary and ethmoid sinus treated endoscopically. Clin Rhinol An Int J 2011; 4(2): 115–7.

25. Mitra B, Bebnath S, Paul B, Pal M, Banerjee TJ, Saha TN. Schwannoma of nasal septum: a rare case report with litera-

168

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

ture review. Egypt J Ear Nose Throat Allied Sci 2012; 13(3): 121–5.

Siqueira MG, Jennings E, Moraes OJ, Santos MT, Zanon N, Mattos BJ, Belmonte NL. Naso-ethmoid schwannoma with intracranial extension: a case report. Arg Neuropsiquiatr 2001; 59(2-B): 421–3.

Valencia MP, Castillo M. Congenital and acquired lesions of the nasal septum: a practical guide for differential diagnosis.

Radiographics 2008; 28(1): 205–24.

Mnejja M, Hammami B, Bougacha L, Kolsi N, Mnif H, Chakroun A, Charfeddine I, Boudawara T, Ghorbel A. Primary sinonasal meningioma. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis 2012; 129(1): 47–50.

Curukova I, Gumussoy M, Yaz A, Bayol U, Yigitbasi OG. A bening teratoma presenting as an obstruction of the nasal cavity: a case report. J Med Case Rep 2012; 12(6): 147.

Chang T, Teng MM, Guo WY, et al. CT of pineal tumors and intracranial germ-cell tumors. AJR Am J Roentgenol 1989; 153(6): 1269–74.

Moron FE, Morriss MC, Jones JJ, Hunter JV. Lumps and bumps on the head in children: use of CT and MR imaging in solving the clinical diagnostic dilemma. RadioGraphics 2004; 24(6): 1655–74.

Hoving EW. Nasal encephaloceles. Child’s Nerv Syst 2000; 16: 702–6.

S. Jesmanas, K. Norvainytë, R. Gleiznienë POST-TRAUMATIC TRANSETHMOIDAL MENINGOENCEPHALOCELE: A CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW Summary Meningoencephalocele is a congenital or acquired protrusion of brain tissue and meninges through a skull defect. While acquired traumatic meningoencephaloceles are rare, severe complications can develop due to ascending spread of infection or obstruction and compression of adjacent structures. Investigation of patients with head trauma using computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) is necessary to ensure timely diagnosis and adequate treatment to prevent serious complications.

In this article a case of post-traumatic transethmoidal meningoencephalocele is presented and possible differential diagnoses of traumatic meningoencephaloceles are discussed.

Keywords: meningoencephalocele, encephalocele, posttraumatic encephalocele, ethmoid sinus, skull base fracture, computed tomography, magnetic resonance imaging.

Gauta: 2016 07 24

Priimta spaudai: 2016 08 08

In Memoriam

Netekome iðkiliausio Lietuvos psi200 moksliniø straipsniø, buvo penkiø chiatro, humanistinës krypties psimonografijø bendraautoris. Jam vadochiatri joje pradininko, pagrindinio vaujant apginta 11 disertacijø. Profepsichinës sveikatos minties formuotosoriaus darbas suicidologijos srityje jo, visø ðiuolaikinës psichiatrijos speXIX pasauliniame suicidø prevencijos cialistø mokytojo Lietuvoje, ypaè takongrese Adelaidëje buvo apdovanolentingo ir jautraus gydytojo, habilitas didþiuoju prizu. Profesorius Algirtuoto daktaro profesoriaus ALGIRDO das Dembinskas visada entuziastingai DEMBINSKO. palaikë naujausiø psichikos sveikatos Prof. habil. dr. Algirdas Dembinssrièiø raidà Lietuvoje. kas gimë 1939 m. liepos 6 d. JoniðkëProfesorius buvo labai aktyvus lyje. Profesoriaus protëviai buvo bajopsichiatrø bendruomenës narys. Daug rai, todël jam buvo suteikti Lietuvos metø vadovavo Lietuvos psichiatrø Didþiosios Kunigaikðtystës bajoro, asociacijai, ákûrë ir vadovavo Lietuvos Pobogo herbo titulai. Tëvas buvo suicidologijos asociacijai, buvo Eurotremtinys, daug gyvenimo metø prapos psichiatrø asociacijos narys, Tarpleidæs Sibire. tautinës saviþudybiø prevencijos asoProf. habil. dr. Algirdas DEMBINSKAS ciacijos narys. Jis nuolatos organizavo Jaunystëje profesorius ypaè iðsiskyrë geru mokslu, 1963 m. baigë Vilir pirmininkavo tarptautinëms ir nacio1939 07 06 – 2016 07 23 niaus universiteto Medicinos fakultetà nalinëms konferencijoms, skaitë prair pasirinko psichiatro kelià. Psichiatrineðimus ne tik Lietuvoje, bet ir ávairioja tapo neatsiejama profesoriaus gyvenimo ir ðeimos (þmona Laisse pasaulio ðalyse: Prancûzijoje, Vokietijoje, Ðvedijoje, Danijoje, vë Dembinskienë – psichiatrë) dalis. Ypatingas gydytojo talentas, Slovënijoje, Belgijoje, Lenkijoje, Rusijoje, Baltarusijoje, JAV, nuolatinis þiniø siekimas, meilë knygoms, neiðsemiama klausytoAnglijoje, Australijoje, Kinijoje, Latvijoje, Estijoje ir kt. jo kantrybë, uþduodami taiklûs klausimai, begalinë tolerancija, arAlgirdas Dembinskas ilgà laikà buvo Lietuvos Respublikos gumentuotos áþvalgos, pagarba kito nuomonei, ramus balsas – tai sveikatos apsaugos ministerijos vyriausiasis psichiatras, konsulsavybës, kurios kiekvienam bendraujanèiam palikdavo ypatingà tantas, pagrindiniø profilaktikos programø ir psichinës sveikatos jausmà, norà vël susitikti ir vël gauti gyvenimui naudingà pamokà. prieþiûros normø rengëjas. Taip pat buvo redakcinës kolegijos Psichiatras Algirdas Dembinskas pirmasis ligoninëje nusiëmë narys tokiø moksliniø ir praktiniø þurnalø: „Psichiatrijos þinios“, baltà chalatà, tuo parodydamas visai psichiatrø bendruomenei, „Medicinos teorija ir praktika“, „Biologinë psichiatrija ir psichokad neturi bûti sienos, skirianèios mus ir pacientus, kad tarpasmefarmakologija“, „Psichiatrija“. Jo ðvietëjiðka veikla televizijoje, niniame bendravime visi yra vienodi, lygiaverèiai partneriai. radijuje, þurnaluose, laikraðèiuose, kviestiniai praneðimai ávairiose bendruomenëse yra nesuskaièiuojami. Kultûros srityje su Profesorius buvo ypatingas pedagogas. Jo paskaitø susirinkprofesoriumi konsultavosi þymiausi Lietuvos reþisieriai ir aktodavo klausytis pilnos auditorijos þmoniø ið ávairiø universitetø, jo riai, menininkai, nes tik jis galëjo labai subtiliai perteikti psichipaskaitø laukdavo visose gydymo ástaigose. Itin aukðta kalbos kos ávairovæ. kultûra, originaliai perteikiamos þinios visiems iðlikdavo visam Profesorius taip pat pasiþymëjo lengvojoje atletikoje ir alpigyvenimui. Profesoriaus erudicija, þinios ir klinikinë patirtis bunizme. Bûdamas moksleivis, tapo Kauno miesto bëgimo èempiovo neákainojamos dovanos visiems jo mokiniams, kuriomis jis nu. Studijø metais vadovavo Vilniaus universiteto Turistø kludalijosi dosniai ir geranoriðkai. Ypatingas profesoriaus talentas bui, taip pat buvo Lietuvos alpinistø rinktinës narys, áveikë aukðbuvo uþduoti klausimus, á kuriuos ieðkant atsakymo tekdavo ádëti èiausiø kalnø virðûnes. daug darbo ir pastangø, taèiau su visais smalsiais jis leisdavosi á Ávairiapusë profesoriaus habilituoto mokslø daktaro Algirdo gilias ir nepaprastai pamokanèias diskusijas, o jo klinikinë patirDembinsko veikla buvo ávertinta Lietuvos didþiojo kunigaikðèio tis ir pedagoginis talentas skatindavo mokytis ir sekti juo. Ðios Gedimino ordino Karininko kryþiumi uþ nuopelnus medicinai Mokytojo savybës iðugdë visà plejadà psichiatrijos praktikø ir (2004 m.). mokslininkø, kuriø ðirdyse jo atminimas iðliks visiems laikams.

Itin produktyvi profesoriaus veikla, didelis uþimtumas niekaProfesorius Algirdas Dembinskas, subûræs didelæ mokiniø grupæ, da neatitolino meilës ir rûpesèio ðeimai. Þmona Laisvë ir sûnus yra pagrindinio vadovëlio „Psichiatrija“ (2003 m.) sudarytojas ir Algirdas – tai pagrindiniai þmonës, kuriems Algirdas Dembinsmokslinis vadovas bei septyniø mokomøjø knygø autorius. kas skyrë savo darbus ir meilæ.

Lietuvos psichiatrijos mokslas neásivaizduojamas be profesoriaus Algirdo Dembinsko indëlio. Profesorius domëjosi visoVisus mus palietë tamsa ranka vësia, mis psichiatrijos kryptimis: nuo genetikos, psichopatologijos, Dabar jokia uþuojauta neguodþia, psichofarmakologijos iki epidemiologijos, psichoterapijos, soNebent viltis, kad neiðnyks dvasia, cialinës psichiatrijos. Apgynë dvi biomedicinos mokslø srities Kad liks darbai, sumanymai ir þodþiai. disertacijas: „Ðizofrenija serganèiø vilnieèiø klinikinës ir epidemiologinës ypatybës“ (1970 m.) ir „Girtavimo ir alkoholizmo Telieka Jis mûsø atmintyje. medicininës ir socialinës prieþastys“ (1993 m.), publikavo apie

169

XIV Lietuvos neurologø vasaros mokykla

2016 m. birþelio 17–19 d. Bistrampolio dvare (Panevëþio raj.) vyko tradicinë, nuo 2003 m. kiekvienà vasarà Lietuvos neurologus suburianti, jau keturioliktoji Lietuvos neurologø vasaros mokykla. Ðiemet mûsø vasaros mokykloje dalyvavo rekordinis skaièius gydytojø ið visos Lietuvos – daugiau kaip 200. Penktadiená prieð oficialià vasaros mokyklos pradþià vyko pirmoji Hantingtono liga serganèiø pacientø vasaros mokykla. Iðskirtinis ðiø metø mokyklos edukacinës programos ávykis – pasaulinio lygio klinikinës vestibulogijos ir lygsvaros sutrikimø eksperto prof. Herman Kingma ið Mastrichto universiteto (Nyderlandai) paskaita. Penktadienio vakare, net ir po átemptos darbo savaitës bei mokyklos pirmosios dienos dviejø sesijø, dalyviai nesiskirstë ir iki vëlumos klausësi bei diskutavo doc. R. Mameniðkienës ir dr. T. Þuromskio vedamuose seminaruose, kurie buvo skirti epilepsijai ir neurologinëms problemoms nëðtumo metu. Ðeðtadiená ir sekmadiená vyko iðsëtinës sklerozës, galvos skausmo ir svaigimo, Lietuvos neurologijos rezidentø sesijos, intensyvios tarpdisciplininës diskusijos tarp neurologø, toksikologø ir neurochirurgø. Kaip ir kasmet pristatytos aktualiausios neurologijos mokslo ir praktikos naujienos, nekasdieniai klinikiniai atvejai. Dþiugu, kad ðiemet mokykloje dalyvavo ir su neurologams svarbiomis problemomis tiesiogiai susipaþino Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos Asmens sveikatos prieþiûros departamento Antrinio ir tretinio lygio koordinavimo skyriaus vyriausioji specialistë Genovaitë Klimienë. Ásimenamos edukacinës ir paþintinës programos, tiesioginio dalijimosi patirtimi ir áspûdþiais kolegø bûryje, geros dalyviø nuotaikos nesutrikdë nei lietingas oras, nei praûþusi ir senus Bistrampolio parko medþius lauþiusi audra. Nekantriai lauksime kitø metø penkioliktosios vasaros mokyklos.

170

XIV Lietuvos neurologø vasaros mokykla

171

Straipsniø autoriams*

Straipsniø rankraðèius praðome pateikti þurnalo vyriausiajam redaktoriui prof. Gintarui F. Kaubriui arba atsakingajam redaktoriui prof. Daliui Jatuþiui elektroniniu arba áprastu paðtu: Vilniaus universiteto ligoninës Santariðkiø klinikos, Neurologijos centras, San ta rið kiø g. 2, LT-08661 Vil nius, tel./faks.

(8 5) 236 5220, el. paðtas gintaras.kaubrys@santa.lt arba dalius.jatuzis@santa.lt Þurnalas „Neurologijos seminarai“ yra recenzuojamas ir pripaþintas Lietuvos mokslo periodinis leidinys, kuriame skelbiami apþvalginiai ir originalûs moksliniai straipsniai apie naujausius neurologiniø, neurochirurginiø ir gretimø ligø etiopatogenezës, klinikos, diagnostikos, gydymo bei profilaktikos laimëjimus. Taip pat publikuojami medicinos istorijos straipsniai, retesniø ar diagnostiðkai sudëtingø klinikiniø atvejø apraðymai, klinikinës ir eksperimentinës mokslinës studijos, moksliniø konferencijø medþiaga, kita svarbi informacija. Þurnale nespausdinami kituose moksliniuose leidiniuose publikuoti (ar áteikti spaudai) straipsniai, iðskyrus skelbtus kaip tezes ar praneðimo medþiagà. Gavus raðtiðkà leidëjø licencijà, þurnale (ar jo prieduose) gali bûti spausdinami uþsienio leidiniuose publikuotø svarbiø moksliniø straipsniø vertimai á lietuviø kalbà.

Straipsniai spausdinami lietuviø kalba su angliðka santrauka (summary) arba anglø kalba su lietuviðka santrauka.

Moksliniø straipsniø santrauka (tiek lietuviðka, tiek angliðka) turi bûti ne trumpesnë kaip 600 spaudos þenklø.

Rankraðèio apimtis (su lentelëmis, pieðiniais, nuotraukomis ir kt.) neturëtø virðyti 30 maðinraðèio puslapiø, o literatûros sàraðas – 60 cituojamos literatûros ðaltiniø.

Rankraðtyje nurodoma autoriaus, su kuriuo kontaktuos redakcija, darbovietë, jos adresas, telefono ar fakso numeris, el. paðtas. Taip pat nurodoma kiekvieno autoriaus vardas, pavardë, darbovietë, pareigos, mokslinis laipsnis ir vardas.

Straipsnio struktûra: 1) straipsnio pavadinimas lietuviø ir anglø kalbomis; 2) autoriø vardai ir pavardës; 3) ástaigos (-ø), kurioje (-iose) darbas atliktas, pavadini-

*Instructions to authors in English can be found at http://www.neuroseminarai.lt 172

mas (-ai); 4) straipsnio santrauka lietuviø ir anglø kalbomis; 5) raktaþodþiai lietuviø ir anglø kalbomis; 6) straipsnio tekstas; 7) literatûros sàraðas.

Originalaus mokslinio straipsnio tekstas (ir santrauka) turi bûti sudarytas ið: 1) ávado, 2) tyrimø objekto, metodikos, 3) rezultatø, 4) jø aptarimo, 5) iðvadø.

Apþvalginio straipsnio formà pasirenka autorius. Bûtina nurodyti, kad straipsnis yra apþvalginis.

Klinikiniø atvejø straipsnio tekstas turi bûti sudarytas ið: 1) ávado, 2) atvejo (-ø) apraðymo, 3) aptarimo.

Laiðke redakcijai paprastai komentuojamas neseniai „Neurologijos seminaruose“ spausdintas straipsnis, taip pat gali bûti originalus mokslinis straipsnis ar klinikinio atvejo apraðymas. Ðios rubrikos tikslas – paskatinti greità trumpà diskusijà tarp autoriaus ir skaitytojø. Struktûra: be santraukos, tekstas nuoseklus, bet be skirstymo á sekcijas ir be paantraðèiø. Daugiausia – 5 autoriai; 500 þodþiø; 1 pav.; 1 lentelë; 5 cituojamos literatûros ðaltiniai (pirmasis ðaltinis – komentuojamas straipsnis). Padëkos raðomos bendrame tekste.

Visi tekste vartojami trumpinimai turi bûti paaiðkinti.

Kiekviena lentelë numeruojama pagal eiliðkumà tekste ir turi savo pavadinimà. Lenteliø neturëtø bûti daugiau kaip 4.

Iliustracijos turi bûti kompaktiðkos, tinkamos poligrafiðkai reprodukuoti. Pateikiant nuotraukas (pieðinius) elektroniniu bûdu, pageidautinas TIFF arba JPG (maþiausiai 200 dpi skiriamosios gebos) formatas. Kiekviena iliustracija turi savo pavadinimà.

Tekste paþymimos vietos, kur, autoriø nuomone, turëtø bûti lentelës (pieðiniai, grafikai, nuotraukos).

Literatûros sàraðe pateikiami tik cituojami tekste ðaltiniai. Jis spausdinamas atskirame lape, originalo kalba ir numeruojamas pagal citavimo tekste eiliðkumà. Literatûros ðaltinio nu me ris tekste nu ro do mas lauþtiniuo se skliaustuose.

Literatûros sàraðo pavyzdá rasite þurnalo svetainëje adresu www.neuroseminarai.lt/lt/autoriams/