Efectos adversos de las vacunas de ARNm de COVID-19 "la hipótesis del pico"

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Efectos adversos de las vacunas de ARNm de COVID-19: la hipótesis del pico: tendencias en medicina molecular

OPINIÓN | EN LÍNEA AHORA

Efectos adversos de las vacunas de ARNm de COVID-19: la hipótesis del pico • Evangelos Terpos • Harry Alexopoulos • ...

Evangelos Andreakos • Meletios A. Dimopoulos • Show all authors Ioannis P. Trougakos  

Publicado: 20 de abril de 2022

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Efstathios Kastritis

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DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2022.04.007

Métricas PlumX

Reflejos Las vacunas de ARNm contra la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) inducen respuestas inmunitarias sólidas contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), pero su modo de acción celular/molecular y la etiología de los eventos adversos inducidos (EA) siguen siendo difíciles de alcanzar .

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Las nanopartículas lipídicas (LNP) probablemente tengan una amplia distribución en tejidos/ órganos humanos; también pueden (junto con el ARNm empaquetado) ejercer una acción proinflamatoria.

Las vacunas de ARNm de COVID-19 codifican una proteína de pico (S) de SARS-CoV-2 transmembrana; sin embargo, puede ocurrir el desprendimiento del antígeno y/o fragmentos peptídicos relacionados a la circulación.

La unión de la proteína S circulante a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) (que es fundamental para el equilibrio del sistema renina-angiotensina) o a otros objetivos, junto con la posibilidad de mimetismo molecular con las proteínas humanas, puede contribuir a los eventos adversos relacionados con la vacunación. .

El perfil de riesgo-beneficio se mantiene a favor de la vacunación contra la COVID-19, pero la farmacovigilancia prospectiva y el seguimiento a largo plazo de los receptores vacunados deberían ser una prioridad de salud pública.

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La vacunación es una herramienta importante para mitigar la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), y las vacunas de ARNm son fundamentales para la campaña de vacunación en curso que, sin duda, está salvando miles de vidas. Sin embargo, se han observado efectos adversos (AA) después de la vacunación que pueden estar relacionados con una acción proinflamatoria de las nanopartículas lipídicas utilizadas o el ARNm administrado (es decir, la formulación de la vacuna), así como con la naturaleza única, el patrón de expresión, el perfil de unión, y efectos proinflamatorios de los antígenos producidos (proteína espiga (S) y/o sus subunidades/fragmentos peptídicos) en tejidos u órganos humanos. El conocimiento actual sobre este tema proviene principalmente de ensayos basados ​en células o de organismos modelo; Por lo tanto, la investigación adicional sobre la base celular/molecular de los AA inducidos por la vacuna de ARNm prometerá seguridad, mantendrá la confianza,

Palabras clave efectos adversos

• COVID-19 • nanopartícula lipídica • vacuna de ARNm • SARS-CoV-2 •

proteína de espiga

Lucha contra la pandemia de COVID-19 con vacunas de ARNm que codifican la proteína S del SARS-CoV-2    

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El COVID-19 es causado por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ( Cuadro 1 ) y ha provocado millones de muertes en todo el mundo. Sin embargo, para la mayoría de las personas infectadas con SARS-CoV-2, COVID-19 permanecerá asintomático o solo levemente sintomático [1.,2.]. Aunque el SARS-CoV-2 también puede circular en el tracto gastrointestinal [3.], al ser un virus respiratorio, el virus en sí o sus antígenos relacionados, en la mayoría de los casos, no afectarán tejidos y órganos distintos del sistema respiratorio (RS) ( Cuadro 1 ) [4.,5.,6.]. En pacientes con enfermedad grave, la infección de las vías respiratorias y los tejidos pulmonares puede causar neumonía e inflamación excesiva que puede provocar el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (consulte el Glosario ) ( Cuadro 1 ) [7.,8.,9.,10]. Entonces, el SDRA puede provocar daños en los órganos más allá del SR debido a micro/macrotromboembolismo, hiperinflamación, activación aberrante del complemento o viremia extendida .7.,8.,9.,10,11,12,13].

Esto puede deberse a la amplia expresión de su receptor enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en varios tipos de células y tejidos.14,15.,dieciséis.] lo que resulta en un tropismo en expansión del SARS-CoV-2 para varios órganos críticos (corazón, páncreas, riñones, etc.). Si se evita el colapso sistémico y la muerte, el 'ataque' directo postulado del virus, o los efectos indirectos debido a la tormenta de citocinas [10,13] o desequilibrio del sistema renina-

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angiotensina (RAS) [13] – causando daño multiorgánico, posiblemente fomentando defectos

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sistémicos que causan una condición crónica (referida como larga COVID-19 ) que está asociada independientemente con la severidad de la enfermedad inicial [17].

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Infección por SARS-CoV-2 de células humanas

La infección por SARS-CoV-2 de células humanas se produce a través de su unión a la proteína ACE2 de la superficie celular a través del RBD de su glicoproteína S sobresaliente.127.] que permanece en un estado de prefusión metaestable a través de la asociación de las subunidades 1 (S1) y 2 (S2) a través de interacciones no covalentes [18,19]; el proceso de infección también se ve facilitado por las proteasas del huésped [127.,128.]. En la mayoría de los portadores infectados con SARS-CoV2, el virus está contenido en la RS superior, lo que resulta en síntomas leves o sin síntomas.1.,2.]. Una minoría requerirá hospitalización; esto se debe a los síntomas graves que se desarrollan debido a la inflamación extensa, un proceso que a menudo se denomina "tormenta de citoquinas", que causa SDRA que puede ir acompañado de viremia y puede conducir al colapso multiorgánico sistémico [7.,8.,9.,10]. El riesgo de COVID-19 grave aumenta significativamente con la edad o las comorbilidades preexistentes.1.,2.,129.], y las personas más tienen un  jóvenes   

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riesgo sustancialmente menor, incluso en comparación con la infección por influenza [129.] – por desarrollar COVID-19 grave [130.,131.]. Se ha postulado que las respuestas de interferón innatas pediátricas más altas restringen la replicación viral y la progresión de la enfermedad.132.]. En un ensayo reciente, en el que los jóvenes fueron expuestos intencionalmente a una dosis baja de SARS-CoV-2, casi la mitad de los participantes no se infectaron, algunos eran asintomáticos y aquellos que desarrollaron COVID-19 informaron síntomas leves a moderados. incluyendo dolor de garganta, secreción nasal, estornudos y pérdida del sentido del olfato y del gusto; la fiebre fue menos común, y nadie desarrolló una tos persistente [133.].

La infección por SARS-CoV-2 en individuos sanos desencadena respuestas innatas y adaptativas del sistema inmunitario, es decir, células T CD4 + y CD8 + y anticuerpos, incluidos los anticuerpos neutralizantes (NAbs) producidos por células B diferenciadas terminalmente, que en conjunto suprimen la extensión de infección [132.,134.,135.]. A medida que el SARS-CoV-2 infecta inicialmente la parte superior

 del SR, comienzan a desarrollarse respuestas inmunitarias defensivas en las 

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superficies de las mucosas respiratorias, seguidas de inmunidad sistémica.136.,137.]. Estas respuestas inmunitarias dependen de la edad y el género y pueden aumentar de manera deficiente en un contexto de causas genéticas y morbilidades preexistentes, o volverse muy intensas y esencialmente descontroladas en enfermedades graves que conducen a ARDS y falla sistémica.11,12,13].

Tras un esfuerzo sin precedentes de investigación biomédica y movilización de recursos, dos vacunas de ARNm, a saber, BNT162b2 (Comirnaty TM ) de Pfizer-BioNTech y mRNA-1273 de Moderna (antígeno codificado: proteína SARS-CoV-2 S de Wuhan-Hu- 1 cepa) [18,19,20] – fueron los primeros en recibir la autorización de uso de emergencia de la FDA. En las vacunas de ARNm, que se caracterizan por la creación de prototipos y la fabricación a gran escala relativamente rápidos, el ARNm que codifica la proteína S se administra a través de nanopartículas lipídicas (LNP) a las células humanas que producen la proteína viral madura o antígenos relacionados ( Figura 1 , Figura clave ), que puede exhibir una distribución bastante amplia de tejido/órgano (discutido más adelante) [20,21,22]. Además del papel proinflamatorio plausible de los LNP (evidenciado también por las reacciones alérgicas inmediatas notificadas) [23,24] y de ARNm empaquetado, que, sin embargo, ha sido diseñado reemplazando la uridina con pseudouridina [20,25,26] para no desencadenar la inmunidad innata a través de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) o receptores de patrones moleculares asociados a daños (DAMP);

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suponemos que los efectos adversos (EA) mediados por la vacunación se pueden atribuir a las características únicas de la proteína S sí mismo (antígeno) ya sea debido a mimetismo molecular con proteínas humanas o como un ligando ACE2.

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Figura 1 Cifra clave. Expresión de antígeno: localización después de la transfección celular con nanopartículas lipídicas (LNP) que contienen ARNm de proteína de pico (S) utilizadas en vacunas de ARNm contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). 

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Following LNP internalization and mRNA release, the authentic viral signal peptide (as in the Pfizer– BioNTech and Moderna vaccines) drives antigen production in the lumen of the endoplasmic reticulum (ER) where it adopts its natural transmembrane localization via subunit 2 (S2) anchoring. After sorting in the trans Golgi network (TGN), S protein acquires its final position in the transfected human cell membrane, where S1 is exposed to the extracellular space (i.e., may face circulation). Although the extent of antigen expression per cell remains unknown, it is reasonable to assume that this process results in rather extended decoration of transfected cells with S protein. Furin-mediated proteolytic cleavage (as in SARS-CoV-2-infected cells) in the absence of a mutated S1/S2 furin cleavage site at the TGN may result in shedding of cleaved S1 and conversion of S2 into its postfusion structure (S2*). Antigen sorting and trafficking may also induce the release of S protein-containing exosomes. The events shown will occur in the apical and/or basolateral surfaces of polarized (e.g., epithelial) cells. The Pfizer–BioNTech and Moderna constructs do not contain a mutated S1/S2 furin cleavage site. Further research will clarify the impact of the S1/S2 subunits stabilizing D614G (or other) mutation or of a mutated furin cleavage site in antigen distribution, the immunogenicity of the vaccine, and induced adverse events (AEs). Also shown are dendritic cells (professional antigen-presenting cells, APCs) engulfing circulating antigens, and antibody-mediated binding of B cells to cell-anchored antigens.

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Tal como se entregan, los ARNm teóricamente pueden desencadenar la producción de distintos antígenos que pueden distribuirse sistémicamente.20], son radicalmente diferentes de las plataformas convencionales (es decir, vacunas de virus completo inactivado o incluso vacunas de nanopartículas de subunidades de proteínas) ( Cuadro 2 ) donde el antígeno producido y su distribución son más predecibles. Como todas las vacunas contra el COVID-19 se basan en la proteína S de la cepa Wuhan-Hu-1 original [19,20], las diferencias entre las diferentes plataformas de vacunación informadas hasta ahora ( Cuadro 2 ) pueden estar relacionadas con los diversos vectores y formulaciones y/o las construcciones de proteína S empleadas.

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Otros tipos de vacuna COVID-19

En las vacunas de vector viral, la información de codificación de la proteína S se entrega a través de un sistema de vector adenoviral de replicación deficiente que contiene un dsDNA codificante. En este caso, las transcripciones de los vectores adenovirales se generan en el núcleo celular. Aquí, uno de los principales AA informados es el tromboembolismo inmunitario (incluida la trombosis del seno venoso cerebral) en varios órganos, probablemente a través del sistema inmunitario innato

 S, los AE excesivo y la activación endotelial.138.]. Aparte de la propia  proteína

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también pueden atribuirse a la expresión de fondo de los genes adenovirales restantes o al ADN del vector de adenovirus persistente en una forma transcripcionalmente activa. Otras preocupaciones son la presencia de otras proteínas contaminantes, restos de la línea de producción de vacunas y la inmunidad antivector preexistente.20]; este último problema no se aplica a la vacuna recombinante ChAdOx1-S (Oxford-AstraZeneca) que emplea un vector de adenovirus no humano. Más importante aún, el ciclo infeccioso del SARS-CoV-2 tiene lugar exclusivamente en el citoplasma y, por lo tanto, no ha habido presión evolutiva contra la presencia de sitios donantes y aceptores de empalme en sus genes. Esta es una gran diferencia con las vacunas de ARNm que funcionan en el citoplasma, ya que se pueden generar varios transcritos empalmados de vectores adenovirales en el núcleo celular.56.].

En las vacunas de nanopartículas de subunidades de proteínas (p. ej., NVX-

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CoV2373), la proteína S se recolecta en un sistema de cultivo celular, se purifica y

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se administra como un trímero a través de un ensamblaje de nanopartículas en un adyuvante. Aunque los ensayos preliminares indican que estas vacunas pueden desencadenar una inmunidad robusta [139.], los informes sobre EA son aún escasos debido a la cantidad limitada de datos de vacunación.

Finalmente, en las vacunas convencionales, se inactiva todo el virus y se inocula con un adyuvante adecuado [26]. Un beneficio significativo es que mientras que en las tecnologías discutidas previamente la proteína S es la única fuente de epítopos inmunogénicos, en este caso se presenta un amplio repertorio de epítopos en otras proteínas virales. Las posibles desventajas incluyen una menor inmunogenicidad, problemas de producción, EA debido a los adyuvantes utilizados (p. ej., hidróxido de aluminio), así como problemas relacionados con la inactivación incompleta del virus.

Dado que estas vacunas no han llegado a la producción en masa, no existen informes sobre posibles EA.

Vacunas de ARNm anti-SARS-CoV-2 y sus efectos adversos informados 

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Tanto la vacuna BNT162b2 como la mRNA-1273 se administran por vía intramuscular y movilizan respuestas inmunitarias adaptativas innatas, humorales y celulares robustas y probablemente duraderas.27,28,29,30]. Los datos existentes sobre las vacunas de ARNm disponibles se limitan principalmente a análisis serológicos . No obstante, más allá de la evaluación de las respuestas inmunitarias, la comprensión del perfil de seguridad de estas vacunas es fundamental para garantizar la seguridad, mantener la confianza e informar las políticas. Según se informa, las vacunas de ARNm son en general bien toleradas, con muy bajas frecuencias de eventos adversos posteriores a la inmunización graves asociados. Aunque son raros, los EA incluyen manifestaciones clínicas graves como infarto agudo de miocardio, parálisis de Bell , trombosis del seno venoso cerebral , síndrome de Guillain-Barré, miocarditis/pericarditis (principalmente en edades más jóvenes), embolia pulmonar, accidente cerebrovascular, trombosis con síndrome de trombocitopenia, linfadenopatía, apendicitis, reactivación del herpes zoster, complicaciones neurológicas y autoinmunidad (p. ej., hepatitis autoinmune y neuropatías periféricas autoinmunes [31,32.,33.,34.]) (ver Rincón del médico ). Además de los EA documentados en ensayos clínicos, la mayoría de los síndromes o manifestaciones aisladas se han informado en estudios observacionales retrospectivos multicéntricos o incluso nacionales y series de casos. Si bien la

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correlación no necesariamente significa causalidad, el monitoreo activo y el conocimiento de los

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EA posteriores a la vacunación informados son esenciales. Es importante destacar que estos EA asociados son significativamente menos frecuentes que los EA graves análogos o adicionales inducidos después de una COVID-19 grave.31,32.,34.]. Se encontró que algunos EA inducidos por la vacuna (p. ej., infarto de miocardio, síndrome de Guillain-Barré) aumentan con la edad, mientras que otros (p. ej., miocarditis, anafilaxia, apendicitis) fueron más comunes en personas más jóvenes [35.,36.]. Aunque los casos de miocarditis son bastante raros, en un estudio del personal militar de EE. UU., el número fue más alto de lo esperado entre los hombres después de una segunda dosis de vacuna [37.]; De manera similar, la tasa de eventos adversos cardíacos posteriores a la vacunación fue mayor en los niños pequeños después de la segunda dosis.38.,39.]. Finalmente, un estudio reciente mostró un mayor riesgo de complicaciones neurológicas en los receptores de la vacuna COVID-19 (que, sin embargo, fue menor que el riesgo en los pacientes con COVID-19) [34.]. La base molecular de estos AE sigue siendo en gran parte desconocida. Postulamos que, dado que la mayoría (si no todos) de ellos también son evidentes en casos graves de COVID-19 [31], pueden estar relacionados con la inflamación aguda causada tanto por el virus como por la vacuna, así como en el denominador común entre el virus y la vacuna, a saber, la proteína S del SARS-CoV-2 ( Cuadro 1 ). El antígeno codificado por la vacuna (proteína S) se estabiliza en su forma de prefusión en las vacunas BNT162b2 y mRNA-1273 [19,20]; por lo tanto, es plausible que, si ingresa a la circulación y se distribuye sistémicamente por todo el cuerpo humano ( Figura 2 ), puede contribuir a estos AA en individuos susceptibles.

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Figura 2 Esquema de los componentes de la vasculatura que muestra la proteína S/subunidades/fragmentos peptídicos producidos por vacunación en la circulación, así como la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) soluble o unida a la membrana celular endotelial. 

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(A,B) Parallel to immune system activation, circulating S protein/subunits/peptide fragments (B) binding to ACE2 may occur not only to ACE2-expressing endothelial cells, but also in multiple cell types of the vasculature and surrounding tissues due to antigen diffusion (e.g., in fenestrated or discontinuous capillary beds) (A, red arrows). These series of molecular events are unlikely for any severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-related antigen in the absence of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19), where SARS-CoV-2 is contained in the respiratory system. In (C) the two counteracting pathways of the renin–angiotensin system (RAS), namely the ‘conventional’ arm, that involves ACE which generates angiotensin II (ANG II) from angiotensin I (ANG I), and the ACE2 arm which hydrolyzes ANG II to generate angiotensin (1–7) [ANG (1–7)] or ANG I to generate angiotensin (1–9) [ANG (1–9)] are depicted. ANG II binding and activation of the ANG II type 1 receptor (AT1R) promotes inflammation, fibrotic remodeling, and vasoconstriction, whereas the ANG (1–7) and ANG (1–9) peptides binding to MAS receptor (MASR) activate antifibrotic, anti-inflammatory pathways and vasodilation.

Additional modules of the RAS (i.e., renin and angiotensinogen, AGT) are also shown. Abbreviation: AT1R, angiotensin II type 1 receptor.

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También hay evidencia de que los lípidos ionizables dentro de los LNP pueden desencadenar respuestas proinflamatorias mediante la activación de los receptores tipo Toll (TLR).40]. Un informe reciente mostró que los LNP utilizados en estudios preclínicos de vacunas de ARNm modificadas con nucleósidos son (independientemente de la vía de administración) altamente inflamatorios en ratones, como lo demuestra la infiltración excesiva de neutrófilos, la activación de diversas vías inflamatorias y la producción de varias citocinas y quimiocinas inflamatorias.41.]. Este hallazgo podría explicar la potente actividad adyuvante de los LNP, lo que respalda la inducción de respuestas inmunitarias adaptativas sólidas.24]. Curiosamente, las respuestas inflamatorias pueden exacerbarse en un contexto de condiciones inflamatorias preexistentes, como se demostró recientemente en un modelo de ratón después de la administración de ARNm-LNP.42.]; se demostró que este efecto es específico de la LNP, actuando independientemente de la carga de ARNm. Aunque las modificaciones químicas en las moléculas de ARN utilizadas en las vacunas (detalladas anteriormente) tienen como objetivo disminuir la detección de TLR de los ARN monocatenarios externos (y, por lo tanto, las señales proinflamatorias), existe cierta evidencia de

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que los residuos de uracilo modificados no anulan por completo la detección de TLR del ARNm. ;

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Además, si bien se realizan esfuerzos para reducir la producción de ARN de doble cadena (ds), puede haber pequeñas cantidades de dsRNA que ocasionalmente pueden empaquetarse dentro de las vacunas de ARNm [26].

En este contexto, las inmunizaciones de refuerzo frecuentes pueden aumentar la frecuencia y/o la gravedad de los AA notificados.

Distribución de antígenos codificados por vacunas en el cuerpo humano y posibles interacciones con proteínas humanas Después de la vacunación, una célula puede presentar la proteína S producida (o sus subunidades/fragmentos peptídicos) para movilizar respuestas inmunitarias o ser abolida por el sistema inmunitario (p. ej., células T citotóxicas) [25]. En consecuencia, los desechos producidos, o incluso la secreción directa (incluido el desprendimiento) del antígeno por parte de las células transfectadas, pueden liberar grandes cantidades de la proteína S o sus subunidades/fragmentos peptídicos a la circulación ( Figura 1 ) [19,20]. Los LNP que contienen ARNm de la vacuna antiSARS-CoV-2 se inyectan en el músculo deltoides y ejercen un efecto en el propio tejido muscular, el sistema linfático y el bazo, pero también pueden localizarse en el hígado y otros tejidos.21,22,43.,44.] desde donde la proteína S o sus subunidades/fragmentos peptídicos pueden

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ingresar a la circulación y distribuirse por todo el cuerpo. Vale la pena mencionar que la localización hepática de los LNP no es una propiedad universal de las nanopartículas

transportadoras, ya que las modificaciones específicas en su química pueden retener la inmunogenicidad con una mínima participación hepática.43.,45.]. En línea con una distribución sistémica plausible del antígeno, se encontró que la proteína S circula en el plasma de los receptores de la vacuna BNT162b2 o mRNA-1273 tan pronto como el día 1 después de la primera inyección de la vacuna.46.]. Según se informa, la eliminación de antígenos se correlaciona con la producción de inmunoglobulinas específicas de antígeno o puede permanecer en la circulación (p. ej., en los exosomas) durante períodos más prolongados.47.,48.], proporcionando una explicación razonable (entre otras) para las respuestas inmunitarias sistémicas sólidas y duraderas que se encuentran en los receptores vacunados [49.,50]. Por lo tanto, es probable que haya una amplia gama de interacciones esperadas entre la proteína S/subunidades/fragmentos peptídicos que flotan libremente y la ACE2 que circula en la sangre (o la linfa), o la ACE2 expresada en células de varios tejidos/órganos ( Figura 2 ) [14,15.,dieciséis.]. Esta noción está respaldada por el hallazgo de que en las vacunas con vectores de adenovirus ( Cuadro 2 ), la proteína S producida tras la vacunación tiene el mimetismo nativo de la estructura de prefusión y la funcionalidad de unión al receptor de la proteína S del SARS-CoV-2 [51.].

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Interacciones adicionales con proteínas humanas en la circulación, o incluso la presentación al sistema inmunitario de epítopos antigénicos de proteína S.52.] puede ocurrir la imitación de proteínas humanas (mimetismo molecular) [53.,54.,55.,56.]. Según se informa, algunos de los SARS-CoV-2-NAbs cercanos a la línea germinal contra el dominio de unión al receptor S (RBD) reaccionaron con autoantígenos de mamíferos [57.], y el SARS-CoV-2 S antagoniza la inmunidad antiviral innata al dirigirse a múltiples vías que controlan la producción de interferón (IFN) [58.]. Además, se encontró una elevación sostenida en las respuestas de las células T a las vacunas de ARNm de SARS-CoV-2 (datos aún no revisados ​por pares) en pacientes que sufren síntomas neurológicos crónicos después de una infección aguda por SARS-CoV-2 en comparación con pacientes sanos con COVID-19. 19 convalecientes [59.]. Dados los efectos adversos neurológicos (raros) informados después de la vacunación, se sugirió que se necesitan más estudios para evaluar si los anticuerpos contra los antígenos producidos por la vacuna pueden reaccionar de forma cruzada con los componentes de los nervios periféricos.34.]. Otras preocupaciones incluyen el posible desarrollo de anticuerpos anti-idiotipo contra los anticuerpos inducidos por la vacunación como un medio de regulación a la baja; Los anticuerpos anti-idiotipo, además de unirse a los anticuerpos neutralizantes protectores del SARS-CoV-2, también pueden reflejar la proteína S en sí y unirse a ACE2, lo que posiblemente desencadene una amplia gama de EA [60]. Vale la pena mencionar un enfoque de vacunología de sistemas (31 individuos) de los efectos de la vacuna BNT162b2 (dos dosis), donde los anticuerpos anticitoquinas estuvieron en gran parte ausentes o se encontraron en niveles bajos (al contrario de los hallazgos en casos

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agudos de COVID-19 [61.,62.]), mientras que dos individuos tenían autoanticuerpos anti-

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interleucina-21 (IL-21) y otros dos tenían anticuerpos anti-IL-1 [63.]. En este contexto, los anticuerpos anti-idiotípicos pueden potenciarse particularmente después de dosis de refuerzo frecuentes que desencadenan títulos muy altos de inmunoglobulinas.64.]. Las dosis de refuerzo frecuentes también pueden convertirse en un enfoque subóptimo, ya que pueden imprimir respuestas serológicas hacia la proteína ancestral Wuhan-Hu-1 S, minimizando la protección contra nuevas variantes virales S [sesenta y cinco.,66.].

La interacción potencial a nivel de organismo completo de la proteína S similar a la nativa y/o subunidades/fragmentos peptídicos con ACE2 soluble o unido a la membrana celular ( Figura 2 ) puede promover la internalización y degradación de ACE2 [67.,68.]. En apoyo de esto, ACE2 soluble induce endocitosis mediada por receptor de SARS-CoV-2 a través de la interacción con proteínas relacionadas con el RAS.69.]. La pérdida prolongada o la reducción de la actividad de ACE2 puede dar como resultado una desestabilización extensa del RAS que luego puede desencadenar vasoconstricción, aumento de la inflamación y/o trombosis debido a los efectos mediados por ACE y angiotensina-2 (ANG II) sin oposición ( Figura 2 ) [13]. De hecho, la disminución de la expresión y/o actividad de ACE2 contribuye, entre otras cosas, al desarrollo de hipertensión mediada por ANG II en ratones, lo que indica disfunción vascular.67.]. Los niveles de

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expresión de referencia de ACE2 en las células endoteliales, o sus niveles de expresión inducidos https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(22)00103-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2…

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tras la estimulación de otras células residentes en tejidos, junto con el potencial de las células endoteliales para arrojar ACE2 a la circulación, o su sensibilidad a la infección por SARS-CoV-2 es discutible [70.,71.,72.,73.]. No obstante, incluso los niveles de expresión de ACE2 relativamente bajos en las células endoteliales (por ejemplo, en comparación con los niveles en las células epiteliales) [15.,dieciséis.,70.,71.], junto con los altos niveles de expresión de ACE2 en otros tipos de células de la vasculatura (p. ej., fibroblastos cardíacos/pericitos) [15.,74.], indican que la vasculatura puede ser sensible a la proteína S de flotación libre o sus subunidades/fragmentos peptídicos ( Figura 2 ). Estos efectos, especialmente en los lechos capilares, y la presencia prolongada de antígenos en la circulación [46.,47.,48.], junto con la excesiva respuesta inmunitaria sistémica al antígeno, puede desencadenar una inflamación sostenida (que se analiza más adelante) que puede lesionar el endotelio y alterar sus propiedades antitrombogénicas en múltiples lechos vasculares.

Los efectos inducidos por la proteína SARS-CoV-2 S en células de mamíferos u organismos modelo Según se informa, la inyección intravenosa (iv) de la subunidad S1 en ratones da como resultado su localización en el endotelio de microvasos cerebrales de ratones que muestran colocalización con ACE2, caspasa-3, IL-6, factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y C5b-9 ; por lo tanto, se sugirió

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que el daño endotelial es una parte central de la patología del SARS-CoV-2 que puede ser

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inducida por la proteína S sola.75.]. Además, la subunidad S1 (o S1 RBD recombinante) deterioró la función endotelial a través de la regulación a la baja de ACE2 .76.] y degradación inducida de proteínas de unión que mantienen la integridad de la barrera endotelial en un modelo de ratón de células endoteliales microvasculares cerebrales o arterias cerebrales; este último efecto fue más realzado en células endoteliales de ratones diabéticos versus normales [77.]. De manera similar, la subunidad S1 disminuyó la resistencia transendotelial microvascular y la función de barrera en células pulmonares humanas cultivadas.78.]. Además, la proteína S interrumpió la función de los pericitos cardíacos humanos y desencadenó una mayor producción de factores proapoptóticos en los pericitos, lo que provocó la muerte de las células endoteliales.79.]. En apoyo de esto, la administración de la proteína S promovió la disfunción de las células endoteliales humanas como lo demuestra, por ejemplo, el aumento de la expresión del factor de von Willebrand.80.]. Otros informes indican que S1 puede inducir directamente la coagulación mediante la unión competitiva a heparán sulfato/heparina (un anticoagulante) tanto soluble como celular.81.,82.,83.,84.], mientras que la hemoglobina libre de células, como contrapeso de la hipoxia, no puede atenuar la alteración de la función de la barrera endotelial, el estrés oxidativo o las respuestas inflamatorias en las células endoteliales arteriales pulmonares humanas expuestas a S1 [85.]. Consistentemente, la

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proteína S se une al fibrinógeno (un factor de coagulación de la sangre), y se ha encontrado que los

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viriones de la proteína S mejoran la activación de la microglía mediada por fibrina (datos aún no revisados ​por pares) e inducen patología pulmonar dependiente de fibrinógeno en ratones.86.], mientras que la unión de S1 a la ACE2 de las plaquetas desencadena su agregación [84.].

Curiosamente, tanto la vacuna ChAdOx1 (AstraZeneca) como la BNT162b2 pueden provocar la producción de anticuerpos antiplaquetarios factor 4 (anti-PF4) incluso en receptores sin manifestación clínica de trombosis.87.].

Curiosamente, la proteína S aumenta la formación de sincitios en células humanas .88.,89.], desencadenando la piroptosis de los sincitios formados por la fusión de células que expresan S y ACE2 [90.]. Además, en modelos experimentales de células o ratones, se demostró que S elimina los lípidos de las membranas modelo e interfiere con la capacidad de las lipoproteínas de alta densidad para intercambiar lípidos.91.], inhibe los procesos de reparación de daños en el ADN [92.], e induce cambios en el marcador de transición epitelial-mesenquimatosa mediados por Snail y metástasis pulmonar en un modelo de ratón con cáncer de mama [93.].

En apoyo de la posibilidad de que exista una amplia gama de aglutinantes de proteína S, se encontró que Aβ 1 – 42 (la forma de 42 aminoácidos de amiloide β en el líquido cefalorraquídeo) se une con alta afinidad a la subunidad S1 y ACE2.94.]. Aβ 1 – 42 fortaleció la unión de S1 a ACE2 y aumentó la entrada viral y la producción de IL-6 en un modelo de ratón con infección por pseudovirus SARS-CoV-2. Los datos de este modelo de ratón sustituto con inoculación IV de Aβ 1 – 42

mostraron que la eliminación de Aβ 1 – 42 en la sangre se vio amortiguada en presencia del

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dominio extracelular de los trímeros de proteína S [94.]. Dada la amplia expresión de ACE2 en el cerebro humano [95.], un estudio de particular interés mostró que el S1 radioyodado (I-S1) inyectado por vía IV atravesaba fácilmente la barrera hematoencefálica en ratones macho

mediante transcitosis de adsorción, era absorbido por regiones cerebrales y entraba en el espacio cerebral parenquimatoso. I-S1 también fue absorbido por el pulmón, el bazo, el riñón y el hígado; El I-S1 administrado por vía intranasal también entró en el cerebro, aunque a niveles más bajos que después de la administración iv.96.]. De manera similar, se descubrió que S1 interrumpe la integridad de la barrera hematoencefálica en un modelo microfluídico de barrera hematoencefálica en 3D.97.]. En apoyo de esto, los estudios de biodistribución de la plataforma mRNA-LNP de Moderna en ratas Sprague Dawley revelaron la presencia de niveles bajos de mRNA en el cerebro, lo que indica que los mRNA-LNP pueden cruzar la barrera hematoencefálica.22].

Finalmente, recientemente se informó que las células T humanas expresan ACE2 a niveles suficientes para interactuar con la proteína S.98.], mientras que anteriormente se había demostrado que el SARS-CoV-2 usa CD4 para infectar los linfocitos T auxiliares, y que S promueve un perfil de activación proinflamatoria en las células presentadoras de antígeno (APC) más potentes (es decir, células dendríticas humanas) [99]. Si se confirman estas observaciones,

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pueden explicar un EA mediado por la vacunación contra el SARS-CoV-2, es decir, la reactivación del virus varicela zóster.100.,101.].

Respuestas proinflamatorias inducidas por proteína S y firmas de expresión génica únicas después de la vacunación Según se informa, la proteína S (aparte de la plataforma LNP-ARNm discutida anteriormente) media las respuestas proinflamatorias y/o lesionales (de diferente etiología) en varios tipos de células humanas.102.,103.,104.], and ACE2-mediated infection of human bronchial epithelial cells with S protein pseudovirions induced inflammation and apoptosis [105.]. Also, S protein promoted an inflammatory cytokine IL-6/IL-6R-induced trans signaling response and alarmin secretion in human endothelial cells, along with increased oxidative stress, induction of inflammatory paracrine senescence, and higher levels of leucocyte adhesion [106.]. Other reports indicate that S protein triggers an inflammatory response signature in human corneal epithelial cells [107.], increases oxidative stress and DNA ds breaks in human peripheral-blood mononuclear cells (PBMCs) postvaccination [108.], and binds to lipopolysaccharide, boosting its proinflammatory activity [109.,110.]. Furthermore, S protein induces neuroinflammation and caspase-1 activation in BV-2 microglia cells [111.] and blocks neuronal firing in sensory neurons [112.]. The S protein-induced

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systemic inflammation may proceed via TLR2-dependent activation of the nuclear factor κB (NF-κB)  pathway [113.], while structure-based computational models showed that S protein exhibits a highaffinity motif for binding T cell receptors (TCRs), and may form a ternary complex with histocompatibility complex class II molecules; indeed, analysis of the TCR repertoire in COVID-19 patients showed that those with severe hyperinflammatory disease exhibit TCR skewing consistent with superantigen (S protein) activation [114.]. In in vivo mouse models, S protein activated macrophages and contributed to induction of acute lung inflammation [115.], while intratracheal instillation of the S1 subunit in transgenic mice overexpressing human ACE2 induced severe COVID-19-like acute lung injury and inflammation. These effects were milder in wild-type mice, indicating the phenotype dependence on human ACE2 expression [78.]. Consistently, the S1 subunit has been found to act as a PAMP that, via pattern recognition receptor engagement, induces viral infection-independent neuroinflammation in adult rats [116.].

These observations correlate with the finding of a systemic inflammatory signature after the first BNT162b2 vaccination which was accompanied by TNF-α and IL-6 upregulation after the second dose [117.]; these effects may also relate to a proinflammatory action of the mRNA–LNP platform (see earlier). In a thorough systems vaccinology study of the BNT162b2 mRNA vaccine effects, younger participants tended to have greater changes in monocyte and inflammatory modules 1 day

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after the second dose, whereas older individuals had increased expression of B and T cell modules. https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(22)00103-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2…

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Moreover, single-cell transcriptomics analysis at the same time point revealed the emergence of a unique myeloid cell cluster out of 18 cell clusters identified in total. This cell cluster does not represent myeloid-derived suppressor cells, it expressed IFN-stimulated genes and was not found in COVID-19 infection; also, it was similar to an epigenetically reprogrammed monocyte population found in the blood of donors being vaccinated with two doses of an influenza vaccine [63.]. Whether epigenetic reprogramming underlies the enhanced IFN-induced gene response in C8 cells after secondary BNT162b2 vaccination remains to be clarified. Finally, a comparison between the BNT162b2 vaccine-induced gene expression signatures at day 7 post-prime (d7PP) and postboost (d7PB) doses and that of other vaccine types (e.g., inactivated or live-attenuated vaccines) exhibited weak correlation both between d7PP and d7PB as well as with other vaccines [63.].

These findings suggest the evolution of novel genomic responses after the second dose and, more importantly, the unique biology of mRNA vaccines versus other more conventional platforms. Of particular interest is also the report of a cytokine release syndrome (CRS) – an extremely rare immune-related AE of immune checkpoint inhibitors – post-BTN162b2 vaccination in a patient with colorectal cancer on longstanding anti-programmed death 1 (PD-1) monotherapy; the anti-PD1 blockade-mediated CRS was evidenced by increased inflammatory markers, thrombocytopenia, elevated cytokine levels, and steroid responsiveness [118.]. These proinflammatory effects could be particularly pronounced in the elderly, since recent data revealed that senescent cells become hyperinflammatory in response to the S1 subunit, followed by increased expression of viral entry proteins and reduced antiviral gene expression in nonsenescent cells through a paracrine mechanism [119.].

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The need to investigate the molecular basis of vaccinationinduced AEs Anti-SARS-CoV-2 mRNA vaccines induce durable and robust systemic immunity, and thus their contribution in mitigating the COVID-19 pandemic and saving thousands of lives is beyond doubt.

This technology has several advantages over conventional vaccines [120.] and opens a whole new era for the development of novel vaccines against various infectious and other diseases, including cancer. Based on currently available molecular insights (mostly in cell-based assays and model organisms), we hypothesize that the rare AEs reported following vaccination with S proteinencoding mRNA vaccines may relate to the nature and binding profile of the systemically circulating antigen(s) (Figure 1, Figure 2), although the contribution of the LNPs and/or the delivered mRNA is likely also significant [24.,26.,41.]. Therefore, the possibility of subclinical organ dysfunction in vaccinated recipients which could increase the risk, for example, of future (cardio)vascular or inflammatory diseases should be thoroughly investigated. Given that severe COVID-19 correlates

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with older age, hypertension, diabetes, and/or cardiovascular disease, which all share a variable

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degree of ACE2 signaling deregulation, additional ACE2 downregulation induced by vaccination may further amplify an unbalanced RAS. Regarding localization of LNPs in the liver and consequent antigen expression, it is worth mentioning that the liver is continuously exposed to a multitude of self and foreign antigens and can mount efficient immune responses against pathogens as it hosts convectional APCs (e.g., dendritic cells, B cells, and Kupfer cells). Additional liver cell types – such as liver sinusoidal endothelial cells, hepatic stellate cells, and hepatocytes – also have the capacity to act as APCs [121.]. It is plausible, though as yet unproven, that as the S protein is produced in liver cells, both conventional and unconventional APCs may prime adaptive but also innate immune responses in the liver’s immunological niche. Despite the liver’s major tolerogenic role [122.], the sustained expression of S protein-related antigens (Figure 1) can potentially skew the immune response towards autoimmune-like tissue damage, as in the observed cases of autoimmune hepatitis following vaccination [123.,124.]. It therefore merits further investigation whether LNPs can transfect any other nonimmunological body tissues bearing cells that can act as unconventional APCs, thus inducing a sustained immune response but also a self-response, as in cases of chronic viral infections [125.].

Concluding remarks Although the benefit–risk profile remains strongly in favor of COVID-19 vaccination for the elderly

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and patients with age-related or other underlying diseases, an understanding of the molecular–  cellular basis of the anti-SARS-CoV-2 mRNA vaccine-induced AEs is critical for the ongoing and future vaccination and booster campaigns. In parallel, the prospective pharmacovigilance and longterm monitoring (clinical/biochemical) of vaccinated recipients versus matched controls should evolve in well-designed clinical trials. Moreover, the use of alternative chemistries for LNPs, and of S protein in its closed form (not prone to ACE2 binding) [126.], along with the use of SARS-CoV-2 nucleocapsid protein or solely the S RDB, may be valuable alternatives for refined, next-generation mRNA vaccines. Finally, as we essentially do not know for how long and at what concentration the LNPs and the antigen(s) remain in human tissues or the circulation of poor vaccine responders, the elderly, or children (see Outstanding questions), and given the fact that cellular immunity likely persists despite reduced in vitro neutralizing titers [28.], boosting doses should be delivered only where the benefit–risk profile is clearly established.

Overall, parallel to the ongoing research on the most challenging topics of SARS-CoV-2 biology, evolving dynamics and adaptation capacity to human species (i.e., transmission–infection rate and disease severity), the basic and clinical research (see Outstanding questions) aiming to understand the molecular–cellular basis of the rare AEs of the existing first-generation mRNA vaccines should be accelerated as an urgent and vital public health priority.

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Clinician’s corner

Given the plethora of existing data on the available mRNA vaccines, a major ‘known’ is that in the short-term mRNA vaccines are well tolerated by the recipient, and that they can induce a robust immune response and therefore provide prolonged protection against severe COVID-19 (including emerging variants of concern); thus, vaccination remains a major tool for mitigating the COVID-19 pandemic and saving thousands of lives.

It is well established that the risk for severe COVID-19 increases with age or preexisting comorbidities. Given the ‘unknowns’ discussed herein, boosting doses in healthy children and even adolescents should be delivered only if the benefit–risk profile is clearly established.

Multidisciplinary clinical and basic research aiming at understanding the cellular– molecular basis of the COVID-19 mRNA vaccine-induced AEs – along with active pharmacovigilance and long-term recording in the clinical setting of reported AEs in vaccinated recipients – are critical components for improving vaccines, guaranteeing safety, maintaining trust, and directing health policies.

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The technology of the mRNA vaccines will continue to evolve as it opens up a whole new era of novel applications for large-scale development of new vaccines against various infectious and other diseases, including cancer.

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Outstanding questions

What are the localization pattern, transfection efficacy, and clearance rates of the mRNA vaccine LNPs in the human body?

Can we refine LNP chemistry towards retaining transfection efficacy and at the same time assuring on-demand tissue distribution?

Do the adverse inflammatory reactions noted postvaccination also relate – and if yes,

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to what extent – to LNPs and/or the mRNA used in mRNA vaccines?

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What are the mechanistic details of antigen expression, processing, and cellular localization following cell transfection with the LNPs? What would the impact be of excessive ‘decoration’ of nonprofessional antigenpresenting transfected human (e.g., liver) cells with transmembrane S protein?

Does the antigen or related subunits‐peptide fragments leak into the circulation, and if so, in which form, at what concentration, and for how long? Is there any association with the vaccine-mediated immune responses?

Is the probable binding of the antigen to ACE2 in the vasculature accountable for the cardiovascular, metabolic, or other (e.g., inflammation-related) reported AEs? Does the antigen cross the blood–brain barrier?

Is there any noteworthy molecular mimicry (especially of the major antigenic sites) between the S protein and the human proteome?

What is the profile of mucosal immunity induced by the mRNA COVID-19 vaccines?

It is the case that vaccination-mediated immunity (two doses) against the used

 partially  ancestral antigen (Wuhan-Hu-1 S protein) wanes over time,  or do  we simply

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lose protection due to evolutionary leaps of the S protein (e.g., at the Omicron variant)? In that case, do we really need boosting doses with the same antigen?

Does boosting, apart from raising antibody titers, also promote antibody diversification?

What would be the profile of immune responses and AEs following mRNA-guided expression of the S protein in its closed form (a form not prone to ACE2 binding)?

Acknowledgments The authors received no funding for the preparation of this opinion article.

Author contributions

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I.P.T.: conceptualization, writing, and preparation of the figures. E.T., D.P., H.A., M.P., A.S., E.A., E.K. and M.A.D.: review, comments, and further additions. All authors contributed to discussions of the scope of this opinion article and approved the final revised version of the manuscript.

Declarations of interests The authors declare no competing interests related to this opinion article.

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Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) an enzyme involved in the homeostatic regulation of circulating angiotensin I and angiotensin II levels by converting them to angiotensin (1–9) and angiotensin (1–7) peptides respectively.

Bell’s palsy an idiopathic episode of facial muscle weakness or paralysis on one side of the face. This condition results from dysfunction of the seventh cranial nerve (the facial nerve).

Cerebral venous sinus thrombosis a rare blood-clotting event that occurs in the venous sinuses of the brain and prevents blood from draining out of the brain. As a result, pressure builds up and can lead to swelling and hemorrhage.

Cytokine storm

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Guillain–Barré syndrome a rare, autoimmune neurological disorder in which the body's immune system erroneously attacks the peripheral nerves, causing muscle weakness and, if left untreated, paralysis.

Long COVID-19 a term that refers to a range of new, returning, or ongoing symptoms that persist beyond the initial phase of a SARS-CoV-2 infection.

Molecular mimicry the process in which an immune response against a foreign antigen is inadvertently also directed against a self-antigen that closely resembles the triggering foreign antigen.

Receptor-binding domain (RBD) the part of a binding protein (e.g., in SARS-CoV-2 S protein) used to anchor the protein to its receptor.

Renin–angiotensin system (RAS) a system that is critical in the physiological regulation of (among others) neural, gut, cardiovascular, blood pressure, and kidney functions, as well as fluid and salt balance. It involves the enzyme renin which catalyzes the production of angiotensin I. Serological analysis any analysis performed with blood serum, usually focusing on measuring antibody levels.

Syncytium a cell with multiple nuclei resulting from multiple fusions of uninuclear cells.

Viremia the detection of replication-competent viral particles in the bloodstream.

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Published online: April 20, 2022

Publication stage In Press, Corrected Proof

Identification DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2022.04.007

Copyright © 2022 Elsevier Ltd. All rights reserved.

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Efectos adversos de las vacunas de ARNm de COVID-19: la hipótesis del pico: tendencias en medicina molecular

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