Figura 1. Rappresentazione schematica della subunità del recettore AMPA
possono produrre necrosi neuronale. La localizzazione dei recettori per il kainato segue uno specifico pattern nel SNC che corrisponde alla vulnerabilità di specifiche aree neuronali alle patologie neurodegenerative (striato, nuclei reticolari del talamo, corteccia cerebrale, nel giro dentato dell’ippocampo). I recettori per il kainato sembrano svolgere un ruolo importante nello sviluppo e nella plasticità del SNC in quanto alla nascita variano nel numero e nell’espressione delle diverse subunità; a ogni modo, a oggi le loro funzioni fisiologiche non sono completamente note.
GLUTAMMATO ED EPILESSIA: FOCUS SUI RECETTORI AMPA La maggior parte dei recettori AMPA nel SNC dei mammiferi contiene la subunità GluA2, caratterizzata dalla presenza di arginina a livello del dominio M2 e che conferisce ai recettori AMPA l’impermeabilità agli ioni Ca2+. L’attivazione dei recettori AMPA che esprimono la subunità GluA2 consente pertanto l’ingresso di ioni Na+ e K+, ma non di Ca2+. Il processo eccitotossico si realizza a livello dei recettori che non esprimendo tale subunità sono caratterizzati da aumentata permeabilità al Ca2+. In condizioni fisiologiche i recettori AMPA permeabili al Ca2+ sono espressi solo in specifiche aree (es. cellule della glia di Bergmann); a seguito di eventi patologici la composizione in subunità può cambiare e anche in altre aree i recettori AMPA possono diventare permeabili agli ioni Ca2+. A differenza dei recettori AMPA, i recettori NMDA mostrano una lenta cinetica di attivazione e sono responsabili della componente lenta del potenziale postsinaptico eccitatorio.
La loro apertura genera l’ingresso di ioni Na+, Ca2+ e K+ e richiede la simultanea azione di glutammato e glicina. L’attivazione dei recettori NMDA è inoltre condizionata dalla parziale depolarizzazione della membrana necessaria affinché lo ione Mg2+ che blocca il canale sia allontanato dal canale stesso. L’ingresso di Ca2+ mediato dal recettore NMDA ha effetti biologici importanti sul neurone: (1) attivazione della fosfolipasi A2 che determina un potenziamento del rilascio presinaptico e un inibizione dell’uptake gliale del glutammato; (2) attivazione della ossido nitrico (NO) sintasi; (3) attivazione dell’ornitina decarbossilasi che porta alla sintesi di poliamine con il risultato finale di potenziare l’influsso di Ca2+; (4) attivazione di una proteina chinasi C (PKC) che fosforila il recettore e regola il blocco del Mg2+. Più in generale gli effetti finali sono di tipo trofico (sinaptogenesi), di tipo regolatorio della trasmissione sinaptica (apprendimento e memoria) e infine effetti di tipo tossico che
Considerando la funzione sinaptica dei recettori AMPA nel SNC, risulta chiaro come questi recettori abbiano un ruolo prominente nella generazione e nel mantenimento delle crisi epilettiche (Citraro R et al., Expert Opin Ther Targ 2014). Il loro coinvolgimento è stato dimostrato in diversi modelli animali così come l’efficacia dei vari antagonisti di questi recettori. Molto rilevante per l’ambito clinico e preclinico è la correlazione patofisiologica fra i recettori AMPA e le crisi epilettiche in alcune sindromi come l’epilessia del lobo temporale; è stato, infatti, dimostrato come tali recettori siano sovraespressi nel cervello di pazienti con epilessia del lobo temporale farmacoresistente (Mathern et al. Brain 1997). Nel tessuto cerebrale di pazienti con epilessia sono state descritte variazioni nei meccanismi regolati dal glutammato e nelle proprietà delle sinapsi glutammatergiche. Tra le variazioni osservate nei pazienti con epilessia, si annoverano aumentati livelli di glutammato, ridotta espressione/attività