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CAPITOLO 2 – Crescita tumorale e disseminazione metastatica
zione per via linfatica è molto frequente e spesso rappresenta una fase precoce della progressione delle neoplasie epiteliali. Avviene in genere a tappe attraverso i diversi distretti posti in successione sulle vie di drenaggio linfatico, da cui il valore della ricerca del linfonodo sentinella, con l’eccezione di casi in cui si verificano “salti” dovuti a bypass linfatici. Diverse e più complesse sono le problematiche delle metastasi ematogene. Le sedi più frequenti di metastasi disseminate per via ematica sono le ossa, il fegato, i polmoni e il cervello. Nonostante i tumori presentino la capacità di metastatizzare in quasi tutte le sedi dell’organismo, è interessante il fatto che il midollo osseo sia una sede comune di “homing” per diversi tipi di tumori epiteliali, inclusi quelli che non formano tipicamente metastasi ossee. Ciò implica che il midollo osseo possa costituire una riserva preferenziale di cellule tumorali metastatiche da cui esse possono ricircolare fino ad altri organi distanti. La capacità metastatica viene acquisita durante lo sviluppo primario del tumore e viene trasmessa alla maggior parte delle cellule presenti nel tumore primitivo. La metastatizzazione è un processo a tappe multiple e interdipendenti tra loro; ciascuna tappa è limitante per il successo dell’intero processo e quindi il fallimento di una delle tappe compromette l’intero processo di metastatizzazione. Per formare metastasi a distanza, le cellule tumorali distaccatesi dal tumore primitivo devono penetrare nei vasi (intravasazione), circolare e sopravvivere nella corrente ematica o nel sistema linfatico, aderire in un sito nei pressi dell’organo da colonizzare (homing), fuoriuscire dai vasi (extravasare), digerire con l’attività enzimatica lo stroma circostante, stimolare la neoangiogenesi nella nuova sede per favorire la propria sopravvivenza, e, infine, crescere localmente con le stesse modalità che avevano caratterizzato la crescita del tumore primitivo. L’ambiente da colonizzare è spesso ostile: si ritiene che meno dello 0,01% delle cellule tumorali circolanti sviluppi metastasi. Più specificamente, per metastatizzare le cellule devono presentare peculiari caratteristiche: • alta motilità; • degradazione della membrana basale e digestione del
tragitto da percorrere attraverso la matrice cellulare; • invasione dei vasi sanguigni e linfatici (fin quando
raggiungono direttamente la destinazione, così come avviene nel cancro all’ovaio); • resistenza ad apoptosi indotta da distacco; • adesione all’endotelio del tessuto bersaglio; • extravasazione mediante diapedesi;
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• invasione del tessuto target; • sopravvivenza ed eventuale crescita.
In seguito alla comparsa del tumore, in cui mutazioni di oncogeni e inattivazioni di geni oncosoppressori possono influenzare le capacità metastatiche intrinseche, come spiegato successivamente, si possono individuare tre fasi nel processo di diffusione metastatica: 1. iniziazione delle metastasi, fase in cui le cellule
tumorali cominciano l’invasione locale cercando di superare l’ipossia e altre limitazioni nutrizionali; 2. progressione metastatica, in cui le metastasi acquisiscono ulteriori proprietà e organotropismo; 3. aggressività nella sede metastatica, che dipende sia dalle caratteristiche delle metastasi sia dalle loro interazioni con il microambiente dell’organo colonizzato.
INVASIONE:
DEGRADAZIONE, RIMODELLAMENTO DELLA MATRICE EXTRACELLULARE (ECM) E MOTILITÀ CELLULARE_______________________ La degradazione dell’ECM è un passo fondamentale nell’invasione delle cellule tumorali e nel processo di metastatizzazione. Altro aspetto critico è la motilità cellulare, determinata da una complessa serie di interazioni tra proteine di membrana, ECM e fattori di crescita e loro recettori. La motilità avviene mediante chemiotassi o apotassi, a seconda che il movimento avvenga verso un gradiente solubile o una sostanza chemo-attraente immobile. Motore della migrazione e motilità delle cellule tumorali è la riorganizzazione dell’actina del citoscheletro e delle sue proteine regolatrici. Un ruolo critico nella degradazione dell’ECM e del tessuto correlato, primo passo fondamentale nel processo invasivo, è svolto dalle integrine, proteine eterodimeriche che legano le cellule alle strutture dell’ECM, alla fibronectina e alla laminina, attivando pathway che portano alla degradazione dell’ECM mediante enzimi specifici, come le metalloproteinasi della matrice (MMPs) e l’urokinase-type plasminogen activator (uPA). Interazioni cellula-cellula e cellula-matrice sono mediate dalle molecole di adesione. È stato dimostrato che cambiamenti delle varie molecole di adesione in determinati momenti sembrano essere necessari affinché il complesso processo di invasione progredisca. Esistono cinque famiglie principali di molecole di adesione cellulare (CAMs): le integrine pre-