Quel impact ttt anti-osteoporotique dans la conso des fractures

Implication des traitements de l’ostéoporose sur la consolidation des fractures Pr. Jean-Marc Féron Service de Chirurgie Orthopédique et Traumatologique Hôpital Saint Antoine - Hôpitaux Universitaire Est Parisien Université Pierre et Marie Curie

Financial Disclosures

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Traitements pharmacologiques de l’ostéoporose: quels sont les alternatives ?

Cibles médicamenteuses Stimulation of ostéoblastes

Inhibition of ostéoclastes

Ostéoclastes

Lysosomes

Nucleus H+-ATPase

Cl-

H+

Cl-

Protéases Cathepsin K Cl-

H+

Ostéoblaste

OSTEOID

H+

OS

Ostéocyte

Traitements pharmacologiques • Bisphosphonates – Alendronate 1996 – Risedronate 1998 – Ibandronate 2004 – Zoledronate 2008 • SERM - Raloxifene • PTH • Strontium ranelate • Denosumab

• Calcium • Vitamin D

1998 2004 2005 2010

• A venir…

– Cathepsin K inhibiteurs – Sclérostine anticorps

• Estrogen < 2004 • Calcitonin ~

Consolidation des fracture et ostéoporose • Les fractures de fragilité consolident malgré un remodelage perturbé • Consolidation plus lente chez l’animal • Les agents anaboliques devraient avoir un effet positif sur la consolidation (?)… … mais la plupart des patients reçoivent des traitements anti cataboliques (!)

Dilemme théorique: La réduction du remodelage par les traitement anti-résorptifs pourrait inhiber le processus de consolidation des fractures

Remodelage différent de consolidation !

Retard de consolidation des fractures de hanche

• Entraîne un surcoût et une augmentation de la morbi-mortalité BMJ 2007; 335: 1251-1254

• Survient dans 5% à 25% des patients fracturés Orthop Rel Res 2004; 419: 4-12

• Critères d’évaluation restent difficiles à interpréter – Absence de critères diagnostiques consensuels – Variation substancielles dans l’évaluation et le traitement – Absence d’échelle qualitative du traitement initial Colon-Emeric C et al. Osteoporos Int in press

2 types de consolidation osseuse • Consolidation primaire directe ou per primam – Traitement chirurgical avec fixation rigide – Contact osseux parfait – Réparation corticale • stem ¢ et ¢ ostéoprogénitrices, ostéoclastes ++ • Processus long

– Pas de modification morphologique – Ossification membranaire

• Consolidation secondaire ou enchondrale – Réparation à travers l’espace fracturaire – Processus proche de celui de l’embryogénèse • Ossification endochondrale • Cal périosté et endomédullaire

– Sollicitations mécaniques élastiques

Etapes de la consolidation des fractures

?

Phase initiale

Phase de rĂŠparation

Phase de consolidation

Inflammation Cal mou

S1

S 2-3

Cal dur

S 4-16

Remodelage

S 17 +

AnnĂŠes

Temps

Symposium Bone repair with anti-osteoporosis medications

Implications for fracture healing of current and new osteoporosis treatments: t An ESCEO consensus paper e In u J. Goldhahn, J-M. Féron, J. Kanis,S. Papapoulos, J-Y. Reginster, R. Rizzoli, W. Tiss if Dere, B. Mitlak, Y. Tsouderos, and S. Boonen alc C is um o S

Augmentation du nombre de fracture en l’absence d’initiation du traitement

Inquiétude sur le potentiel de consolidation en modifiant le le processus de consolidation

SERM et consolidation des fractures

C C S

R

E

Bisphosphonates et consolidation des fractures • Débat lié au mode d’action

• Suppression de la résorption et interaction sur la phase de remodelage • Dépôt préférentiel sur le site fracturaire et exacerbation des effets • Fractures atypiques et traitement à long terme

Bisphosphonates et consolidation des fractures •Preuves positives dans les études animales après fracture expérimentale – – – –

Absence d’interaction sur la consolidation initiale Augmente le volume du cal et sa minéralisation Ralentit le remodelage Amélioration de la résistance du cal formé

J Bone Miner Res 1995; 10: 211-221 & 1999; 14: 969-979 – Clin Orthop Rel Res 2003; 408: 268-278 – J Orthop Res 2005; 23: 10291034 McDonald et al Bone 2008; Cao et al. - J Bone Miner Res 2002 ; Goldhahn J et al. Bone 2010

•Preuves discutables dans les études cliniques – Echantillons limités – Etudes de cas vs. groupes contrôles – Biais d’évaluation par l’absence de critères mesurables de la consolidation osseuse J Bone Miner Res 2004; 19: 1779-1786 & 2009; 20: 895-901 Tägil et al. Bone 2006 – Harding et al. Acta Orthopaedica 2011

• Seul les œstrogènes améliorent qualitativement et quantitativement la consolidation par rapport au groupe témoin

Bisphosphonates et pseudarthrose de l’ humerus chez les personnes âgées

2.37

Post-fracture Bisphosphonate Use 0.84

Post-fracture No Bisphosphonate Use N = 19,731 llon h’s i t n cha us BiP é ’ l de % so % 4 .

16 0 t n o 81 d

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Relative risk of non-union (95% confidence interval) Adjusted for age, gender, comorbidity and hospitalization

Humeral non-union defined based on the presence of a surgical procedure for non-union occurring within 365 days after the initial humerus fracture – Medicare beneficiaries 1996-2004 Salomon et al.,Osteoporos Int 2009; 20: 895-901

Traitement par bisphosphonates et risque de retard de consolidation des fractures du fémur • HORIZON Recurrent Fracture Trial Overview – Event-driven, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial • 2127 men and women, 148 clinical centers, 23 countries

– Treatment • Annual infusion of either zoledronic acid (ZOL) 5 mg or placebo • Loading dose of vitamin D 75,000–125,000 IU/d • Calcium 1000–1500 mg/d; vitamin D 400–1200 IU/d

– Follow-up visits at 6, 12, 24, and 36 months Lyles K, Colon-Emeric C, Magaziner J, … and Boonen S, N Engl J Med 2007; 357: 1789-1809

Cumulative Risk of Clinical Fractures Primary Endpoint

35%

Absolute risk reduction 5.3%

Lyles K, Colon-Emeric C, Magaziner J, â&#x20AC;Ś and Boonen S, N Engl J Med 2007; 357: 1789-1809

Effect on All-Cause Mortality Over Time 28%

Absolute Risk Reduction 3.7%

Lyles K, Colon-Emeric C, Magaziner J, â&#x20AC;Ś and Boonen S, N Engl J Med 2007; 357: 1789-1809

Critères des retards de consolidation Symptômes cliniques de retard de consolidation (l’un des deux) • Douleur persistante • incapacité d’appui et Critères radiologiques au moins 6 semaines après traitement (au choix) • Persistance de la fracture sans changement depuis la radio initiale • Aspect de fracture non visible initialement sur la radio • Déplacement de la fracture inhabituel avec le type de fixation • Absence de formation de cal ou de consolidation de la fracture sur les corticales

Lyles K, Colon-Emeric C, Magaziner J, … and Boonen S, N Engl J Med 2007; 357: 1789-1809

Recueil des évènements ciblés

Atrial fibrillation SAEs Ocular

ZOL 5 mg (n = 1054) n (%)

Placebo (n = 1057) n (%)

11 (1.0)

13 (1.2)

21 (2.0)

Delayed hip fracture healing Avascular necrosis

34 (3.2)

16 (1.5)

29 (2.7)

6 (0.6)

3 (0.3)

Hypocalcemia

3 (0.3)

0 (0.0)

Osteonecrosis of the jaw

0 (0.0)

0 (0.0)

87 (8.3)

90 (8.5)

Renal

Lyles K, Colon-Emeric C, Magaziner J, … and Boonen S, N Engl J Med 2007; 357: 1789-1809.

Retard de consolidation par rapport au délai d’injection avec le traitement chirurgical ZOL 5 mg Placebo 10 9

OR 0.19 (0.01, 1.35) P = 0.10

8 7

ZOL has no clinically evident effect on fracture healing, even when the drug is infused in the immediate postoperative period.

OR 1.80 (0.73, 4.67) P = 0.20 OR 0.78 (0.25, 2.40) P = 0.67 OR 1.48 (0.72, 3.20) P = 0.29

6 5 4 3 2 1

0.8 ≤ 2 weeks

8.7

3.1 > 2 weeks

4.0

5.2

3.0

> 4-6 weeks

3.1

2.1

> 6 weeks

Colon-Emeric et al. Osteoporos Int . 2011 Aug; 22(8):2329-36

Inhibiteur du Rank-Ligand : Denosumab – Inhibition des ostéoclastes – Anticorps monoclonal humain – Supprime la resorption par fixation du Rank-Ligand

Traitement par Denosumab et risque de retard de consolidation des fractures Fracture Risk Reduction With Denosumab Treatment in FREEDOM Trial RR = 68% P < 0.001

RR = 20% P = 0.01

Placebo Denosumab

RR = 40% P = 0.04

RR = risk reduction

Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765.

Denosumab Not Associated With Delayed Healing or Complications in Patients With Nonvertebral Fx

Placebo (N=364)

DMAb 60 mg Q6M (N=303)

Number of subjects with delayed healing

5 (1.4%)

2 (0.7%)

Number of subjects with complications following fracture or surgical management

20 (5.5%)

5 (1.7%)

Infection

3 (0.8%)

1 (0.3%)

Thromboembolic events

0 (0.0%)

1 (0.3%)

Avascular necrosis

2 (0.5%)

0 (0.0%)

Neurologic and vascular injury

1 (0.3%)

0 (0.0%)

Posttraumatic arthritis

1 (0.3%)

0 (0.0%)

Other

14 (3.8%)

4 (1.3%)

Delayed healing defined as fracture healing not completed within 6 months post fracture Adami et al. P 345European Congress on Osteoporosis (ECCEO11-IOF) â&#x20AC;&#x201C; Valencia, 2011

Ranelate de Strontium et consolidation osseuse Méchanisme d’action

 formation osseuse

résorption osseuse

Pré-ostéoblaste

Pré-osteoclastes

CaSR + autre?

 Réplication

Ostéoblastes

 Synthèse de la matrice

 OPG  RANKL RANK

 Différentiation Ostéoclastes

 Activité  Apoptose CaSR

Ranelate de Strontium et consolidation osseuse • Formation osseuse : – Pas de différence significative entre ranelate de strontium et teriparatide Recker RR, et al. J Bone Miner Res. 2009;24(8):1358-1368

• Biopsies apairées (268 patients) – Formation osseuse préservée dans le groupe RS vs. ALD Chevassieux et al. Osteoporos Int 2011; 22 (suppl 1)104

Biopsie d’un patient après 6 mois de traitement par ALD

Biopsie d’un patient après 6 mois de traitement par RS

Ranelate de Strontium et consolidation osseuse • Preuves positives dans les études animales après fracture expérimentale Cebesoy et al. Joint Bone Spine 2007- Ly et al. Osteop Int 2010 - Habermann et al. Calcif Tisue Int 2010 Zacchetti et al. Osteoporosis Int. 2010 - Brüel et al. Calcif Tisue Int 2011

• Séries de cas cliniques en faveur du role positif du RS dans la consolidation des fractures non vertébrales.

Alegre et al. Rheumatol Int 2011- Tarantino et al. Clinical Cases in Mineral and Bone Metabol. 2010 -

• Effet anabolique rapide ( marqueurs) dans le traitement de pseudarthroses de fractures atypiques Carvahlo et al. J Clin Endocrinol Metab 2011 (ahead of print ) July 2011

Teriperatide (PTH 1-34) et consolidation osseuse Untreated Baseline

PTH - Méchanisme d’action PTH se lie à la surface des cellules Aux récepteurs G couplés aux protéines

Diminue l’apoptose Des ostéoblastes

After hPTH(1-34) Treatment

Stimule la différentiation des cellules bordantes et des pré-ostéoblastes en ostéoblastes

Nette augmentation du nombre d’ostéoblastes et de la formation osseuse

Reeve, Meunier, et al. BMJ 1980 (biopsies from patients enrolled in the study)

Teriperatide et consolidation osseuse Etudes animales • Chez les rongeurs, effet stimulant de doses intermittentes • Chez les primates, augmentation du remodelage, amélioration des propriétés du matériau mais propriétés mécaniques non modifiées.

• Aucun effets négatifs rapportés Etudes chez l’homme • Cases report: fractures de hanche, pseudarthroses de l’ odontoide, de l’humérus, du sternum …

Yu CT et al.,. J Rheumatol. 2008 Rubery PT, Bukata SV. J Spinal Disord Tech. 2010, Bukata SV, Injury 2011

• Fractures du poignet traitées orthopédiquement avec 8 semaines de teriperatide obtiennent plus rapidement une continuité corticale (RCT) • Analyses post-hoc à différents délais suggèrent une amélioration de la formation du cal précoce.

Andreassen T et al JBMR 1999, Nakamjima A et al .JBMR 2002; Skriptz R et al. Acta Orthop 2004 Aspenberg P et al. JBMR 2009; Aspenberg P et al. Acta Orthop 2010

Healthy

OVX

OVX+PTH

– PTH improve osteotomy healing in healthy and OVX rats – Improvement of bone and callus parameter – Better effects when administration is done in early stage of bone healing

Time to Radiographic Healing in Postmenopausal Women With Distal Radius Fractures Aspenberg P. et al. J Bone Miner Res 2010; 25: 404-414

100 90 80 70

TPTD40 vs. Placebo: p=0.127 TPTD20 vs. Placebo: p<0.001 TPTD40 vs. TPTD20: p=0.030 Overall p-value: p<0.001

60 50 40 30

Placebo TPTD20 TPTD40

20 10 0 0 1 2

3 4

5 6

7 8

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Time from fracture (weeks) Time to radiographic healing defined as the interval in days between the occurrence of the fracture and the time when bridging in three of four cortices was seen on X-ray images

Wnt-β-Catenin pathway • Wnt protéines ont un rôle majeur dans la formation osseuse et la régulation du modelage et du remodelage.

– Développement des ostéoblastes – Ossification enchondrale et membranaire

• Régulation du Wnt signalling – Protéine Dickkopf 1(DKK1) et Sclérostine – Effet inhibiteur par couplage aux recepteurs ¢ de surface – Développement d’anticorps anti-DKK1 et anti-sclérostine

• Effet positif sur la consolidation chez l’animal (Scl-AB) Komatsu DE, et al. Modulation of Wnt signaling influences fracture repair. J Orthop Res 2010 Agholme F et al..Sclerostin antibody treatment enhances metaphyseal bone healing in rats. J Bone Miner Res. 2010 Ominsky et al. Inhibition of sclerostin by monoclonal antibody enhances bone healing and improves bone density and strength of nonfractured bones J Bone Miner Res. 2011

Conclusions • Face à une éventuelle conséquence négative minime d’un traitement antiostéoporotique (actuel) sur la consolidation osseuse, la balance bénéfice - risque reste très favorable au traitement.

• Il n’existe aucune preuve que le traitement anti-catabolique retarde la consolidation osseuse de façon significative – Ni après fracture de hanche – Ni même en cas de traitement post-opératoire immédiat

• Les traitements à effet anaboliques par ranélate de strontium ou teriparatide pourraient avoir un effet stimulant sur la consolidation osseuse.

Caricature by Barrère of the Paris Medicine Faculty (1904) in:Chronique médicale (1904), n° 11 Ed. Paris.