Le methotrexate a-t-il un effet structural dans la polyarthrite rhumatoide

Efficacité clinique et structurale du méthotrexate en 1ère intention dans la polyarthrite rhumatoïde chez les patients naïfs de méthotrexate

Neveu Séverine Service de Rhumatologie Hôpital Saint Antoine. Paris

Enjeux de la prise de charge d’une PR débutante • Erosions précoces: présentes chez 50 à 70% des patients dans les 3 premières années d’évolution • Progression radiologique: maximale dans les 2 premières années d’évolution • Bénéfice d’une intervention thérapeutique précoce Finckh et Al, Arthritis Rheum 2006

Le MTX traitement de référence dans la PR • Traitement de référence en 1ère intention parmi les DMARDs • Meilleurs taux de maintien et de tolérance • Efficacité clinique et radiologique démontrées • Efficacité clinique similaire à celle d’un anti TNF en monothérapie • Association aux biothérapies: optimisation de leur efficacité •

Maetzel Rheumatology 2000 Pincus J Rheum 1992 Weinblatt NEJM 1985 Menninger Br J Rheum 1998 Weinblatt Arthritis Rheum 1994 Dougados Ann Rheum Dis 1999 Haagsma Br J Rheum 1997 Sharp Arthritis Rheum 2000

Justification du travail • Recommandations actuelles HAS, EULAR: MTX = traitement de 1ère intention dans la PR • MTX: comparateur des biothérapies dans les RCT  efficacité suggérée indirectement: beaucoup de données disponibles non exploitées • Absence d’étude poolant les résultats cliniques/radiologiques de l’efficacité du MTX en première intention dans la PR  Objectif: Réalisation d’une méta-analyse chez des patients naïfs de MTX

Matériel et méthodes • Analyse systématique de la littérature • Base de données : PubMed • Termes Mesh: « Rheumatoid arthritis » AND « methotrexate » • Limites: « humans », « adults », « english or french » • Période de recherche: mars 1985 - décembre 2008

Critères d’inclusion • Age supérieur à 19 ans • PR répondant aux critères de l’ACR révisés • PR naïve de méthotrexate et de biothérapie

Données recueillies • Epidémiologiques: âge, pourcentage de femmes, durée moyenne d’évolution de la PR • Cliniques: DAS 28, pourcentage de répondeurs ACR, NAD, NAG, EVA • Biologiques: VS,CRP,FR • Pharmacologiques: posologie moyenne du MTX, voie d’administration, corticothérapie associée • Radiologiques: radiographie et IRM; s variation du score de Sharp/Sharp modifié Van der Heijde, pourcentage de non progresseurs

Critères d’évaluation de l’efficacité CLINIQUE

RADIOLOGIQUE

• Pourcentage de répondeurs ACR 20, 50, 70

• Pourcentage de patients sans progression radiologique

• Rémission DAS : DAS 28 < 2,6

• Variation du score total de Sharp / Sharp modifié Van Der Heijde

• Activité réduite: DAS 44 < 2,4

Méthodes d’analyse • Sélection et lecture des articles par 2 lecteurs indépendants • Sélection des groupes contrôles traités par méthotrexate au sein des RCT • Analyse statistique: *données quantitatives : moyennes (déviations standards) *données qualitatives : fréquences *variation moyenne du score de Sharp: méthode de l’inverse de la variance

Résultats 277 articles

260 articles exclus à la lecture des abstracts et des articles.

- 5 : articles non disponibles - 32: absence de groupe MTX en monothérapie - 63 : non naïf de MTX - 93 : hors sujet - 1 : MTX IV - 9 : absence d’analyse du sous groupe MTX - 16 : PR ne répondant pas aux critères ACR révisés - 12 : absence d’évaluation clinique ou radiologique - 20 : reprise d’études antérieures - 4 : études ouvertes - 5 : données manquantes sur les traitements antérieurs

1 article : étude Best inclu à partir de la lectures des articles sélectionnés

18 articles Score de Jadad de 3 à 5 sauf pour une étude ( score à 2)

Caractéristiques de la population Caractéristiques des patients

Résultats statistiques

Nombre de patients

2184

Age moyen

47,9 +/- 5,11 (n= 1675)

Pourcentage de femmes

66,3

Délai moyen de diagnostic, en mois

19,3 +/- 17,4 (n=1463)

Pourcentage de patients avec FR positifs

71,04 (n=1643)

Posologie moyenne initiale du MTX (mg/semaine)

9

Pourcentage de patients avec corticothérapie concomittante

63,78 (n=1576)

DAS 28 VS

6,28 +/- 1,06 (n= 1035)

Etude

Nombre patients

Date évaluation (mois)

Délai moyen diagnostic (mois)

% ACR 20

% ACR 50

% ACR 70

% rémission DAS

% LDAS

Bejarano

73

12

7,9 +/- 5,4

54,8

45,2

37,5

36,1

Emery

263

12

9,3 +/- 0,4

67

49

28

28

Braun SC

188

6

2,5 (0-535)

78

62

41

Braun PO

187

6

2,1 (0-293)

70

59

33

Durez

14

12

5,4 +/- 3,48

46

39

15

Bathon

217

12

12 +/- 11

65

42

22

O’ Dell

24

24

4,8 +/- 2,7

33

13

8

Breedveld

257

12

9,6 +/- 10,8

63

46

28

Quinn

10

12

6 +/- 3,7

60

40

30

Hetland

80

12

3,9 (2,8 – 4,6)

68

54

46

Capell

54

12

21,6

61

13

7,4

St Clair

274

12

10,8 +/- 8,4

53,6

32,1

21,2

Reece

21

4

72

47,6

Strand

182

12

78 +/- 97,2

46

23

9

Marchesoni

30

12

10,8 +/- 8,4

61

42

19

Goekoop, groupe 1

118

12

5,3 (3,5 - 12,6)

46

Goekoop, groupe 2

112

12

6 (3,3 – 13)

42

49

21

34

15

Pourcentage de répondeurs ACR Sélection des études 14 études 15 groupes de patients

Pourcentage de patients répondeurs ACR 20, 50, 70

Etudes exclues: 2 études radiologiques 1 étude de la variation du DAS 28 1 étude de l’activité réduite LDAS

1853 patients

Efficacité clinique: Flow chart des études Rémission DAS 18 études

Activité réduite, LDAS 18 études

9 : étude de la réponse ACR

13 : étude de la réponse ACR et/ou rémission DAS

1 : étude de LDAS 1 : étude variation DAS 28

1 : étude de la variation DAS 28

2 : études radiologiques

2 : études radiologiques

5 études

2 études

Pourcentage de patients en rémission DAS Etude

Nombre de patients

Délai moyen de diagnostic (mois)

% rémission DAS 28

Bejarano

73

7,9 +/- 5,4

36,1

Emery

263

9,3 +/- 0,4

28

Breedveld

257

9,6 +/- 10,8

21

Hetland

80

Saint Clair

240

34 10,8 +/- 8,4

15

Rémission DAS : DAS 28 < 2,6 Evaluation à 12 mois, 913 patients Le pourcentage de patients obtenant une rémission DAS 28 est de 22,7 %

Pourcentage de patients avec une activité réduite, LDAS Etude

Nombre de patients

% patients en LDAS

Emery

263

49

Goekoop, groupe 1

118

46

Goekoop, groupe 2

112

42

LDAS = activité réduite de la maladie, définie par un DAS 44 < 2,4 Evaluation à 12 mois, 493 patients Pourcentage de patients en LDAS : 46,7 %

Efficacité radiologique: Flow chart des études 18 articles 4: étude efficacité clinique seule 1: score de Larsen 4: étude IRM 2: données statistiques manquantes 1: étude BEST: à 1 an, MTX en association ou autres DMARDs 6 articles

6 études retenues pour l’évaluation de l’efficacité radiologique Etude

N patients

Durée évolution PR (années)

Type de score

Score à l’inclusion

Variation du score

Définition de la NPR

% NPR

Breedveld

251

0,8 (0,9)

mTSS

21,9 (22,2)

5,7

mTSS <0,5

37

Strand

138

7,5 (8,1)

TSS

22,76 (39)

0,88 (3,3)

--

--

Saint clair

226

0,9 (0,7)

mTSS

11,3 (15,9)

3,7 (9,6)

SDD <9,03

89

Emery

230

0,8

mTSS

--

2,44 (1,45-3,43)

mTSS <0,5

59

Genovese

169

1

TSS

12,9 (13,8)

3,2

mTSS <0,5

51

Marchesoni

30

0,9 (0,7)

mTSS

3,13 (0,81)

7,47 (2,03)

SDD <3,4

53

NPR: patients sans progression radiologique mTSS: modified Total Sharp Score Van der Heijde SDD: Smallest Detectable Difference

Pourcentage de patients sans progression radiologique • Pourcentage de patients sans progression radiologique à 1 an: 58,7% (n=906) • Analyse en sous groupe: études avec NPR définie par un mTTS <0,5  % de patients sans progression radiologique: 48,42% (n=650)

Variation moyenne du score de Sharp/score de Sharp modifiĂŠ Ă 1an

Variation du score de Sharp modifié à 1an • Analyse en sous groupe Exclusion de l’étude de Strand et Al * Utilisation du score de Sharp non modifié VdH * Durée d’évolution de la PR > aux autres études

Synthèse des résultats CLINIQUE

Réponse ACR: • ACR 20: 62,2% • ACR 50: 43,3% • ACR 70: 26,3% Rémission DAS 28: 22,7% Activité réduite DAS 44: 46,7%

RADIOLOGIQUE

Pourcentage de patients sans progression radiologique: 58,7%

Variation moyenne du score de Sharp/Sharp modifié à 1an: 3,62 (0,28-6,97) p=0,03

Variation moyenne du score de Sharp modifié à 1an pour des PR < 3ans: 4,56 (1,28-7,83) p=0,006

Les limites de la méta-analyse • Recherche bibliographique • Critères d’inclusion : * Absence de critères de durée d’évolution de la PR * Absence de critères d’activité de la PR * Absence de standardisation de l’administration du MTX.

• Absence de standardisation des critères d’évaluation de l’efficacité du traitement • Données statistiques manquantes

Discussion: réponse ACR • Hétérogénéité des études • Délai de diagnostic: résultats les plus faibles, obtenus avec PR évoluant depuis longtemps, surtout pour ACR 50, 70 • Modalités de traitement: * MTX, adaptation posologiques différentes * Corticoides, notamment injections intra-articulaires

Etude

Nombre patients

Date évaluation (mois)

Délai moyen diagnostic (mois)

% ACR 20

% ACR 50

% ACR 70

% rémission DAS

% LDAS

Bejarano

73

12

7,9 +/- 5,4

54,8

45,2

37,5

36,1

Emery

263

12

9,3 +/- 0,4

67

49

28

28

Braun SC

188

6

2,5 (0-535)

78

62

41

Braun PO

187

6

2,1 (0-293)

70

59

33

Durez

14

12

5,4 +/- 3,48

46

39

15

Bathon

217

12

12 +/- 11

65

42

22

O’ Dell

24

24

4,8 +/- 2,7

33

13

8

Breedveld

257

12

9,6 +/- 10,8

63

46

28

Quinn

10

12

6 +/- 3,7

60

40

30

Hetland

80

12

3,9 (2,8 – 4,6)

68

54

46

Capell

54

12

21,6

61

13

7,4

St Clair

274

12

10,8 +/- 8,4

53,6

32,1

21,2

Reece

21

4

72

47,6

Strand

182

12

78 +/- 97,2

46

23

9

Marchesoni

30

12

10,8 +/- 8,4

61

42

19

Goekoop, groupe 1

118

12

5,3 (3,5 - 12,6)

46

Goekoop, groupe 2

112

12

6 (3,3 – 13)

42

49

21

34

15

Discussion rémission DAS, LDAS • Critères d’inclusion variés, hétérogénéité des études: • Moins bons résultats dans les PR agressives: NAG > 10, érosions, FR+, CRP élevées…

• Comparaison avec la cohorte ESPOIR: Polyarthrites susceptibles d’être des PR, 6semaines-6mois, NAG>2 : 38,2% (64,7% des patients sous MTX) • Résultats plus homogènes pour LDAS, mais seulement 2 études

Rémission DAS, LDAS

Discussion résultats radiologiques • Hétérogénéité des méthodes d’évaluation radiologique • Absence de définition standardisée de la non progression radiologique • Hétérogénéité des PR inclues: durée de la PR, caractère érosif • Signification et pertinence clinique de la variation du score de Sharp: MCID du score de Sharp VdH: 5 unités (OMERACT) MCID du score de Sharp VdH = minimal clinically important difference = degré de progression radiologique pertinent Bruynesteyn Arthritis Rheum 2002

Conclusion • Confirmation d’une efficacité clinique et structurale à 1 an • Sélection de PR issues d’essais cliniques: PR agressives • Sélection de PR non récentes • Stratégies d’adaptation thérapeutiques éloignées du « tight control »

 Efficacité du MTX en 1ère intention dans les PR récentes probablement supérieure à nos résultats

Merci de votre attention…

Ce travail a été réalisé conjointement avec le Dr Fanny Sanguinet Un grand merci au Pr Schaeverbeke et au Dr Thomas Barnetche..