Dr. Abel Alberto Pavía López
Capítulo de Aterosclerosis El patólogo R. Virchow describió en el año de 1856 el proceso de aterosclerosis. Windaus en 1910 relaciona al depósito lipídico con este padecimiento al describir que las lesiones en la pared vascular contenían seis veces más colesterol libre y veinte veces más colesterol esterificado que una pared arterial normal.
N
. Anichkov induce de manera experimental la enfermedad con dietas altas en grasas saturadas. Algunas décadas más tarde Gofman mediante el uso de la ultra centrifugación del suero plasmático, identificó dos fracciones, la primera se localizó en la superficie y la denominó lipoproteína “de baja densidad”, o LDL (Low Densitity Lipoprotein); la otra fracción, de mayor densidad, la conocemos como HDL o High Density Lipoprotein. En 1938, Carl Müller, describe la hipercolesterolemia familiar (HF) como un error innato del metabolismo del colesterol que se transmite con un rasgo autosómico dominante y produce altos niveles de colesterol e IAM en jóvenes. En 1964 Khachadurian demostró la existencia de dos formas de HF, una heterocigota menos grave y una forma homocigota más severa. Los heterocigotos hoy se sabe que tienen una sola copia del gen del R de LDL mutante, representando uno de cada 500 personas. Los homocigotos son 1 en 1 millón que heredan los dos genes mutantes de R/LDL de cada progenitor, presentan aterosclerosis grave, concentraciones de C-LDL hasta 10 veces más los niveles normales y sufren de IAM en la primera infancia. Ancel Keys en 1948 se interesó por los efectos de la dieta en el colesterol sanguíneo y predijo que las enfermedades del fin de siglo XX estarían relacionadas con excesos dietéticos, de manera particular con grasas saturadas. Fue de los primeros en aplicar ecuaciones de regresión a la biología humana y contribuyó a crear el concepto de los hoy llamados “factores de riesgo coronario”. En 1960 D.S. Fredrickson publica la clasificación fenotípica de las dislipidemias. Más tarde, Glomset y Ross proponen como mecanismo de aterogénesis el daño (lesión) a nivel endotelial. Y en l998, S. Moncada describe la vía metabólica de la síntesis de óxido nítrico y sus acciones fisiológicas a nivel vascular; el atrapamiento de las moléculas de colesterol LDL en el espacio subendotelial provoca una respuesta inmunológica que conduce al daño estructural que caracteriza al proceso de aterosclerosis. En 1983 los
doctores Michael S. Brown y Joseph L. Goldstein recibieron el premio Nobel por el descubrimiento de los Receptores LDL. Este es una molécula de 839 aminoácidos que se une al colesterol-LDL, a través de su ligando la Apo B, este complejo LDL/R es internalizado como una vesícula e hidrolizado en los lisosomas para liberar el colesterol, el receptor es reciclado a la superficie celular para repetir el proceso. La disminución de la síntesis de colesterol por las estatinas es un estímulo que incrementa la expresión de los RLDL con el propósito de captar un mayor número de moléculas de colesterol, lo que se traduce en una mayor depuración del colesterol LDL. Este ciclo está contra regulado por una enzima descubierta en el año 2003 por N. Seidah; esta proteasa codificada en el gen pcsk9 en el cromosoma 1 actúa en el receptor para degradarlo y con ello evitar la acumulación de colesterol intracelular y sus posibles efectos cito-tóxicos. M. Abifadel y su grupo describieron una tercera forma de hipercolesterolemia familiar causada por una mutación del pcsk9 que confiere una “mayor capacidad catalítica del RLDL”, esta alteración se caracteriza por tener niveles de colesterol sérico por arriba de 500 mgs/dl. Sean describió otras alteraciones genéticas en diversas poblaciones que incrementan la actividad de esta proteína y elevaciones de 2 a 6 veces más las concentraciones en sangre de colesterol que poblaciones sin este defecto. J. Cohen y H. Hobbs en el año de 2006 reportan mutaciones del pcsk9 con “perdida de función de la misma asociada a niveles bajos de colesterol LDL en sangre y baja prevalencia de eventos coronarios”,
hallazgo parecido al de la población del estudio ARIC que mostró una mutación en afroamericanos con disminución del 28% de colesterol LDL y reducción de eventos de por vida del 88%. Bajo esta premisa, en el año 2009 Joyce Chan de la empresa AMGEN y Victoria Gusarova, colaboradores de Regeneron Sanofi, han desarrollado un novel objetivo terapéutico para reducir los niveles de colesterol a través de la formación de anticuerpos monoclonales “humanizados” utilizando como vector genético ratones: Alirocumab® y Evolocumab®. Estudios en fase 2 de Evolocumab sugieren reducciones a 12 semanas de entre 41 a 63% en los niveles de LDL y está corriendo el estudio fase 3 que analizará desenlaces cardiovasculares en el estudio FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 inhibition in subjects with elevated risk ) en 22,500 pacientes. El proyecto de investigación de Alirocumab denominado ODYSSEY pretende incluir 22,000 pacientes en fase 3 en 10 estudios clínicos, donde se evaluarán desenlaces clínicos fatales y no fatales. Pareciera que el nuevo paradigma en el tratamiento de la dislipidemia y aterosclerosis es muy promisora: sola o en combinación con estatinas, en hipercolesterolemia familiar o mutaciones genéticas y quizá en población que por su perfil de riesgo cardiovascular manifieste un proceso acelerado de la aterosclerosis. Sociedad Mexicana de Cardiología
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