Farmacología Molecular y Farmacovigilancia molecular
Farmacología Y Farmacovigilancia Molecular
MODULO VIII
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GENERANDO COMPETENCIAS Pág. 1
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INDICE SISTEMA PERUANO DE FARMACOVIGILANCIA ....................................................................................... 4 1. SISTEMAS Y ESTUDIOS NO EXPERIMENTALES ..................................................................................... 9 1.1. SISTEMA DE NOTIFICACION ESPONTANEA ........................................................................................ 9 1.2. SISTEMAS DE VIGILANCIA HOSPITALARIA ......................................................................................... 9 1.3. ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS ......................................................................................................... 10 2. SISTEMAS Y ESTUDIOS EXPERIMENTALES......................................................................................... 10 2.1. ENSAYOS CLINICOS .......................................................................................................................... 10 VII. SUPERVISION Y MONITORIO ............................................................................................................ 10 DISPOSITIVOS LEGALES ................................................................................................................................ 12 REACCIÓN ADVERSA EN LOS MEDICAMENTOS.................................................................................................... 16 3. REACCIONES ADVERSAS RELACIONADAS CON LA DOSIS .................................................................. 21 3.1. MODIFICACIONES FARMACOCINÉTICAS ..................................................................................................... 21 3.2. MODIFICACIONES FARMACODINÁMICAS ................................................................................................... 22 4. REACCIONES ADVERSAS NO RELACIONADAS CON LA DOSIS: MECANISMOS INMUNOLÓGICOS ....... 22 4.1. CARACTERÍSTICAS................................................................................................................................. 22 4.2. FACTORES........................................................................................................................................... 23 4.3. MECANISMOS Y TIPOS ........................................................................................................................... 24 5. REACCIONES ADVERSAS NO RELACIONADAS CON LA DOSIS: MECANISMOS FARMACOGENÉTICOS . 25 5.1. ALTERACIONES FARMACOCINÉTICAS ......................................................................................................... 25 5.2. ALTERACIONES FARMACODINÁMICAS ....................................................................................................... 26 6. REACCIONES ADVERSAS ................................................................................................................... 30 6.1. ALTERACIONES FARMACODINÁMICAS ....................................................................................................... 30 6.2. ALTERACIONES FARMACOCINÉTICAS ......................................................................................................... 31 7. REACCIONES ADVERSAS POR FÁRMACOS ADMINISTRADOS DE FORMA PROLONGADA................... 32
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8. REACCIONES ADVERSAS COMO FENÓMENOS DIFERIDOS 32 8.1. CARCINOGÉNESIS ................................................................................................................................. 32 8.2. TOXICOLOGÍA PRENATAL Y TERATOGÉNESIS................................................................................................ 33 9. REACCIONES TÓXICAS DIRECTAS ...................................................................................................... 35 9.1. FACTORES DETERMINANTES ................................................................................................................... 36 ARTICULO ................................................................................................................................................. 45 EN UNA INTERACCIÓN CON SIGNIFICACIÓN CLÍNICA Y RÁPIDA ACCIÓN HABRÁ QUE TENER MAYOR PRECAUCIÓN............... 47 FARMACOVIGILANCIA EN EL HOSPITAL ................................................................................................ 49 SUPERVISIÓN INTENSIVA DE PACIENTES HOSPITALIZADOS .................................................................................... 50 VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LA SUPERVISIÓN INTENSIVA HOSPITALARIA ........................................................... 51 FARMACOVIGILANCIA EN SERVICIOS DE URGENCIAS ............................................................................................ 54 BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................................................ 59 RELEVANCIA DE LAS INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE .......................................................................... 61 PROCESO DE EVALUACIÓN ............................................................................................................................ 62 FARMACOLOGÍA Y FARMACOVIGILANCIA MOLECULAR ....................................................................... 72 PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN PROFESIONAL .................................................................................... 72 CUESTIONARIO Nº VIII ................................................................................................................................. 72
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SISTEMA PERUANO DE FARMACOVIGILANCIA Para que un medicamento pueda ser comercializado debe pasar por los estudios preclínicos y clínicos correspondientes, con el fin de minimizar sus riesgos una vez que éste ingrese al mercado. Sin embargo, la información sobre efectos adversos obtenida en la etapa previa a su comercialización no es suficiente. Durante las fases I a III de los estudios clínicos, generalmente no se detectan los efectos adversos raros muchos de ellos importantes que pueden ocurrir con frecuencia baja. La relativa corta duración de dichos estudios y las restricciones recomendadas en la selección de los pacientes, no permiten detectar efectos retardados asociados con la administración de un medicamento a largo plazo o anticipar efectos adversos en subgrupos específicos de población, como ancianos, mujeres embarazadas y niños, pues ellos son excluidos de los estudios (OMS)
Durante 1994 fallecieron en los Estados Unidos alrededor de 106,000 personas como consecuencia de reacciones adversas a medicamentos, ocupando la cuarta causa de muerte después de las enfermedades cardíacas, cáncer y accidente vascular cerebral. El 41% (43,000) de estas muertes se identificaron como causa directa de una reacción adversa al momento del ingreso al hospital, mientras que en el 59% (63,000) los pacientes ingresaron por otra causa pero desarrollaron una reacción adversa fatal como consecuencia de la administración de algún medicamento dentro del hospital. Evidentemente no todas las reacciones adversas a los medicamentos pueden ser detectadas antes que éstos se comercialicen. Según informes especializados, alrededor del 51% de los medicamentos aprobados ocasionan serias reacciones adversas una vez que ingresan al mercado De ahí la necesidad de identificar y valorar los efectos de uso agudo y crónico de los tratamientos armacológicos en el conjunto de la población o en grupos de pacientes expuestos a tratamientos específicos. La Farmacovigilancia es una disciplina que permite supervisar, evaluar, monitorizar o hacer un seguimiento a los pacientes expuestos al consumo de medicamentos, basándose en técnicas o herramientas metodológicas de diferente grado de complejidad. Entre los sistemas de detección y cuantificación de reacciones adversas, el más extendido internacionalmente es el de la notificación voluntaria, realizada principalmente por el prescriptor, de las sospechas de efectos indeseables que los medicamentos provocan en los pacientes. El sistema es coordinado a nivel internacional por la Organización Mundial de la Salud y funciona desde 1970.
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En la actualidad participan en el sistema más de 50 países alrededor del mundo. (OMS) El Sistema Peruano de Farmacovigilancia, conducido por la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) del Ministerio de Salud, tiene como objetivos: Detectar oportunamente las reacciones adversas, especialmente. las nuevas, severas, e inesperadas y las interacciones de los medicamentos que están siendo utilizados en el país; Identificar oportunamente los problemas de efectividad de los me. dicamentos; Identificar factores de riesgo para las reacciones adversas y las . interacciones entre medicamentos; Estimar cuantitativamente la presentación y el riesgo de ocurrencia . de reacciones adversas a medicamentos; Evaluar, en lo posible, comprobar y registrar la información obtenida sobre las reacciones adversas e interacciones medicamentosas y problemas de efectividad de los medicamentos; Difundir oportuna y eficazmente la información obtenida, previamente procesada; y Proponer las medidas convenientes y hacer el seguimiento de su cumplimiento. Estrategias: Promover y difundir la enseñanza de la Farmacovigilancia en las universidades, colegios profesionales, sociedades científicas y empresas farmacéuticas, convocando su participación y apoyo. Utilizar los recursos actualmente existentes para generar la red de información del sistema. Definir, diseñar y proponer las normas que se consideren necesarias para asegurar el desarrollo del Sistema Peruano de Farmacovigilancia. Estimular el desarrollo de investigaciones referidas a las reacciones adversas a medicamentos ocurridas principalmente en los establecimientos de salud. Conseguir la afiliación del Perú al Programa Internacional de Farmacovigilancia y buscar activamente la colaboración de instituciones internacionales de apoyo.
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Proponer la creación del Centro Nacional de Farmacovigilancia e Información de Medicamentos como parte de la estructura orgánica de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas, con el fin de integrar las acciones de Farmacovigilancia a las de información de medicamentos. Estructura y organización El Sistema Peruano de Farmacovigilancia debe recoger información sobre la seguridad de los medicamentos que se comercializan en el país, basándose en la notificación espontánea de reacciones adversas, publicación de casos individuales, así como de otros métodos de tipo descriptivo analítico.
Para lo cual es necesario incorporar a los profesionales de la salud, establecimientos farmacéuticos y de salud, instituciones y empresas del sector público y privado, que se relacionan con el uso de medicamentos, en una red de comunicación que permita consolidar y diseminar toda la información que se genere sobre reacciones adversas, en el ámbito nacional.
Debido a las características particulares de la información que debe utilizar y generar el Sistema Peruano de Farmacovigilancia, debería contar, como centro de su estructura, con un área con capacidad técnica y operativa en el Organismo Regulador de Medicamentos que permita una óptima coordinación con todos los componentes del Sistema; asimismo, debe contar con responsables o Centros de Referencia en Farmacovigilancia en los diferentes niveles, del sector público y privado; así como con un Comité Técnico Asesor que garantice la calidad y continuidad del Sistema.
Centro Nacional de Farmacovigilancia e Información de Medicamentos (CENAFIM) La coordinación del Sistema Peruano de Farmacovigilancia estará a cargo del Centro Nacional de Farmacovigilancia e Información de Medicamentos (CENAFIM), órgano de asesoría técnico-científico de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas, organismo Oficial de Regulación de Medicamentos del Ministerio de Salud.
El Centro Nacional de Farmacovigilancia debe tener como objetivo central la integración, en un sistema nacional único, todas las actividades que se desarrollen en esta disciplina. Sus funciones principales deben ser:
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Integrar la información de sospechas de reacciones adversas a los medicamentos y problemas de efectividad, uniformizando criterios y metodologías de trabajo mediante un soporte técnico permanente. Definir, diseñar y desarrollar el sistema de información, asegurando la calidad y confiabilidad de los datos. Recibir, valorar, procesar y emitir información sobre sospechas de reacciones adversas a los medicamentos que se comercializan en el país. Diseñar y proponer las medidas correctivas correspondientes, de acuerdo a la naturaleza de los problemas detectados. Coordinar con los responsables o centros de referencia nacionales, centros de otros países y organismos internacionales de Farmacovigilancia. Prestar apoyo científico-técnico a la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas y a las entidades que lo soliciten. Promover y apoyar la realización de estudios científicos sobre la seguridad de los medicamentos. Capacitar en Farmacovigilancia, en coordinación con Universidades y otras entidades públicas o privadas. Supervisar y acreditar los Centros de Referencia de Farmacovigilancia. Centros de referencia Son entidades técnicas de vigilancia farmacológica, vinculadas al Sistema Nacional de Farmacovigilancia.
Proporcionan apoyo e información sobre Farmacovigilancia en su ámbito de acción y podrán estar ubicados en Hospitales, Direcciones de Salud, Colegios Profesionales o Universidades. Deberá promoverse la creación de por lo menos uno en cada departamento del país. Sus funciones principales deben ser: Fomentar la notificación de reacciones adversas. Reunir en forma sistemática la información sobre las reacciones adversas a los medicamentos, apoyando su valoración y procesamiento. Remitir la información al Centro Nacional de Farmacovigilancia e Información de Medicamentos.
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Difundir los resultados obtenidos de las actividades sobre Farmacovigilancia a los profesionales de la salud. Promover y apoyar la realización de estudios científicos sobre la seguridad de los medicamentos Capacitar en Farmacovigilancia a los profesionales de salud de su ámbito. Comité técnico asesor en farmacovigilancia Es el órgano de asesoría cuyo objetivo es promover el desarrollo del Sistema Peruano de Farmacovigilancia. Sus funciones principales:
Diseñar y asesorar la implementación y desarrollo a nivel nacional de la Red de Información de Farmacovigilancia. Proponer las normas necesarias para el mejor ejercicio de la Farmacovigilancia en el país. Dar opinión respecto a las consultas formuladas por el Centro Nacional de Farmacovigilancia e Información de Medicamentos. Asesorar a la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas sobre las medidas correctivas y preventivas que se deriven de las acciones de Farmacovigilancia. Formular proyectos o programas Farmacovigilancia en el país
que
apoyen
el
desarrollo
de
la
Métodos de evaluación de las reacciones adversas Los ensayos clínicos y otras investigaciones anteriores a la comercialización de un medicamento se realizan en condiciones muy diferentes a las de la práctica clínica habitual. Estas limitaciones impiden que se identifiquen los efectos indeseables raros, los que aparecen tras un tratamiento prolongado o mucho tiempo después de suspenderlo y los que aparecen un sub grupos específicos de población.
No existe una estrategia única que brinde todas las respuestas necesarias con respecto a la evaluación de las reacciones adversas a los medicamentos, por lo que se han diseñado un conjunto de métodos complementarios entre sí.
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1. SISTEMAS Y ESTUDIOS NO EXPERIMENTALES 1.1. SISTEMA DE NOTIFICACION ESPONTANEA
Se basa en la notificación voluntaria de reacciones adversas a medicamentos a través de una hoja o formulario.
Las notificaciones de casos clínicos de sospechas de reacciones adversas a medicamentos, así como la reunión de series de pacientes que presentan una patología y una exposición farmacológica previa comunes, suelen ser los medios más rápidos para generar hipótesis de relaciones causales entre la administración de un fármaco y la aparición de un determinado efecto adverso. 1.2. SISTEMAS DE VIGILANCIA HOSPITALARIA Son programas basados en la recolección detallada y sistemática de datos, de todos los efectos que puedan concebirse como inducidos por los medicamentos, en grupos bien definidos de población en el ámbito hospitalario.
Supervisión intensiva de pacientes hospitalizados Se basan en la recogida de datos de pacientes hospitalizados, mediante entrevistas y protocolos estructurados.
Farmacovigilancia en servicios de urgencias Se basan en la recogida de datos de pacientes que ingresa a los servicios hospitalarios de urgencias. Estos se consideran observatorios ideales de los problemas clínicos más graves de la atención primaria, lo que permite imaginar que las reacciones adversas más graves producidas por los medicamentos prescritos o consumidos pueden concentrarse en estos servicios.
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1.3. ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS Permiten establecer o confirmar la asociación entre la administración de un medicamento y la aparición de una determinada enfermedad o efecto grave, trabajando en amplios grupos de población. Estudios de Cohortes Denominados también prospectivos, porque parten de la exposición y a partir de ella se estudia la aparición subsiguiente de enfermedades u otros acontecimientos. En un estudio de cohortes se estudia un fármaco (o grupo de fármacos análogos) y varias enfermedades o acontecimientos.
Estudios de Casos y Controles También llamados retrospectivos, porque parten de la enfermedad y a partir de ella se estudia la exposición previa a diversos factores. En un estudio de casos y controles se estudia una enfermedad (o grupo de enfermedades análogas) y varios factores de riesgos.
2. SISTEMAS Y ESTUDIOS EXPERIMENTALES 2.1. ENSAYOS CLINICOS Se refieren a los ensayos clínicos realizados después de aprobar un medicamento. Están diseñados especialmente para determinar la eficacia y los nuevos conocimientos sobre la inocuidad de un medicamento en poblaciones especiales (niños, ancianos, mujeres embarazadas). También son útiles para re-evaluar o revisar un medicamento después de haber sido aprobado o cuando se sospecha de reacciones adversas de baja frecuencia que deben ser evaluadas a largo plazo. VII. SUPERVISION Y MONITORIO La supervisión y monitoreo del Sistema se realizará mediante la aplicación de indicadores :
Centro Nacional de Farmacovigilancia e Información de Medicamentos
Número e importancia de las reacciones adversas reportadas. MODULO Viii
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Número de Centros de Referencia establecidos. Número de profesionales, universidades, colegios profesionales, empresas y Otros, incorporados y que participan activamente en el sistema. Normas, dispositivos y acciones correctivas generales. Número de investigaciones publicadas, referidas a la seguridad de los medicamentos. Afiliación y permanencia del Sistema Nacional al Sistema Internacional Establecido por la Organización Mundial de la Salud. Personal capacitado en Farmacovigilancia.
Centros de Referencia
Número e importancia de las reacciones adversas reportadas. Normas, dispositivos y acciones correctivas generadas. Número de investigaciones referidas a la seguridad de los medicamentos publicadas Personal capacitado en Farmacovigilancia.
La DIGEMID en base a información generada en el marco del Sistema Peruano de Farmacovigilancia podrá asumir acciones regulatorias orientadas al control y a la minimización de los riesgos por el uso de los medicamentos registrados en el país, con el fin de garantizar el acceso de la población a medicamentos eficaces y seguros. El Sistema Peruano de Farmacovigilancia considera un formato para el reporte de sospechas de reacciones adversas a medicamentos, dicho formato constituye un instrumento importante a utilizar por todos los profesionales de la salud, quienes están obligados a comunicar a la Autoridad de Salud de nivel nacional, las reacciones adversas a medicamentos que revistan gravedad.
Ley General de Salud. Artículo 34º. «Los profesionales de la salud que detecten reacciones adversas a medicamentos que revistan gravedad, están obligados a comunicarlas a la Autoridad de Salud de nivel nacional, o a quién ésta delegue, bajo responsabilidad».
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DISPOSITIVOS LEGALES
Ley General de Salud. Ley Nº 26842 (20/07/97) Artículo 34º: Los profesionales de la salud que detecten reacciones adversas a medicamentos que revistan gravedad, están obligados a comunicarlas a la autoridad de salud de nivel nacional, o a quien ésta delegue, bajo responsabilidad.
Artículo 73º: Los productores y distribuidores de medicamentos están obligados a informar a la autoridad de salud de nivel nacional las reacciones adversas de las que tengan conocimiento y que pudieran haberse derivado por el uso de los medicamentos que fabrican o comercializan, bajo responsabilidad.
Artículo 74º: La autoridad de salud de nivel nacional recoge y evalúa la información sobre reacciones adversas de los medicamentos que se comercializan en el país y adopta las medidas a que hubiere lugar en resguardo de la salud de la población. DS 010-97-SA/DM. Aprueban el reglamento para el registro, control y vigilancia sanitaria de productos farmacéuticos y afines
Artículo 136º: La DIGEMID conduce las acciones de farmacovigilancia. farmacovigilancia se desarrolla a partir de:
La
Información publicada en documentos oficiales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Food and Drug Administration (FDA), y en la literatura científica.
Información sobre diagnósticos de Reacción Adversa a Medicamen) tos (RAM) registrados en el país.
Información local sobre efectos inesperados o tóxicos reportada ) por los fabricantes, distribuidores o dispensadores de medicamentos registrados en el país.
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Artículo 139º: Los efectos inesperados o tóxicos que conozcan los fabricantes nacionales, importadores, distribuidores o dispensadores de medicamentos registrados en el país, serán informados a la DIGEMID por el químico farmacéutico responsable del establecimiento sustentada debidamente en reportes de farmacovigilancia.
La DIGEMID podrá disponer la modificación de las condiciones aprobadas en el Registro Sanitario de un producto farmacéutico. En tanto el titular del registro cumpla con efectuar las modificaciones pertinentes, se podrá ordenar la suspensión del Registro Sanitario del producto.
RD Nº 354-99-DG-DIGEMID Aprueba el Sistema Peruano de Farmacovigilancia, que incluye objetivos, estrategias, estructura y organización, métodos de evaluación de RAM, supervisión y monitoreo, recursos, etapas y la hoja de notificación para el reporte de sospecha de reacciones adversas a medicamentos por los profesionales de la salud.
RD Nº 813-2000-DG-DIGEMID Aprueba el algoritmo de decisión para la evaluación de la relación de causalidad de una reacción adversa a medicamentos.
DS Nº 018-2001.SA Establecen disposiciones para el control de calidad y el suministro de información sobre medicamentos.
Artículo 8º.- Los proveedores de productos farmacéuticos y afines están obligados a informar de inmediato a la Autoridad de Salud las reacciones adversas de las que tengan conocimiento y que pudieran haberse derivado por el uso de los medicamentos y productos farmacéuticos que fabrican o comercializan, bajo responsabilidad. El incumplimiento de esta obligación es considerada una infracción muy grave. El médico tratante o el personal de salud informarán, bajo responsabilidad, al Director del Establecimiento o a la Autoridad de Salud, según corresponda, las reacciones adversas a medicamentos que diagnostique en sus pacientes dentro de las setentidós (72) horas posteriores al diagnóstico.
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La información reportada por el médico tratante o el personal de salud, bajo responsabilidad del Director del Establecimiento o de la dependencia desconcentrada de salud, según corresponda, será puesta en conocimiento de la Autoridad de Salud en el término máximo de cuarentiocho (48) horas.
Los efectos inesperados o tóxicos que conozcan los proveedores de medicamentos registrados en el país serán informados a la Autoridad de Salud por el regentefarmacéutico responsable del establecimiento en el término máximo de cuarentiocho (48) horas.
El proveedor que no cumpla con efectuar las modificaciones pertinentes podrá ser sancionado con la suspensión de su derecho a fabricar, importar o comercializar al amparo del Registro Sanitario del producto.
DS Nº 021-2001-SA Aprueba el reglamento de establecimientos farmacéuticos.
Artículo 22º: El regente es responsable de (entre otros): k) Reportar las reacciones adversas medicamentosas que conozca, con arreglo a lo dispuesto en los artículos 136º y 139º del reglamento para el registro, control y vigilancia sanitaria de productos farmacéuticos y afines.
D.S. Nº 010-97-SA. Aprueban el Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos y Afines. Diciembre 1997.
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REPORTE DE SOSPECHA DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS CONFIDENCIAL DATOS DEL PACIENTE NOMBRE DEL PACIENTE ............................................................................................................................................................. EDAD ........................ SEXO: M F PESO .......................... HISTORIA CLINICA ......................................... ESTABLECIMIENTO DE SALUD ..................................................................................................................................................
PERSONA QUE NOTIFICA MEDICO ODONTOLOGO OBSTETRIZ FARMACEUTICO ENFERMERA OTRO .............................. NOMBRE ........................................................................................................................................................................................... DIRECCION ...................................................................................................................................................................................... TELEFONO ................................................................................................. FECHA ................................................................
MEDICAMENTO(S) SOSPECHOSO(S) NOMBRE COMERCIAL O GENERICO
LABORATORIO
LOTE
DOSIS DIARIA
VIA DE ADMINISTR.
FECHA INICIO
FECHA FINAL
MOTIVO DE LA PRESCRIPCION REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS REACCION ADVERSA
FECHA INICIO
FECHA FINAL
EVOLUCION (mortal, Se recuperó, continúa)
OTROS MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN LOS ULTIMOS 3 MESES, INCLUYENDO AUTOMEDICACION NOMBRE COMERCIAL O GENERICO
DOSIS DIARIA
VIA DE ADMINISTR...
FECHA INICIO
FECHA FINAL
INDICACION TERAPEUTICA
OBSERVACIONES ADICIONALES RELEVANTES:
.......................................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................................... ..........................................................................................................................................................................................
INSTRUCTIVO: 1. La información de este reporte es absolutamente confidencial. 2. Se considera una reacción adversa a medicamento (RAM), la respuesta nociva y no intencional que ocurre a dosis normalmente utilizadas del medicamento con fines profilácticos, de diagnóstico, tratamiento o modificación de una función fisiológica. El abuso, la dependencia e interacciones pueden ser consideradas como RAM. 3. Notifique todas las RAM, principalmente las ocasionadas por medicamentos de reciente introducción en el mercado y las reacciones graves o raras. 4. Reporte como medicamento sospechoso el que considera que ha producido la RAM. 5. Si el medicamento en sospecha es genérico, no deje de mencionar el laboratorio fabricante. 6. Para casos de malformaciones congénitas notifique los fármacos tomados durante la gestación. 7. No deje de notificar por desconocer una parte de la información que se solicita. 8. No deje de indicar su teléfono y dirección , para contactarnos con Ud. si es necesario.
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REACCIÓN ADVERSA EN LOS MEDICAMENTOS
Todo fármaco es capaz de producir un efecto tóxico, entendiendo como tal, cualquier efecto perjudicial que el fármaco ocasiona al individuo o a la sociedad. Este hecho no debe conllevar una actitud de rechazo, pero sí una conducta vigilante y responsable. La toxicidad de los fármacos es muy compleja y, con frecuencia, difícilmente valorable por la cantidad de factores que intervienen en su producción, modo de aparición, duración y gravedad de las reacciones adversas.
En efecto, éstas pueden:
a) aparecer inmediatamente después de iniciado el tratamiento, a lo largo de la administración o después de suspendida la medicación;
b) ser muy frecuentes o poco frecuentes;
c) ser evitadas mediante un ajuste fino de la dosis o ser inseparables de la acción terapéutica;
d) ser expresión de una dosis terapéutica o aparecer sólo con dosis supraterapéuticas, por sobredosificación, y
e) ser triviales, graves o incluso mortales. Debe tenerse en cuenta además que el tipo de enfermedad producida por los fármacos es clínicamente indistinguible de la enfermedad no iatrogenia, lo que hace difícil su diagnóstico.
Por ello resulta útil mantener actualizada la historia farmacológica del paciente, a fin de relacionar la introducción o retirada de un fármaco con la sintomatología que el paciente refiera. La importancia de las reacciones adversas está en función, por una parte, de la frecuencia con que un fármaco o una familia de fármacos las producen y, por la otra, de su gravedad. MODULO Viii
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Es muy difícil asegurar la incidencia de su aparición, ya que pueden pasar inadvertidas, no porque no se manifiesten sino porque no atraen la atención del médico o del paciente; otras veces, por el contrario, pueden estar sobrevaloradas, ya que incluso un placebo puede llegar a originar reacciones adversas. Entre las cifras que con frecuencia se citan se encuentran las siguientes: el 10-20 % de los pacientes ingresados en un hospital presentan reacciones adversas; el 0,24-0,9 % de las muertes que ocurren en los hospitales se deben a reacciones adversas; el 3-6 % de los ingresos en hospitales se deben a reacciones adversas. En régimen ambulatorio, que es lo más frecuente, la incidencia es muy difícil de valorar, ya que los datos varían mucho según el modo de obtener la información. Se acepta, sin embargo, que el 41 % de los pacientes tratados con fármacos desarrollan algún tipo de efecto adverso. En cualquier caso, el problema sanitario es real y exige afrontarlo con técnicas epidemiológicas.
En cuanto a la gravedad, hay que entenderla tanto en sus términos absolutos como relativos. Una reacción grave por sí, como la depresión de la médula ósea, se valora de manera distinta si aparece como consecuencia del tratamiento de un catarro o en el tratamiento de un cáncer.
Una reacción leve, como puede ser la inestabilidad o la somnolencia, resulta grave en un paciente que tiene que conducir un vehículo.
Existe cierta confusión o variedad en la terminología. Sin pretensiones de exclusividad, utilizamos la siguiente:
Efecto colateral: efecto que forma parte de la propia acción farmacológica del medicamento, pero cuya aparición resulta indeseable en el curso de la aplicación (p. ej., la sequedad de boca en el curso de un tratamiento con anticolinérgicos).
Efecto secundario: efecto que surge como consecuencia de la acción fundamental, pero que no forma parte inherente de ella (p. ej., la hipopotasemia que aparece en el curso del tratamiento con ciertos diuréticos). No siempre es fácil distinguir entre efecto secundario y colateral; en ocasiones, la distinción es simplemente académica. MODULO Viii
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Reacción alérgica: es una reacción de naturaleza inmunológica, ya que el fármaco o sus metabolitos adquieren carácter antigénico. Se requieren un contacto sensibilizante previo con ese mismo fármaco u otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada) y un contacto desencadenante que provoque la reacción antígeno-anticuerpo.
Reacción idiosincrásica: es una reacción genéticamente determinada que se caracteriza por la respuesta «anormal» que ciertos individuos tienen frente a un fármaco.
En sentido estricto, las reacciones inmunológicas pertenecen a este grupo, pero este término se utiliza más comúnmente para designar las reacciones provocadas por la singular dotación enzimática de un individuo. Si la enzima es responsable de la metabolización del fármaco, la reacción consistirá en una exageración o disminución del efecto terapéutico o tóxico (p. ej., la colinesterasa que hidroliza a la succinilcolina: su déficit representará un incremento de la acción paralizante de la succinilcolina), pero si la enzima está relacionada con otro aspecto de la biología, su afectación provocará un efecto nuevo, independiente de la normal acción terapéutica (p. ej., el barbitúrico que causa la d-ALA-sintetasa y provoca una crisis de porfiria).
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Reacción adversa: cualquier reacción nociva, indeseable, que se presenta con las dosis normalmente utilizadas en el hombre, para tratamiento, profilaxis o diagnóstico de una enfermedad. Para algunos, este término debería reservarse sólo para las reacciones peligrosas o muy molestas, que exigen reducir o suspender la administración. Desde la perspectiva clínica y en el ámbito de la prescripción, este término engloba a los anteriores, quedando excluidas sólo las reacciones producidas por sobredosificación absoluta o intoxicaciones. Las reacciones adversas atribuibles a un fármaco pueden agruparse en dos tipos (tabla 9-1): las reacciones de tipo A, que corresponden a respuestas farmacológicas exageradas y, por lo tanto, predecibles a partir del perfil de acciones del fármaco (p. ej., la aparición de hemorragias en el tratamiento con anticoagulantes orales), y las reacciones de tipo B, que son efectos inesperados, diferentes de las acciones conocidas del fármaco. A este grupo pertenecen las reacciones idiosincrásicas (p. ej., la hepatitis aguda por halotano). Índice terapéutico: en términos estrictos es la relación entre la DT50 y la DE50. En términos operacionales es la relación entre la dosis tóxica y la terapéutica. No es un término absoluto porque varía en función del efecto tóxico que se considere, de los muchos que puede provocar un fármaco. Cuanto mayor sea el índice terapéutico de un fármaco, menor será su riesgo y mayor la tranquilidad con que se puede aumentar la dosis hasta conseguir el efecto terapéutico con la intensidad que se desea. Mecanismos generales de producción En la patogenia de una reacción adversa se pueden distinguir varios mecanismos: a) Es consecuencia inseparable de la acción del fármaco; ocurrirá con dosis estrictamente terapéuticas y aumentará con la dosis (tipo A). b) Se trata de un efecto farmacológico exagerado, que ocurre en el órgano o sistema diana del fármaco. En general se debe a un exceso de concentración por modificaciones farmacocinéticas no previstas (tipo A). c) Se aprecian efectos en otros órganos o sistemas no diana, de intensidad creciente según la dosis suministrada. En algunos casos aparecen con dosis terapéuticas, en otros se deben a dosis excesivas, y su intensidad y gravedad aumentan con la dosis (tipo A).
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d) No guardan relación con la dosis; aparecen en casos esporádicos y dependen de características peculiares de los enfermos. Se trata en ocasiones de reacciones de carácter inmunológico (tipo B) que se manifiestan como respuestas de tipo anafiláctico o alérgico. En otros casos, existe un factor farmacogenético que origina un incremento en la respuesta normal (tipo A) o una modificación de la respuesta habitual (tipo B). e) Aparecen cuando coinciden la administración del fármaco con la existencia de una infección viral. f) Surgen como consecuencia de un contacto prolongado, aunque sea con dosis terapéuticas (tipos A o B). Se trata de fenómenos adaptativos celulares, de mecanismos celulares de rebote o de acumulación específica en algún tejido particular. g) Aparecen de forma diferida, días, meses y aun años después del tratamiento (tipos A o B). Se trata de interacciones con elementos celulares que originan modificaciones de evolución más o menos lenta; es el caso de la carcinogénesis y teratogénesis. h) Es un efecto tóxico, lesivo, que se instaura directamente en la célula por causa del propio fármaco o de alguno de sus metabolitos (tipo A). Se trata de una interacción de la molécula exógena con otra u otras endógenas, cuya modificación entraña una grave perturbación de la vida de la célula. En cuanto a los factores responsables de la aparición de los efectos adversos, se pueden diferenciar los siguientes: No propios del fármaco: Intrínsecos al enfermo: edad, sexo, características genéticas que modifican el patrón farmacocinético o la acción farmacodinámica, una tendencia a la alergia, situaciones fisiológicas y patológicas que modifican también el patrón farmacocinético o la acción farmacodinámica. Extrínsecos al paciente: el propio médico y el ambiente. Propios del fármaco: Debido a sus propiedades: efectos secundarios y colaterales y efectos tóxicos del fármaco o su metabolito. Interacciones de fármacos. Mal uso del fármaco.
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3. REACCIONES ADVERSAS RELACIONADAS CON LA DOSIS Por lo general son predecibles y evitables. Pueden afectar el órgano diana u otros órganos. Entre las causas que originan estas reacciones adversas destacan:
3.1. MODIFICACIONES FARMACOCINÉTICAS
En diversos capítulos se han señalado ya los numerosos factores farmacocinéticos que pueden modificar la concentración de un fármaco en los sitios activos y que explican las variables respuestas interindividuales frente a una misma dosis. Algunos de estos factores son fisiológicos (p. ej., diferencias genéticas en los mecanismos de metabolización), pero hay procesos patológicos que pueden alterar los mecanismos de absorción, distribución y eliminación, provocando incrementos excesivos de las concentraciones del fármaco en los líquidos orgánicos. Por ello se debe prestar especial atención a la aparición de reacciones adversas en los siguientes tipos de enfermos:
Enfermedad hepática. En general suele requerirse un alto índice de lesión parenquimatosa. En la mayoría de los casos disminuye la capacidad de extracción y de metabolización de los fármacos, por lo que las reacciones adversas aparecerán en aquellos que presentan un índice elevado de extracción (v. tabla 8-10). Aparte la lesión parenquimatosa por sí misma, pueden influir los shunts portosistémicos, la reducción del flujo hepático y la reducción de las proteínas plasmáticas.
Enfermedad renal. Se debe a un fallo en los mecanismos de secreción o de filtración o de ambos. Pero, además, puede existir una alteración en la capacidad de unión a proteínas. Enfermedad cardíaca. La insuficiencia cardíaca congestiva puede modificar la absorción gastrointestinal, a causa del edema de la mucosa o del menor flujo esplácnico, la circulación hepática o la perfusión renal, y el volumen de distribución.
Variaciones farmacogenéticas. Pueden implicar cambios cuantitativos en los procesos farmacocinéticos.
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3.2. MODIFICACIONES FARMACODINÁMICAS
Los estados fisiológico y patológico de una persona pueden incrementar las respuestas a los fármacos, tanto respecto a la unidad celular como en órganos y sistemas, dando origen a reacciones adversas. En algunos casos pueden deberse a modificaciones en el número de receptores, pero en otros intervienen mecanismos muy variados y no siempre bien conocidos. Los ancianos, por ejemplo, muestran mayor sensibilidad a la acción nerviosa de los depresores centrales o de los anticolinérgicos, por mecanismos independientes de los procesos farmacocinéticos. La alteración de una función determinada puede significar un estado de hipersensibilidad a fármacos que actúen sobre dicha función. Así, en enfermedades que cursen con reducción de los factores de la coagulación o con determinada enfermedad vascular (úlceras y varices), habrá mayor riesgo de que los fármacos anticoagulantes produzcan hemorragias. Las modificaciones electrolíticas propias de ciertas enfermedades pueden incrementar profundamente la toxicidad de los compuestos digitálicos y antiarrítmicos.
4. REACCIONES ADVERSAS NO RELACIONADAS CON LA DOSIS: MECANISMOS INMUNOLÓGICOS Comprenden a las reacciones por hipersensibilidad que ocasionan alergia medicamentosa.
4.1. CARACTERÍSTICAS Destacan las siguientes:
no guardan relación con los efectos farmacológicos habituales del fármaco en cuestión; en general existe un período de latencia entre la primera vez que el enfermo se expone al fármaco y la aparición de la reacción; el efecto no guarda relación con la dosis: dosis pequeñas pueden desencadenar reacciones graves; la reacción desaparece al suspender la medicación, y la reacción presenta la sintomatología característica de una reacción inmunológica:
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Fiebre. Erupciones cutáneas de tipo muy diverso: erupción maculopapular, urticaria, eritema multiforme que puede llegar al síndrome de Stevens-Johnson, eritema nudoso, vasculitis cutánea, púrpura, dermatitis exfoliativa y eritrodermia, fotosensibilidad, necrólisis tóxica epidérmica Síndrome de Lyell. Alteraciones sanguíneas: trombocitopenia, neutropenia o agranulocitosis, anemia hemolítica y anemia aplásica. Angioedema. Shock anafiláctico. Alteraciones respiratorias: las más frecuentes son la rinitis y el broncospasmo o reacción asmática; a veces aparecen también neumonitis, eosinofilia pulmonar o alveolitis fibrosante. Enfermedad del tejido conjuntivo: síndrome lúpico. Enfermedad del suero. 4.2. FACTORES Por una parte hay que considerar los fármacos y, por la otra, al paciente. Las macromoléculas del tipo de los péptidos, las proteínas y los dextranos originan con frecuencia reacciones alérgicas, porque tienen capacidad antigénica per se. Hay muchas moléculas pequeñas (haptenos) que sólo adquieren carácter antigénico al combinarse con proteínas del organismo. Estas moléculas pequeñas pueden ser el propio fármaco o alguno de sus metabolitos. En cuanto a los enfermos, unos son más sensibles que otros; evidentemente, deben existir factores genéticos que influyan en que un paciente determinado desarrolle la reacción inmunológica. En este sentido, la frontera entre la alergia medicamentosa y la farmacogenética queda borrada en aspectos concretos. Hay personas que desarrollan alergia a un solo fármaco o a fármacos de estructura molecular parecida (alergia cruzada) o a fármacos múltiples de estructura muy diferente. Son más propensos los pacientes con antecedentes de enfermedad atópica (asma, eccema y fiebre del heno), angioedema hereditario o con historia previa de alergia medicamentosa. Existen, además, factores ambientales que pueden condicionar la expresión de una reacción inmunológica. La exposición al sol, por ejemplo, es necesaria para que aparezcan las manifestaciones cutáneas de una reacción fotoalérgica por tiazidas o clorpromazina.
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4.3. MECANISMOS Y TIPOS
Clásicamente se diferencian cuatro tipos: a) Reacciones de tipo I, de carácter anafiláctico o de hipersensibilidad inmediata. El fármaco reacciona con anticuerpos IgE fijados a células, en general mastocitos o leucocitos basófilos. Esta reacción provoca mecanismos de liberación de mediadores endógenos: histamina, 5-HT, cininas y derivados eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos, etc.). Clínicamente se manifiestan en forma de urticaria, rinitis, broncospasmo, angioedema o shock anafiláctico. Algunos fármacos, como los contrastes radiológicos, desencadenan reacciones clínicamente idénticas a las reacciones alérgicas, sin que exista un mecanismo inmunológico en su producción. Se trata de las reacciones denominadas «anafilactoides» que se producen merced a la capacidad del fármaco para provocar la liberación de mediadores endógenos. A diferencia de las inmunológicas, se clasifican como reacciones de tipo A. La broncoconstricción que algunos fármacos pueden desencadenar en el paciente asmático pertenece también a este grupo de reacciones no inmunológicas. b) Reacciones de tipo II, de carácter citotóxico. Los anticuerpos circulantes (IgG, IgM e IgA) interactúan con el hapteno farmacológico que se encuentra unido a la membrana de una célula, por lo general un hematíe, una plaqueta o un leucocito; a ello se suma el complemento que es activado y produce la lisis celular. Se producen, por consiguiente, hemólisis, trombopenia o agranulocitosis. c) Reacciones de tipo III por inmunocomplejos. El anticuerpo IgG se combina con el hapteno farmacológico en la propia circulación; el complejo se adhiere y se deposita en las paredes vasculares y al activarse el complemento, se provoca una lesión del endotelio capilar. La manifestación más característica es la enfermedad del suero (fiebre, urticaria, artritis, adenopatías, erupción maculopapular, glomerulonefritis y neuritis). d) Reacciones de tipo IV, de hipersensibilidad diferida. El hapteno farmacológico sensibiliza a linfocitos que se infiltran en los tejidos. Cuando el linfocito entra en contacto con el antígeno, desencadena una reacción inflamatoria tisular. A éste pertenecen las dermatitis por contacto.
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5. REACCIONES ADVERSAS NO RELACIONADAS CON LA DOSIS: MECANISMOS FARMACOGENÉTICOS La farmacogenética estudia la influencia de la herencia sobre las respuestas a los fármacos; esta influencia se puede establecer sobre mecanismos farmacocinéticos y farmacodinámicos. En el contexto de este capítulo, sólo interesa señalar las respuestas que se caractericen por su cualidad nociva o indeseable. Como ya se ha indicado anteriormente, es probable que reacciones adversas de carácter alérgico tengan una causa inicial genética, pero en este caso se estudian sólo aquellas reacciones adversas en las que la herencia desempeña un papel patente en la producción de determinadas enzimas. La influencia farmacogenética puede ser de tipo cuantitativo, cuando el efecto es mayor o menor del esperado, o de tipo cualitativo, si el efecto es distinto del esperado. En cuanto a los mecanismos, se distinguen dos tipos de reacciones: 5.1. ALTERACIONES FARMACOCINÉTICAS En su mayor parte se deben a modificaciones genéticas que influyen sobre la capacidad metabolizadora de los individuos (reacciones de tipo A). Para la mayoría de los fármacos, la variabilidad con que se metabolizan en una población determinada sigue una distribución normal, unimodal. Existen, sin embargo, casos de fármacos en los que la distribución de la metabolización es bimodal o trimodal, lo que indica que existen grupos de personas independientes que metabolizan a velocidades netamente diferentes: unos a muy baja y otros a muy alta. Esta diferencia tan acusada se debe a la presencia o la ausencia de una enzima determinada o a la presencia de formas enzimáticas distintas. Casos muy conocidos son: a) Acetilación por parte de la enzima N-acetiltransferasa, cuya distribución es bimodal. La mayor o menor cantidad de enzima en un individuo da origen a los acetiladores rápidos y lentos; la acetilación rápida se hereda como carácter autosómico dominante, mientras que la lenta es recesiva. La relación entre acetiladores rápidos y lentos es de 40 a 60 en Europa, de 85 a 15 en Japón, y de 100 a 0 en los esquimales. Es más fácil que el acetilador lento presente mayor toxicidad por mayor acumulación del fármaco o por causar algún efecto tóxico específico. Esto sucede con la isonia zida, la hidralazina y la procainamida, que en los acetiladores lentos provocan mayor índice de reacciones de tipo lupus o en la neuropatía propia de la isoniazida. Sin embargo, si el metabolito es tóxico, la mayor toxicidad ocurrirá en los acetiladores rápidos, como puede ser el caso de la toxicidad hepática de la isoniazida. MODULO Viii
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b) Hidrólisis de la succinilcolina producida por la seudocolinesterasa; esta hidrólisis suele ser tan rápida que la acción paralizante de la succinilcolina sólo dura 3 o 4 min. Hay personas, sin embargo, cuya seudocolinesterasa tiene muy baja afinidad por el fármaco, por lo que éste no es hidrolizado y provoca una parálisis muscular (incluida la apnea) que se prolonga varias horas. Esta anormalidad aparece con una frecuencia de 1:2.500 y se transmite de forma autosómica recesiva. Los heterocigotos no corren el riesgo de presentar esta reacciónadversa. c) Hidroxilación de fármacos como la fenitoína, la debrisoquina y la fenformina. La alteración consiste en que la enzima posee menor actividad hidroxilante, con el consiguiente aumento de la toxicidad. 5.2. ALTERACIONES FARMACODINÁMICAS Consisten en respuestas tóxicas a fármacos, que suelen ser diferentes de las esperadas (reacciones de tipo B). El tipo de enzima que se encuentra alterado no tiene que ver con el metabolismo del fármaco administrado, sino con algún aspecto de la biología celular que resulta alterado por dicho fármaco. a) Fenómenos relacionados con la biología del hematíe. Se conocen bien las reacciones tóxicas producidas por ciertos fármacos en enfermos cuyos hematíes muestran déficit en alguna de las tres enzimas siguientes: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD), glutatiónreductasa, y metahemoglobín-reductasa (fig. 9-1). La G-6-PD cataliza la oxidación de la glucosa-6-fosfato en fosfogluconato, a partir del cual se inicia la vía de las pentosas; merced a ella se genera abundante NADPH, que se comporta como donante importante de electrones en reacciones catalizadas por la glutatiónreductasa; ésta convierte el glutatión oxidado en reducido, el cual a su vez es necesario para impedir la oxidación de varias proteínas del hematíe. La carencia o una disminución de G-6-PD en hematíes impide la producción de NADPH, con lo cual se favorece la acumulación de glutatión oxidado; si en estas condiciones el hematíe es expuesto a fármacos oxidantes (tabla 9-2), el proceso de oxidación de ciertos grupos químicos no está compensado por el glutatión reducido y aparece la hemólisis. Esta deficiencia en G-6-PD, ligada al cromosoma X, varía según la raza: es rara en los caucásicos, elevada (50 % o más) en los judíos sefarditas y del 10-20 % en la raza negra. La enzima es heterogénea; en la variedad africana, la producción de G-6-PD es probablemente normal, pero su degradación está acelerada; en la variedad mediterránea la enzima es anormal y está afectada tanto en hematíes viejos como en jóvenes. MODULO Viii
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La deficiencia en glutatión-reductasa origina directamente la disminución de glutatión reducido, por lo que los fármacos oxidantes actúan como en el caso anterior. Este defecto se transmite con carácter autosómico dominante.
La deficiencia en metahemoglobín-reductasa impide que la metahemoglobina (forma oxidada de la hemoglobina) se reduzca adecuadamente. En este caso, la acción de los fármacos oxidantes (tabla 9-2) y de otros con propiedades metahemoglobinizantes (nitritos y nitratos) origina la acumulación de metahemoglobina, con la consi guiente hipoxemia tisular, ya que la metahemoglobina no se desprende del O2 adecuadamente en los tejidos. La herencia es de carácter autosómico recesivo.
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b) Resistencias a los efectos farmacológicos. Existe una forma de resistencia a los anticoagulantes orales del tipo de la cumarina, por la que se requieren dosis hasta 20 veces mayores que la habitual. Este tipo de resistencia es muy raro y se transmite de forma autosómica dominante. El mecanismo de esta resistencia es desconocido. También existe una forma de resistencia a la vitamina D que se transmite de forma dominante ligada al sexo; origina raquitismo que exige dosis de vitamina D 1.000 veces mayores que las habituales. c) Porfiria. En algunos pacientes, determinados fármacos inductores, entre los que destacan barbitúricos, pirazolonas, sulfamidas, algunos antiepilépticos y cloroquina, pueden desencadenar ataques de porfiria aguda. La porfiria, en sus diversas formas, es una enfermedad hereditaria en la que apar -ALA-sintetasa, enzima necesaria -aminolevulínico (fig. 9-2). Esta reacción es la limitante en la síntesis de porfirinas, grupos hem y citocromos, entre ellos los citocromos P-450. El hem a ALA-sintetasa. En las porfirias existen deficiencias en la síntesis de porfirinas y -ALAsintetasa.
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La aplicación de fármacos inductores enzimáticos puede provocar un fuerte aumento en la síntesis de citocromo P-450 a partir del hem, lo que significaría mayor disminución en el nivel de hem y mayor desrepresión sobre la síntesis -ALA-sintetasa y de los productos derivados (porfirinas). d) Otras reacciones. Reacciones raras o atípicas, producidas en ocasiones por algunos fármacos, pueden ser de carácter idiosincrásico. La hipertermia maligna provocada por ciertos anestésicos volátiles (halotano y metoxiflurano) y por la succinilcolina tiene carácter hereditario autosómico dominante. En otras alteraciones, el carácter transmisible es más difícil de demostrar, pero es posible que intervengan factores genéticos que originen reacciones agudas o crónicas, más o menos imprevisibles. Dada la importancia de los metabolitos reactivos intermedios en la producción de la toxicidad celular y la influencia genética en las vías metabólicas, se comprende que determinados efectos tóxicos de fármacos u otros productos industriales puedan tener una base genética.
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6. REACCIONES ADVERSAS causadas por la interacción fármaco-infección viral En la última década se ha ido desarrollando y consolidando la hipótesis de que pueda surgir cierta interacción virus-fármaco como base para el desarrollo de determinadas manifestaciones patológicas. Probablemente ha sido la experiencia en enfermos con sida, con una incidencia de reacciones adversas por medicamentos claramente superior a la de otros grupos de población, el detonante que ha hecho explorar y plantear este nuevo mecanismo patogénico, que ya era conocido en el caso de reacciones adversas, como las erupciones cutáneas por ampicilina en pacientes con mononucleosis infecciosa.
6.1. ALTERACIONES FARMACODINÁMICAS La infección viral puede alterar la biología celular incrementando la sensibilidad a la acción tóxica de los fármacos o de sus metabolitos. Cultivando células mononucleares humanas de sangre periférica con un metabolito del sulfametoxazol se pudo comprobar que la infección previa por virus disminuía la viabilidad celular. La intensidad del efecto tóxico fue mayor en las células infectadas por virus linfotrópicos (VIH-IIIB) que en las infectadas por virus monocitotrópicos (SF-126).
La infección viral previa parece que aumenta el riesgo de agranulocitosis provocada por fármacos. Dentro del estudio internacional de agranulocitosis y anemia aplásica se seleccionó un grupo de pacientes con agranulocitosis y un grupo control, ambos hospitalizados, y se estudió la existencia de un proceso infeccioso en el mes previo al ingreso. El riesgo relativo de infección viral previa fue de 2,4 para los pacientes con agranulocitosis.
También el antecedente de mononucleosis infecciosa (2-42 años antes) se asoció con un mayor riesgo (RR = 6,2) de agranulocitosis por fármacos. La latencia tan prolongada entre la infección y el desarrollo de agranulocitosis se podría explicar por la incorporación del genoma del virus de Ebstein-Barr en las células del organismo.
La infección viral (virus de Ebstein-Barr, citomegalovirus e influenza) facilita el cuadro de erupción cutánea por ampicilina. Hasta el 95 % de los pacientes en
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que coinciden la infección por el virus de Ebstein-Barr y el tratamiento con ampicilina desarrollan una erupción cutánea maculopapular, pruriginosa, con frecuencia purpúrica, que generalmente aparece a los 7-12 días de iniciar el tratamiento.
El síndrome de Reye es otro posible ejemplo de interacción virus-fármaco. Se trata de una enfermedad mitocondrial que cursa con encefalopatía y disfunción hepática. Según los estudios de casos y controles aparece en niños con infección por el virus varicela-zoster o el virus de la influenza B tratados con ácido acetilsalicílico. Aunque no se pudo estimar el riesgo añadido por estos factores, la incidencia del síndrome ha descendido al disminuir la utilización de ácido acetilsalicílico como antitérmico en niños y adolescentes.
Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tratados con cotrimoxazol para la infección por Pneumocystis carinii, experimentan reacciones adversas (fiebre, erupción cutánea, neutropenia, trombocitopenia y hepatitis) con una frecuencia del 57- 83 %. Este tipo de reacciones adversas son mucho menos frecuentes en pacientes con inmunodeficiencias debidas a otras causas cuando reciben el mismo tratamiento. También son más frecuentes las reacciones de hipersensibilidad en los pacientes con VIH cuando el cotrimoxazol se utiliza por infección respecto a su administración profiláctica.
6.2. ALTERACIONES FARMACOCINÉTICAS Distintos tipos de virus se han asociado con modificaciones de tipo farmacocinético, básicamente en el metabolismo hepático.
En niños asmáticos se ha encontrado un aumento de la semivida de la teofilina coincidiendo con infecciones virales de las vías respiratorias altas, así como una disminución del aclaramiento de este fármaco en procesos por influenza B. Esta variación se ha atribuido al interferón, liberado en respuesta a la infección viral, que inhibe la actividad del citocromo P-450, disminuyendo así el aclaramiento de la teofilina. En pacientes portadores del virus de la hepatitis B, clínicamente asintomáticos, se ha encontrado cierto grado de inhibición del metabolismo oxidativo del metamizol en relación con individuos sanos.
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Según algunos autores, los pacientes infectados por VIH, con enfermedad activa, presentan un fenotipo de acetilador lento en el 93 % de los casos y, sin embargo, los pacientes VIH estables presentan dicho patrón con la misma frecuencia que los individuos sanos. Esta alteración metabólica y otras halladas en la oxidación podrían contribuir a explicar la mayor incidencia de efectos adversos por medicamentos en los pacientes con sida.
7. REACCIONES ADVERSAS POR FÁRMACOS ADMINISTRADOS DE FORMA PROLONGADA Aparecen como consecuencia de una interacción permanente, abundante y mantenida de un fármaco con los órganos diana. En algunos casos se deben a fenómenos adaptativos celulares, por ejemplo, los efectos adversos conocidos con el nombre de farmacodependencia o la discinesia tardía tras la administración prolongada de neurolépticos o las discinesias y otras alteraciones motóricas provocadas por la levodopa.
En otros casos, se trata de fenómenos de rebote, como los que ocurren en los diversos cuadros de abstinencia al suspender bruscamente ciertos psicofármacos (opioides, alcohol, etc.), en la hipertensión al interrumpir la administración de ciertos antihipertensivos (clonidina) o en el espasmo coronario al suspender el contacto prolongado con nitratos.
Finalmente, existe un conjunto multiforme de reacciones adversas que sólo se observan si la administración es prolongada: nefrotoxicidad crónica por analgésicosantitérmicos, retinopatía pigmentaria por cloroquina, depósitos corneales por amiodarona, etc.
8. REACCIONES ADVERSAS COMO FENÓMENOS DIFERIDOS 8.1. CARCINOGÉNESIS
Es bien conocido el poder cancerígeno de muchos productos químicos; su análisis corresponde a la toxicología industrial, por lo que queda fuera del alcance de este capítulo. Existe un temor constante a que las sustancias químicas utilizadas como fármacos puedan, a la larga, producir cáncer. Salvo
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casos excepcionales, resulta difícil predecir con seguridad en las pruebas precomercialización la actividad carcinógena de un fármaco, ya que la acción requiere un contacto muy prolongado. Sólo los estudios epidemiológicos de Farmacovigilancia expresamente dirigidos a detectar este problema, pueden ir determinando el potencial carcinógeno de un fármaco.
En el desarrollo de la carcinogénesis pueden intervenir mecanismos de genotoxicidad y mecanismos de inmunotoxicidad. Los agentes alquilantes que se utilizan como anticancerosos interactúan y pueden lesionar el genoma, dando lugar a mutaciones que, si no son adecuadamente reparadas, pueden ser la base de una transformación maligna de las células afectadas. De hecho, la utilización de estos fármacos se ha asociado al desarrollo de una segunda neoplasia (leucemias agudas y linfoma) años después de alcanzada la curación de la neoplasia original (Hodgkin, cáncer de mama y otros). La capacidad de un fármaco determinado de interactuar y lesionar el material genético no define per se el riesgo de que aparezcan alteraciones patológicas en el individuo expuesto (alteración en células somáticas) o en sus descendientes (genoma de células germinales). Si los sistemas de reparación del ADN funcionan, los genes alterados pueden recuperar sus características normales. Tanto los fármacos citotóxicos como los inmunodepresores (azatioprina y ciclosporina) actúan sobre el sistema inmune disminuyendo la inmunocompetencia. El estado de inmunosupresión, además de facilitar la aparición de infecciones oportunistas, se asocia a un aumento en la incidencia del cáncer. Independientemente de los condicionantes genéticos, los fármacos inmunodepresores facilitan el desarrollo de linfomas y leucemias agudas, no ya en individuos con cáncer tratados con fármacos citotóxicos, sino en pacientes sin enfermedad tumoral (artritis reumatoide o trasplantados renales).
Otro grupo de fármacos al que se responsabiliza de producir cáncer es el de las hormonas, especialmente los estrógenos. En este caso se trata de tumores hormono- dependientes localizados en órganos genitales.
8.2. TOXICOLOGÍA PRENATAL Y TERATOGÉNESIS
La toxicología prenatal estudia todos los tipos de efectos tóxicos que llegan a interferir en el normal desarrollo prenatal. Es mejor reservar el término teratogénesis a la inducción de anormalidades estructurales visibles. A partir del desastre de la talidomida ocurrido en 1961, que produjo en Alemania
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alrededor de 10.000 niños con malformaciones, existe plena conciencia de la potencialidad de los fármacos para alterar el desarrollo del embrión y del feto (v. cap. 7, I, A, 1). Por esta razón, ahora es obligatorio estudiar la actividad teratógena de todo nuevo fármaco en animales durante la fase preclínica. Sin embargo, la acción teratógena en animales no es enteramente extrapolable al ser humano, pues son muy diferentes las dosis de fármaco, las vías metabólicas que originan productos intermedios que pueden ser los agentes teratógenos, la sensibilidad de las células y órganos y el propio mecanismo de desarrollo. Los ensayos en animales son, pues, indicativos; en tanto no se ensaye el fármaco en la especie humana, no se puede afirmar sobre su teratogenicidad.
Sólo el análisis epidemiológico poscomercialización es capaz de detectar y definir el potencial teratógeno real de un producto. Por supuesto, hay compuestos químicos que, por su estructura o su mecanismo de acción, son altamente sospechosos de que puedan provocar teratogenia. Como es evidente, si un fármaco es teratógeno debe ser claramente señalado; si no lo es en animales, subsiste cierto riesgo que deberá afrontarse según la naturaleza de la enfermedad de la embarazada y la existencia o no de otros fármacos alternativos con los que se tenga más experiencia.
Además de la acción directa que las sustancias teratógenas ejercen sobre el embrión en desarrollo puede haber un mecanismo genético detrás de la aparición de una malformación congénita; la acción de agentes genotóxicos sobre las células germinales puede condicionar en la siguiente o en posteriores generaciones un cuadro de teratogenia. En estos casos es prácticamente imposible identificar la causa debido a la separación en el tiempo con la manifestación patológica.
Cada fase del embarazo tiene sus peculiaridades de organogénesis, desarrollo y crecimiento. No obstante, el mayor riesgo, o al menos el de producir mayores alteraciones del desarrollo, se centra en el primer trimestre de embarazo, en especial entre la segunda y la octava semanas. Asimismo, durante el primero y el segundo meses de la gestación una mujer puede estar tomando fármacos sin saber que está embarazada. Éste es un dato que hay que tener en cuenta en la historia materna.
Por ello se dice que siempre que una mujer presente la posibilidad de concebir, el médico debe tener en cuenta dicha posibilidad al prescribir un fármaco. Las MODULO Viii
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alteraciones en la última fase del embarazo pueden deberse a modificaciones provocadas sobre las funciones de diversos sistemas y órganos del feto, porque la toxicidad prenatal comprende aspectos más amplios que la teratogénesis. En efecto, la acción química sobre los órganos en desarrollo puede provocar alteraciones no visibles sino funcionales, que sean detectables en los primeros días de vida o un tiempo variable después del nacimiento.
Es bien conocido el efecto carcinógeno del dietilestilbestrol, que se manifestaba en mujeres de 18-20 años cuyas madres lo habían tomado en las primeras semanas de embarazo. El contacto intenso de la madre con el alcohol provoca en el hijo el síndrome tóxico alcohólico fetal, con graves repercusiones sobre el desarrollo mental. Sin llegar a estos extremos, los fármacos pueden provocar alteraciones más sutiles en la función de los diversos órganos: cerebro, riñón, hígado, gónadas, etc., que sólo el estudio sistemático individual y epidemiológico será capaz de revelar.
9. REACCIONES TÓXICAS DIRECTAS En ocasiones se producen reacciones adversas a fármacos que se caracterizan por la acción tóxica lesiva sobre un órgano o un grupo de células dentro de un órgano determinado. Esta acción tóxica provoca una grave perturbación de la función celular, que puede llegar a la eliminación progresiva; dependiendo de su localización y número, esta alteración puede ser de gravedad variable en el individuo, de carácter reversible o irreversible o, incluso, letal. Las reacciones de tipo tóxico suelen aparecer con dosis supraterapéuticas, aunque en ocasiones, y por mecanismos no siempre identificables, ocurren después de dosis terapéuticas; si el índice terapéutico de un fármaco es pequeño, la probabilidad de que se produzca dicha acción tóxica es elevada. En cuanto a los órganos que con más frecuencia son lesionados, destacan aquellos en los que el fármaco y sus metabolitos alcanzan mayo res concentraciones, muy en particular el hígado, donde existe una intensa dinámica metabólica, el riñón y el pulmón.
Sin embargo, a veces hay un particular tropismo por algún órgano que origina toxicidad peculiar (p. ej., neurotoxicidad de los aminoglucósidos sobre el VIII par, cardiotoxicidad de la doxorubicina, etc.). Este proceso tóxico de la molécula farmacológica está en estrecha relación con la acción tóxica de gran número de productos químicos, no útiles en terapéutica, pero ampliamente utilizados en la sociedad moderna como elementos integrantes de la tecnología industrial. Su estudio constituye el
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importantísimo capítulo de la toxicología industrial y ambiental, que no puede ser abordado en esta obra.
9.1. FACTORES DETERMINANTES
La forma y el grado de toxicidad producida por un producto químico, farmacológico o no, están determinados por varios factores:
a) tipo de especie o producto iniciador de la reacción, su concentración y persistencia en el receptor diana;
b) papel de dicho receptor en la función de la célula y del tejido y grado de irreversibilidad de su modificación;
c) naturaleza y cantidad de productos tóxicos liberados de la célula o del tejido lesionados, y
d) eficacia de los mecanismos celulares de defensa para eliminar los productos tóxicos y para compensar y reparar la lesión celular.
En cuanto a los elementos iniciadores del proceso tóxico, se ha establecido la extraordinaria importancia de los denominados productos intermedios reactivos, que son derivados metabólicos de los productos originales que se forman en pequeña cantidad, tienen gran reaccionabilidad y, a veces, son de muy corta duración (fig. 9-3). Se han identificado cuatro tipos de elementos: a) electrófilos, es decir, elementos deficitarios o potencialmente deficitarios en un par de electrones: epóxidos, derivados azoxi e iones nitrenio;
b) carbenos y nitrenos en los que se han perdido dos electrones (p. ej., CCl2); c) radicales libres, por ejemplo, elementos que contienen un número impar de átomos de carbono con o sin carga (como quinonas e iminas), y d) elementos con oxígeno activo (O2• –,H2O2, OH•, O1 • ).
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Dada la importancia de los reactivos intermedios, es lógico asociar su toxicidad a la presencia y las peculiaridades de los procesos de metabolismo de productos exógenos. En este sentido, el sistema de la monooxigenasa citocromo P-450-dependiente y otras enzimas adquieren un protagonismo especial. Puesto que la dotación enzimática metabolizante está determinada genéticamente—aunque en su expresión influyan también factores ambientales—,se comprende que ciertas reacciones tóxicas presenten una manifestación altamente individualizada: en primer lugar, en relación con la especie animal, pero, aun dentro de una misma especie, con determinados individuos.
Los productos intermedios reactivos interactúan con diversos radicales de moléculas intracelulares. Han sido muy estudiadas las interacciones covalentes con moléculas de ADN, que pueden originar modificaciones sustanciales y permanentes en el código genético, o con proteínas enzimáticas o estructurales que poseen grupos especiales (p. ej., –SH). Son también frecuentes la peroxidación de lípidos, aunque éste puede ser un fenómeno secundario y no inicial, y la activación de enzimas líticas no lisosómicas. La desestructuración de lípidos y proteínas asociados a las funciones de estructuras de membrana origina modificaciones profundas en los movimientos de iones (Na+, K+, Ca2+, etc.) y en su distribución intracelular y extracelular, que lleva a la muerte celular. En la actua lidad se está prestando particular atención a la movilización intracelular de Ca2+ y a los agregados o depósitos que se forman en determinadas estructuras subcelulares, como factores que a menudo aparecen en los fenómenos tóxicos celulares.
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Las células contienen también sistemas protectores capaces de atrapar o inactivar los grupos activos de los productos tóxicos de sus metabolitos intermedios. Destaca entre ellos el glutatión reducido por su capacidad de conjugarse con electrófilos reactivos y evitar así su toxicidad. Mientras dichos sistemas se mantengan en activo, no hay acción tóxica, pero si el elevado número de moléculas reaccionantes termina por agotar la producción del agente celular protector, aparece la toxicidad. Así se explica, por ejemplo, la toxicidad hepática y renal diferida que aparece con sobredosis de paracetamol. Sin embargo, la toxicidad no es siempre consecuencia de la presencia de productos intermedios reactivos; otras reacciones tóxicas se deben a interacciones no covalentes de elementos estables, que provocan inhibición competitiva de enzimas, depleción de cofactores, interacción física con biomembranas, etc. Algoritmo de decisión para la evaluación de la relación de causalidad de una reacción adversa a medicamentos Las reacciones adversa producidas por medicamentos suelen manifestarse por un cuadro clínico inespecífico, indiferenciable de la enfermedad o del síntoma ―espontáneo‖ y en general se tiende más a incluir la posibilidad de efecto indeseable en el diagnóstico diferencial de un paciente cuando el acontecimiento clínico adverso aparece inmediatamente después de la administración de un medicamento, cuando hay manifestaciones de hipersensibilidad (Ej. un cuadro de anafilaxia) o bien cuando se afectan determinados aparatos o sistemas (Ej. cuadros dermatológicos o hematológicos). El profesional médico tiene poca tendencia a pensar en la posibilidad de efecto indeseable cuando observa una ictericia, síntomas de insuficiencia renal, una reacción psicótica o un síndrome meníngeo. Esta inespecificidad del cuadro clínico viene a sumarse a otros factores que contribuyen a dificultar el diagnóstico de reacciones adversas: el prescriptor tiene poca tendencia a admitir que un producto que ha sido administrado para obtener una mejoría clínica haya podido producir un efecto contrario; a menudo la gravedad de la reacción no tiene relación con la dosis administrada; a veces la reacción aparece tras un largo período de tratamiento; en ocasiones transcurre un prolongado ―periodo de latencia‖ entre la suspensión de la administración del medicamento y la aparición de los primeros síntomas clínicos de la reacción, los medicamentos tomados por el paciente pueden haber sido varios, sobre todo en países en los que abundan las combinaciones a dosis fijas de dos o más principios activos; los mismos excipientes pueden ser la causa de la reacción, etc.
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A pesar de la dificultad de reconocer como tal una reacción adversa producida por un medicamento, no hay duda de que su diagnóstico e incluso las posibilidades de prevenirla mejoran si el prescriptor conoce bien el medicamento administrado. Por otra parte, el médico debe pensar siempre en la posible etiología farmacológica ante cualquier cuadro; éste es el único modo de mejorar el reconocimiento clínico de los efectos indeseables producidos por medicamentos.
El factor crítico en el análisis de casos aislados de sospechas de reacciones adversas es el establecimiento de una relación de causalidad entre el medicamento tomado (o uno de los medicamentos tomados) y la aparición del acontecimiento clínico adverso. Esto no sólo tiene importancia para decidir si se advierte del riesgo en cuestión al resto de la comunidad científica, sino también para dar una recomendación al paciente sobre la continuación del tratamiento o sobre posibles futuros tratamientos. Por este motivo se han propuesto diversos algoritmos o tablas de decisión, en los que incluye una serie de preguntas cerradas, que generalmente deben responderse de forma dicotómica, en <si> o <no>. La aplicación de algoritmos se ha mostrado útil para unificar criterios de diferentes evaluadores que trabajen en el mismo Centro de Farmacovigilancia y de diferentes organismos nacionales o regionales.
Los factores considerados para determinar la relación de causalidad en las notificaciones de casos o de series de casos de sospechas de reacciones adversas a medicamentos son: Secuencia temporal adecuada, conocimiento previo, efecto del retiro del medicamento, efecto de reexposición al medicamento sospechoso, existencia de causas alternativas, factores a contribuyentes que favorecen la relación de causalidad y exploraciones complementarias, requiriéndose para completar la evaluación, determinar gravedad de la reacción adversa presentada. a) SECUENCIA TEMPORAL Valora el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la aparición de las primeras manifestaciones de la reacción. Se codifica asignando la siguiente puntuación según los casos:
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1. Administración del medicamento antes de la aparición del acontecimiento descrito, siempre y cuando la secuencia temporal sea compatible con el mecanismo de acción de fármaco y/o con el proceso fisiopatológico de la reacción adversa. COMPATIBLE (+2) 2. Administración del medicamento anterior a la aparición del acontecimiento pero no totalmente coherente con el mecanismo de acción y/o el proceso fisiopatológico, Ej:aplasia medular que aparezca 9 meses después de dejar la medicación, o bien un efecto colateral que aparezca después de un tratamiento crónico sin que se haya producido un cambio en la dosis. COMPATIBLE PERO NO COHERENTE (+1) 3. No hay suficiente información en la tarjeta amarilla para discernir la secuencia temporal. NO HAY INFORMACIÓN ( 0 ) 4. Según los datos que aparecen en la notificación no hay secuencia temporal entre la administración del medicamento y la aparición del acontecimiento descrito, o bien está es incompatible con el mecanismo de acción y/o el proceso fisiopatológico. Ej. Una neoplasia o una cirrosis hepática que tienen lugar a los pocos días de iniciar el tratamiento. INCOMPATIBLE ( -1) 5. La reacción aparece como consecuencia del retiro del medicamento (síndrome de abstinencia, discinesias tardías, etc.). En estos casos, los ítems del algoritmo de causalidad <retirada> y <reexposición> se valorarán invirtiendo el sentido de las frases: la retirada se entenderá como readministración del medicamento y la reexposición como retirada tras la readministración. RAM APARECIDA POR RETIRADA DEL MEDICAMENTO (+2) b) CONOCIMIENTO PREVIO Se codifica asignando la siguiente puntuación, según el caso: 1. Relación causal conocida a partir de la literatura de referencia, estudios epidemiológicos y/o a partir del perfil farmacológico del medicamento sospechoso, siempre que el mecanismo de producción de la reacción adversa esté bien establecido y sea compatible con el mecanismo de acción del medicamento. A título orientativo, sería conocida una reacción que fuera reseñada como tal en una de las siguientes fuentes: Martindale, Meyler´s SED y SEPAS posteriores, Ficha técnica y prospecto dirigido al médico, sin perjuicio
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de otras fuentes que libremente se puedan considerar. RAM BIEN CONOCIDA (+2)
2. Relación causal conocida a partir de observaciones ocasionales o esporádicas y sin conexión aparente o compatible con el mecanismo de acción del medicamento. RAM CONOCIDA EN REFERENCIAS OCASIONALES (+1) 3. Relación medicamento-reacción no conocida. RAM DESCONOCIDA ( 0 ) 4. Existe suficiente información farmacológica en contra de la relación medicamentoreacción. EXISTE INFORMACIÓN EN CONTRA DE LA RELACION ( -1 ) c) EFECTO DEL RETIRO DEL MEDICAMENTO Se codifica asignando la siguiente puntuación, según el caso: 1. El acontecimiento mejora con el retiro del medicamento independientemente del tratamiento recibido, y/o ha habido una administración única. LA RAM MEJORA ( +2 ) 2. La reacción no mejora con el retiro del medicamento, excepto en reacciones adversas mortales o irreversibles (ver numeral 6). LA RAM NO MEJORA ( -2 ) 3. El medicamento sospechoso no ha sido retirado y la reacción tampoco mejora. NO SE RETIRA EL MEDICAMENTO Y LA RAM NO MEJORA (+1) 4. No se ha retirado la medicación y sin embargo la reacción mejora. Si se conoce la posibilidad de desarrollar tolerancia ver puntuación 7. NO SE RETIRA EL MEDICAMENTO Y RAM MEJORA ( -2 ) 5. En la tarjeta de notificación no hay información respecto al retiro del medicamento. NO HAY INFORMACIÓN (0) 6. El desenlace de la reacción es mortal o bien el efecto indeseable aparecido es irreversible. En este apartado se incluirían las malformaciones congénitas relacionadas con el uso de los medicamentos durante la gestación.
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RAM MORTAL O IRREVERSIBLE ( 0 ) 7. A pesar de no retirar la medicación, la reacción adversa mejora debido a la aparición de tolerancia.
EL MEDICAMENTO NO SE RETIRA, RAM MEJORA POR TOLERANCIA ( +1 ) 8. A pesar de no retirar la medicación, la reacción adversa mejora debido al tratamiento de la misma.
EL MEDICAMENTO NO SE RETIRA, RAM MEJORA POR TRATAMIENTO ( +1 )
d) EFECTO DE REEXPOSICIÓN AL MEDICAMENTO SOSPECHOSO Se codifica asignando la siguiente puntuación, según el caso: 1. Positiva, es decir, la reacción o acontecimiento aparecen de nuevo tras la administración del medicamento sospechoso.
POSITIVA: APARECE LA RAM ( +3 ) 2. Negativa, cuando no aparece el efecto indeseable.
NEGATIVA: NO APARECE LA RAM ( -1 ) 3. No ha habido reexposición o la notificación no contiene información al respecto.
NO HAY REEXPOSICIÓN O INFORMACION INSUFIECIENTE ( 0 ) 4. El efecto indeseable presenta características irreversibles. Incluiría los casos de muerte, malformaciones congénitas y secuelas permanentes.
RAM MORTAL O IRREVERSIBLE ( 0 ) 5. Existió una reacción previa similar con especialidades distintas pero que contienen el mismo principio activo que el medicamento considerado.
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REACCION PREVIA SIMILAR ( +1 )
c) EXISTENCIA DE CAUSAS ALTERNATIVAS
Se codifica asignando la siguiente puntuación, según el caso:
1. La explicación alternativa (sea una patología de base u otra medicación tomada simultáneamente) es más verosímil que la relación causal con el medicamento evaluado.
EXPLICACIÓN ALTERNATIVA MAS VEROSÍMIL ( -3 )
2. La posible reacción causal de la reacción con la patología presenta una verosimilitud parecida o menor a la relación causal entre reacción y medicamento.
EXPLICACIÓN ALTERNATIVA IGUAL O MENOS VEROSÍMIL ( -1 ) 3. No hay información suficiente en la tarjeta de notificación para poder evaluar la relación causal, aunque ésta se pueda sospechar.
NO HAY INFORMACIÓN ALTERNATIVA ( 0 )
PARA
ESTABLECER
UNA
EXPLICACIÓN
4. Se dispone de los datos necesarios para descartar una explicación alternativa.
NO HAY INFORMACIÓN SUFICIENTE EXPLICACIÓN ALTERNATIVA ( +1 )
PARA
DESCARTAR
UNA
f) FACTORES CONTRIBUYENTES QUE FAVORECEN LA RELACION DE CAUSALIDAD MODULO Viii
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g) EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS (Niveles séricos del medicamento, biopsias, exploraciones radiológicas, pruebas alérgicas, etc.) ( +1 ) Para evaluar la gravedad de una RAM siempre se debe tener en cuenta la intensidad y duración de la misma, así como el contexto general en el que se produce. h) GRAVEDAD
NO SERIO: Manifestaciones clínicas poco significativas de baja intensidad, que no requieren ninguna medida terapéutica importante y/o que no ameritan suspensión de tratamiento.
SERIO: Manifestaciones clínicas importantes, sin amenaza inmediata a la vida del paciente pero que requieren medidas terapéuticas y/o suspensión de tratamiento. GRAVE: Las que producen la muerte, amenazan la vida del paciente, producen incapacidad permanente o sustancial, requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización, producen anomalías congénitas o procesos malignos. La puntuación total respecto de las categorías de probabilidad se establece de acuerdo a las cinco categorías siguientes: NO CLASIFICADA Falta información IMPROBABLE < = 0 CONDICIONAL 1 – 3 POSIBLE 4 – 5 PROBABLE 6 – 7 DEFINIDA > = 8 GRAVEDAD No serio – Serio – Grave Relevancia clínica de las interacciones medicamentosas
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ARTICULO
Amparo Rodríguez Terol a, Bernardo Santos Ramos a, Mariola Caraballo Camacho b, Manuel Ollero Baturone c, a
Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. Servicio de Farmacia. Distrito Sanitario de Atención Primaria Sevilla. Sevilla. c Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España. b
Se asignan a las interacciones medicamentosas un creciente protagonismo a la hora de determinar el éxito o fracaso de una estrategia terapéutica basada en medicamentos, en especial dado el alto porcentaje de pacientes polimedicados que hay en la actualidad. De hecho, no faltan las publicaciones que resaltan la importancia de las interacciones en este tipo de pacientes, ya que la polimedicación es uno de los mayores problemas a que se enfrenta el clínico, sobre todo en pacientes mayores de 65 años. Sin embargo, el abordaje del vasto mundo de las interacciones medicamentosas en la práctica clínica está lejos de ser un tema resuelto. Sólo muy recientemente, con la implantación de los sistemas informáticos de registro de la prescripción en los hospitales, los servicios de farmacia han podido incorporar módulos de interacciones medicamentosas que alerten de éstas en el momento de la validación o transcripción. Estos módulos de interacciones son capaces de hacer una revisión de los tratamientos farmacológicos de los pacientes 2 veces al día, como ocurre en el Hospital de Galdakao, y localizar las posibles interacciones farmacológicas3. En una reciente encuesta sólo el 22,7% de los hospitales españoles contaba con sistemas de prescripción electróni ca y sólo en el 6,6% de ellos ésta estaba in tegrada con el conjunto de la historia clínica; se desconoce cuántos de ellos incluyen módulos de interacciones medicamentosas que alerten directamente al clínico en el momento de la prescripción4. En atención primaria, el gran desarrollo de los sistemas de prescripción y receta electrónicas no se ha visto acompañado (por el momento) de herramientas de manejo clínico de las interacciones. Como mucho, se han incorporado bases de datos completas en formato de consulta para que el clínico las utilice en casos concretos. Nuestro grupo de investigación es pionero, por lo que sabemos, en el desarrollo de un módulo integral de interacciones medicamentosas para su incorporación al módulo de prescripción de la Historia de Salud Digital (DIRAYA) del Servicio Andaluz de Salud. Así pues, el clínico actual que quiera abordar el seguimiento sistemático de las interacciones medicamentosas debe gestionar él mismo las fuentes de datos MODULO Viii
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donde buscar y la relevancia clínica que les asignará, es decir, la influencia que la información al respecto tendrá en la modificación del plan terapéutico. Es aquí donde la variedad de la oferta de bases de datos y fuentes de información sobre interacciones es tal que suele llevar a una imposibilidad física de manejo. Nuestro grupo de investigación, en un trabajo aún por publicar, ha identificado 24 bases de datos en el panorama internacional, pero que son fácilmente accesibles para el clínico español. En un trabajo realizado sobre sólo 5 bases de datos se encontró, además, que su calidad era desigual en función de la categoría comparada y que la concordancia de los contenidos era escasa sobre todo en las interacciones menos conocidas5. Resultados similares está observando nuestro grupo de investigación. Por ejemplo, la interacción entre warfarina y diflunisal se describe en la base de datos de Hansten y Horn6 como índice 2 de gravedad (se recomienda retirar la combinación), y en la base de datos propuesta en el libro Drug interaction facts7, como menor (pequeños efectos). Otro ejemplo: la interacción entre sotalol y cisaprida se describe en la base de datos de Drug interaction facts7como grave, mientras que no aparece en la de Hansten y Horn6. De ahí que la propuesta de Amariles et al1 de buscar un sistema estructurado para establecer la relevancia clínica de las interacciones sea muy loable, pues permitiría al clínico centrarse sólo en aquéllas clínicamente importantes y reducir así el número de las que debe manejar en la práctica clínica. Sin embargo, encontramos algunos problemas importantes en su propuesta: 1. Una cuestión teórica. El algoritmo no incluye las características del paciente que pueden hacer que una interacción con poca significación la alcance, o viceversa. Por ejemplo, los diuréticos y la digoxina dependientes de las cifras de potasio, ya que el riesgo de toxicidad digitálica aumenta en presencia de hipopotasemia como la causada por diuréticos de asa y tiacidas; la asociación de anticoagulantes orales y antiinflamatorios no esteroideos, en pacientes con antecedentes de úlcera péptica, aumenta significativamente el riesgo de hemorragia gastrointestinal respecto a la población sin antecedentes. 2. La clasificación propuesta deberá validarse en estudios sobre grupos concretos de medicamentos, como seguramente los autores ya están haciendo. No se puede dejar al clínico de nuevo la tarea de asignar la significación en cada caso, puesto que sería ingente, pues ya se ha comentado la falta de homogeneidad en las fuentes. Además, conviene tener en cuenta que ya hay clasificaciones de la significación clínica que los autores no mencionan en su trabajo. La más relevante es la que se recoge en el libro de interacciones Drug Interaction Facts7, que establece la significación clínica utilizando los mismos criterios que los autores, aunque con un abanico más amplio de categorías (tabla 1). Además de estos criterios, en Drug interaction facts se agrega otro: la rapidez con que se instauran los efectos clínicos de la interacción rápida, en menos de 24 h (requiere una acción inmediata para
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abolir los efectos de la interacción), retardada, días o semanas (no se requiere una acción inmediata). Esto no queda reflejado en la tabla porque se menciona como un criterio añadido.
EN UNA INTERACCIÓN CON SIGNIFICACIÓN CLÍNICA Y RÁPIDA ACCIÓN HABRÁ QUE TENER MAYOR PRECAUCIÓN.
3. La clasificación final que se propone de acuerdo con la gravedad y la documentación, aunque muy razonable, necesita de la definición previa de ambas categorías, en las que, de nuevo, hay profundas discrepancias en las bases de datos existentes. Drug interaction facts utiliza su propia clasificación y en ello es muy congruente, pero ¿qué clasificación de gravedad o evidencia hay que utilizar en el esquema propuesto por los autores? Por ejemplo, en la base de datos Micromedex8 la do-cumentación se clasifica como teórica o probable, y la gravedad como grave, moderado o leve; en la base de datos Lexi9 la documentación se clasifica como excelente, buena o aceptable, y la gravedad como grave, moderado o no establecido; en la base de datos de Stockley10 la documentación se clasifica como bien documentada o escasamente documentada, y la gravedad como importante o no importante. Debido a esta gran diversidad, no es tarea fácil clasificar la significación clínica de acuerdo con estos 2 criterios. Sería deseable establecer un estándar internacional de clasificación de gravedad y nivel de evidencia para las interacciones medicamentosas, y que algún organismo con capacidad y prestigio revisara y asignara periódicamente a cada interacción un determinado nivel de estas categorías, tal como, por ejemplo, hace la Food and Drug Administration con las categorías de riesgo fetal para la administración de medicamentos a mujeres embarazadas. Mientras tanto, parece que las discrepancias entre las distintas fuentes de datos van a persistir y, con ellas, la imposibilidad de asignar una significación clínica universalmente aceptada
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BIBLIOGRAFÍA
1.Amariles P, Giraldo NA, Faus MJ. Interacciones medicamentosas: aproximación para establecer y evaluar su relevancia clínica. CITA 2.Gaeta TJ, Fiorini M, Ender K, Bove J, Díaz J. Potencial drug-drug interaction in elderly patients presenting with syncope. CITA Medline 3.Peral Aguirregoitia J, Lertxundi Etxebarria U, Martínez Bengoechea MJ, Mora Atorrasagasti O, Franco Lamela E, Gabilondo. Evaluación prospectiva de interacciones entre medicamentos en pacientes ingresados mediante una aplicación informática. CITA Medline 4.Bermejo Vicedo T, Pérez Menéndez Conde C, por el Grupo de Trabajo de Nuevas Tecnologías de la SEFH (TECNO). Aplicación de las nuevas tecnologías a la farmacia hospitalaria en España. CITA Medline 5.Lam MV, McCart GM, Tsourounis C. An assessment of free, online drug-drug interaction screening programs (DSPs). CITA 6.Hansten PD, Horn JR. Drug interactions analysis and management. St. Louis, Missouri: Facts and Comparisons; 2007. CITA 7.Tatro DS. Drug interaction facts. San Carlos, California: Facts and Comparisons; 2007. CITA 8.Thomson Healthcare. Micromedex: DRUG-REAX [consultado 15/08/2007]. Disponible en: www.micromedex.com CITA 9.Lexi-Com.p, Inc. Lexi-interact [consultado 10/08/2007]. Disponible en: www.lexi.com CITA 10.Stockley IH. Interacciones farmacológicas. 2.ª ed. Barcelona: Pharma Editores; 2006. CITA
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FARMACOVIGILANCIA EN EL HOSPITAL A mediados de los años sesenta se comenzaron a probar métodos de Farmacovigilancia que pudieran complementar la notificación voluntaria de reacciones adversas. A pesar del valor que la notificación espontánea tiene para la identificación de nuevas reacciones previamente no descritas, la experiencia con este método no tardó en poner de manifiesto varios de sus inconvenientes y en particular la imposibilidad de cuantificar, con valores de riesgo absoluto, la probabilidad de padecer un determinado efecto indeseable.
Los estudios limitados al medio hospitalario parecían ofrecer varias ventajas:
se puede obtener una información completa, con menor probabilidad de errores y omisiones, sobre los medicamentos administrados al paciente, los cuales, salvo errores, constan en la hoja de medicación; se puede hacer un seguimiento casi continuo – por ejemplo con visitas diarias – de los pacientes ingresados, con el fin de anotar todos los acontecimientos clínicos que ocurren; la obtención de información clínica y su ulterior tratamiento no deben depender necesariamente de que se haya establecido una sospecha clínica de relación causal entre la administración de un fármaco y la aparición de un acontecimiento adverso, y el coste – económico y organizativo – de un estudio en un hospital o sólo en algunas de sus salas puede ser proporcionalmente menor que en atención extrahospitalaria.
Inicialmente los métodos específicos de farmacovigilancia hospitalaria se limitaron a la supervisión intensiva de pacientes ingresados. Más adelante la experiencia acumulada con estos estudios permitió diseñar nuevas estrategias, desarrolladas sobre todo en los Servicios de Urgencias, que ampliaron el concepto de farmacovigilancia en el hospital. Debido a la baja incidencia general de las reacciones adversas graves, estos programas deben basarse necesariamente en el seguimiento de un elevado número de pacientes, y en general debe mantenerse una colaboración multicéntrica.
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SUPERVISIÓN INTENSIVA DE PACIENTES HOSPITALIZADOS
El programa más conocido es el denominado Boston Collaborative Drug Surveillance Program (BCDSP).1 Comenzó en 1966, y ya en 1976 había reunido información sobre más de 35.000 pacientes hospitalizados en numerosos centros participantes. A partir de 1977 se redujo el número de pacientes supervisados anualmente, a la vez que se extendió el programa sobre todo a la supervisión de pacientes ingresados en salas de cirugía, de modo que en 1982 ya se había reunido información sobre más de 5.000 pacientes quirúrgicos.4 Durante este período el programa también se extendió a servicios de pediatría y psiquiatría.1
Métodos del BCDSP Se basan en la recogida de datos de pacientes hospitalizados, mediante entrevistas y protocolos estructurados. La información recogida incluye datos sociológicos generales, información sobre consumo de alcohol y bebidas con cafeína, así como sobre hábito tabáquico, anamnesis farmacológica detallada, mediante preguntas abiertas y cerradas, descripción de las pautas terapéuticas administradas en el hospital, descripción de las reacciones adversas sospechadas detectadas durante la hospitalización, así como los diferentes diagnósticos establecidos por el equipo médico.1,3,5 La recogida de datos es realizada por monitores que son generalmente enfermeras o farmacéuticos integrados en los equipos médicos responsables de cada enfermo. La información se obtiene directamente del paciente, de los datos recogidos en su historia clínica o del propio médico responsable. No se registra información sobre todos los acontecimientos que ocurren o se detectan en cada paciente, sino únicamente sobre los que el equipo médico considera como posibles reacciones adversas, así como los que figuran como diagnósticos en el alta médica. El médico actúa por tanto como filtro para obtener información clínica y para reducir el volumen de datos recogidos. Además, en principio los datos que se someten a análisis estadístico se basan en la sospecha previa de relación de causalidad entre la administración del fármaco y la aparición de un acontecimiento clínico determinado.
En la tabla 11-1 se reseñan algunos hallazgos del BCDSP.6-19 Aunque el objeto principal de este programa era el descubrimiento de reacciones adversas producidas por los fármacos administrados en el hospital, también se MODULO Viii
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usaron sus datos para hacer estudios de utilización de medicamentos. Así por ejemplo, en los hospitales norteamericanos participantes se usaba el doble de fármacos que en los escoceses, lo que se asociaba a una doble incidencia de reacciones adversas en los primeros, sin que la frecuencia de estas últimas para cada fármaco considerado por separado fuera diferente de unos centros a otros.20 El BCDSP también ha sido de gran utilidad para identificar subgrupos de pacientes en los que el riesgo de determinadas reacciones adversas es particularmente elevado. Un aspecto al que inicialmente se concedían pocas posibilidades, pero que ulteriormente se reveló como una fuente de datos de gran utilidad, fue la relación entre los medicamentos tomados fuera del hospital y la patología que motivaba el ingreso. Así, mediante análisis de casos y controles, su sugirieron efectos beneficiosos previamente no descritos (por ejemplo, disminución de la incidencia de cardiopatía isquémica en relación con el uso crónico de ácido acetilsalicilico, disminución del riesgo de cáncer de ovario entre usuarias de contraceptivos orales), así como efectos indeseables. Entre estos últimos cabe citar el riesgo de hemorragia gastrointestinal asociado al uso de ácido acetilsalicilico o el riesgo de tromboembolismo y de colecistitis asociado al uso de contraceptivos orales. De esta experiencia nació el concepto de la vigilancia de casos y controles simultánea de varias enfermedades, que se describe con mayor detalle en el Capítulo 10. VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LA SUPERVISIÓN INTENSIVA HOSPITALARIA Además del BCDSP, se han diseñado otros programas para la identificación y evaluación de los efectos indeseables de los medicamentos en medio hospitalarios. Con el fin de incrementar su capacidad para identificar el máximo número posible de efectos adversos relevantes a un coste razonable, se han probado estrategias como la revisión sistemática de las historias clínicas periódicamente durante el ingreso y en el momento del alta por parte del equipo médico responsable, el pago por notificación, la potenciación de la notificación mediante la colaboración activa de farmacéuticos o de estudiantes de Medicina,34 así como el aprovechamiento de sistemas informatizados de auditoría de la práctica médica en el hospital. Estos programas no sólo deben servir para la identificación y la evaluación de reacciones adversas por medicamentos, sino también para mejorar la calidad de la atención médica y la confortabilidad del paciente. La supervisión intensiva de pacientes hospitalizados es un método de elevada sensibilidad y fiabilidad, con un coste razonable. Sin embargo, a diferencia de otras técnicas, sólo puede identificar posibles efectos indeseables producidos por los medicamentos habitualmente utilizados en el medio hospitalario. MODULO Viii
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La fiabilidad de la anamnesis farmacológica previa al ingreso puede ser muy superior a la de la notificación espontánea si se usan cuestionarios estructurados para entrevistar al paciente. Además, el conocimiento de los medicamentos recibidos por el paciente durante la hospitalización es casi absolutamente fiable.
La supervisión intensiva de pacientes hospitalizados es un excelente indicador (es decir, puede generar eventualmente señales de alerta inmediata), aun-que sólo para los fármacos utilizados en el hospital, y, lógicamente, no sirve para la detección de efectos adversos producidos por la exposición prolongada. Por este motivo, esta estrategia ha caído en desuso y en los últimos años la farmacovigilancia hospitalaria se ha centrado más en el análisis de los motivos de ingreso en relación con el uso previo de medicamentos, antes de la hospitalización41-43 (véase el apartado siguiente). En la tabla 11-2 se exponen las principales ventajas e inconvenientes de los estudios de supervisión intensiva de pacientes hospitalizados.
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FARMACOVIGILANCIA EN SERVICIOS DE URGENCIAS
Como se decía en el apartado anterior, el uso de los medicamentos en medio hospitalario difiere del que se realiza fuera de los hospitales. La patología tratada en el hospital suele ser más aguda y más grave; la prescripción suele ser más racional, porque hay un formulario restringido y porque las decisiones terapéuticas suelen ser discutidas colectivamente; la vía parenteral se usa con mayor frecuencia; es prácticamente seguro que los medicamentos prescritos son realmente administrados al paciente; existe la posibilidad de realizar una anamnesis farmacológica completa; el paciente es supervisado de manera más estrecha, por el médico y por el servicio de enfermería, y la exposición a los tratamientos es en general menos prolongada que en medio extrahospitalario. Estas características hacen que el conocimiento del uso de los medicamentos y de sus consecuencias sea más completo que en atención primaria.
En este contexto, los Servicios hospitalarios de Urgencias tienen características intermedias entre las de las salas de hospitalización y las de la atención primaria (véase la figura 11-1) y constituyen a la vez una interfase o punto de contacto entre la atención primaria y el hospital. Suelen recibir una concentración importante de enfermos, que es causa de la sobrecarga de trabajo que habitualmente padecen, pero que a la vez da lugar a la concentración de un número elevado de pacientes con diagnósticos graves en poco tiempo; en general la definición diagnóstica es necesariamente más completa que en atención primaria. Todo ello los convierte en observatorios ideales de los problemas clínicos más graves de la atención primaria. Estas consideraciones, traducidas a la farmacovigilancia, permiten imaginar que las reacciones adversas más graves – sobre todo si son agudas – producidas por medicamentos prescritos o tomados en atención primaria pueden concentrarse en Servicios de Urgencias.
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Por otra parte, la identificación de reacciones adversas debería formar parte de la práctica médica habitual, sobre todo en hospitales en los que se desarrollan actividades de formación de pre y postgrado. Además, la notificación espontánea de reacciones adversas tiene los inconvenientes de la infranotificación y de la notificación selectiva, de modo que las reacciones adversas más agudas, las más conocidas y las relacionadas con medicamentos de reciente comercialización tenderían a ser notificadas con mayor frecuencia.
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La experiencia acumulada con sistemas de notificación espontánea también indica que el número de medicamentos incluidos en la anamnesis farmacológica de las tarjetas amarillas es menor que el que se suele obtener mediante la aplicación de cuestionarios estructurados. Finalmente, los diagnósticos de ingreso en Servicios de Urgencias suelen ser más precisos que los que se pueden realizar en atención primaria.
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Estas consideraciones han llevado a diferentes grupos a poner en marcha sistemas de detección y evaluación clínica de las reacciones adversas a medicamentos que son motivo de consulta en servicios de urgencias de hospitales de diferentes niveles y grados de especialización.46-57 Estas experiencias han demostrado que, si se usan cuestionarios estructurados para realizar la anamnesis farmacológica, se puede reunir un número elevado de casos en un tiempo relativamente breve y a un coste muy bajo; que las reacciones identificadas son graves o de gravedad moderada, que la documentación clínica que se puede reunir sobre cada caso es de mayor calidad que la obtenida por notificación espontánea y, finalmente, que, si se puede reunir un número suficiente de casos de cada una de las patologías de interés, se pueden realizar estudios de casos y controles.
En este contexto, es fácil imaginar que en un hospital grande, con monopolio en la atención de salud de un área geográfica determinada, en la que se pueda disponer de datos fiables de utilización de medicamentos, se pueda tratar de identificar cualquier exceso del número de ingresos debidos a un cuadro patológico determinado entre pacientes tratados con un fármaco determinado, o bien se pueda tratar de identificar un exceso de prevalencia de uso de un fármaco determinado entre pacientes con un diagnóstico de ingreso concreto. Esta estrategia – que ha sido denominada de «casocohorte» – requeriría la revisión sistemática de las historias de los pacientes que presenten
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diagnósticos específicos, aplicando criterios clínicos precisos, el uso de un cuestionario estructurado, la aplicación de un algoritmo de causalidad y, finalmente, tratar de correlacionar el número de casos de una patología determinada con las cifras de ventas de los medicamentos de interés en el área geográfica y el período de estudio. Este tipo de estrategia carecería del sesgo de selección inherente a la notificación voluntaria y sería posible aplicar criterios clínicos consistentes para la inclusión o exclusión de los casos objeto de estudio. Además se podría disponer de información fiable sobre cualquier cambio que pudiera producirse en la incidencia de las patologías de interés.58,59
Además, es posible imaginar que cada tipo de efecto adverso podría ser identificado y evaluado en un centro diferente, dado que no todos los efectos adversos potencialmente graves dan lugar a ingreso en un Servicio de Urgencias. En la tabla 11-3 se presentan algunos ejemplos; para seleccionar las patologías que se pueden someter a estudio por un procedimiento de este tipo se deben tener en cuenta su gravedad e incidencia (que motivan su interés sanitario), así como las posibilidades operativas (concentración en un solo tipo de consulta o servicio, posibilidad de que no se identifiquen todos los casos, especificidad de los diagnósticos clínicos, etc.). Los estudios de caso-cohorte pueden situarse en los próximos años como una estrategia intermedia entre la notificación espontánea y los estudios de casos y controles.
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Farmacología Molecular y Farmacovigilancia molecular
BIBLIOGRAFÍA
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RELEVANCIA DE LAS INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE Una interacción medicamento-nutriente se define como el resultado de una relación física, química, fisiológica o patofisiológica entre un medicamento y el estado de un nutriente, un nutriente en sí mismo, múltiples nutrientes o los alimentos en general. Una interacción se considera significativa desde una perspectiva clínica si altera la respuesta terapéutica o compromete el estado nutricional. El riesgo de experimentar interacciones significativas puede depender de varios factores. Los pacientes con una enfermedad crónica que utilizan múltiples medicamentos, particularmente aquellos con un restringido rango terapéutico están en particular riesgo de interacciones. Los pacientes de muy avanzada edad, así como aquellos con variantes genéticas en el metabolismo del medicamento, función orgánica deteriorada o pobre estado nutricional también tienen una susceptibilidad resaltada a las interacciones entre medicamentos y nutrientes. El estado nutricional deficiente se define como una función o composición orgánica alterada, consecuencia de un desbalance entre los requerimientos de nutrientes y su ingestión. El consumo dietético se considera deficiente cuando es significativamente diferente de los lineamientos aceptados. Las alteraciones en la absorción de nutrientes, el metabolismo o pérdidas debidas a enfermedad o tratamiento pueden también conducir a un estado nutricional deficiente.
Las interacciones medicamento-nutriente parecen no ser muy tomadas en cuenta por parte de muchos clínicos, excepto algunas interacciones que afectan la absorción de un medicamento (ej., los productos que contienen calcio y la tetraciclina) y otras pocas interacciones clásicas bien descritas (ej., los inhibidores de monoamino oxidasa con los alimentos que contienen tiramina). Esto sería similar a restarle importancia a las interacciones medicamento-medicamento y verlas como nada más que una tableta y una cápsula uniéndose en el lumen intestinal, lo que por consiguiente altera la absorción, una vez más con excepción de unos pocos ejemplos clásicos (el consumo de fenobarbital con grandes cantidades de alcohol). Por supuesto, las interacciones medicamento-medicamento son ampliamente reconocidas y evaluadas como parte de los procesos de aprobación de los medicamentos, sean las interacciones farmacéuticas, farmacocinéticas o farmacodinámicas por su naturaleza. La misma atención es necesario que se le preste a las interacciones medicamento-nutriente.
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Los farmacéuticos necesitan incrementar su nivel de alerta en cuanto a las interacciones medicamento-nutriente y los clínicos no puede conformarse con conocer unos pocos ejemplos aislados –los antidepresores pueden causar ganancia de peso, los diuréticos pueden causar hipomagnesemia o una pobre anticoagulación de warfarina puede provenir de cambios en la ingestión de vitamina C. Para maximizar los beneficios de los medicamentos a la vez que se minimizan sus efectos adversos, es necesario reconocer las interacciones medicamento-nutriente como parte de las revisiones de los regímenes de medicamentos.
PROCESO DE EVALUACIÓN Se necesita de una aproximación racional para evaluar las interacciones medicamento-nutriente existentes con vistas a poder hacer recomendaciones apropiadas. Esto ofrecería también un marco de referencia para la constitución de una base de datos sobre muchas interacciones aún no identificadas, evaluadas o documentadas. La clasificación de los muchos tipos de interacciones en unas pocas categorías diferenciadas (cuadro 1), cada una con un factor precipitante identificado y la causa de la interacción provee un punto de partida. Este puede resultar un esquema útil para la identificación de las interacciones medicamento-nutriente y el desarrollo de apropiadas estrategias de manejo. Las interacciones bien reconocidas (ej., la vitamina C sobre el efecto de la warfarina, la isoniazida sobre el estado de la piridoxina) encajan perfectamente en estas categorías. Las interacciones recientemente identificadas, aún no reconocidas en las fuentes de referencia pueden ser categorizadas utilizando este esquema de clasificación también. Además, las categorías satisfacen el propósito de guiar la evaluación de los agentes recientemente aprobados en cuanto a potenciales interacciones medicamentonutriente. Cada interacción individual puede entonces describirse mecánicamente, incluyendo su ubicación.
Cuadro 1. Clasificación de las interacciones medicamento-nutriente
Factor precipitante
Causa de la Consecuencia interacción potencial
Fracaso Estado nutricional Medicamento tratamiento alterado toxicidad
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del o del
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medicamento Alimento componente alimento
Fracaso o tratamiento del Medicamento toxicidad medicamento
Nutriente Fracaso específico u otro tratamiento ingrediente del Medicamento toxicidad suplemento medicamento dietético
del o del
del o del
Medicamento
Estado nutricional
Estado alterado
nutricional
Medicamento
Nutriente específico
Estado alterado
nutricional
Para evitar y manejar de forma efectiva las interacciones medicamentonutriente clínicamente significativas, los clínicos primero necesitan ser capaces de reconocerlas e identificarlas. Esto requiere de familiarización con las más comunes interacciones medicamento-nutriente basada en el sistema de clasificación. La identificación de las interacciones medicamento-nutriente debe ocurrir como parte de una valoración abarcadora de la historia del paciente y del examen físico. Si la eficacia terapéutica de un régimen de medicamento resulta diferente a la esperada, el clínico debe determinar si esta circunstancia se relaciona con el estado nutricional del paciente, sus hábitos dietéticos, un nutriente en específico o el consumo de otro suplemento dietético. De manera similar, si ocurre un cambio en el estado nutricional general del paciente o en el estado de un nutriente específico o de un biomarcador, la contribución del régimen de medicamento del paciente debe ser estrictamente evaluado. Las consecuencias adversas de las interacciones medicamento-nutriente (ej., disminución en la eficacia, incremento en la toxicidad, estado nutricional alterado) no se diferencian entre instituciones de atención.
Con el sistema de clasificación que se muestra en el cuadro 1, los farmacéuticos pueden utilizar los datos sobre las interacciones medicamentonutriente que se hallan en los libros de texto, los manuales, los asistentes digitales personales o los servicios basados en Internet para evaluar la probabilidad de una interacción medicamento-nutriente. Para los agentes más
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recientes, será necesaria una búsqueda tradicional en el prospecto del estuche, pero probablemente los clínicos también necesiten buscar en la literatura artículos de revisión, ensayos clínicos e informes de caso.
Al igual que en las interacciones medicamento-medicamento, la significación clínica y la severidad de las interacciones medicamento-nutriente pueden variar. Parece razonable clasificar la significación de las interacciones como aquellas con reconocidas consecuencias clínicas que deben evitarse de ser posible, aquellas con consecuencias clínicas que deben enfrentarse mediante el ajuste del régimen o un monitoreo cerrado o aquellas donde es probable que no tengan consecuencias clínicas o sobre las que los datos son insuficientes. La severidad de una interacción pudiera entonces ser clasificada como máxima, moderada o mínima. De esta forma, todas las interacciones medicamento-nutriente pudieran ser evaluadas y sistemáticamente caracterizadas, en lugar de hacerlo solo con las más serias.
Esto presupone que haya datos suficientes para clasificar las interacciones de acuerdo con a su significación clínica y severidad. Por el contrario de lo que sucede con las interacciones medicamento-medicamento, no se realizan esfuerzos concertados para identificar interacciones medicamento-nutriente en los procesos de desarrollo o aprobación de los medicamentos; de este modo, la documentación es menos común. Nosotros utilizamos como ejemplos de trabajo un grupo de medicamentos recientemente aprobados y administrados para un manejo a corto o largo plazo de enfermedades infecciosas o malignas de cómo nuestro sistema de clasificación puede ser utilizado para valorar las interacciones medicamento-nutriente (cuadro 2).
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Cuadro 2. Indicaciones aprobadas para los medicamentos usados en nuestro sistema de clasificación Medicamento Aprepitante
Bortezomib Daptomicina Emtricitabina
Gemifloxacino mesilato Palonosetron clorhidrato
Indicación aprobada Evita las náuseas y vómitos agudos y demorados, inducidos por la quimioterapia Tratar el mieloma múltiple refractario Tratar infecciones de piel complicadas Tratar la infección por el virus de inmunodeficiencia humano como parte de un régimen multimedicamentos Tratar la neumonía adquirida en la comunidad Evita las náuseas y vómitos quimioterapia-inducidos
Influencia del estado nutricional La mayoría de los datos sobre la farmacocinética y farmacodinámica de los medicamentos en poblaciones especiales de pacientes pertenecen al deterioro renal y la disfunción hepática. Menos datos apuntan hacia la farmacocinética y farmacodinámica de los medicamentos en los ancianos y estas características de los medicamentos se abordan solo muy raramente con respecto a pacientes malnutridos. La escasez de información acerca de la influencia del estado nutricional (ej., malnutrición proteína-caloría, obesidad y deficiencias de micronutrientes) sobre los medicamentos resulta sorprendente, dado que tanto la malnutrición proteína-caloría como la obesidad, se conoce sobradamente que influye en la disposición y efecto de los medicamentos. Varios micronutrientes son componentes activos de los sistemas enzimáticos de los microsomas utilizados para el metabolismo de los medicamentos, con capacidad reducida en estados deficitarios.
Es notable cuán infrecuentemente se describe el estado nutricional de los pacientes en los ensayos clínicos, particularmente en los de medicamentos utilizados a menudo para trastornos en los que la malnutrición es común. La descripción del índice de masa corporal (BMI en inglés) de los sujetos en estudio hubiera resultado útil. Muchos ensayos de fase 1, específicamente excluyen a los participantes que están un 15 % por debajo o por encima de su
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peso corporal ideal. La distribución y depuración del medicamento es más probable que se vean influidos por la malnutrición que la absorción del medicamento.
Influencia de los alimentos o componentes de alimentos La ingestión concurrente de alimentos con un medicamento puede alterar la condición físico-química del tracto gastrointestinal y posiblemente afecte el índice y/o alcance de la absorción del medicamento. Lo último es a menudo más clínicamente significativo y varía con las propiedades del medicamento (solubilidad, permeabilidad, forma de dosificación) y las características de las comidas (volumen, carga calórica, tipo). El contenido de nutrientes de una comida u otros constituyentes bioactivos hallados en un alimento pueden tener efectos sobre la absorción o metabolismo de un medicamento más allá de la influencia física del alimento en general. La United States Food and Drug Administration (FDA) recomienda que las pruebas que se realicen a las comidas para evaluar el impacto del alimento sobre la biodisponibilidad de nuevos medicamentos evalúen escenarios de peores casos. La comida recomendada contiene aproximadamente de 800 a 1 000 kcal, con alrededor del 50 % de las calorías en forma de grasa. Dado el efecto adverso de tal comida sobre la reactividad vascular y su pobre relevancia para la absorción en la práctica, se pueden utilizar otras comidas.
Influencia de nutrientes específicos u otros ingredientes de los suplementos dietéticos Aunque limitados en cantidad y calidad, hay datos disponibles sobre las interacciones documentadas y potenciales que se derivan de nutrientes específicos y suplementos dietéticos. Los nutrientes individuales, las hierbas y otros ingredientes botánicos, no nutrientes y no herbarios de los suplementos dietéticos pueden influir en la disposición y efecto de los medicamentos. Mecánicamente, esto puede producirse como resultado de una transportación intestinal alterada o del metabolismo. Estos efectos pueden derivarse también de la influencia de los ingredientes de los suplementos dietéticos sobre el metabolismo sistémico y la excreción. Pueden existir efectos farmacodinámicos aditivos, sinergísticos o antagonísticos.
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Influencia de los medicamentos sobre el estado nutricional Los cambios medicamento-inducidos en el estado nutricional general o en el estado de un nutriente específico pueden ser multifactoriales. Los medicamentos pueden influir en el ingreso, la digestión y la absorción de los alimentos y pueden también afectar la distribución, el metabolismo y la excreción. Un medicamento puede alterar el ingreso por efectos que no involucran al tracto gastrointestinal (ej., trastornos cognitivos, cambios visuales, anomalías en la locomoción). Los medicamentos tienen potencial para causar perturbaciones en la función gastrointestinal que, de ser significativos, pueden deteriorar la capacidad del paciente para mantener o mejorar su estado nutricional. Los medicamentos también pueden asociarse con una función metabólica alterada o el estado de los macronutrientes (ej., pancreatitis, osteoporosis, hiperglicemia, hiperlipidemia, ganancia de peso). El estado de los micronutrientes puede ser influido también por los medicamentos como en el caso de un estado alterado de las vitaminas, los minerales o los electrólitos. Un medicamento puede disminuir la capacidad del paciente para obtener, preparar o ingerir los alimentos; puede también cambiar la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los nutrientes. Algunos efectos adversos de los medicamentos pueden estar directamente relacionados con una influencia sobre el estado de un nutriente; tales efectos no pueden enfrentarse siempre con una suplementación de nutrientes. Por ejemplo, la carbamazepina altera el estado de la biotina mediante la disminución de su absorción y el incremento de su depuración. La pérdida de esta vitamina reduce la depuración de compuestos endógenos neurotóxicos que pueden desempeñar una función; en los efectos adversos del medicamento o conducir a poco control de las convulsiones. Un resultado clínicamente significativo de un cambio medicamento-inducido en el estado nutricional es pacienteespecífico, no necesariamente medicamento-específico. Implicaciones para la práctica farmacéutica La mayor familiarización con las interacciones medicamento-nutriente más comunes, basado en el sistema de clasificación presentado, ayudará a los farmacéuticos en el manejo de los pacientes. La valoración nutricional sería valiosa antes de recomendar o dispensar un medicamento con potencial para un efecto de alteración en pacientes con obesidad o malnutrición proteínacaloría. Además, mejoraría el monitoreo de un paciente que recibe un medicamento con potencial impacto sobre su estado nutricional.
Los esfuerzos se pueden concentrar en los medicamentos más comúnmente usados a largo plazo, especialmente aquellos con un restringido índice terapéutico y/o metabolitos activos. Debe prestársele atención a los agentes
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que es probable sean usados en los ancianos, los críticamente enfermos o aquellos que reciben apoyo nutricional. La predicción de una interacción potencial medicamento-nutriente mejorará en la medida que sean identificados más factores predisponentes (ej., sexo, genética yestados de enfermedad). Las interacciones medicamento-nutriente necesitan ser investigadas como relevancia clínica por parte de los clínicos, incluso aunque los investigadores evalúen las mismas interacciones mecánicamente. Además de examinar la información prescrita para cada medicamento, es necesaria la continua evaluación de los datos postmarketing para interacciones medicamentonutriente, especialmente en el caso de los más nuevos agentes terapéuticos (cuadro 3).
Cuadro 3.
Factor Causa de la precipitant Hallazgo afectación e
Significació Severidad Recomendación n
Estado nutricional alterado (Incrementado) vol umen de distribución Obesidad Daptomicina
2
Dosificar utilizando el peso corporal real
2
(Incrementada) de puración Alimento o componentes de los alimentos
Gefitinib
¯ Biodisponibilidad
3
3
Tomar sin importar el tipo de alimento
3
Tomar sin importar el tipo de alimento (mantener la consecuencia con los horarios y
Comida rica en grasa Gemifloxac ¯ Biodisponibilidad ino
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contenidos de las comidas) Nutrientes específicos o suplementos dietéticos Minerales Gemifloxac multivalente ¯ Biodisponibilidad ino s
1
1
Separar las dosis de 2 a 3 h
Anorexia, constipación, 3 diarrea
3
Monitorear estado GI
Anorexia, vómitos, abdominal, constipación
2
Monitorear estado GI
3
Monitorear estado del volumen
3
Monitorear electrólitos suero
3
Monitorear estado GI
Estado de ¯ Potasio, magnesio en los 3 suero electrólitos
3
Monitorear electrólitos suero
Náusea, diarrea, dolor 2 abdominal
3
Monitorear estado GI
Hiperglicemia
3
3
Monitorear glucosa en suero
Hipertrigliceridemia
3
3
Monitorear triglicéridos
Medicamento Aprepitante Estado GI
Estado GI
náusea, dolor 2 diarrea,
Bortezomib Estado del Edema volumen
Estado de ¯ Sodio, los magnesio, electrólitos suero
Estado GI Daptomicina
Estado GI Emtricitabin Perfil a glicémico Perfil lípidos
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de
3
potasio, calcio en 3
Náusea, vómitos, 3 diarrea, constipación
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el
en
en
en
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suero
2
Monitorear, considerar reducción de dosificación loperamide
3
Mantener estado hidratación
Estado de ¯ Potasio en suero, los (incrementado) calcio 3 electrólitos en suero
3
Monitorear electrólitos suero
Estado GI
Estado GI
Gefitinib
Anorexia, estomatitis, náusea, vómitos, dolor 1 abdominal, diarrea
Estado de ¯ Hidratación hidratación
Perfil Gemifloxaci glicémico no
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el de
en
Diarrea
3
3
Monitorear estado GI
Hperglicemia
3
3
Monitorear glucosa en suero
3
3
Monitorear electrólitos suero
3
3
Monitorear estado GI
Estado de los ¯ Potasio en suero electrólitos Palonosetro Estado GI n
3
la o
Constipación, diarrea
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en
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¯ = disminuido. Significación clínica: 1 = consecuencia clínica potencialmente severa; evitar de ser posible 2= consecuencia clínica, ajustar el régimen y monitorear; 3= consecuencia clínica improbable o datos insuficientes. Severidad de la interacción: 1= importante; 2 = moderada; 3= de poca importancia o datos insuficientes.
*Santos CA y Boullata JI. An aproach to evaluating drug-nutrient interactions. Pharmacotherapy 2005;25 (12):1789-800. Disponible en: http://www.medscape.com/viewarticle/518759?src=mp
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FARMACOLOGÍA Y FARMACOVIGILANCIA MOLECULAR PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN PROFESIONAL Desarrolle el siguiente cuestionario y entréguelo a nuestras coordinadoras académicas o envíelo a nuestras oficinas de enlace académico a nivel nacional.
CUESTIONARIO Nº VIII
1. Comente sobre las estrategias de la fármaco vigilancia en el Perú
2. ¿Cuáles son los factores responsables de la aparición de RAM?
3. ¿Cuál es la relevancia clínica según la Drug Interaction Facts?
4. Sugiera actividades que mejoren la Farmacovigilancia hospitalaria
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