Martha Mariana de Almeida Santos
Provas de Função e Lesão Hepática Objetivos: Testes com o objetivo de avaliar e manejar pacientes com disfunção hepática: 1) detectar a presença de doença hepática; 2) fazer diagnóstico diferencial das doenças; 3) avaliar a extensão do dano hepático; 4) seguimento do tratamento. A fim de elevar sua sensibilidade e especificidade, devem ser utilizados em bateria. Os mais utilizados são: aminotransferases, fosfatase alcalina, albumina, tempo de protrombina. Se estiverem alterados, a chance de doença hepática é grande. Se estiverem normais, a chance de doença hepática não diagnosticada é baixa.
Exames baseados nas funções de excreção e destoxificação hepáticas Bilirrubina no sangue: É o pigmento resultante do catabolismo da hemoglobina, após a destruição das hemáceas. Conjuga-se com o ácido glicurônico no fígado. Há duas formas plasmáticas: indireta (não-conjugada, lipossolúvel, ligada à albumina no plasma) e direta (conjugada, hidrossolúvel). Hiperbilirrubinemia indireta apenas raramente indica lesão hepática. Normalmente aparece em estados de hiperemólise e doenças genéticas (Crigler-Najjar, Gilbert). Se isolada (bilirrubinas elevadas, com menos de 15% direta) justificam investigação de hemólise. Hiperbilirrubinemia direta quase sempre implica em doença hepática ou do trato biliar. O fator limitante no metabolismo da bilirrubina não é a conjugação, mas o transporte para os canalículos biliares. Assim, elevação da fração conjugada pode ser observada em qualquer tipo de hepatopatia. Na maioria delas, tanto a bilirrubina direta quanto a indireta se elevam. - Bilirrubina direta: 0,1 a 0,3 mg/100 ml sangue. - Bilirrubina indireta: 0,2 a 0,8 mg/100 ml sangue. - Bilirrubina total: 0,3 a 1,2 mg/100 ml sangue. - Icterícia fisiológica do recém-nascido: até 8 mg/100 ml, desaparece na 1ª semana. - Baixa lenta das hiperbilirrubinemias na convalescência: ligação covalente à albumina em hiperbilirrubinemias prolongadas. Meia vida de 15 dias. Bilirrubina na urina: A bilirrubina direta é um pigmento hidrossolúvel de fácil eliminação renal. Apenas a bilirrubina conjugada (direta) é eliminada pelos rins. Sua presença indica elevação do teor sérico acima do limiar renal, de 0,4 mg/100 ml, observado nas hepatopatias ou obstrução biliar = colúria!, que aparece antes ainda da icterícia manifesta. - NORMAL: normalmente não é medida, basta a pesquisa pelo reagente de Fouchet. É positiva a partir de 0,2 mg/100ml. Urobilinogênio e Urobilina na urina: O Urobilinogênio é o pigmento formado pela ação da flora bacteriana intestinal sobre a bilirrubina (estercobilinogênio que sai nas fezes) que, se reabsorvido pela mucosa intestinal, volta ao fígado, sendo excretado pelo rim. A Urobilina é o urobilinogênio oxidado pela luz e oxigênio do ar atmosférico. A presença desses pigmentos na urina pressupõe a chegada de bilirrubina no interior do intestino. A urobilinogenúria aumentada corresponde a um metabolismo exagerado na hemoglobina-bilirrubina (por hemólise excessiva), ou então a um déficit hepático na captação e eliminação do urobilinogênio sanguíneo. - Aumentada: Icterícia hemolítica, icterícia hepatocelular (estágio inicial e fase de recuperação), icterícia obstrutiva incompleta, extravasamento sanguíneo, policitemia (nem sempre), cirrose hepática, ICC (fígado de estresse), infecções. - Reduzida ou ausente: Icterícia obstrutiva completa, icterícia hepatocelular (fase acólica), anemia hipocrômica intensa, insuficiência renal acentuada, uso de antibióticos de largo espectro, desvio portocava.
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Martha Mariana de Almeida Santos Amônia Sérica: Produzida normalmente no metabolismo das proteínas e por bactérias intestinais, é destoxificada pelo fígado a partir de sua conversão em uréia, excretada pelos rins. O excesso de amônia sérica leva a alteração do estado mental, conhecida por encefalopatia hepática. Há baixa correlação entre os níveis séricos e o grau da encefalopatia. No entanto, pode ser utilizada para identificar hepatopatia oculta em pacientes com alteração do estado mental. Tem baixa correlação também com a função hepática, podendo estar elevada em pacientes com hipertensão portal grave ou derivação (shunt) portal que desvia o fígado.
Dosagem de enzimas hepáticas no soro Permitem avaliação do grau de disfunção hepatocelular no decurso de hepatopatias. Sua concentração sérica correlaciona-se com o grau de lesão, já que estas enzimas são intracelulares, e entram no soro a partir de células mortas. Sua repetição seriada é importante para avaliação de evolução e prognóstico. São três os grupos de importância: -
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Enzimas Celulares: indicadoras de lesão hepatocítica o Glutamato-desidrogenase (GLDH) o Lactato-desidrogenase (LDH) e isoenzimas o Glutamato-oxalacetato-transaminase (GOT/TGO) ou aspartato-transferase (AST) o Glutamato-piruvato-trasnaminase (GPT/TGP) ou alanina-transferase (ALT) Enzimas Ligadas à Membrana: indicadoras de colestase o Fosfatase alcalina (AP) o Leucina-aminopeptidase (LAP) o 5’-Nucleotidase o γ-Glutamil-transferase (γGT ou GGT) Enzimas Específicas do Plasma: indicadoras da capacidade de síntese do fígado
==================================================================== Glutamato-desidrogenase (GLDH): exclusivamente intramitocondrial. - Soro normal: até 4 U/L no homem, até 3 U/L na mulher. - Elevação sérica: lesões hepatocelulares graves acompanhadas de necrose = hepatites agudas severas, hepatopatias tóxicas (álcool, halotano, tiamazol, salicílicos), hepatites crônicas ativas, obstrução aguda por cálculo na via biliar principal. Lactato-desidrogenase (LDH): Apenas o estudo da isoenzima LDH1 é de valor diagnóstico. - Pequenas elevações: congestão hepática por ICC, infarto miocárdico, infarto pulmonar... - Grandes elevações: fase hepatítica da hepatite fulminante aguda (atrofia amarela aguda), com queda a níveis normais alguns dias antes do óbito, por destruição celular. - A icterícia obstrutiva pura (coledociana) raramente produz elevação da fração LDH1. A normalidade dessa fração com icterícia clínica fala fortemente a favor de icterícia obstrutiva não-inflamatória, sendo necessário afastar apenas convalescença de hepatite. TRANSAMINASES (TGO, TGP): A TGO existe em todos os tecidos corporais, especialmente coração, fígado, músculo esquelético, rins, cérebro, pâncreas, leucócitos, eritrócitos. A TGP é encontrada primariamente no fígado, e em pequena quantidade no rim e no coração. Estas enzimas são liberadas no sangue em grandes quantidades quando há dano à membrana do hepatócito, resultando em aumento da permeabilidade. A necrose em si não é necessária, e há baixa correlação entre o grau de lesão hepatocelular e o nível das aminotransferases. Assim, a elevação absoluta das aminotransferases tem grande significado diagnóstico, e não prognóstico, nas hepatopatias agudas.
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Martha Mariana de Almeida Santos Importante: esses valores só são importantes na ausência de isquemia ou necrose aguda de outros tecidos, ESPECIALMENTE miocárdio. NORMAL: TGO = até 40 Unidades Karmen; TGP = até 30 UK - > 1.000 a 3.000 U: Hepatites virais graves; - 1.000 a 2.000 U: fase aguda da obstrução biliar (ex.: cálculo obstruindo o ducto biliar comum), porém com decréscimo rápido dos níveis para < 300 U/L. - > 1.000 U: Doenças associadas com lesão hepatocelular extensa como hepatites virais, hepatopatias isquêmicas (hipotensão prolongada, insuficiência cardíaca aguda...), hepatopatias tóxicas ou induzidas por drogas. Necrose hepática moderada; - < 300 U: Colestase intra- ou extra-hepática sem lesão hepatocelular importante; - 50 a 200 U: Hepatopatias crônicas não muito graves e lesões focais (ex.: cirrose de Laennec, hepatite viral anictérica, invasão tumoral); - Padrão alcoólico: na maioria das hepatopatias, a TGP (ALT) é maior ou igual à TGO (AST). Uma razão TGO/TGP > 2:1 é sugestiva e > 3:1 é altamente sugestiva de hepatopatia alcoólica. A TGO na doença alcoólica é > 300 U/L, e a TGP é normal. O baixo nível sérico de TGP nos alcoólatras é devido à deficiência de fosfato piridoxal induzida pelo álcool. γ-GLUTAMIL-TRANSFERASE (γγGT): Também chamada de γ-glutamil-transpeptidase (γGTP), encontra-se em maior concentração no tecido renal, mas seu significado clínico remete especialmente as doenças do fígado e vias biliares, com grande sensibilidade. Está localizada no retículo endoplasmático das células epiteliais dos ductos biliares, mais difusamente que a fosfatase alcalina, o que a torna menos específica que esta. Sua elevação é a alteração laboratorial mais freqüente nas doenças hepatobiliares (mais de 90% dos casos), pois é observada não apenas nas colestases com tradução histológica, mas também nas lesões hepáticas inflamatórias e tóxicas. Dosagens seriadas são impressindíveis no acompanhamento de hepatites colestáticas e alcoólicas, para definir a evolução no sentido de cura ou cirrose. Não aumenta durante a gravidez normal. Soro normal: 6 a 28 UI/L no homem; 4 a 18 UI/L na mulher. FOSFATASE ALCALINA (AP): Várias isoenzimas diferentes encontradas em praticamente todos os tecidos, especialmente fígado, osso, placenta, intestino delgado, em ordem decrescente. No fígado, está localizada na ou próxima à membrana canalicular do hepatócito. -
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Soro normal: 3 a 13 unidades King-Armstrong/dL, sendo de 11 a 20 U/dL em crianças (unidades Bodansky/dL = unidades K.A. x 0,3). De 13 a 20 U/dL K.A.: pessoas normais acima de 60 anos, indivíduos de tipos sanguíneos O e B após refeição lipídica, crianças e adolescentes durante os estirões do crescimento, grávidas. De 20 e 40 U/dL K.A.: distúrbios parenquimatosos como hepatite e cirrose, com aumentos transitórios em praticamente todos os tipos de hepatopatias. Acima de 40 U/dL K.A.: Provável colestase intra-hepática. Elevações persistentes e mais intensas na colestase, inclusive aparecendo antes do aumento da bilirrubina nas obstruções biliares. O nível não diferencia entre colestase intra- ou extra-hepática. Acima de 50 U/dL K.A.: Obstrução benigna de vias biliares (60% dos pacientes). De 50 a 100 U/dL K.A.: Obstrução maligna de vias biliares (80% dos pacientes). Elevações de vários níveis, sem outros achados hepáticos: Doença de Hodgkin, DM, hipertireoidismo, ICC, doença inflamatória intestinal. Valores altos sem hepatopatia: condições caracterizadas por rápido turnover ósseo (ex.: Doença de Paget). Medir GGT ou 5’-Nucleotidase, que não se elevam nessas condições. Valores extremamente altos: invasão tumoral do fígado ou obstrução biliar associada à colangite. Hepatopatias focais (metástases tumorais, granulomas): pode ser a única manifestação laboratorial bem definida da lesão hepática.
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Martha Mariana de Almeida Santos 5’-Nucleotidase: É uma fosfatase alcalina particular que hidrolisa nucleotídeos, gerando um nucleosídeo e um fosfato. Se eleva nas doenças hepatobiliares nas quais se observa elevação da fosfatase alcalina. É mais específica, não se elevando nas doenças ósseas acompanhadas por aumento de atividade osteoblástica, o que permite fazer distinção entre as hiperfosfatemias de origem hepatobiliar e óssea. Também não é influenciada pelo crescimento e gravidez. Soro normal: entre 3 e 9 UI/L. Máximo de 15 UI/L.
Testes que Medem a Função Biossintética do Fígado Albumina sérica: Albumina é sintetizada EXCLUSIVAMENTE pelos hepatócitos. Tem a meia-vida longa, de 15 a 20 dias, com 4% degradada a cada dia, por isso é marcador ruim para disfunção hepática aguda. Hipoalbuminemia é mais comum em hepatopatias crônicas como a cirrose, e usualmente reflete dano hepático grave e síntese baixa da proteína. Exceções são os pacientes com ascite, que podem ter a síntese normal ou elevada, mas o volume de distribuição é grande. A hipoalbuminemia NÃO É ESPECÍFICA PARA DOENÇA HEPÁTICA, podendo ocorrer em desnutrição protéica de qualquer causa, enteropatias perdedoras de proteínas, glomerulopatias com albuminúria, síndrome nefrótica, infecções crônicas associadas com aumentos de interleucina-1 e/ou fator de necrose tumoral, que inibem a síntese de albumina. Globulinas séricas: Grupo protéico formado pelas Gama-globulinas, as imunoglobulinas produzidas por linfócitos B, e as Alfa e Beta-globulinas, produzidas pelos hepatócitos. As Gama-globulinas estão aumentadas na hepatopatia crônica (ex.: cirrose e hepatite crônica), por aumento na síntese de anticorpos, alguns contra bactérias intestinais, já que o fígado falha em tirar da circulação antígenos bacterianos que chegam pela circulação portal. A avaliação da classe do anticorpo que sobe permite o reconhecimento de algumas doenças: aumentos de IgG policlonal (especialmente se > 100%) são comuns na hepatite auto-imune; aumentos nos níveis de IgM são comuns na cirrose biliar primária; aumentos nos níveis de IgA indicam hepatopatia alcoólica. Fatores de coagulação: Todos os fatores de coagulação são produzidos EXCLUSIVAMENTE pelos hepatócitos, exceto o fator VIII. Suas meias-vidas variam de 6 horas para o fator VII a 5 dias para o fibrinogênio. Pelo seu turnover rápido, sua medida é a melhor forma isolada de avaliação da função hepática, ajudando tanto no diagnóstico quanto no prognóstico de doenças parenquimatosas hepáticas. O teste mais útil é o Tempo de Protrombina, que coletivamente mede os fatores do complexo protrombínico (fatores II, V, VII e X, todos dependentes de vitamina K), bem como de fibrinogênio. O prolongamento do tempo de protrombina pode surgir na hepatite grave ou na cirrose, bem como em obstrução biliar crônica. No entanto, esse prolongamento também pode ser devido à deficiência de vitamina K. Assim, administra-se vitamina K1 (10 mg/dia) e repete-se a prova em 24 a 48 horas. Se persiste o prolongamento, fica forte a hipótese de dano hepatocelular; se o prolongamento é de mais de 5 s acima do controle, este é um sinal de mal prognóstico. Colinesterase (CHE): Apresenta-se diminuída nas alterações das funções de síntese das células hepáticas. Baixa nas intoxicações agudas e crônicas (ex.: organofosforados, ciclofosfamida), e principalmente em lesões hepáticas graves extensas com necrose hepatocelular. Nas hepatites agudas virais, mostra-se mais diminuída, e por mais tempo, nas formas colestáticas que nas não-colestáticas. Soro normal: 1.900 a 3.800 UI/L com acetilcolina; 3.000 a 9.300 UI/L com butirilcolina.
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Martha Mariana de Almeida Santos Padrões de Testes Hepáticos em Alterações Hepáticas Tempo de protrombina Normal
Doença
Bilirrubinas
Aminotransferases
Fosfatase Alcalina
Albumina
Hemólise S. Gilbert
Normal a 5 mg/dL 85% de indiretas Sem bilirrubinúria Ambas as frações elevadas Pico segue aminotransferases Bilirrubinúria
Normais
Normal
Normal
Elevadas, geralmente > 500 UI TGP > TGO
Normal até 3 vezes o controle
Normal
Geralmente normal. Se 5 vezes o controle, não corrigida por vitamina K, prognóstico ruim.
Elevadas, mas usualmente > 300 UI
Normal até 3 vezes o controle
TGO/TGP > 2 sugere etiologia alcóolica
Normal até 3 vezes o controle
Normais a elevação moderada. Raramente > 500 UI Normais a levemente elevadas
Elevada, geralmente maior que 4 vezes o controle Elevada, geralmente maior que 4 vezes o controle. Confirmar etiologia fracionando, com 5nucleotidase ou GGT.
Muitas vezes diminuída Muitas vezes diminuída Normal, exceto em crônicas Normal
Geralmente prolongado. Vitamina K não corrige. Geralmente prolongado. Vitamina K não corrige. Normal. Se prolongado, vitamina K corrigirá. Normal
Necrose hepatocelular aguda (hepatite por vírus, drogas, hepatotoxinas; insuficiência cardíaca aguda). Doença hepatocelular aguda Hepatite alcoólica Cirrose Colestase intra- e extra-hepática (icterícia obstrutiva) Doenças infiltrativas (tumor, granulomata); obstrução biliar parcial
Ambas as frações elevadas Bilirrubinúria Ambas as frações elevadas Bilirrubinúria Ambas as frações elevadas Bilirrubinúria Geralmente normal
Redesenhado de PRATT, D.S.; KAPLAN, M.M.: Evaluation of Liver Function in: BRAUNWALD, E.; FAUCI, A.S.; KASPER, D.L.; HAUSER, S.L.; LONGO, D.L.; JAMESON, J.L (ed): Harrison`s Principles of Internal Medicine, 15th edição. New York, Ed. McGraw-Hill; 2001.
Referências Bibliográficas: 1. BRAUNWALD, E.; FAUCI, A.S.; KASPER, D.L.; HAUSER, S.L.; LONGO, D.L.; JAMESON, J.L (ed): Harrison`s Principles of Internal Medicine, 15th edição. New York, Ed. McGraw-Hill; 2001. 2. MILLER, O.; GONÇALVES, R.R.: Laboratório para o clínico, 8ª edição. São Paulo, Editora Ateneu; 1995. 3. HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (ed): Goodman`s and Gilman`s The Pharmacological basis of Therapeutics, 9th edition. New York , Ed. McGraw-Hill; 1996. 4. LÓPEZ, M.; LAURENTYS-MEDEIROS, J.: Semiologia Médica, 4ª edição. Rio de Janeiro, Editora Revinter; 1999. 5. COTRAN, R.S.; KUMAR, V.; ROBBINS, S.L.: Patologia Estrutural e Funcional, 5ª edição. Rio de Janeiro, Ed. Guanabara Koogan; 1996.
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