Пов 4

ISSN 2078-1466

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

www.oncovestnik.ru / www.oncort.ru

4’2015

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

Научно-практический журнал Издание зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций, свидетельство о регистрации ПИ № ФС77-37960 от 6 ноября 2009 г. УчредителИ

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения Республики Татарстан» Ассоциация онкологических учреждений Приволжского федерального округа Адрес редакции 420029, г. Казань, Сибирский Тракт, 29, Республиканский клинический онкологический диспансер Тел. (843) 525-73-97 e-mail: oncovestnik@mail.ru Издатель ООО «Практика» м е ä è ö è н ñ к è é

è ç ä à т е л ü ñ к è é

ä о м

Директор: Яшанин Д.А. dir@mfvt.ru Адрес издателя 420012, РТ, г. Казань, ул. Щапова, 26, оф. 200 «Д», а/я 142 тел. (843) 267-60-96 (многоканальный) е-mail: mfvt@mfvt.ru Перепечатка опубликованных в журнале материалов допускается только с разрешения редакции. При использовании материалов ссылка на журнал обязательна. Присланные материалы не рецензируются и не возвращаются. Точка зрения авторов может не совпадать с мнением редакции. Редакция не несет ответственности за достоверность рекламной информации. Журнал распространяется среди широкого круга практикующих врачей на специализированных выставках, тематических мероприятиях, в профильных лечебно-профилактических учреждениях путем адресной доставки и подписки.

ISSN 2078-14-66 Подписной индекс в объединенном каталоге «Пресса России» 29476

Редакционная коллегия Главный редактор докт. мед. наук, проф. Р. Ш. Хасанов Аглуллин И.Р., Афанасьева З.А., Ахметзянов Ф.Ш., Бурмистров М.В. (зам. главного редактора), Гатауллин И.Г., Дмитриев Е.Г., Жаворонков В.В., Исмагилов А.Х., Карпенко Л.Г., Куртасанов Р.С., Морошек А.А., Муравьев В.Ю., Панов А.В., Петров С.В., Потанин В.П., Пушков А.В., Рагинов И.С., Ратнер Е.Ю. (администратор сайта журнала) Сафина С.З., Сигал Е.И., Федоров И.В. (зам. главного редактора), Хамидуллин Р.Г., Чернышев В.А. (ответственный секретарь), Шакиров К.Т. Редакционный совет Алиев М.Д. (Москва) Барышников А.Ю. (Москва) Беляев А.М. (С.-Петербург) Важенин А.В. (Челябинск) Вараксин В.В. (Ижевск) Ганцев Ш.Х. (Уфа) Гильманов А.А. (Казань) Давыдов М.И. (Москва) Долгушин Б.И. (Москва) Имянитов Е.Н. (С.-Петербург) Канаев С.В. (С.-Петербург) Каприн А.Д. (Москва) Кисличко А.Г. (Киров) Кит О.И. (Ростов-на-Дону) Климушкин А.В. (Оренбург) Козлов С.А. (Самара) Комарова Л.Е. (Москва) Лазарев А.Ф. (Барнаул) Личиницер М.Р. (Москва) Манихас Г.М. (С.-Петербург) Мельцаев Г.Г. (Саранск) Напольских В.М. (Ижевск) Низамов И.Г. (Казань) Новиков Г.А. (Москва) Орлов А.Е. (Самара)

Орлов О.А. (Пермь) Панченко С.В. (Ульяновск) Поляков В.В. (Йошкар-Ола) Ренц Н.А. (Тольятти) Родионов В.В. (Ульяновск) Семенченя В.А. (Саратов) Серебряков В.С. (Пенза) Созинов А.С. (Казань) Солодкий В.А. (Москва) Старинский В.В. (Москва) Султанов Р.З. (Уфа) Сухарев В.М. (Самара) Суходолец С.Н. (Оренбург) Терехов В.М. (Н. Новгород) Фролов А.С. (Тольятти) Черноусов А.Ф. (Москва) Чернявский А.А. (Н. Новгород) Чиссов В.И. (Москва) Чичеватов Д.А. (Пенза) Чойнзонов Е.Ц. (Томск) Хлебникова С.А. (Киров) Шехтман А.Г. (Оренбург) Эскеров К.А. (Киров)

Иностранные члены редакционного совета Алиев Д.А. (Республика Азербайджан) Галстян А.М. (Республика Армения) Наврузов С.Н. (Республика Узбекистан) Нургазиев К.Ш. (Республика Казахстан) Суконко О.Г. (Республика Беларусь) Чернат В.Ф. (Республика Молдова)

Отпечатано в типографии: «Центр оперативной печати», г. Казань, ул. Х. Такташа, д. 105. Подписано в печать: 08.10.2015 Дата выхода: 14.10.2015 Тираж 1 000 экз.

Povolzhskiy Oncologicheskiy Vestnik

4’2015

Scientific and practical journal Journal is registered by the Federal Service for Supervision in the Sphere of Telecom, Information Technologies and Mass Communications, registration certificate PI № FS77-37960, November 6, 2009 Founders

Tatarstan Cancer Center of the MH of RT Cancer Centers Association of the Volga Federal District Editorial Office 29 Sibirskiy Tract, Kazan, Russian Federation, 420029 Tel. +7-843-525-7397 E-mail: oncovestnik@mail.ru Publisher LLC Praktika м е ä è ö è н ñ к è é

è ç ä à т е л ü ñ к è é

ä о м

Director: Yashanin D.A. dir@mfvt.ru Publisher office 26 Shchapova St., of. 200 D, PO Box 142, Kazan, Russian Federation, 420012 Tel. +7-843-267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru Reprinting material published in the journal fishing is allowed only with permission of the publisher.

Reference to the journal required to use materials. Submitted materials will not be reviewed and do not return. Opinions of the authors may not coincide with the editorial opinion. Editors are not responsibility for the accuracy of advertising information. Journal is distributed among doctors on specialized exhibitions, events, specialized health care facilities by direct delivery and subscription.

ISSN 2078-14-66 Subscription index in combined catalog «Pressa Rossii» 29476 Circutation: 1000 copies

2

Editorial board Editor-in-chief D. Med. Sc., Professor R.Sh. Khasanov Aglullin I.R., Afanaseva Z.A., Akhmetzyanov F.Sh., Burmistrov M.V. (Deputy Editor-in-chief), Gataullin I.G., Dmitriev E.G., Zhavoronkov V.V., Ismagilov A.Kh., Karpenko L.G., Kurtasanov R.S., Moroshek A.A., Muravev V.Yu., Panov A.V., Petrov S.V., Potanin V.P., Pushkov A.V., Raginov I.S., Ratner E.Yu. (Site administrator), Safina S.Z., Sigal E.I., Fedorov I.V. (Deputy Editor-in-chief), Khamidullin R.G., Chernishev V.A. (Executive secretary), Shakirov K.T.

Editorial Council Aliyev M.D. (Moscow) Barishnikov A.Yu. (Moscow) Belyaev A.M. (St. Petersburg) Vazhenin A.V. (Chelyabinsk) Varaksin V.V. (Izhevsk) Gantsev Sh.Kh. (Ufa) Gilmanov A.A. (Kazan) Davydov M.I. (Moscow) Dolgushin B.I. (Moscow) Imyanitov E.N. (St. Petersburg) Kanaev S.V. (St. Petersburg) Kaprin A.D. (Moscow) Kislichko A.G. (Kirov) Kit O.I. (Rostov-on-Don), Klimushkin A.V. (Orenburg) Kozlov S.A. (Samara) Komarova L.E. (Moscow) Lazarev A.F. (Barnaul) Lichinitser M.R. (Moscow) Manikhas G.M. (St. Petersburg) Meltsaev G.G. (Saransk) Napolskikh V.M. (Izhevsk) Nizamov I.G. (Kazan) Novikov G.A. (Moscow) Orlov A.E. (Samara)

Orlov O.A. (Perm) Panchenko S.V. (Ulyanovsk) Polyakov V.V. (Yoshkar-Ola) Rents N.A. (Tolyatti) Rodionov V.V. (Ulyanovsk) Semenchenya V.A. (Saratov) Serebryakov V.S. (Penza) Sozinov A.S. (Kazan) Solodkiy V.A. (Moscow) Starinskiy V.V. (Moscow) Sultanov R.Z. (Ufa) Sukharev V.M. (Samara) Sukhodolets S.N. (Orenburg) Terekhov V.M. (N. Novgorod) Frolov A.S. (Tolyatti) Chernousov A.F. (Moscow) Chernyavskiy A.A. (N. Novgorod) Chissov V.I. (Moscow) Chichevatov D.A. (Penza) Choynzonov E.Ts. (Tomsk) Khlebnikova S.A. (Kirov) Shekhtman A.G. (Orenburg) Eskerov K.A. (Kirov)

International Editorial Council Aliev D.A. (Republic of Azerbaijan) Galstyan A.M. (Republic of Armenia) Navruzov S.N. (Republic of Uzbekistan) Nurgaziev K.Sh. (Republic of Kazakhstan) Sukonko O.G. (Republic of Belarus) Chernat V.F. (Republic of Moldova)

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

Содержание

Contents

Новые технологии в онкологии

New technologies in oncology

А.З. Альмяшев, Г.Г. Мельцаев, М.Т. Кулаев Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия рака толстой кишки .................................................................4

A.Z. Almyashev, G.G. Meltsaev, M.T. Kulaev Fluorescence diagnosis and photodynamic therapy colorectal cancer ....................................................................................4

Ф.Ш. Ахметзянов, В.И. Егоров, Н.Т. Шайхутдинов, В.В. Стрункин, Д.М. Рувинский, Ф.Ф. Ахметзянова Аспирационное забрюшинное дренирование полости малого таза как способ консервативного лечения несостоятельности швов «низкого» колоректального анастомоза .................................10

F.sh. Akhmetzyanov, v.i. egorov , n.t. shaykhutdinov, v.v. strunkin, d.m. ruvinskiy, F.f. akhmetzyanova Aspirating drainage of the cavity of the lesser pelvis as a way of conservative treatment of low-lying colorectal anastomotic leak ....................................................................10

Организация онкологической помощи

Organization of cancer care

Р.Ш. Хасанов, К.Т. Шакиров, С.Е. Габитова, И.Ф. Раббаниев, Б.К. Мазитов, Л.Г. Карпенко Состояние онкологической помощи населению при колоректальном раке в Республике Татарстан .........................17

R.Sh. Khasanov, K.T. Shakirov, S.E. Gabitova, I.F. Rabbaniev, B.K. Mazitov, L.G. Karpenko Status of cancer care to the population in colorectal cancer in the Republic of Tatarstan ....................................................................17

Б.А. Бердов, Д.В. Ерыгин, А.А. Невольских, О.К. Курпешев, И.Г. Закурдяева, Л.Н. Титова Междисциплинарный подход в лечении рака прямой кишки......21

B.A. Berdov, D.V. Erigin, A.A. Nevolskykh, O.K. Kurpeshev, I.G. Zakurdyaeva, L.I. Titova Multidiciplinary approach to the treatment of rectal cancer ..............21

Клинические исследования и опыт в онкологии

Clinical researches and experience in oncology

А.М. Козлов, С.В. Козлов, О.И. Каганов, А.В. Скупченко, А.Н. Сомов Циторедуктивное лечение больных с множественными билобарными метастазами колоректального рака в печень с использованием радиочастотной термоаблации .........................29

A.M. Kozlov, S.V. Kozlov, O.I. Kaganov, A.V. Skupchenko, A.N. Somov Cytoreductive treatment of patients with multiple bilobar colorectal cancer metastases in the liver with the use of radio frequency thermal ablation ........................................29

Е.В. Наумов, А.В. Ларюков, Р.С. Куртасанов Радиочастотная аблация метастатических опухолей печени .......33

E.V. Naumov, A.V. Laryukov, R.S. Kurtasanov Radiofrequency ablation of metastatic liver tumors ...........................33

А.О. Расулов, В.М. Кулушев, В.С. Ананьев, М.Ю. Федянин, Н.А. Козлов Неоадъювантная химиотерапия при раке ободочной кишки: ретроспективный анализ показателей лечебного патоморфоза ................................................38

A.O. Rasulov, V.M. Kulushev, V.S. Ananiev, M.Yu. Fedyanin, N.A. Kozlov Neoadjuvant chemotherapy for colon cancer: a retrospective analysis of tumor regression.........................................38

М.М. Халиков, И.Г. Гатауллин Анализ непосредственных и отдаленных результатов реконструктивно-восстановительного этапа после операций типа Гартмана.........................................................................43

M.M. Khalikov, I.G. Gataullin Analysis of the immediate and long-term results of reconstructive and restorative phase after operations such as Hartmann .................................................................43

И.Л. Черниковский, И.В. Правосудов Мультидисциплинарный подход в стадировании и выборе лечебной тактики у больных раком прямой кишки .......................47

I.L. Chernikovskiy, I.V. Pravosudov Multidisciplinary approach in staging and the choice of treatment in rectal cancer patients ...................................................47

Р.К. Шакиров, И.Г. Гатауллин, А.А. Валиев Критерии прогнозирования метастазов в печень у больных колоректальным раком ....................................................59

R.K. Shakirov, I.G. Gataullin, A.A. Valiev Criteria for the prediction of liver metastases in patients with colorectal cancer............................................................59

И.Р. Аглуллин, Ф.И. Дидакунан, М.И. Зиганшин, А.А. Валиев, Т.И. Аглуллин, И.Р. Сафин, М.И. Аглуллин Технические аспекты эвисцераций органов малого таза..............63

I.R. Aglullin, F.I. Didakunan, M.I. Ziganshin, A.A. Valiev, T.I. Aglullin, I.R. Safin, M.I. Aglullin Technical aspects of evisceration pelvis organs....................................63

Обзор литературы

Literature review

С.В. Горчаков, И.В. Правосудов, С.В. Васильев, В.В. Олейник, М.В. Оношко, Д.Е. Попов Мультидисциплинарный подход в лечении больных колоректальным раком с метастазами в печень — взгляд онколога сегодня......................................................................70

S.V. Gorchakov, I.V. Pravosudov, S.V. Vasilev, V.V. Oleynik, M.V. Onoshko, D.E. Popov A multidisciplinary approach in the treatment of patients with colorectal cancer with liver metastases — opinion oncologist today.......................................................................................70

3

Новые технологии в онкологии © А.З. Альмяшев, Г.Г. Мельцаев, М.Т. Кулаев, 2015

УДК 616.345-006.6-07-08

ФЛЮОРЕСЦЕНТНАЯ ДИАГНОСТИКА И ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ А.З. Альмяшев, Г.Г. Мельцаев, М.Т. Кулаев ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», г. Саранск ГБУЗ Республики Мордовия «Республиканский онкологический диспансер», г. Саранск

FLUORESCENCE DIAGNOSIS AND PHOTODYNAMIC THERAPY COLORECTAL CANCER A.Z. Almyashev, G.G. Meltsaev, M.T. Kulaev Ogarev Mordovia State University, Saransk Mordovia Cancer Center, Saransk Альмяшев Али Закирович — кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» 430032, г. Саранск, ул. Ульянова, д. 26А, тел. +7-927-187-08- 97, e-mail: almyashev_2005@mail.ru, ronkd@moris.ru Almyashev A.Z. — Cand. Med. Sc., Associate Professor, Head of the Department of oncology with a course of radiation diagnosis and radiotherapy of the Ogarev Mordovia State University 26A Ulyanov St., Saransk, Russian Federation, 430032, tel. +7-927-187-08-97, e-mail: almyashev_2005@mail.ru, ronkd@moris.ru

Реферат. В настоящее время лазерные технологии стали неотъемлемой частью комплексной диагностики и лечения ряда онкологических и неонкологических заболеваний. Одним из новых «альтернативных» направлений является приоритетная для нашей страны лазерно-спектроскопическая диагностика — т.н. неинвазивная «оптическая биопсия» тканей: «фотодинамическая или флюоресцентная диагностика» (ФД) с применением или без фотосенсибилизаторов (ФС) и фотодинамическая терапия (ФДТ). Подробно рассмотрены экспериментальные и клинические данные, объясняющие биомеханизмы формирования «портрета» опухоли и реализации лечебного эффекта, в т.ч. при предраке и раке толстой кишки. Ключевые слова: флюоресцентная диагностика, фотодинамическая терапия, колоректальный рак.

Abstract. New optical technologies fluorescence detection and photodynamic therapy with exo- and endogenous photosensitizes: basic principles and clinical experience with colorectal cancer we present.

Key words: fluorescence diagnosis, photodynamic therapy, colorectal cancer.

Введение Идея использовать естественный свет для передачи информации и в лечебных целях стара как мир, как само человечество. Дошедшее до нас первое упоминание об осознанном использовании солнечных лучей с целью профилактики и терапии ряда заболеваний относится к временам правления в Древнем Египте фараона Аменхотепа IV (1375-1358 годы до н.э.). В Древней Руси цепь сигнальных костров использовали для предупреждения о приближении неприятеля. Россия одна из первых стран мира, применившая оптический квантовый генератор (лазер) в медицине.

4

По прогнозам международных научно-исследовательских центров медицина первой половины XXI века — это медицина низкоинтенсивных и низкоэнергетических лазеров (The Low Level Laser Therapy — LLLT), т.н. «неповреждающая лазерная терапия», «фотомедицина», основанная на недеструктивной биомодуляции и биостимуляции тканей. Феномен флюоресценции и фосфоресценции основывается на поглощении фотонов света субстратом, с последующим их испусканием при большей длине волны. Флюоресцентный маркер — это обычно химическое соединение, или ФС, который создан специально для того, чтобы избирательно накопиться в опухолевой

Новые технологии в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК ткани. После того как начинает производиться возбуждение маркера с помощью светового излучения определенной длины волны, он начинает светиться, выявляя при этом зоны поражения. На этом именно и основан принцип флюоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных новообразований (ЗН). Метод ФДТ активно развивается в Канаде, США, Японии, Франции, Германии, Нидерландах, в странах Юго-Восточной Азии (Сингапуре, Индонезии, Таиланде, Малайзии и др.). Систематическое клиническое изучение ФД и ФДТ при ЗН начались в 1977 г. [2]. ФДТ была одобрена для клинического использования в США в декабре 1998 года. Ткани, через которые проходит свет, имеют сложную гистоморфологическую архитектуру (толщина эпителия, мышечной и соединительной ткани, глубина опухолевой инфильтрации), биохимический состав и не могут считаться изотропными — это гетерогенная коллоидная система. Оптические свойства биотканей основаны на: 1) анатомических особенностях строения различных слоев исследуемой ткани; 2) распределении флюорофоров; 3) режимах низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ). Ультрафиолетовое излучение проникает в ткани слабо (микроны), вызывает эритему и является потенциально мутагенным. Синий (400440 нм) и зеленый свет (532 нм), не пенетрируя в глубину ткани, практически полностью абсорбируется поверхностным слоем и гемоглобином. Чем короче длина волны, тем больше энергия излучения. Оптика патологической и здоровой биотканей отличается друг от друга, что обусловлено различным содержанием основных веществ, поглощающих свет в видимом диапазоне спектра: воды, кислорода, липидов, меланина и гемоглобина. Максимум светопропускания (прозрачности) биотканей, т.н. «окно», находится в области длин волн 630-1000 нм (красный и ближний инфракрасный диапазоны спектра). Глубина пенетрации света длиной волны около 635 нм колеблется от 4 до 10 мм. На флюоресценцию в данном диапазоне в меньшей степени (в отличие от возбуждения в синезеленой области спектра) влияют такие факторы, как несовершенство исследуемой поверхности и изменение ее кровенаполнения, поглощение и отражение света — спектральный профиль ткани. Аутофлюоресценция биотканей связана с присутствием в них и биомолекул дыхательной цепи окислительного фосфорилирования на внутренней митохондриальной мембране — NADH (никотинамидадениндинуклиотид): флюоресцирует в спектральном диапазоне 400500 нм; флавинов (FAD): флюоресцируют в спектраль-

4’2015 ном диапазоне 500-600 нм; эндогенные порфирины и их дериваты: флюоресцируют в спектральном диапазоне 600-750 нм; ароматические аминокислоты (тирозин, триптофан, фенилаланин), экстрацеллюлярные эластин и коллаген. NADH флюоресцирует только в восстановленной форме. NADH-индуцированная аутофлюоресценция является индикатором гипоксии. Реальные спектральные характеристики ткани обусловлены также и флюоресценцией депозитов перекисного окисления липидов (ПОЛ), продуктов некроза и деградации гемоглобина, зависят от количества кровеносных сосудов, гемоглобина и пигмента в тканях. Необходимо учитывать, что ФС, введенный из вне при фотодинамической терапии (ФДТ), за счет больших коэффициентов поглощения может существенно изменить спектральные характеристики исследуемой биоткани. Транспорт ФС к клетке осуществляется за счет различных компонентов крови, среди которых большое значение имеют комплексы белков с липидами, так называемые липопротеиды низкой плотности. Методами флуоресцентной микроскопии было показано, что сенсибилизаторы первоначально адсорбируются на внешней мембране клетки, в течение нескольких часов проходят через мембрану внутрь клетки и затем адсорбируются на внутренних мембранах органелл, таких, например, как митохондрии. В результате освещения в клетке начинаются фотохимические процессы, в основе которых лежат два механизма. Реакции первого типа включают процессы, в которых образующаяся активная форма ФС непосредственно взаимодействует с молекулой субстрата. При втором механизме (тип II) возбужденная молекула ФС взаимодействует с кислородом, давая активную синглетную форму кислорода 1О2. Новым подходом к ФД и ФДТ стало использование эндогенных порфиринов в 1990 году [7]. Тетрапиррольные пигменты — порфирины, хлорофиллы и кобаламины играют исключительно важную роль в жизни животных, растений и бактерий. В составе гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы и пероксидазы порфирины выступают в виде комплексов с ионами железа — гемов. Порфирины — это необходимый компонент метаболизма живой клетки и промежуточное звено в цепи синтеза гема и цитохромов (ферментов дыхательной цепи). В свою очередь, эндогенным предшественником (прекурсором) гема в цепи синтеза является дельта-аминолевулиновая, или 5-аминолевулиновая кислота (5-АЛК). 5-АЛК — общий предшественник и основа в биосинтезе всех тетрапиррольных соединений в природе (животных и рас-

А.З. Альмяшев и соавт. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия рака толстой кишки

5

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК тений). 5-AЛК не является ФС per se («сам по себе»). Синтез Протопорфирина IX (Пп IX) из 5-АЛК осуществляется в печени. Затем идет транспортировка его в кровь и периферические ткани, откуда Пп IX и дериваты быстро элиминируются из организма и риск кожной фототоксичности составляет не более 48 часов. Однако известно, что клетки ЗН склонны к повышенному накоплению (до 20 раз выше, чем в нормальной ткани), длительному хранению и медленному выведению его метаболического продукта — фотоактивного циклического тетрапирролапротопорфирина IX (Пп IX). Причиной этому является извращенный опухолевый метаболизм: повреждение цитохромов, повышение активности порфобилиногендезаминазы, приводящей к накоплению Пп IX в опухолевой клетке, аномальный синтез гема (снижение активности или дефицит феррохелатазы, превращающей Пп IX в гем, путем присоединения Fe2+ и его быстрая деградация). Большой интерес к лазерно-индуцированной ФД в мире в настоящее время вызван новыми технологиями в лечении солидных опухолей — интраоперационной или эндоскопической ФД и ФДТ. В эксперименте изучается роль сочетания гипертермии и ФДТ (Henderson B.W. et al., 1985). Обнаружено увеличение оксигенации опухоли во время и после ФДТ, что открывает дополнительные возможности комбинации с другими кислород-зависимыми методами (например, ЛТ). Показана цитокинмодулирующая роль ФДТ. Большое количество порфиринов было исследовано в качестве экзогенных ФС для ФДТ. При изучении феномена флюоресценции слизистой внутренних органов используют две методики: эндоскопическую индуцированную лазером локальную флюоресцентную биоспектроскопию (ИЛФС) и индуцированную светом флюоресцентную панорамную эндоскопию (ИСФЭ), т.н. D-light систему. 5-АЛКиндуцированная флюоресценция показала свою высокую эффективность в диагностике неопластических изменений уротелия при поверхностном раке мочевого пузыря (чувствительность — 100%, специфичность — 68,5%). Флюоресценция при тяжелой дисплазии и раке in situ бронха в 5,3 раза выше чувствительности обычной бронхоскопии. Отмечена селективность накопления Пп IX в слизистой пищевода при метаплазии (пищеводе Баретта) и в аденокарциноме в сравнении с подслизистой и мышечным слоем. В США 5–АЛК-индуцированная флюоресценция в настоящее время применяется только в сфере дерматологии (дерматоонкологии). Современные требования, предъявляемые к ФС (т.н. «идельный фо6

4’2015 тосенсибилизатор») — это химическая чистота, селективность накопления в опухолевой клетке, химическая и физическая стабильность, короткий период (интервал) времени между применением (введением в организм) и его максимальной аккумуляцией в опухолевой ткани, возбуждение при длине волны, проникающей в биоткани на оптимальную глубину, быстрый период клиренса из организма. Среди органов пищеварения большинство исследований 5-АЛКиндуцированнной флюоресценции у человека проводились при изучении ЗН полости рта, пищевода, желудка, in vitro на моделях эпителия толстой кишки.

D.M. Harris и J. Werkhaven (1987) [5] обратили внимание на то, что в условиях бактериальной обсемененности (остатков пищи и кала) поверхность биоткани, в т.ч. и ЗН дает активную флюоресценцию в красном диапазоне спектра — микробиологическая идентификация колоний флюоресцирующих бактерий. У человека флюоресценция в опухолях ЖКТ в 2-4 раза выше, чем в нормальной слизистой [8]. Основным хромофором в тканях ЖКТ в области видимых длин волн (400-700 нм) является гемоглобин [1]. Ткани ЖКТ (слизистая оболочка, подслизистая, tunica muscularis propria) содержат флюорохромы в различных концентрациях, сочетаниях, что и определяет различия в спектральных характеристиках. Аутофлюоресценция предракового поражения и ранних форм рака ЖКТ зависит от следующих факторов: 1) тканевой архитектуры (изменение толщины слизистой и разрушение слоев стенки органа); 2) способность к поглощению (абсорбции) света и отражающих свойств каждого слоя, особенно гемоглобина в капиллярах; 3) распределение и концентрация флюорофоров в различных слоях стенки; 4) биохимические особенности ткани; 5) метаболический статус ткани. В ряде работ показано, что ex vivo чувствительность и специфичность ИЛФС в дифференциальной диагностике аденоматозных и гиперпластических полипов толстой кишки составляет 100% и 94%. In vivo аденомы толстой кишки при ИЛФС отличаются от окружающих тканей в 97% всех случаев [4]. C.R. Kapadia, F.W. Cutruzzolz, K.M. O’Breinetal (1990) [6] на 35 резецированных полипах толстой кишки подтвердили гипотезу о возможности детектирования аденоматозной трансформации нормальной слизистой оболочки по спектрам аутофлюоресценции в диапазоне длин волн 350-600 нм. Специфичность и чувствительность метода локальной биоспектроскопии при возбуждении флюоресценции в УФ-диапазоне для аденомы толстой кишки in vivo составляют 100 и 96% соответственНовые технологии в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК но [3]. В пилотном исс ледовании H. Messmann, F. Kullmann, T. Wildetal (1998) [10] на модели острого и хронического язвенного колита у крыс, вызванного декстраном сульфата натрия, установили, что при возбуждении синим светом в диапазоне длин волн 390-436 нм 5-АЛК-индуцированной флюоресценции метод биоспектроскопии является высочувствительным — 92% (концентрация Пп IX в опухоли была в 6 раз выше, чем в нормальной слизистой и мышечном слое), но слабо специфическим при идентификации дисплазии слизистой на фоне острого колита — 35%. Так как показано, что 5-АЛК аккумулируется в высоких концентрациях и в участках воспаления (при инфекционном и идиопатическом колите) — т.н. «ложноположительная флюоресценция». В ходе эндоскопических исследований in vivo изучались различия в спектрах аутофлюоресценции нормальной слизистой, гиперпластических и аденоматозных полипов толстой кишки (Prossi R., Gahlen J., 2002) при возбуждении в ультрафиолетовом диапазоне. Результаты спектральных исследований сопоставляли с данными морфологических анализов. Было показано, что различия в форме спектров аутофлюоресценции позволяют дифференцировать гиперпластические и аденоматозные полипы, при этом чувствительность и специфичность разработанной методики при идентификации аденоматозных полипов составила 86 и 80% соответственно. Отмечена высокая специфичность (90-2%) и чувствительность (90-91%) аутофлюоресцентного детектирования диспластических изменений слизистой толстой кишки на длинах волн 400-700 нм. Диагностически значимые различия в интенсивности и форме спектров аутофлюоресценции внешне здоровой слизистой оболочки, аденом и рака толстой кишки были показаны многими авторами как in vivo, так и ex vivo (Marchesini R., Brambilla M., Pignoliе еt al., 1992; Chwirot B.W., Kowalska M., Sypniewska N. еt al., 1999). Отмечено, что клетки недифференцированного и плоскоклеточного раков накапливают Пп IX хуже, в меньших концентрациях. Выявлено, что чувствительность и специфичность методики аутофлюоресцентной биоспектроскопии в дифференциальной диагностике — рак/норма и аденома/нормальная слизистая толстой кишки составляют 80,6, 88,2 и 90,5 и 95,2% соответственно. В экспериментах на крысах использование экзогенного флюорофора (деривата гематопорфирина) позволило выявить ЗН толстой кишки с чувствительностью 95% и специфичностью — 98% [4]. Были исследованы и причины, вызывающие различия в аутофлюоресценции нормальной слизистой, адено-

4’2015 карциномы, тубулярной и ворсинчатой аденомы толстой кишки (Izuishi K., Tajiri H., Fujii T. еt al., 1999). Известно, что наиболее часто спектрометрические различия объясняют наличием таких эндогенных флюорохромов, как флавины, НАДН и коллаген. Проведенное ex vivo исследование флюоресценции замороженных образцов тканей в синем диапазоне спектра (400-440 нм) показало, что 1) флавины и НАДН не влияют на регистрируемую аутофлюоресценцию; 2) главным источником флюоресценции тканей толстой кишки является коллаген подслизистого слоя. Вывод: главной причиной уменьшения интенсивности аутофлюоресценции аденом и аденокарцином толстой кишки является снижение интенсивности аутофлюоресценции коллагена подслизистого слоя за счет экранирующего эффекта утолщенного слоя аденоматозной ткани или раковая инфильтрация слизистой. Работ, посвященных изучению метода ФДТ в экспериментальной и клинической онкологии при полипах и раке толстой кишки (РТК), крайне мало и они противоречивы. Исследованы in vitro индо- и фталоцианины (включая сульфированный фталоцианин алюминия), 5-АЛК, mTHPC. Отмечено, что при ФДТ неповрежденным остается коллагеновый слой стенки кишки, что выгодно отличает этот метод от обычного термического воздействия, уменьшая риск перфорации полого органа после лечения. C.S. Loh, P. Bliss, S.G. Bown et al. (1994) у 8 больных после нерадикального удаления ворсинчатой опухоли ободочной или прямой кишки с помощью YAG-ниодимого лазера применили ФДТ с производными гематопорфирина (sodiumporfimer или Фотофрин). Световое воздействие осуществлялось в дозе 50 Дж/см2. Положительный ответ, заключающийся в полной резорбции опухоли, был зарегистрирован у 6 (75 %) пациентов.

P. Milkvy, H. Messmann, J. Regulaetal (1998) использовали для ФДТ РТК mTHPC и sodiumporfimer, но результаты его противоречивы. Только у одного пациента удалось получить полный ответ при лечении поверхностного рака 8 мм в диаметре, используя sodiumporfimer (Фотофрин). Имеется всего несколько сообщений об использовании 5-АЛК для ФДТ РТК у человека. D. Fromm (1996) описал случай рецидивирующей аденокарциномы толстой кишки у 60-летнего пациента, который уже перенес несколько хирургических вмешательств, прежде чем была опробована вышеописанная технология. Больной перорально получил 60 мг/кг массы тела 5-АЛК и через 6 часов, что соответствовало максимуму накопления Пп IХ в плазме, опухоль была локально облучена све-

А.З. Альмяшев и соавт. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия рака толстой кишки

7

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК том с помощью лазера и волоконной оптики. Чтобы избежать ожогов, была откалибрована выверенная опытным путем безопасная сила света в 200 мВт на 1 см2. Общая доза светового облучения, которую больной получил в два приема по 13 мин., составила 50 Дж на 1 см2. Гистологические исследования, проведенные до лечения и на 9-й день после терапии, показали некроз опухоли. Поскольку через 6 мес. при проведении сигмоскопии был обнаружен рецидив, процедуру повторили. Различие было только в силе и дозе света: однократно 100 Дж на 1 см2. Через 48 ч. при сигмоскопии был виден очаг локального воспаления, не затрагивающий здоровые ткани. Через неделю облученная область некротизировалась. Ни в первый, ни во второй раз не отмечалось никаких побочных явлений. Не было ни температуры, ни кровотечения, ни изменений моторики толстой кишки. Изменений функции печени или фототоксических реакций также не наблюдалось. Обсуждая полученные результаты, автор отмечает, что нерешенными остаются еще множество вопросов. Оптимальная доза 5-АЛК, сила света и оптимальное время облучения пока неизвестны. Также неясно, как соотносится пик концентрации Пп IХ в плазме с его накоплением в опухолевых тканях. Глубина некроза опухоли также неясна. Надо также иметь в виду, что теоретически введение 5-АЛК per se может вызывать три вида токсических реакций: солнечные ожоги в течение 48 ч., умеренное преходящее нарушение функции печени и умеренную тошноту, реже рвоту тотчас после приема препарата. Это первый документированный случай использования 5-АЛК-индуцированного Пп IХ для ФДТ РТК, который можно смело назвать «биохимической хирургией» для лечения колоректальных новообразований показал, что при некоторых обстоятельствах данная технология имеет право на применение. Работ, посвященных изучению лазерно-индуцированной флюоресценции регионарных лимфоузлов при РТК, в доступной нам литературе мы не нашли. Применение эндоскопической ФДТ позволяет воздействовать на относительно большие участки слизистой толстой кишки без необходимости их непосредственной визуализации. Одной из проблем ФДТ на современном этапе является повышение селективности накопления ФС в опухоли, так как следствием низкой аккумуляции является невысокая эффективность лечения и повышенная чувствительность кожи к дневному свету. С целью повышения этой селективности использовались такие приемы, как химическая модификация периферических заместителей ФС — акту8

4’2015 альное и бурно развивающееся направление химии тетрапиррольных соединений, по которому ежегодное количество публикаций составляет несколько сотен. Другим направлением является ковалентное присоединение (конъюгация) ФС с декстранами (альбумином), с моноклональным антителам против опухолеассоциированных антигенов или образование нековалентных комплексов ФС с липопротеинами (липосомами), комбинация с пенетрантами (диметилсульфоксидом) для усиления липофильности.

5-АЛК–индуцированная ФД становится одной из самых популярных методик визуализации ЗН в мире (для эндогенных соединений резко снижены требования органов фармакологического надзора). Основной проблемой ФД и ФДТ остаются: 1) непосредственная доставка ФС в очаг опухолевого поражения; 2) создание в нем максимальной концентрации (градиент опухоль/нормальная слизистая) — т.н. «селективность»; 3) снижение фототоксичности ФС для здоровых тканей за пределами опухолевого очага. Преимущества ФД и ФДТ: 1) отсутствие перекрестной резистентности и возможное применение нескольких курсов лечения; 2) низкая острая, «темновая» и кумулятивная токсичность (гематологическая, желудочно-кишечная и др.); 3) новые возможности для комбинированного и комплексного лечения ЗН; 4) возможность амбулаторного обследования и лечения пациентов. Очевидные недостатки лазерной терапии — это 1) необходимость специальной дорогостоящей аппаратуры; 2) высокая стоимость ФС; 3) фармакодинамика некоторых ФС (продолжительная экспозиция в тканях, прежде всего в коже, с развитием фототоксических эффектов). Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о влиянии внутри- и надсосудистого низкоинтенсивного лазерного воздействия на процессы гипокоагуляции, активации фибринолиза и дезагрегации форменных элементов крови. Литература 1. Dacosta R.S. New optical technologies for earlier endoscopic gastrointestinal lesions / R.S. Dacosta, B.C. Wilson, N.E. Marcon // J. Gastroent. Hepatol. — 2002. — Vol. 17 (Suppl.). — P. 85-104.

2. Dougherty T.J. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors / T.J. Dougherty, J.E. Kaufman, A. Goldfarb et al. // Cancer Res. — 1978.

— Vol. 38. — P. 2628-2635.

3. Eker C., Montan S., Jaramillo E. et al. // Gut. — 1999, Apr. — Vol. 44 (4). — P. 511-518. Новые технологии в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК 4. Haringsma J. The value of fluorescence technique in gastrointestinal endoscopy: Better than the? / J. Haringsma, G.N.J. Tytgat // Endoscopy. — 1998. — № 4. — P. 416-418.

5. Harris D.M. Endogenous porphyrin fluorescence in tumors / D.M. Harris, J. Werkhaven // Laser Surg. Med. — 1987. — Vol. 7. — P. 467-472.

6. Kapadia C.R., Cutruzzolz F.W., O’Brein K.M. et al. // Gastroenterology. — 1990, Jul. — Vol. 99 (1). — P. 150-157.

7. Kennedy J.C. Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin IX: basic principles and present clinical experience / J.C. Kennedy, R.H. Pottier, D.C. Pross // J. Photochem. Photobiol.B. — 1990. — Vol. 6. — P. 143-148.

4’2015 8. Orth K. Fluorescence detection of small gastrointestinal tumours: principles, technique, first clinical experience / K. Orth, D. Russ, R. Steiner, H.D. Berger // Langenbeck’s Arch. Surg. — 2000. — Vol. 385. — P. 488-494.

9. Gahlen J. Experimentelle Validierung der laser lichtin duzierten Fluoreszenz diagnostik von Dyspasien und Friihkarzinomen des Kolons / J. Gahlen, J. Stern, J. Preβmar et al. // Langenbeck’s Arch. — 1997. — Supp. 1. — P. 141-144.

10. Messmann H. Photodynamic diagnosis of gastrointestinal precancerous lesions after sensitization with 5-aminolevulinic acid. A pilot study / H. Messmann, R. Knuechel, E. Endlicher et al. // Dtsch.

Med. Wochenschr. — 19 98. — Vol. 123. — P. 515-521.

А.З. Альмяшев и соавт. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия рака толстой кишки

9

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

© Ф.Ш. Ахметзянов, В.И. Егоров, Н.Т. Шайхутдинов, В.В. Стрункин, Д.М. Рувинский, Ф.Ф. Ахметзянова, 2015

УДК 616.345-089.843

АСПИРАЦИОННОЕ ЗАБРЮШИННОЕ ДРЕНИРОВАНИЕ ПОЛОСТИ МАЛОГО ТАЗА КАК СПОСОБ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕСОСТОЯТЕЛЬНОСТИ ШВОВ «НИЗКОГО» КОЛОРЕКТАЛЬНОГО АНАСТОМОЗА Ф.Ш. Ахметзянов1,2, В.И. Егоров1, Н.Т. Шайхутдинов2, В.В. Стрункин2, Д.М. Рувинский2, Ф.Ф. Ахметзянова1 ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер М3 РТ», г. Казань

1 2

ASPIRATING DRAINAGE OF THE CAVITY OF THE LESSER PELVIS AS A WAY OF CONSERVATIVE TREATMENT OF LOW-LYING COLORECTAL ANASTOMOTIC LEAK F.Sh. Akhmetzyanov1,2, V.I. Egorov1 , N.T. Shaykhutdinov2, V.V. Strunkin2, D.M. Ruvinskiy2, F.F. Akhmetzyanova1 Kazan State Medical University, Kazan Tatarstan Cancer Center, Kazan

1 2

Ахметзянов Фоат Шайхутдинович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: (843) 292-45-29, +7-917-254-50-86, e-mail: Akhmetzyanov@mail.ru Akhmetzyanov F.Sh — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Oncology, Radiation Diagnostics and Radiotherapy of Kazan State Medical University 49 Butlerov St, Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: (843) 292-45-29, +7-917-254-50-86, e-mail: Akhmetzyanov@mail.ru Реферат. Гнойно-септические осложнения (ГСО) и несостоятельность швов колоректального анастомоза (КРА) являются одними из распространенных и грозных осложнений после операций по поводу рака прямой кишки (РПК). Наиболее часто эти осложнения встречаются при низкорасположенных опухолях прямой кишки и низких внутрибрюшных резекциях. Основополагающим в профилактике и лечении таких осложнений является способ послеоперационного дренирования малого таза. Для дренирования малого таза в большинстве случаев используют пассивные дренажи, установленные через проколы в области промежности. В данной работе отражены результаты применения разработанной авторами дренажей и способа дренирования полости малого таза. Приведены результаты консервативного лечения несостоятельности швов КРА. Ключевые слова: рак прямой кишки, аспирационное дренирование, гнойно-септические осложнения, несостоятельность швов КРА, дренаж «труба в трубе».

Abstract. Septic complications and low-lying colorectal anastomotic leak is one of the most common and serious complications after surgery for colon cancer. Most often, these complications occur in low-lying tumors of the rectum and lower intra-abdominal resection. Fundamental in the prevention and treatment of postoperative complications is a way to drain the pelvis. For drainage pelvis in most cases passive drains established through pinholes in the crotch area. In this paper presents the results of the authors’ use of drains and drainage method of the pelvic cavity. Results of conservative treatment low-lying colorectal anastomotic leak.

Key words: colorectal cancer, suction drainage, purulent-septic complications, low-lying colorectal anastomotic leak, drainage «pipe in pipe».

10

Новые технологии в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

Рис. 1. Схема дренирования после низкой внутрибрюшной резекции прямой кишки с забрюшинным расположением КРА. Вид полости малого таза после восстановления целостности брюшины: 1 — дренажная трубка «труба в трубе», проведенная в полость малого таза забрюшинно через прокол передней брюшной стенки; 2 — брюшная полость; 3 — наружные подвздошные сосуды; 4 — забрюшинная часть полости малого таза; 5 — колоректальный анастомоз

В Российской Федерации заболеваемость РПК за период 1998-2012 гг. выросла с 12,2 до 16,7 на 100 тыс. населения, а по г. Казани — 1990-2013 гг. — более чем на 83% [9]. Хирургический метод лечения РПК является основным, определяющим результаты лечения РПК. Наиболее распространенными ближайшими послеоперационными осложнениями являются гнойносептические, такие как абсцессы и флегмоны малого таза, нагноения послеоперационных ран и перитониты, встречающиеся до 25% случаев [2, 13, 17, 20]. Одним из грозных послеоперационных осложнений является несостоятельность швов колоректального анастомоза, частота которой, по данным разных авторов, может достигать до 40% [2, 13, 19, 21, 22]. При этом отмечается, что риск развития несостоятельности швов КРА особенно высок при расположении анастомоза на высоте ниже 6 см от анокутанной линии [21]. В связи с высокой частотой несостоятельности швов КРА, распространено использование превентивных кишечных стом с целью временно отключить зону сформированного анастомоза от пассажа каловых масс, частота таких стом достигает до 84% [1, 7, 8]. Большую роль в профилактике ГСО играет дренирование полости малого таза. Наиболее распространенным способом ее дренирования, ставшим общепринятым в РФ, является использование однопросветных дренажей и установка их через прокол кожи в области промежности [11, 12]. При этом в

16,4% случаев наблюдаются гнойно-воспалительные явления со стороны полости малого таза [12]. Предлагаются множество способов лечения несостоятельности швов КРА. Наиболее распространенный — формирование разгрузочной двуствольной или одноствольной колостомы после разъединения анастомоза. Однако способ требует проведения релапаротомии с тотальной ревизией брюшной полости и санацией всей брюшной полости, что является травматичным вмешательством и повышает риск осложнений и летальности [3]. Брюсов П.Г. с соавт. [6], после диагностики несостоятельности швов КРА, предлагают формировать трансверзостому через минилапаротомию с дальнейшим проведением промывания раствором антисептика отключенной кишки и брюшной полости через трубку, введенную в отводящий отдел трансверзостомы, при этом промывные воды, попадающие через дефект в анастомозе в брюшную полость, выводятся по дренажам, введенным через разрезы в подвздошных областях к зоне анастомоза, в полость таза и боковые каналы брюшной полости. Лаваж проводят ежедневно до исчезновения примеси гноя в промывных водах. В последующем, в основном через полгода после релапаротомии, производят закрытие трансверзостомы. Федоров В.Д. [12] предлагает способ лечения несостоятельности швов анастомоза после внутрибрюшной резекции прямой кишки методом высоких

Ф.Ш. Ахметзянов и соавт. Аспирационное забрюшинное дренирование полости малого таза как способ ....

11

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК очистительных клизм: при появлении клинических признаков несостоятельности швов анастомоза без симптомов перитонита выполняется проктография, при которой отмечается незначительное попадание контраста в параректальную клетчатку. Через анус проводят зонд и один раз в сутки делают очистительные клизмы. Промывают пресакральное пространство через установленный ранее дренаж раствором диоксидина 4-5 раз в сутки. Процедура проводится до ликвидации нагноительного процесса в малом тазу. Яновой В.В. с соавт. [16] проводят консервативное лечение несостоятельности швов толстокишечного анастомоза методом кишечного лаважа, что осуществляется следующим образом: при появлении клинических признаков несостоятельности швов анастомоза, при частичном его дефекте без явлений перитонита, трансназально устанавливают зонд в двенадцатиперстную кишку, по которому вводят 9-12 л изотонического раствора со скоростью 2,5-3 л в час, после чего зонд удаляют. Лаваж проводят однократно или дважды с интервалом в 10 дней. Мы предлагаем иной метод дренирования полости малого таза после внутрибрюшных резекций с низкорасположенным КРА [5]. В забрюшинную часть полости малого таза через прокол передней брюшной стенки устанавливается двухпросветный аспирационный дренаж «труба в трубе» [4], с помощью которого происходит постоянная аспирация содержимого из полости малого таза вакуумным насосом. Благодаря высокой аспирационной эффективности дренажей, обусловленной специальной системой отверстий и создаваемому турбулентному потоку и способу установки дренажей происходит постоянная аспирация отделяемого из полости малого таза. Промывание полости малого таза в послеоперационном периоде не проводится. Схема дренирования представлена на рисунке 1. Предлагаемый нами метод лечения несостоятельности швов КРА основан на использовании аспирационных дренажей «труба в трубе», установленных еще при операции в забрюшинную часть полости малого таза [4, 5]. При констатации факта клинически значимой несостоятельности швов КРА (поступление по дренажу отделяемого толстокишечного характера) оценивали состояние пациента. При отсутствии симптомов интоксикации и клиники перитонита (100% среди наблюдаемых нами пациентов) проводили консервативное лечение. Сразу делали посев отделяемого из забрюшинного дренажа на микрофлору и чув-

12

4’2015 ствительность к антибиотикам. Профилактически, до получения результатов бактериологического исследования, пациенту назначали антибиотики широкого спектра действия. После диагностики несостоятельности швов КРА назначали голод не менее чем на 3 суток при позднем появлении несостоятельности швов анастомоза (на 8-10 сутки), не менее чем на 1 неделю — при раннем (на 4-5 сутки). Проводился мониторинг лейкоцитарной формулы и динамический клинический осмотр. Назначали инфузионную терапию и комбинированную энтеральную и парентеральную нутритивную поддержку на время голода. В дальнейшем проводилась оценка дефекта анастомоза с помощью водорастворимого йода, вводимого по двухпросветной трубке, установленной в полость малого таза. Именно этот метод является, по нашему мнению, наиболее щадящим для КРА по сравнению с ФКС и проктографией, а способ установки дренажа позволяет выполнить данное обследование достаточно информативно. После оценки дефекта анастомоза, в случаях отсутствия затеков и хорошем самочувствии больного, разрешали пить воду, бульоны. Сроки удаления дренажей индивидуальны. После удаления дренажа обычно отделяемого по отверстию не наблюдается, а еще через день больного выписывают из стационара. Целью данного исследования было изучение эффективности применения разработанных нами двухпросветных дренажей «труба в трубе», устанавливаемых по разработанной нами методике для консервативного лечения несостоятельности швов колоректального анастомоза.

Материалы и методы Анализу подвергнуты данные о 124 пациентах, которым на базе №2 РКОД МЗ РТ в период с января 2011 по январь 2015 гг. выполнялись внутрибрюшные резекции прямой кишки с формированием забрюшинного КРА с установкой двухпросветных дренажей в забрюшинную часть полости малого таза через прокол на передней брюшной стенке. Непрерывность толстой кишки восстанавливалась формированием КРА ручным или аппаратным способом. Ни одному пациенту превентивная кишечная стома не накладывалась. Демографические, нозологические данные, детали операции, данные о послеоперационных осложнениях и летальности, гистологические данные внесены в электронную архивную базу. Предоперационные

Новые технологии в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

Таблица 1. Демографические и нозологические данные пациентов и результаты лечения Количество больных: n=124 Параметры

Абсолютное число

%%

52 72

41,9 58,1

0717

86,3 13,7

Cопутствующая патология: Сахарный диабет Анемия ИБС ОНМК

12 42 56 5

9,6 33.9 45.2 4

Степень опухоли по T: T1 T2 T3 T4

9 14 79 22

7.3 11.3 63.7 17.7

Регионарные метастазы: N0 N+

83 41

66.9 33.1

Отдаленные метастазы: M0 M1

104 20

83.9 16.1

Вид операции: Внутрибрюшная резекция прямой кишки Комбинированная или сочетанная внутрибрюшная резекция прямой кишки

98 26

79.0 21.0

Вид анастомоза: Ручной двухрядный конец в конец Аппаратный

110 14

88,7 11,3

Послеоперационные осложнения: Несостоятельность швов КРА Паретическая кишечная непроходимость Нагноение послеоперационной раны Тромбофлебиты Пневмония Острый инфаркт миокарда Перфорация язвы 12 п.к. Псевдомембранозный колит

21 1 1 2 3 1 1 1

16,9 0,8 0,8 1,6 2,4 0,8 0,8 0,8

Послеоперационная летальность

4

3,2

Причины летальности: Повторный острый инфаркт миокарда ТЭЛА Спаечная кишечная непроходимость с некрозом тонкой кишки Стресс-язвы тонкой кишки

1 1 1 1

Пол: Мужчины Женщины Состояние, ASA: I-II III-IV

обследования включали такие обязательные методы диагностики, как фиброколоноскопия, УЗИ органов брюшной полости, малого таза, почек, рентгенография органов грудной клетки, ирригография, а для

оценки дефекта анастомоза, как уже сказано выше, контрастное исследование полости малого таза через забрюшинный дренаж. Оцениваемые параметры включали в себя пол, возраст, ИМТ, физическое состо-

Ф.Ш. Ахметзянов и соавт. Аспирационное забрюшинное дренирование полости малого таза как способ ....

13

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

Таблица 2. Зависимость несостоятельности швов КРА от среднего расстояния опухоли от ануса Наличие несостоятельности КРА

Расстояние опухоли от ануса, см min-max

M±m

есть

5 – 16

11,8±0,6

нет

6 – 18

13,7±0,3

ИТОГО

5 – 18

13,4±0,3

t

P

2,74

<0,01

-

-

Таблица 3. Зависимость несостоятельности швов КРА от среднего расстояния анастомоза от ануса Наличие несостоятельности КРА

Расстояние анастомоза от ануса, см min-max

M±m

есть

2–8

5,5±0,4

нет

3 – 13

7,7±0,2

ИТОГО

2 – 13

7,4±0,2

t

P

4,36

<0,01

-

-

Таблица 4. Влияние факторов на риск возникновения несостоятельности швов КРА № п/п

Наименование фактора риска

Статистический критерий

Направление связи

р

1

Женский пол

χ =0,77

прямая

>0,05

2

ИБС

χ2=2,86

прямая

>0,05

3

Размеры первичной опухоли

χ =1,43

прямая

>0,05

4

Наличие регионарных метастазов (N1-N3)

χ2=1,09

прямая

>0,05

5

Возраст

t=1,48

прямая

>0,05

2

6

Расстояние опухоли от ануса

t=2,74

обратная

<0,01

7

Расстояние анастомоза от ануса

t=4,36

обратная

<0,01

яние по ASA, TNM опухоли, высоту расположения опухоли от ануса, объем операции, высоту расположения анастомоза от ануса, сопутствующая патология, размеры дефекта анастомоза (табл. 1). Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа в соответствии с результатами проверки сравниваемых совокупностей на нормальность распределения. Статистический анализ проводился с использованием программы IBM SPSS Statistics 20. В случае анализа количественных показателей, полученные нами данные, исходя из принадлежности к определенной группе пациентов, объединялись в вариационные ряды, в которых проводился расчет средних арифметических величин (M), средних квадратических отклонений (σ) и средних ошибок средней арифметической (m) по стандартным формулам. Сравнение показателей, измеренных в номинальной шкале, проводилось при помощи критерия χ2 Пирсона. В случае анализа четырехпольных таблиц, нами рассчитывался критерий χ2 с поправкой Йейтса. Различия показателей 14

2

считались статистически значимыми при уровне значимости p<0,05. Результаты Из 124 пациентов женщин было 72, мужчин — 52. Медиана возраста была 66 года (от 34 до 89 лет). Старше 60 лет было 95 пациентов (76,6%), а старше 70 лет — 54 (43,5%). У 21 из 124 больных (16,9%) в послеоперационном периоде диагностирована несостоятельность швов колоректального анастомоза, из них женщин было 10, мужчин — 11. У трех из этих пациентов использовался аппаратный метод формирования анастомоза, у 18 — ручной двухрядный. Медиана развития несостоятельности швов КРА составила 7 суток (от 3 до 8 суток). Дефект анастомоза оценивался с помощью контрастного исследования полости малого таза введением по дренажу водорастворимого йода. Медиана размера дефекта составила 1,8 см (от 1 до 3 см), медиана срока удаления дренажей — 14 суток (от 10 до 21). По нашим наблюдениям, за этот срок под постоянной аспирацией кишечного содержимоНовые технологии в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК го наступает демаркация по ходу дренажа. Медиана продолжительности послеоперационного койко-дня была 24 койко-дня (от 19 до 29). В послеоперационном периоде умерли 4 из 124 больных (3,2%). Данные о расстоянии опухоли от ануса представлены в таблице 2, данные о расстоянии КРА от ануса — в таблице 3. По таблице 2 видно, что среднее расстояние между опухолью и анусом, в зависимости от наличия несостоятельности швов КРА, имело статистически значимые различия (t=2,74; p<0,01). Различия среднего расстояния между анастомозом и анусом в зависимости от наличия несостоятельности швов КРА являются статистически значимыми (t=4,36; p<0,01) — таблица 3. По остальным факторам статически значимой зависимости не выявлены, но была прослежена прямая зависимость по некоторым показателям. Сводные данные о влиянии факторов, имеющих клиническую и статистическую значимость на риск возникновения несостоятельности КРА, а также о направлении связи и значении соответствующих статистических критериев представлены в таблице 4. Ни одному пациенту по поводу несостоятельности швов КРА не понадобилось проведение повторной операции, с помощью использования аспирационных дренажей, установленных во время первой операции, это осложнение разрешена консервативным способом. Обсуждение При использовании общепринятого классического способа дренирования высокая частота инфицирования полости малого таза (по данным В.Д. Федорова [12] — 16,4% случаев), по нашему мнению, связана с попаданием инфекции через проколы для дренажей после восстановления функционирования кишечника. Нашу версию о вторичном инфицировании тазовой полости подтверждает, отсутствие перитонита и низкий процент (0,8%) нагноения срединной раны в наших наблюдениях. По нашему мнению, недостатками данного метода являются: 1) необходимость в ежедневных перевязках и промывании дренажей, что достаточно тяжело переносится пациентами в раннем послеоперационном периоде; 2) большая нагрузка на медицинский персонал; 3) достаточно высокий процент гнойных осложнений как со стороны послеоперационной раны, так и полости малого таза; 4) длительно незаживающие свищи в области промежности, образующиеся нередко из дренажных ран.

4’2015 У M.R. Lee с соавт. [18], при локализации опухоли на уровне и ниже 12 см от ануса, частота несостоятельности швов КРА достигли 42%. В наших же случаях, в группе пациентов с несостоятельностью швов КРА, средняя высота расположения опухоли составила 11,8 см ±0,6 (от 5 до 16 см). По данным литературы, превентивные кишечные стомы накладываются с целью временно отключить зону сформированного анастомоза, но они сами по себе не влияют на частоту несостоятельности швов КРА, а скорее служат для предотвращения осложнений, возникающих вследствие несостоятельности швов КРА [7, 8, 15]. Предлагаемый В.Д. Федоровым [12] способ консервативного лечения несостоятельности швов КРА, на наш взгляд, имеет недостаток, так как изначально сам способ дренирования повышает риск инфицирования полости малого таза и развития ГСО. Метод лечения несостоятельности швов КРА, предлагаемый Брюсовым П.Г. [6], включают в себя формирование кишечной стомы, что, наш взгляд, не является необходимостью при использовании нашей методики дренирования полости малого таза. Повторные операции и наложение кишечных стом влекут за собой дополнительные осложнения [7, 8, 12, 15]. Предлагаемый метод В.В. Янового [16], является довольно трудоемкой и инвазивной процедурой и усложняет его применение. К тому же, по данным В.Д. Федорова [12], в процессе лаважа происходит значительное вымывание микрофлоры кишечника, число факультативно-анаэробных микроорганизмов снижается более чем в 10 000 раз, у 5-9% больных встречается рвота. По нашему мнению, ГСО напрямую связаны со способом дренирования полости малого таза однопросветными дренажами (в наших наблюдениях у пациентов с несостоятельностью швов КРА опосредованных осложнений не диагностировано). Полученные результаты консервативного лечения несостоятельности швов колоректального анастомоза позволяют говорить о высокой эффективности аспирационного дренирования полости малого таза с использованием разработанных нами дренажей и методики установки их. Благодаря высокой аспирационной эффективности дренажей, обусловленной специальной системой отверстий и создаваемому турбулентному потоку и способу установки дренажей, в случае возникновения несостоятельности швов КРА происходит постоянная аспирация кишечного отделяемого из полости малого таза, тем самым предотвращаются нагноения в полости малого таза и развитие перитонита; снижа-

Ф.Ш. Ахметзянов и соавт. Аспирационное забрюшинное дренирование полости малого таза как способ ....

15

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК ются расходы на лечение, связанные с повторными операциями и госпитализациями; отсутствует психологическая травма больного, связанная с наличием кишечной стомы. Литература 1. Абелевич А.И. Нерешенные вопросы низкой передней резекции прямой кишки / А.И. Абелевич, Д.В. Комаров, А.А. Ларин и др. // Хирургия. — 2008.

— № 6. — С. 63-66.

2. Александров В.Б. Рак прямой кишки / В.Б. Александров. — М: Вузовская книга, 2001. — 208 с.

3. Алиев С.А. Тактика хирургического лечения послеоперационных осложнений у больных с обтурационной непроходимостью ободочной кишки опухолевой этиологии / С.А. Алиев // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. — 1999. — № 3. — С. 66-70.

4. Ахметзянов Ф.Ш., Шайхутдинов Н.Т., Ахметзянова Ф.Ф. Дренаж послеоперационный «труба в трубе». Патент на изобретение № 100726. Бюлл. № 36 от 2010 года.

5. Ахметзянов Ф.Ш., Шайхутдинов Н.Т., Ахметзянова Ф.Ф. Способ послеоперационного дренирования малого таза. Патент на изобретение № 2438603. Бюлл. № 1 от 2012 года.

6. Брюсов П.Г. Профилактика несостоятельности сигморектальных анастомозов после передней резекции прямой кишки по поводу рака / П.Г. Брюсов, И.М. Иноятов, С.Н. Переходов // Хирургия. — 1996. — № 2. — С. 45-48.

7. Васильев С.В. Превентивные кишечные стомы в хирургии рака прямой кишки / С.В. Васильев, Д.Е. Попов, В.В. Григорян и др. // Матер. Науч.-практ. конф. с Междунар. участием «Достижения и перспективы реабилитации в колопроктологии». — СПб, 2007. — С. 54-55.

8. Ем А.Е. Применение превентивных кишечных стом в хирургическом лечении рака прямой кишки / А.Е. Ем, С.В. Васильев, В.В. Григорян и др. // Вопросы онкологии. — 2007. — № 4. — С. 484-486.

9. Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. — М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. — 232 с.

10. Маркарьян Д.Р. Мультидисциплинарный подход к плановому хирургическому лечению колоректального рака у пациентов старческого возраста / Д.Р. Маркарьян, П.В. Царьков, В.В. Никода и др. // Хирургия. — 2012. — № 2. — С. 4-13.

11. О дарюк Т.С. Хирургия рака прямой кишки / 16

4’2015 T.C. Одарюк, Г.И. Воробьев, Ю.А. Шелыгин. — М.: ООО «Дедалус», 2005. — 255 с.

12. Федоров В.Д. Оперативная колопроктология: руководство для врачей / В.Д. Федоров, Г.И. Воробьев, В.Л. Ривкин. — М.: ГНЦ проктологии, 1994. — 432 с.

13. Ханевич М.Д. Колоректальный рак: подготовка толстой кишки к операции / М.Д. Ханевич, М.А. Шашолин, А.А. Зязин. — М.: МедЭкспертПресс; Петрозаводск: ИнтелТек, 2003. — 136 с.

14. Холдин С.А. Новообразования прямой и сигмовидной кишки. — М.: Медицина, 1977. — 504 с.

15. Царьков П.В. Факторы риска развития несостоятельности аппаратного анастомоза после выполнения передней и низкой передней резекции прямой кишки / П.В. Царьков, Д.Ф. Ермаков, И.А. Тулина // В сб. Всеросс. форума «Пироговская хирургическая неделя». — СПб, 2010. — С. 416-417.

16. Яновой В.В. Полное кишечное промывание в комплексном лечении несостоятельности толстокишечных анастомозов / В.В. Яновой, О.И. Жуков, Ю.В. Кривша // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. — 1987. — № 8. — С. 48-50.

17. C enter M. Global Cancer Facts & Figures 2010 / M. Center, R. Siegel, A. Jemal // Amer. Cancer Society. — 2011. — 58 p.

18. Lee M.R. Risk factors for anastomotic leakage after resection for rectal cancer / M.R. Lee, C.W. Hong, S.N. Yoon et al. // Hepatogastroenterology. — 2006. — Vol. 53, № 71. — Р. 682-686.

19. Warschkow R. Risk Factors for Anastomotic Leakage after Rectal Cancer Resection and Reconstruction with Colorectostomy. A Retrospective Study with Bootstrap Analysis / R. Warschkow, T. Steffen, J. Thierbach, T. Bruckner // Ann. Surg. Oncol. — 2010.

— P. 2331-2340.

20. Weaver M. Oral neomycin and erythromycin compared with single-dose systemic metronidazole and ceftriaxone prophylaxis in elective colorectal surgery / M. Weaver, D.V. Burdon, D.J. Youngs // Am. J. Surg. — 1986. — Vol. 151. — P. 437-442.

21. Williams N.S. De-functioning stomas: a prospective controlled trial comparing loop ileostomy with loop transverse colostomy / N.S. Williams, D.G. Nasmyth, D. Jones, A.H. Smith // Br. J. Surg. — 1986. — № 73. — P. 566-570.

22. Yang Liu. Risk Assessment on Anastomotic Leakage after Rectal Cancer Surgery: An Analysis of 753 Patients / L. Yang, X.E. Huang, J.N. Zhou // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. — 2013. — Vol. 14. — P. 4447-4453. Новые технологии в онкологии

Организация онкологической помощи

© Р.Ш. Хасанов, К.Т. Шакиров, С.Е. Габитова, И.Ф. Раббаниев, Б.К. Мазитов, Л.Г. Карпенко, 2015

УДК 616.351:616.348-006.6:614.2(470.41)

Состояние онкологической помощи населению при колоректальном раке в Республике Татарстан Р.Ш. Хасанов1-3, К.Т. Шакиров1-3, С.Е. Габитова1, И.Ф. Раббаниев1, Б.К. Мазитов1, Л.Г. Карпенко1-3 ¹ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань ²Приволжский филиал ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН», г. Казань ³ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Казань

Status of cancer care to the population in colorectal cancer in the Republic of Tatarstan R.Sh. Khasanov1-3, K.T. Shakirov1-3, S.E. Gabitova1, I.F. Rabbaniev1, B.K. Mazitov1, L.G. Karpenko1-3 ¹Tatarstan Cancer center, Kazan ²Volga Region branch of RCRC named after N.N. Blokhin of the RAMS, Kazan ³Kazan State Medical Academy, Kazan Шакиров Камиль Тавхитович — заместитель главного врача по организационно-методической работе ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ» 420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. +7-905-318-11-52, e-mail: Kaml.Shakirov@tatar.ru Shakirov K.T. — Deputy Chief of the organizational and methodical work of Tatarstan Cancer Center 29 Sibirskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420029, tel. +7-905-318-11-52, e-mail: Kaml.Shakirov@tatar.ru Резюме. Неуклонный рост числа больных колоректальным раком, высокий уровень инвалидизации пациентов и, как следствие, значительные социально-экономические потери общества, поддерживают непреходящий интерес к проблеме совершенствования онкологической помощи населению при новообразованиях ободочной и прямой кишок. Поэтому, изучение состояния онкологической помощи населению при указанных локализациях опухолей является актуальной задачей. В статье представлена динамика показателей состояния онкологической помощи населению Республики Татарстан при раке ободочной и прямой кишок за период 2010-2014 годы. Ключевые слова: рак ободочной кишки, рак прямой кишки, состояние онкологической помощи населению.

Abstract. Continued growth in the number of colorectal cancer patients, a high level of disability of patients and, as a consequence, a significant socio-economic losses of the society, maintain an enduring interest in the problem of improving cancer care for tumors of the colon and rectum. Therefore, the study of the state of cancer care in these tumor sites is an important task. The article shows the dynamics of cancer care to the population of the Republic of Tatarstan in cancer of the colon and rectum for the period 2010-2014.

Key words: colon cancer, rectal cancer, oncological aid to the population.

Введение Количество больных злокачественными новообразованиями (ЗНО) толстого кишечника (ободочной и прямой кишок) в Российской Федерации (РФ), состоящих на учете в 2014 году, составило 325 509, или 9,9% от общего числа пациентов, находившихся под наблюдением на

конец 2014 года. Среди пациентов, с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования, у 11,2% локализацией опухоли являлась толстая кишка (54 466 больных) [8]. За период 2003-2013 гг., в России заболеваемость колоректальным раком увеличилась на 21,85%, в том числе раком ободочной кишки — на 24,24%, раком прямой кишки — на 18,36%.

Р.Ш. Хасанов и соавт. Состояние онкологической помощи населению при колоректальном раке в Республике...

17

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

В Республике Татарстан по итогам 2014 года колоректальный рак составил 11,0% в структуре заболеваемости населения (1556 случаев), заняв третье место в структуре заболеваемости, уступив только раку молочной железы и кожи (с меланомой) [8]. За период 2003-2013 годы отмечено увеличение показателя заболеваемости колоректальным раком на 35,5%, а смертности — на 18,2%. Изучение показателей состояния онкологической помощи населению при колоректальном раке в динамике позволяет оценить достижения и неудачи онкологической службы и всего здравоохранения в целях повышения качества специализированного лечения опухолей толстой кишки. Материалы и методы Для изучения состояния онкологической помощи населению при раке ободочной и прямой кишок в Республике Татарстан использовали данные форм Государственной статистической отчетности № 35 «Сведения о больных злокачественными новообразованиями», по Республике Татарстан, за период 20102014 годы [9]. Сбор данных осуществляли по общепринятым методикам [3, 4]. Результаты Важным показателем состояния онкологической помощи населению, характеризующим эффективность деятельности здравоохранения на территориальном уровне, является показатель раннего выявления опухолей, или доля впервые выявленных больных на I-II стадиях. Выявление и лечение злокачественных новообразований на ранних стадиях развития процесса обеспечивает в 75% длительный и стойкий клинический эффект, в то время как выявление опухоли с обширным распространением практически в 100%

случаев исключает возможность получения стабильного клинического результата [1, 5]. Еще в конце прошлого века рядом отечественных авторов отмечалось, что более 40% впервые выявленных больных имеют запущенные формы заболевания, когда возможности для радикального лечения ограничены [7]. Проблема раннего выявления рака на популяционном уровне не решена до сих пор: в 2014 году в Российской Федерации распространенную стадию заболевания имеют более половины больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования ободочной кишки и около 50% пациентов с впервые выявленным раком прямой кишки [9]. В Республике Татарстан также, несмотря на значительные достижения здравоохранения, до недавнего времени не удавалось в полной мере реализовать программы предупреждения и раннего выявления заболеваний социального характера, в первую очередь — онкологических [2]. Однако в последние годы наметилась положительная тенденция в раннем выявлении новообразований в указанных локализациях. Так, доля лиц, выявленных на I-II стадиях за период 2010-2014 годы, при раке ободочной кишки увеличилась на 5,3% и составила в 2014 году 46,9% (в РФ — 43,1%). При раке прямой кишки, за тот же период, выявление на ранних стадиях увеличилось на 1,6% и составило в 2014 году 56,9% (в РФ — 49,0%). Динамика показателя за период 2010-2014 годы представлена в таблицах 1, 2. Соответственно, за период 2010-2014 годы доля лиц, выявленных на продвинутых стадиях заболеваемости (показатель запущенности) в Республике Татарстан снизилась при раке ободочной кишки на 1,2%, при раке прямой кишки — на 1,6%. Показатель запущенности в 2014 году составил при раке ободочной кишки 28,4% (в РФ — 27,7%), при раке прямой кишки — 43,1% (в РФ — 48,3%).

Таблица 1. Доля лиц, выявленных на I-II стадиях заболевания при раке ободочной кишки (С18), в % Территория

2010

2011

2012

2013

2014

Прирост/ убыль

РТ

41,6

45,5

48,9

43,9

46,9

5,3

РФ

39,6

40,0

42,0

41,9

43,1

3,5

Таблица 2. Доля лиц, выявленных на I-II стадиях заболевания при раке прямой кишки (С19-21), в %

18

Территория

2010

2011

2012

2013

2014

Прирост/ убыль

РТ

55,3

54,8

55,6

59,0

56,9

1,6

РФ

45,6

48,1

47,6

48,1

49,0

3,4

Организация онкологической помощи

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

Таблица 3. Доля лиц, выявленных на поздних стадиях заболевания при раке ободочной кишки (С18), в % Территория

2010

2011

2012

2013

2014

Прирост/ убыль

РТ

29,6

29,5

27,0

30,7

28,4

-1,2

РФ

27,9

28,0

27,5

27,6

27,7

-0,2

Таблица 4. Доля лиц, выявленных на поздних стадиях заболевания при раке прямой кишки (С19-21), в % Территория

2010

2011

2012

2013

2014

Прирост/ убыль

РТ

44,7

42,3

41,9

40,0

43,1

-1,6

РФ

51,6

48,6

49,2

48,8

48,3

-3,3

Таблица 5. Летальность на 1-м году с момента установления диагноза рака ободочной кишки (С18), в % Территория

2010

2011

2012

2013

2014

Прирост/ убыль

РТ

32,7

34,3

31,0

29,0

27,5

-5,2

РФ

32,0

30,5

29,6

27,6

28,4

-3,6

Таблица 6. Летальность на 1-м году с момента установления диагноза рака прямой кишки (С19-21), в % Территория

2010

2011

2012

2013

2014

Прирост/ убыль

РТ

27,5

24,0

26,2

24,3

19,9

-7,6

РФ

28,6

27,7

25,8

23,7

24,9

-3,7

2014

Прирост/ убыль

Таблица 7. Доля лиц, состоящих на учете 5 и более лет при раке ободочной кишки (С18), в % Территория

2010

2011

2012

2013

РТ

51,3

51,7

52,6

52,6

53,2

1,9

РФ

48,8

49,6

49,4

50,2

51,3

2,5

Таблица 8. Доля лиц, состоящих на учете 5 и более лет при раке прямой кишки (С19-21), в % Территория

2010

2011

2012

2013

2014

Прирост/ убыль

РТ

49,6

50,2

51,1

51,7

52,2

2,6

РФ

48,9

49,9

49,6

49,6

50,0

1,1

Динамика показателя за период 2010-2014 годы представлена в таблицах 3, 4. Показатель одногодичной летальности отражает как состояние ранней диагностики, так и эффективность противоопухолевого лечения. В 2014 году доля лиц, умерших в течение 1 года с момента установления диагноза злокачественного новообразования, составила в Республике Татарстан: при раке ободочной кишки — 28,4%, при раке прямой кишки — 43,1%. Динамика показателя за период 2010-2014 годы представлена в таблицах 5, 6. Позитивная динамика приведенных выше показателей способствует увеличению продолжительности жиз-

ни пациентов. В 2014 году доля лиц, состоящих на учете 5 и более лет, составила в Республике Татарстан: при раке ободочной кишки — 53,2% (в РФ — 51,3%), при раке прямой кишки — 52,2% (в РФ 50,0%). Динамика показателя за период 2010-2014 годы представлена в таблицах 7, 8. Обсуждение За рассматриваемый период, в РТ отмечена положительная динамика показателей состояния онкологической помощи населению при раке ободочной и прямой кишок. Увеличилась доля больных, выявленных

Р.Ш. Хасанов и соавт. Состояние онкологической помощи населению при колоректальном раке в Республике...

19

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК на ранних стадиях заболевания. Снизились показатели запущенности. Уменьшилась доля больных, умирающих на 1-м году с момента установления диагноза. Закономерно увеличилось количество больных, состоящих на учете 5 и более лет. Определенные достижения при оказании онкологической помощи населению в РТ связаны с проведенными в 2010-2011 годах мероприятиями по формированию онкологического кластера, функционально объединяющего медицинские организации, участвующие в оказании медицинской помощи населению при выявлении (подозрении) онкологических заболеваний. Схематически его можно представить в виде пирамиды. В ее основании находятся учреждения здравоохранения, осуществляющие первичную медицинскую помощь населению (фельдшерско-акушерские пункты, смотровые кабинеты и поликлиники ЛПУ). Основными задачами этих учреждений являются раннее выявление онкологических заболеваний, первичное обследование пациентов и их направление на этапы уточняющей диагностики и специализированного лечения. На вершине пирамиды находится специализированное онкологическое учреждение — Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ. В 2010 году Центром информационных технологий Кабинета Министров Республики Татарстан и Диспетчерским центром Минздрава РТ произведено оснащение оборудованием 600 автоматизированных рабочих мест врачей первичных онкологических кабинетов и врачей различных специальностей, осуществляющих оказание медицинской помощи населению при онкологических заболеваниях в 84 учреждениях здравоохранения онкологического кластера. Автоматизированные рабочие места врачей объединены общим информационным пространством в системе «ДЦ.Онко». Наличие в республике Государственной интегрированной системы телекоммуникаций позволяет широко использовать возможности телемедицины в процессе уточняющей диагностики новообразований через программный комплекс Центрального архива медицинских изображений. Функциональное взаимодействие между участниками процессов оказания медицинской помощи населению при онкологических заболеваниях (ЛПУ первичной медико-санитарной помощи и специализированной онкологической помощи) осуществляют первичные онкологические кабинеты, структурно расположенные на базе поликлиник ЛПУ. Деятельность медицинских организаций РТ в системе онкологического кластера

20

4’2015 способствует повышению качества онкологической помощи населению. Выводы Деятельность медицинских организаций РТ в системе онкологического кластера способствует повышению качества онкологической помощи населению. Необходимо продолжить работу в целях повышения эффективности деятельности медицинских организаций, оказывающих первичную онкологическую помощь населению. Литература 1. Двойрин В.В. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1995 г. / В.В. Двойрин, Е.М. Аксель, Н.Н. Трапезников. — М.: ОНЦ РАМН, 1996. — 125 с.

2. Зыятдинов К.Ш. Современное состояние и перспективы развития системы охраны здоровья населения / К.Ш. Зыятдинов, А.А. Гильманов // Общественное здоровье и здравоохранение. — 2005. — № 1-2. — С. 7-12.

3. Контроль качества онкологической помощи населению с использованием современных информационных систем: пособие для врачей / Под ред. проф. В.М. Мерабишвили, проф. В.В. Старинского. — СПб, 2005. — С. 27-45.

4. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных / В.М. Мерабишвили. — СПб, 2006. — 440 с.

5. Напалков Н.П. Введение / Н.П. Напалков // Сборник научных трудов НИИ онкологии им. Н.П. Петрова. — Л., 1985. — С. 7.

6. Отчет о состоянии здоровья населения и деятельности системы здравоохранения Республики Татарстан в 2007 году и задачах на 2008 год. Министерство здравоохранения Республики Татарстан. — Казань, 2008. — С. 12.

7. Райхман Я.Г. Теоретические основы профилактики рака / Я.Г. Райхман. — 2009. — 350 с.

8. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена. — 2015. — 250 с.

9. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 г. / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена. — М., 2015. — 236 с.

Организация онкологической помощи

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

© Б.А. Бердов, Д.В. Ерыгин, А.А. Невольских, О.К. Курпешев, И.Г. Закурдяева, Л.Н. Титова, 2015

УДК 616.351-006.6-085

Междисциплинарный подход в лечении рака прямой кишки Б.А. Бердов, Д.В. Ерыгин, А.А. Невольских, О.К. Курпешев, И.Г. Закурдяева, Л.Н. Титова МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, г. Обнинск

Multidiciplinary approach to the treatment of rectal cancer B.A. Berdov, D.V. Erigin, A.A. Nevolskykh, O.K. Kurpeshev, I.G. Zakurdyaeva, L.I. Titova A. Tsyb Medical Radiological Research Centre — branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, Obninsk

Бердов Борис Александрович — доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе 249031, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, д. 10, тел.: (48439) 9-30-08, +7-903-817-22-32, e-mail: berdov@mrrc.obninsk.ru Berdov B.A. — D. Med. Sc., Professor, Deputy Director for Science 10 Marshal Zhukov St., Obninsk, Russian Federation, 249031, tel.: (48439) 9-30-08, +7-903-817-22-32, e-mail: berdov@mrrc.obninsk.ru Реферат. Профессиональная междисциплинарная команда в составе онкохирурга, радиолога-диагноста, радиолога-терапевта, патоморфолога и химиотерапевта могут свести частоту ошибочных решений в процессе лечения больного к минимуму. По нашим данным, коллективное обсуждение плана лечения больного командой специалистов привело к снижению частоты местных рецидивов с 13,7 до 4,9% (P<0,001) и улучшению общей (P=0,015) и безрецидивной 5-летней выживаемости (P=0,003). Преимущества наиболее очевидны у больных со II (P=0,039) и III (P=0,037) стадиями, при низкой степени дифференцировки опухоли (P=0,032) и ее локализации в нижнеампулярном отделе прямой кишки (P=0,011). Ключевые слова: операбельный, местнораспространенный и прогностически неблагоприятный рак прямой кишки, междисциплинарный подход в лечении.

Abstract. Multidisciplinary approach of specialized team made up of oncosurgeon, radiologist, radiation oncologist, therapist, pathologist, and chemotherapist to treatment of rectal cancer can minimize the frequency of wrong conclusions drawn in the course of treatment. Our experience demonstrates improved patients’ outcome due to multdisciplinary management of the disease: the frequency of local metastases decreased from 13.7 to 4.9% (P<0.001), overall and disease-free 5-year survival increased, P=0.015 and P=0.003 respectively. Advantage of the collaborative work is more pronounced in patients with rectal cancer of stages II (P=0.039) and III (P=0.037), low grade tumor (P=0.032) and location of the tumor in the lower part of the rectum (P=0.011).

Key words: rectal cancer: resectable, locally advanced and prognostically unfavorable, multidisciplinary approach, management and treatment.

Ежегодно в России регистрируется более 26 тыс. случаев заболевания раком прямой кишки и умирает от этой формы злокачественных новообразований более 16 тыс. человек [3]. В настоящее время при лечении больных раком прямой кишки (РПК) вопросы целесообразности соблюдения принципов комбинированного лечения ушли из области дискуссии и переместились в плоскость практического применения. Выбор оптимального метода лечения и вероятный прогноз прямо зависят от точности и полноты диагностической информации об опухоли, полученной на

этапе дооперационного обследования. До недавнего времени в руках онколога было ограниченное число методов, позволяющих получить информацию о распространении опухоли в клетчаточных пространствах малого таза. Сегодня новые технологии открыли для нас огромные возможности визуализации местного, лимфа- и гематогенного распространения опухоли. Появились новые, весьма значимые по чувствительности, МРТ характеристики опухолевой прогрессии, влияющие на результаты лечения. В частности, для РПК визуализация собственной фасции органа позво-

Б.А. Бердов и соавт. Междисциплинарный подход в лечении рака прямой кишки

21

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК лила достаточно точно оценить глубину инвазии опухоли в мезоректум и, следовательно, объективизировать распространенность опухоли в малом тазу, и как следствие, выстроить оптимальную схему последовательного применения лучевого, лекарственного и хирургического методов лечения [15, 24]. Она открыла доступ к информации о состоянии лимфатических узлов и сосудистой инвазии опухоли. Незаменима МРТ и при оценке эффективности лучевой и лекарственной терапии [14]. Естественно дать детальную характеристику опухолевой прогрессии до операции может только высококвалифицированный диагност, знакомый со всеми особенностями лечебной схемы, работающий в единой команде с онкохирургом. Диагностическая информация дает возможность лучевому терапевту и хирургу решить, как наиболее оптимально провести лечение больного: оперировать сразу или начать с неоадъювантной лучевой или химиолучевой терапии. Как провести лечение с наименьшими рисками для радикальности и последующей органосберегательной составляющей оперативного вмешательства. Онкохирург — это центральная фигура мультидисциплинарной команды [8]. В его руках основной метод хирургического лечения, открывающий дорогу к полному излечению. Он должен быть профессионалом с тем, чтобы использовать все возможности свести к минимуму риски развития рецидива заболевания, а в процессе операции максимально сохранить функцию органа, при этом получить качественный материал для морфологического исследования. Эти данные совершенно необходимы клиницисту для последующего окончательного заключения о стадии заболевания, химиотерапевту для правильного выбора схемы адьювантного лекарственного лечения, а лучевому терапевту, в отдельных случаях, локализовать мишень для послеоперационной лучевой терапии. Профессиональная мультидисциплинарная команда в составе онкохирурга, радиолога-диагноста, радиолога-терапевта, патоморфолога и химиотерапевта могут свести частоту ошибочных решений в процессе лечения больного к минимуму, и, как показывает опыт зарубежных исследований, улучшить отдаленные результаты лечения РПК [16, 30]. В многочисленных исследованиях были изучены механизмы возникновения местных рецидивов и показано значение такого прогностического параметра, как расстояние от опухоли до циркулярной границы резекции (ЦГР) [4, 6, 9]. Оно определяется при морфологическом исследовании как минимальное расстояние от опухоли или ее метастазов в жиро22

4’2015 вой клетчатке до циркулярного (латерального) края резекции. ЦГР считается не вовлеченной в тех случаях, когда это расстояние превышает 1 мм. Показано, что расстояние от опухоли до ЦГР менее 3 мм, является важным прогностическим фактором и свидетельствует о высоком риске отдаленного метастазирования и низкой выживаемости больных [5]. Не меньшее значение имеет информация о дистальном распространении опухоли [13]. Мы провели собственное исследование особенностей дистального распространения у 37 больных резектабельным РПК [6]. Интрамуральное распространение на расстоянии более 5 мм от макроскопически видимого нижнего полюса опухоли было отмечено у 35% больных, более 10 мм — только у 2 (5%) больных с III стадией заболевания. Частота дистального экстрамурального распространения составила 16% (6 из 37 больных); у всех больных имелась III стадия заболевания. Только в двух случаях было отмечено распространение опухоли на расстоянии более 10 мм. В итоге у всех больных с распространением опухоли дистальнее 10 мм от ее нижнего полюса имелась III стадия заболевания. Частота дистального распространения у больных с III стадией составила 15,4% (4 из 26 больных); ни в одном случае не превысило 2 см. Для объективного анализа результатов лечения больных РПК необходимо выбрать четкие объективные критерии дооперационной диагностики, которые могут дать возможность описать опухоль для последующей сравнительной оценки результатов лечения больных. Первые попытки создания таких критериев базировались на очень субъективном методе диагностики — пальцевом исследовании прямой кишки. Простую, но удобную в клиническом применении классификацию предложили Nicholls с соавт. в 1985 г. [26]. Он разделил все опухоли прямой кишки на подвижные (mobile), ограниченно подвижные (tethered) и фиксированные (fixed). В различных модификациях такая классификация принята во многих клиниках. Более детальная классификация была предложена Hahnloser c cоавт. (2003 г.) для рецидивов рака прямой кишки: F0 — не фиксированные, F1 — фиксированные с одной стороны, F2 — фиксированные с 2 сторон, F3 — фиксированные с 3 сторон [22]. Такое разделение также может быть применимо и для первичной опухоли, хотя и подразумевает значительное влияние субъективного фактора. Фиксация опухоли при пальцевом исследовании является доказанным неблагоприятным прогностическим фактором и может быть использована в качестве критерия первоначальной оценки степени местного Организация онкологической помощи

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК распространения РПК. В нашей клинике, на протяжении многих лет занимающейся лечением больных РПК, мы выделяем несколько форм заболевания: резектабельный, прогностически неблагоприятный и местнораспространенный рак. Для повседневного использования понятие резектабельный РПК можно описать следующим образом: это мобильная или ограниченно мобильная при пальцевом исследовании опухоль, при которой, по данным МРТ, отсутствуют признаки инвазии в клетчаточные пространства таза и смежные органы. У больных резектабельным раком, прежде всего, необходимо ответить на два ключевых вопроса, касающихся применения лучевой терапии в предоперационном периоде: кому из больных показана лучевая терапия и какой из режимов облучения предпочтительнее. В настоящее время не существует единых подходов к лечению больных резектабельным РПК. Стандартным подходом к лечению больных со II-III стадией РПК в США является проведение пролонгированной химиолучевой терапии с отсроченным оперативным вмешательством [25]. Есть другая более сдержанная точка зрения, где пролонгированной химиолучевой терапии отводится место только у больных с высоким риском вовлечения ЦГР [27]. Целью лучевой терапии — локального метода воздействия на опухоль и зоны регионарного метастазирования, у больных с резектабельной опухолью по данным метаанализов и рандомизированных исследований, является снижение частоты местных рецидивов и как следствие улучшение выживаемости. В 2010 году Augestad K.M с соавторами из Норвегии провели большое исследование, в котором участвовало 123 колопроктологических центра, главным образом из стран Северной Америки, Европы и Азии [12]. В результате опроса было показано, что существуют большие различия между центрами в отношении метода предоперационного лучевого воздействия. При выборе режима подведения очаговой дозы они сводятся к двум схемам: интенсивному облучению (5 Гр х 5 дней) и пролонгированному (1,8-2 Гр х 25). В 101 из 123 центров большее предпочтение было отдано пролонгированным схемам лечения, когда в задачу лучевой терапии входило увеличение расстояния от опухоли до ЦГР. Как уже говорилось онкохирург центральная фигура мультидисциплинарной команды. Оперируя ему необходимо учесть все сведения о больном, полученные в результате дооперационного обследования, весь опыт профилактики рецидивов и минимизации осложнений при выполнении различных типов хирургических вмешательств. Хирург дол-

4’2015 жен быть всесторонне ориентирован в проблеме и иметь достаточный опыт работы в операционной. Так, в странах Европы хирургу необходимо иметь в своем врачебном багаже минимум 20 операций в год [7]. При современной технике хирургического лечения на выживаемость больных, помимо расстояния опухоли до латерального края резекции, огромное влияние оказывает наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы. Вот почему у большинства больных резектабельным раком завершает лечебную схему консолидирующая адъювантная химиотерапия. Химиотерапевт, получив данные от патолога, планирует финальную стадию терапевтической схемы. По данным регистра Эрлангена (Германия) 2010 г., даже при N0 частота рецидивов достигает 8,4%, N1 — 14,8%, N2 — 33,5%. По данным Eriksen et al. 2007 г., у больных с Т3N0 статусом она составляет 9,7-19,4% [19]. У больных в стадии T3N1 и T3N2 она варьирует в пределах 16,8-33,4 и 29,0-36,5% соответственно. При сочетании двух наиболее неблагоприятных факторов — множественных метастазов в лимфатические узлы и «положительного» латерального края (≤1 мм) — частота отдаленного метастазирования может достигать 77,7%, а общая 5-летняя выживаемость снижается до 25,7%. По нашим данным, коллективное обсуждение плана лечения больного командой специалистов приводит к снижению частоты местных рецидивов с 13,7 до 4,9% (P<0,001) и улучшению общей (P=0,015) и безрецидивной 5-летней выживаемости (P=0,003). Преимущества были наиболее очевидны у больных со II (P=0,039) и III (P=0,037) стадиями, при низкой степени дифференцировки опухоли (P=0,032) и ее локализации в нижнеампулярном отделе (P=0,011). Общая 5-летняя выживаемость больных составила 73,3+5,2%, безрецидивная — 61,5+5,5%, скорректированная — 78,7+4,9%. Более сложная задача стоит перед мультидисциплинарной командой при лечении больных с местнораспространенным и прогностически неблагоприятным раком прямой кишки. Их роднят лишь нестандартные подходы к лечению и прежде всего показания к различным видам неоадъювантной терапии, включающей лучевую, химиолучевую или термохимиолучевую терапию. Роль онкохирурга у этих больных особенно значима. Необходимо четко описать стадию заболевания, обозначив ее принятыми в настоящее время символами международной классификации, и сформулировать задачи мультидисциплинарной команде специалистов. Одной из важных проблем является выбор единого и универсального определения термина «местно-распространенный рак прямой кишки»

Б.А. Бердов и соавт. Междисциплинарный подход в лечении рака прямой кишки

23

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК (МРРПК). На практике часто смысловое значение этого понятия различается не только между различными клиниками, но и в одной и той же в разные временные периоды. Распространенной ошибкой, которую допускают исследователи при сравнительном анализе результатов лечения с данными зарубежных источников, является отождествление отечественного термина «местно-распространенный» и западного «locally advanced». К последнему за рубежом чаще всего относят операбельные формы РПК с наличием негативных прогностических факторов, при этом резектабельность и инвазия в соседние структуры не являются основными критериями включения в эту группу. Для того чтобы сформулировать верное определение, необходимо выделить те особенности клинического течения местнораспространенного процесса, которые предопределяют необходимость применения нестандартных подходов к лечению. При отсутствии противопоказаний к операции всем больным РПК в стадии Т3-4N0-2M0 проводится предоперационная лучевая терапия, с последующим оперативным вмешательством и адьювантной химиотерапией. Неопределенной остается тактика ведения пациентов, когда выполнение стандартного хирургического вмешательства (под стандартом подразумевается операция с тотальной мезо-

4’2015 ректумэктомией) недостаточно для радикального удаления опухоли, т.е. когда опухоль инфильтрирует мезоректальную фасцию или распространяется за ее пределы. В 2013 году было предложено следующее определение местно-распространенного рака прямой кишки: это любые опухоли прямой кишки, для удаления которых в объеме R0, на основании данных предоперационной МРТ диагностики, потребуется расширение объема резекции за пределы мезоректального слоя [18]. В настоящее время это определение является наиболее используемым в международном сообществе для больных, требующих не стандартных подходов при выборе метода лечения. В нашей клинике мы используем следующее определение: местнораспространенный рак прямой кишки — это резко ограниченная в подвижности или неподвижная опухоль с вовлечением или разрушением по данным МРТ собственной фасции, без явных признаков отдаленного метастазирования у больных, которым в связи с распространением ее за переделы органа невозможно выполнить радикальную операцию без высокого риска развития местного рецидива в ближайшие сроки после операции. Для больных с прогностически неблагоприятным РПК фактор «подвижности опухоли» не является определяющим. Более значима для них локализация опухоли в нижнеампуляр-

Рис. 1. Схема комбинированного лечения больных с капецитабином 24

Организация онкологической помощи

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК ном отделе, где собственная фасция органа отсутствует, что повышает вероятность распространения ее за пределы стенки кишки. МРТ симптоматика сосудистой и/ или периневральной инвазии, множественное поражение лимфатических узлов малого таза, положительная циркулярная граница резекции, что свидетельствует о высоком риске местного рецидивирования и отдаленного метастазирования при выполнении радикальной операции. Хотя методика лечения в обеих группах больных сходная, но задачи разные. В случае местного распространения добиться максимальной регрессии первичной опухоли, в прогностически неблагоприятном варианте снизить ее агрессивный потенциал с целью создания более благоприятных условий для выполнения R-0 операции, особенно это касается случаев планирования органосохранной операции. В зависимости от меняющихся задач мы применяем несколько схем предоперационной химиолучевой терапии. Схема облучения на фоне капецитабина по эффективности, уровню токсичности, удобству применения более предпочтительна (рис. 1). Подтверждением этого положения служат результаты наших сравнительных исследований по частоте полных регрессий. Капецитабин по сравнению с 5-ФУ повысил число больных с полной регрессией опухоли с 8 до 21%. Однако в нашем случае при оценке отдаленных результатов этот фактор не оказал существенного влияния. Пятилетняя безрецидивная выживаемость после предоперационной лучевой терапии в сочетании с капецитабином и 5-фтрурацилом была приблизительно равной 62,4+9,0 и 57,2+7,3% соответственно [2]. Для больных с высоким риском метастазирования мы применяем более сложную схему предоперационной химиолучевой терапии с включением оксалиплатина, обладающего радиосенсибилизирующими свойствами в сочетании с фторпиримидинами. Эффективность введения в схему лечения оксалиплатина оценена в исследовании 2-й фазы [21, 23, 28, 29]. Частота полных регрессий варьировала от 14 до 30%. Первая фаза исследования была направлена на определение максимально переносимой дозы (МПД), которая составила 60 мг/м2 в неделю. Среди 32 пациентов с МПД, частота полных регрессий достигла 25%, что значительно отличалось от показателей полной регрессии Немецкой группы исследователей по изучения РПК, в которой она составила только 10%. Следует однако сказать, что у 38% больных развилась диарея 3 и 4 степени. Только 56% больным были проведены все запланированные 6 циклов введения оксалиплатина. Данные рандомизированных исследований EORTC 22921 (2005 г.) и FFCD 9203

4’2015 (2006 г.) по показателям резектабельности, частоте полных регрессий, общему числу рецидивов и пятилетней выживаемости убедительно демонстрируют эффективность химиолучевой терапии у больных МРРПК. Реализовать конформную лучевую терапию — это сложная задача лучевого терапевта. В экспериментальном исследовании мы попытались изучить механизмы более выраженного терапевтического эффекта сочетанного химиолучевого воздействия на опухоль. В нашем Центре Ерыгиным Д.В. с соавт. 2015 г. на биопсийном материале, взятом у больных с генерализованными опухолями нижнеампулярного отдела прямой кишки, были изучены изменения в цикле деления клеток опухоли на фоне химиолучевой терапии [2]. Установлено увеличение количества клеток не только в ранней S-, но и в G1-фазе клеточного цикла. При этом после прекращения инфузии препарата эффект сохранялся до 30 часов. Это позволило предположить, что длительное введение лекарственного препарата ведет к изменению цикла деления опухолевых клеток и перераспределению их в радиочувствительные фазы, что «вероятно» и может влиять на результативность ответа опухоли на сочетанное лекарственное и лучевое воздействия. В мае 2009 года на ежегодном заседании Американского общества клинической онкологии были доложены предварительные результаты двух больших рандомизированных исследований по изучению роли оксалиплатина в предоперационной химиолучевой терапии больных раком прямой кишки [11, 20]. В итальянском исследовании Terapia Adjuvante Retto (STAR-01) 747 пациентов с клинической стадией T3/4 и/или с поражением лимфатических узлов при операбельном РПК были рандомизированы на две группы, которые получали неоадъювантную ХЛТ+5-ФУ (50,40 Гр + ДВНИ 5-ФУ в дозе 225 мг/м2 в сутки) с или без оксалиплатина (в дозе 60 мг/м2 еженедельно). В полном объеме ХЛТ+5-ФУ без оксалиплатина была проведена у 96% больных и у 90% с включением его в лечебную схему. Оперативные вмешательства в объеме TME были выполнены в период от 6 до 8 недель у 94 и 93% пациентов, соответственно. Необходимо отметить, что в группе с оксалиплатином имела место значительно более высокая токсичность 3 и 4 степени (8% без оксалиплатина и до 24% с оксалиплатином,P<0.001). При этом не было отмечено какого-либо улучшения показателя полной регрессии опухоли (16% против 15%) и частоты сфинтеросохраняющих операций. Таким образом, оценка потенциальных преимуществ оксалиплатина в предоперационной терапии РПК остается открытой до получения отдаленных результатов двух рандомизированных исследований, о которых мы говорили выше, а

Б.А. Бердов и соавт. Междисциплинарный подход в лечении рака прямой кишки

25

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК также результатов исследования NSABP R-04. Сегодня в пользу его применения говорит лишь один, но весьма значимый факт, уменьшение частоты метастазов в отдаленные сроки после лечения [11]. Показатель полных регрессий и его зависимость от продолжительности интервала облучения — операция считается важным положительным фактором прогноза результатов лечения. В последнее время в Европейских клиниках ему уделяется очень большое внимание, значимость его была предметом дискуссии на Конгрессе ассоциации колопроктологов России в апреле 2015 г. была установлена прямая зависимость между частотой полных ответов и увеличением его продолжительности [10]. Однако эксперименты с интервалом привели к повышению показателя смертности на 20% при увеличении его с 60 до 75 дней [17]. Этот показатель делает практически неуместными комментарии. Аденокарцинома прямой кишки относится к категории радиорезистентных опухолей, адьювантная доза облучения, даже в сочетании с химиотерапией, не является радикальной. Мы исследовали на биопсийном материале, взятом у больных с генерализованный РПК, сроки пострадиационного восстановления после лучевого воздействия на опухоль суммарной дозой 50 Гр [1]. Было установлено, что активизация клеточного цикла в опухоли начинается спустя 4 недели после облучения. Все это говорит о том, что на сегодня нет смысла разрушать сложившийся стандарт комбинированного лечения опухолей прямой

4’2015 кишки во имя призрачной надежды на полное излечение с помощью лучевой или химиолучевой терапии. Исследование современных возможностей сочетанного лучевого и лекарственного лечения возможно лишь у больных с абсолютными противопоказаниями к операции и больных упорно отказывающихся от оперативного вмешательства. Для больных РПК с высоким риском метастазирования мы вернулись к модифицированному варианту предоперационной термохимиолучевой терапии. Завершена первая фаза исследования. Пролечено 28 больных местно-распространенным раком прямой кишки, с клинической стадией T3-4N0-2M0-1. Лучевая терапия проводилась методикой классического фракционирования дозы в РОД 2 Гр до СОД 50 Гр в течение 3 недель, при температуре в опухоли 43-44 гр. °С, в течение 60 минут. Количество сеансов гипертермии не превышало 6. Химиотерапия проводилась по схеме CAPOX: капецитабин 825 мг/м2 два раза в день, с 1-го по 14-й день и с 22-го по 33-й дни лучевой терапии, оксалиплатин 50 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й, 8-й, 22-й, 28-й дни лучевой терапии (рис. 2). Первые предварительные данные исследования показали приемлемый уровень токсичности: тромбоцитопения 3 ст. развилась у 2-х больных (8%), резектабельность опухоли составила 86%. При исследовании препарата удаленной опухоли у 4-х больных выявлена полная морфологическая регрессия опухоли. Опыт применения пролонгированной предоперационной

Рис. 2. Схема комбинированного лечения с больных высоким риском метастазирования 26

Организация онкологической помощи

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК химиолучевой и термохимиолучевой терапии у больных местно-распространенным и прогностически неблагоприятным РПК позволяет сделать ряд выводов: предоперационная химиолучевая терапия повышает резектабельность опухоли, увеличивает число органосберегающих операций, совместима со всеми видами оперативных вмешательств и повышает пятилетнюю выживаемость. Капецитабин позволяет снизить частоту токсических реакций и дает возможность достоверно увеличить количество полных регрессий опухоли. Как и при лечении больных резектабельным раком все заканчивается тщательным анализом всех морфологических данных для выбора наиболее оптимальной схемы адъювантной лекарственной терапии. Заключая можно сказать следующее; успешное лечение больных РПК на современном этапе определяется несколькими слагаемыми: тщательным дооперационным обследованием по разработанному протоколу с применением МРТ органов малого таза, проведенной по показаниям предоперационной лучевой терапией, выполненным в соответствии с современными принципами хирургическим вмешательством, тщательным патоморфологическим исследованием и связанной с ним консолидирующей лекарственной и лучевой терапией. От слаженной работы всех звеньев мультидисциплинарной команды зависят качество жизни и онкологические результаты лечения больных. Будущее такого подхода во многом будет определяться появлением более эффективных радиосенсибилизаторов, новых химиопрепаратов, а главное увеличением числа хирургов-онкологов, ориентирующихся в возможностях вспомогательных методов лечения и владеющих современной техникой операций. Литература 1. Бердов Б.А. Терморадиотерапия при местнораспространенном раке прямой кишки / Б.А. Бердов, Г. Ментешашвили // Вопросы онкологии. — 1984.

— Т. 30, № 6. — С. 87-91.

2. Ерыгин Д.В. Неоадъювантная химиолучевая терапия местнораспространенного рака прямой кишки / Д.В. Ерыгин, Б.А. Бердов, А.А. Невольских и др. // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. — 2015. — Т. 4, № 1. — С. 13-21.

3. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2015. — 250 с.

4’2015 4. Невольских А.А. Дистальное распространение при раке прямой кишки / А.А. Невольских, Б.А. Бердов, Д.С. Ланцов и др. // Колопроктология. — 2009. — № 2. — С. 19-26.

5. Невольских А.А. Латеральный край резекции как фактор прогноза при раке прямой кишки / А.А. Невольских, Б.А. Бердов, Ю.Т. Неборак и др. // Сибирский онкологический журнал. — 2010. — № 5 (41).

— С. 5-10.

6. Невольских А.А. Факторы прогноза и выживаемость больных резектабельным раком прямой кишки / А.А. Невольских, Б.А. Бердов, Л.Н. Титова и др. // Колопроктология. — 2009. — Т. 4, № 30. — С. 32-38.

7. Помазкин В.И. Влияние специализации хирургов на улучшение отдаленных результатов лечения колоректального рака / В.И. Помазкин // Онкохирургия. — 2010. — Т. 2, № 1. — С. 38-43.

8. Правосудов И.В. Мультидисциплинарный подход к лечению больных раком прямой кишки: оценка клинического и патологического ответа у больных, получавших предоперационную химиолучевую терапию / И.В. Правосудов, И.И. Алиев, П.В. Шулепов и др. // Онкологическая колопроктология. — 2012. — № 1. — С. 7-11.

9. Сидоров Д.В. Современный подход к оценке радикальности хирургического лечения рака прямой кишки / Д.В. Сидоров, О.А. Майновская, М.В. Ложкин и др. // Колопроктология. — 2011. — № 1. — С. 13-18.

10. Тюляндин С.А. Оптимальные сроки выполнения хирургической резекции после лучевой терапии при местно-распространенном раке прямой кишки / С.А. Тюляндин // Газета Российского общества клинической онкологии. — 2015. — Вып. 3. — С. 9.

11. Aschele C. Preoperative fluorouracil (FU) — based chemoradiation with and without weekly oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic response analysis of the Studio Terapia Adjuvante Retto (STAR) 01 randomized phase III trial [abstract] / C. Aschele, C. Pinto, S. Cordio et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27 (18 suppl) — 804 S. Abstract 4008.

12. Augestad K.M. International Preoperative Rectal Cancer Management: Staging, Neoadjuvant Treatment, and Impact of Multidisciplinary Teams / K.M. Augestad, R.-O. Lindsetmo, J. Stulberg et al. // World J. Surg. — 2010. — Vol. 34. — P. 2689-2700.

13. Bernstein T.E. What is a safe distal recection margin in rectal cancer patients treated by low anterior resection without preoperative radiotherapy? / T.E. Bernstein, B.H. Endreseth, P. Romundstad et al. // Colorectal. Dis. — 2012. — Vol. 14, № 2. — P. 48-55.

Б.А. Бердов и соавт. Междисциплинарный подход в лечении рака прямой кишки

27

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК 14. Brown G. Morphologic predictors of lymph node status in rectal cancer with use of high-spatial-resolution MR imaging with histopathologic comparison / G. Brown, C.J. Richards, M.W. Bourne et al. // Radiology. — 2003.

— Vol. 227. — P. 371-377.

15. Brown G. Preoperative assessment of prognostic factors in rectal cancer using high-resolution magnetic resonance imaging / G. Brown, A.G. Radcliffe, R.G. Newcombe et al. // Br. J. Surg. — 2003. — Vol. 90. — P. 355-364.

16. Burton S. MRI directed multidisciplinary team preoperative treatment strategy: the way to eliminate positive circumferential margins? / S. Burton, G. Brown, I.R. Daniels et al. // Br. J. Cancer. — 2006. — Vol. 94. — P. 351-357.

17. Ciara R. Huntington Optimal timing of surgical resection after radiation therapy in locally advanced rectal adenocarcinoma: An analysis of the National Cancer Database (NCDB) / Ciara R. Huntington, Danielle Boselli, Joshua S. Hill, Jonathan C. Salo // J. Clin. Oncol. — 2015. — Vol. 33. (suppl 3; abstr 510).

18. Consensus statement on the multidisciplinary management of patients with recurrent and primary rectal cancer beyond total mesorectal excision planes // Br. J. Surg. — 2013. — Vol. 100, № 8. — P. 1009-1014.

19. Eriksen M.T. Prognostic groups in 1676 patients with T3 rectal cancer treated without preoperative radiotherapy / M.T. Eriksen, A. Wibe, J. Haffner et al. // Dis. Colon Rectum. — 2007. — Vol. 50, № 2. — P. 156-164.

20. Gerard J. Randomized multicenter phase III trial comparing 2 neoadjuvant chemoradiotherapy (CT— RT) regimens (RT45—Cap versus RT50—Capox) in patients with locally advanced rectal cancer: results of the ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 [abstract] / J. Gerard, D. Azria, S. Gourgou—Bourgade et al. // J. Clin. Oncol.

— 2009. — Vol. 27 (18 suppl). — P. 797. Abstract 4007.

21. Gerard J.P. Preoperative concurrent chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer with high—dose radiation and oxaliplatin— containing regimen: the Lyon R0—04 phase II trial / J.P. Gerard, O. Chapet, C. Nemoz et al. // J. Clin. Oncol.

2003. — Vol. 21. — P. 1119-1124.

22. Hahnloser D. Curative potential of multimodality therapy for locally recurrent rectal cancer /

4’2015 D. Hahnloser, H. Nelson, L.L. Gunderson et al. // Ann. Surg. — 2003. — Vol. 237, № 4. — P. 502-508.

23. Machiels J.P. Phase II study of preoperative oxaliplatin, capecitabine and external beam radiotherapy in patients with rectal cancer: the RadiO-xCape study / J.P. Machiels, L. Duck, B. Honhon et al. // Ann. Oncol.

— 2005. — Vol. 16. — P. 1898-1905.

24. Mercury Study Group. Diagnostic accuracy of preoperative magnetic resonance imaging in predicting curative resection of rectal cancer: prospective observational study [Электронный ресурс] // BMJ. — 2006. — Vol. 333, № 7572. — P. 779.

— Doi: 10.1136/bmj.38937.646400.55. — Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC1602032/?tool=pubmed, свободный. Дата обращения: 17.03.2010.

25. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: rectal cancer // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. — 2009. — Vol. 7, № 8. — P. 838-881.

26. Nicholls R.J. Clinical local staging of rectal cancer / R.J. Nicholls, D.J. Galloway, A.Y. Mason et al. // Br. J. Surg. — 1985. — Vol. 72, Suppl. — P. S51-52.

27. Norwegian Gastrointestinal Cancer Group. Colorectal cancer and anal cancer. Guidelines for physicians [in Norwegian]. — Режим доступа: http://www. ngicg.no/gronnbokgronnbok.htm, свободный. Дата обращения: 18.07.2012.

28. Rodel C. Multicenter phase II trial of chemoradiation with oxaliplatin for rectal cancer / C. Rodel, T. Liersch, R.M. Hermann et al. // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25. — P. 110-117.

29. Ryan D.P. Phase I/II study of preoperative oxaliplatin, fluorouracil, and external—beam radiation therapy in patients with locally advanced rectal cancer: Cancer and Leukemia Group B 89901 / D.P. Ryan, D. Niedzwiecki, D. Hollis, et al. // J. Clin. Oncol. — 2006.

— Vol. 24. — P. 2557-2562.

30. Taylor F.G.M. Preoperative high-resolution magnetic resonance imaging can identify good prognosis stage I, II, and III rectal cancer best managed by surgery alone. A prospective, multicenter, European study / F.G.M. Taylor, P. Quirke, R.J. Heald et al. // Ann. Surg. — 2011. — Vol. 253. — P. 711-719.

Перечень сокращений РПК — рак прямой кишки МРРПК — местнораспространенный рак прямой кишки МРТ — магнитнорезонансная томография ЦГР — циркулярная граница резекции МПД — максимально переносимая доза 28

Организация онкологической помощи

Клинические исследования и опыт в онкологии © А.М. Козлов, С.В. Козлов, О.И. Каганов, А.В. Скупченко, А.Н. Сомов, 2015

УДК 616.36-089.166

ЦИТОРЕДУКТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ больных с множественными билобарными метастазами колоректального рака в печень С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАДИОЧАСТОТНОЙ ТЕРМОАБЛАЦИИ А.М. Козлов, С.В. Козлов, О.И. Каганов, А.В. Скупченко, А.Н. Сомов ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер», г. Казань

Cytoreductive TREATMENT OF PATIENTS WITH MULTIPLE BILOBAR colorectal cancer metastases in the liver with the use of radio frequency thermal ablation A.M. Kozlov, S.V. Kozlov, O.I. Kaganov, A.V. Skupchenko, A.N.Somov Samara State Medical University, Samara Samara Oncology Center, Samara

Козлов Алексей Михайлович — аспирант кафедры онкологии 443010, г. Самара, ул. Красноармейская д. 19, кв. 59, тел. +7-903-302-11-10, e-mail: kozlov.aleksey85@gmail.com Kozlov A.M. — postgraduate student of the Department of Oncology 19 Krasnoarmeyskaya St., fl. 59, Samara, Russian Federation, 443010, tel. +7-903-302-11-10, e-mail: kozlov.aleksey85@gmail.com Реферат. В настоящем исследовании представлены результаты лечения 168 пациентов с диагнозом колоректальный рак 4 стадии с синхронными билобарными метастазами в печени. В основной группе (78 пациентов) циторедуктивное удаление опухоли сопровождалось радиочастотной термоаблацией метастатических образований. В контрольной группе (90 пациентов) выполнялись только циторедуктивные операции. Ключевые слова: радиочастотная термоаблация, колоректальный рак, билобарные метастазы в печень.

Abstract. This study presents the results of the treatment of 168 patients with a diagnosis of colorectal cancer stage 4 with bilobar liver metastases. In the control group (78 patients) cytoreductive surgery carried out with atypical liver resection. In the study group (90 patients), removal of the tumor was followed by radiofrequency thermal ablation of liver metastases.

Key words: radiofrequency termoablation, colorectal cancer, bilobar liver metastases.

Введение Колоректальный рак остается одним из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований человека [1]. Весьма тревожным является тот факт, что на 100 вновь выявленных больных раком ободочной и прямой кишки приходится более 70 умерших, из них на 1-м году с момента установления диагноза — около 40% [2, 3]. Эта закономерность обусловлена тем, что при первичном обращении пациентов к врачу запущенные формы рака (III-IV стадии) диагностируются у 71,4% пациентов раком ободочной

кишки и у 62,4% в случаях заболевания раком прямой кишки [4-6]. В последнее время отношение к больным с диссеминированными формами колоректального рака (КРР) значительно поменялось. Это стало возможным благодаря прогрессу в хирургическом лечении метастатических поражений печени [7, 8]. Целью циторедуктивного хирургического метода при комбинированном лечении больных с метастазами КРР является уменьшение опухолевой массы, что влияет на успех применения в последующем химиотерапии и позволяет достичь пятилетней выживаемости в 3550% случаях [9, 10, 11]. Основной причиной отказа от

А.М. Козлов и соавт. Циторедуктивное лечение больных с множественными билобарными метастазами ...

29

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК операции является техническая невозможность удаления всех очагов с сохранением достаточного объема функционирующей паренхимы [12, 13, 14]. В случае множественных билобарных метастазов возможно выполнение расширенной гемигепатэктомии, однако такие операции сопровождаются высоким риском развития интра- и послеоперационных осложнений [15]. К сожалению, важно так же отметить, что после проведения хирургического лечения риск развития новых метастазов остается высоким. Прогрессия заболевания возникает у 60-80% больных в течение 10 лет [16]. Актуальным остается поиск малоинвазивных методов лечения метастазов КРР в печени, целью которых является продление жизни пациентов [17]. К таким методам относится радиочастотная термоаблация (РЧА), которая используется для локальной деструкции опухолевой ткани под воздействием радиочастотных волн, что приводит к сухому коагуляционному некрозу в очаге [18, 19]. Цель исследования — улучшить ближайшие и отдаленные результаты циторедуктивного лечения больных с синхронными множественными билобарными метастазами колоректального рака в печени. Материалы и методы Проведено лечение 168 пациентов с диагнозом КРР 4 стадии с синхронными множественными билобарными метастазами в печени. В период с 2008 по 2013 годы у 78 больных (основная группа) циторедуктивное удаление опухоли сопровождалось термоаблацией метастатических образований. У 90 больных (контрольная группа) циторедуктивные операции на толстой кишке проводились без воздействия на метастатические очаги в печени. В послеоперационном периоде пациенты обеих групп получали химиотерапию по схеме FOLFOX. Соотношение мужчин и женщин в группах исследования составило 1:1, средний возраст — 55,47±6,71 и 57,39±4,99 лет (t=1,71, p=0,09) соответственно. Общее число выявленных метастатических очагов в основной группе составило 384, в контрольной — 443. Метастазы были множественные (4-6 образований) и располагались в печени билобарно. Среднее число их в основной и контрольной группах составило 5,13±0,76 и 5,03±0,89 (p=0,24), размеры — 2,52±0,72 и 2,68±0,87 см (p=0,29) соответственно.

30

4’2015 Больные анализируемых групп поступали в стационар для проведения хирургического лечения. У всех пациентов была выставлена 4 стадия заболевания, учитывая наличие отдаленных метастазов в печени, что соответствовало значению М1 по системе ТNM. Пациентам обеих групп после проведенной операции назначалась химиотерапия по схеме FOLFOX. Проводился постоянный мониторинг больных в течение пяти лет после операции. Результаты исследования При исследовании ближайших результатов хирургического лечения был проведен сравнительный анализ объема интраоперационной кровопотери, частоты возникновения послеоперационных осложнений, длительности послеоперационного периода. Важным критерием оценки любой хирургической операции является число и частота возникших после нее осложнений. В основной группе послеоперационные осложнения наблюдались у 9 (12%), в контрольной — у 13 (14%) пациентов (p=0,140). Возникшие осложнения были как общехирургическими, так и связанными с операцией на толстой кишке и печени. Осложнения после РЧА диагностированы у 4 пациентов (3,7%). Было выявлено, что применение метода РЧА значимо не влияет на увеличение числа послеоперационных осложнений. Возникшие осложнения стали причинами летальных исходов в послеоперационном периоде. В основной группе развитие острой сердечной недостаточности привело к летальному исходу у одного пациента (1,8%). В контрольной группе летальность составила 3,7%. Значимой разницы в показателях послеоперационной летальности выявлено не было (р=0,136). Сроки восстановления больных после операции и число возникших осложнений в группах исследования значимо не повлияли на длительность послеоперационного периода. Средняя продолжительность пребывания в стационаре пациентов составила в основной группе 13,15±0,83, а в контрольной — 12,18±3,79 койко-дня (p=0,170). Мониторинг пациентов в послеоперационном периоде включал в себя инструментальные методы исследования толстой кишки, рентгенографию легких, УЗИ и КТ брюшной полости. В основной группе рецидивы в области РЧА были выявлены у 9 (11%). Прогрессия метастатического процесса в виде появления новых метастазов диагностирована у 13 (17%) в

Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК основной группе, и у 41 (46%) пациента контрольной группы (р=0,01). Результаты исследований легли в основу проведенного сравнительного анализа результатов безрецидивной выживаемости в обеих группах. Показатели трехлетней безрецидивной выживаемости в основной группе достигли 13% по сравнению с контрольной группой, где были получены лишь одногодичные результаты — 7,0%. Кривые безрецидивной выживаемости различались значимо (статистика логрангового критерия 3,76, р=0,000). Медианы безрецидивной выживаемости в основной и контрольной группах достигла 11 и 5 месяцев соответственно. Показатели четырехлетней общей выживаемости в основной группе достигли 7%, тогда как в контрольной группе были достигнуты лишь трехлетние показатели — 13%. Кривые общей выживаемости различались значимо (статистика логрангового критерия 3,77, р=0,000). Медиана общей выживаемости в основной и контрольной группах достигла 18 и 11 месяцев соответственно. Выводы Таким образом, выполнение радиочастотной термоаблации множественных билобарных метастатических образований колоректального рака в печени при циторедуктивных операциях не ухудшает ближайшие результаты хирургического лечения, при этом значимо улучшает безрецидивную и общую выживаемость, по сравнению с пациентами, которым проводилась операция без воздействия на метастатические очаги. Литература 1. Козлов С.В. Применение радиочастотной термоаблации в комбинированном лечении больных с билобарными метастазами колоректального рака печени / С.В. Козлов, О.И. Каганов, М.В. Ткачев и др. // Международный научно-исследовательский журнал. — 2014. — № 3-4 (22). — С. 114.03 2. Козлов С.В. Прогнозирование риска развития прогрессии заболевания после радиочастотной термоаблации метастазов колоректального рака в печени / С.В. Козлов, О.И. Каганов, М.В. Ткачев и др. // Международный научно-исследовательский журнал. — 2014. — № 3-4 (22). — С. 114-115.04 3. Кутырёва Ю.Г. Результаты применения озонотерапии после проведения радиочастотной аблации метастазов колоректального рака в печень / Ю.Г. Кутырёва, О.И. Каганов, М.О. Воздвиженский и

4’2015 др. // Врач скорой помощи. — 2012. — № 2. — С. 048-050.07 4. Козлов С.В. Применение метода термоаблации при паллиативных операциях / С.В. Козлов, О.И. Каганов, Ю.Г. Кутырева и др. // Врач скорой помощи. — 2012. — № 3. — С. 062-065.08 5. Козлов С.В. Применение радиочастотной термоаблации при анатомических резекциях печени / С.В. Козлов, О.И. Каганов, Ю.Г. Кутырёва, И.Г. Труханова // Паллиативная медицина и реабилитация.

— 2011. — № 4. — С. 39-41.013 6. Кутырёва Ю.Г. Использование методов экстракорпоральной непрерывной коррекции гемостаза в интенсивной терапии критических состояний / Ю.Г. Кутырёва, И.Г. Труханова, О.И. Каганов и др. // Врач скорой помощи. — 2011. — № 9. — С. 36-39.019 7. Каганов О.И. Результаты радиочастотной аблации при паллиативном лечении колоректальных метастазов печени / О.И. Каганов, С.В. Козлов, Ю.Г. Кутырева и др. // Врач скорой помощи. — 2011. — № 10.

— С. 46-49.020 8. Козлов С.В. Сравнительная оценка качества жизни больных при проведении циторедуктивных операций с применением радиочастотной аблации колоректальных метастазов и атипичной резекции печени / С.В. Козлов, О.И. Каганов, М.О. Воздвиженский и др. // Паллиативная медицина и реабилитация. — 2010. — № 2. — С. 6-10.026 9. Патент на изобретение RUS 2343872 Способ лечения пациентов с диагнозом рак желчного пузыря. Тявкин В.П., Савинков В.Г., Каганов О.И., Горбачев А.Л., Киркиж В.С., Чамзинская Л.И. Опубл. 23.03.2007 10. Кутырёва Ю.Г. Применение метода озонотерапии крови в послеоперационном периоде больным с радиочастотной аблацией колоректальных метастазов печени / Ю.Г. Кутырёва, О.И. Каганов, С.В. Козлов и др. // Паллиативная медицина и реабилитация. — 2009. — № 4. — С. 23-24.034 11. Каганов О.И. Применение метода радиочастотной аблации с целью паренхиматозного гемостаза при резекциях печени у больных с колоректальными метастазами / О.И. Каганов // Аспирантский вестник Поволжья. — 2009. — № 7-8. — С. 84-86.035 12. Козлов С.В. Проблемы оказания квалифицированной и специализированной хирургической помощи / С.В. Козлов, А.В. Мешков, О.И. Каганов // Медицинская наука и образование Урала. — 2008.

— Т. 9, № 3. — С. 88a-90.040 13. Каганов О.И. Результаты применения метода ради-

А.М. Козлов и соавт. Циторедуктивное лечение больных с множественными билобарными метастазами ...

31

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК очастотной аблации колоректальных метастазов печени при циторедуктивных операциях / О.И. Каганов // Аспирантский вестник Поволжья. — 2008.

— № 3-4. — С. 104-107.041 14. Белоконев В.И. Возможности метода радиочастотной аблации в лечении больных с новообразованиями печени, легких, желчного пузыря, почек / В.И. Белоконев, С.В. Козлов, О.И. Каганов // Практическая медицина. — 2008. — № 2 (26). — С. 12-13.043 15. Каганов О.И. Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печени и легких с применением радиочастотной термоаблации: автореф. дис. … д. мед. наук / ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. — Москва, 2013.

16. Козлов С.В. Показатели качества жизни больных с диагнозом колоректальный рак после циторедуктивных операций / С.В. Козлов, О.И. Каганов //

32

4’2015 Колопроктология. — 2011. — № 2. — С. 18-22.

17. Каганов О.И. Результаты паллиативных операций при лечении колоректального рака с применение метода радиочастотной аблации / О.И. Каганов, С.В. Козлов // Креативная хирургия и онкология.

— 2011. — № 1. — С. 53-57.

18. Каганов О.И. Сравнительный анализ послеоперационных осложнений при хирургическом лечении колоректальных метастазов печени с применением радиочастотной аблации и атипичной резекции / О.И. Каганов, С.В. Козлов // Колопроктология.

— 2010. — № 3. — С. 30-34.

19. Патент RUS 2353326 Способ резекции печени. Тявкин В.П., Савинков В.Г., Поляруш Н.Ф., Каганов О.И., Мешков А.В., Белянина М.С., Пластинина И.А. Опубл. 23.03.2007

Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

© Е.В. Наумов, А.В. Ларюков, Р.С. Куртасанов, 2015

УДК 616-073.75:616.24-006

РАДИОЧАСТОТНАЯ АБЛАЦИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ ПЕЧЕНИ Е.В. Наумов, А.В. Ларюков, Р.С. Куртасанов ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Казань

RADIOFREQUENCY ABLATION OF METASTATIC LIVER TUMORS E.V. Naumov, A.V. Laryukov, R.S. Kurtasanov Tatarstan Cancer Center, Kazan Kazan State Medical Academy, Kazan Ларюков Андрей Викторович — кандидат медицинских наук, заведующий отделом лучевой диагностики ГАУЗ «РКОД МЗ РТ» 420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. +7-960-032-42-96, e-mail: larioukov@mail.ru Laryukov A.V. — Cand. Med. Sc., Head of the Department of Radiation Diagnosis of the Tatarstan Cancer Center 29 Sibirskiy Tract, Kazan, Russian Federation, 420029, tel. +7-960-032-42-96, e-mail: larioukov@mail.ru Реферат. Проанализированы результаты радиочастотной аблации 72 больных с метастатическим поражением печени при первичных опухолях различных локализаций. У 51 (70,8%) пациента имелся солитарный метастатический очаг, у 17 пациентов (23,6%) — 2 очага, у 4 (5,6%) — 3 очага, всего воздействию подверглись 97 очагов. Использование методов лучевой и ядерной диагностики в течение 24 месяцев наблюдения позволило выявить продолженный рост в 7 случаях, продолженный рост в сочетании с интраорганной диссеминацией — в 10 случаях, интраорганную диссеминацию — в 16 случаях, стабилизация метастатического процесса в печени наблюдалась в 39 случаях. РЧА является эффективным методом лечения больных метастатическим раком печени различных первичных локализаций. Выявлен ряд ограничений метода РЧА, связанных с размерами метастатических очагов в печени и особенностями их локализации. Ключевые слова: радиочастотная аблация, метастатичесике опухоли печени, ФДГ-ПЭТ/КТ.

Abstract. The results of radiofrequency ablation of 72 patients with liver metastases from primary tumors of various localizations.

51 (70.8%) patients had solitary metastatic lesions, 17 patients (23.6%) had 2 lesions, 4 patients (5.6%) — 3 lesions, 97 foci were exposed totally. Methods of radiation and nuclear diagnosis. within 24 months of observation, revealed continued growth in 7 cases, continued growth combined with intraorgan dissimination in 10 cases, intraorgan local spread — in 16 cases, the stabilization of metastatic disease in the liver was observed in 39 cases.

Radiofrequency ablation is an effective treatment method for patients with metastatic liver cancer of various primary sites.

A number of limitations of the method are related to the size of metastatic lesions in the liver and the characteristics of their localization.

Key words: radiofrequency ablation, metastatic liver tumors, FDG-PET/CT.

Введение Метастатический рак печени — одно из наиболее опасных состояний в ходе течения онкологического заболевания. Наиболее часто метастазы в печень встречаются при колоректальном раке, раке молочной железы, желудка (50-75% пациентов) [1, 2]. Целью хирургического лечения должно быть удаление всех узлов. После удаления метастазов пятилетняя выживаемость по данным разных авторов колеблется от 27 до 37% [10, 12]. В настоящее время метод радио-

частотной аблации (РЧА) все активнее используется в качестве альтернативы оперативному вмешательству [5]. Данный метод локального воздействия позволяет производить термическое разрушение опухоли под воздействием высокочастотного радиоизлучения. Создаваемые генератором колебания ионов в диапазоне частот от 100 до 500 КГц приводят к постепенному нагреву и разрушению ткани опухолевого очага и прилежащей паренхимы печени [9, 11]. Нагрев ткани в ходе РЧА снижает резистентность опухоли к химиопрепаратам, усиливая цитотоксическое воздействие

Е.В. Наумов и соавт. Радиочастотная аблация метастатических опухолей печени

33

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК [6]. Метод радиочастотной аблации применяется как при наличии солитарного очага в печени, так и при единичных очагах, расположенных как в одной доле печени, так и в обеих долях [8]. Методика используется как при небольших метастазах размером до 3-х см, так и при больших образованиях, размером до 5 см. Однако в литературе имеются лишь единичные сообщения, посвященные оценке эффективности РЧА при метастатических поражениях печени в зависимости от размеров очагов [3, 4, 7, 13]. Цель исследования — оценка эффективности радиочастотной аблации при метастатическом поражении печени в зависимости от размеров метастатических очагов. Материалы и методы Радиочастотная аблация метастатических очагов печени проведена 72 пациентам, из них 27 (37,5%) мужчин и 45 (62,5%) женщин, возраст пациентов со-

4’2015 ставил от 19 до 78 лет. В зависимости от локализации первичной опухоли пациенты распределились следующим образом: 28 пациентов колоректальным раком, 18 пациентов раком молочной железы, 12 пациентов раком легкого, 8 пациентов раком желудка, 6 пациентов раком и саркомой матки. У 51 (70,8%) пациента имелся солитарный метастатический очаг, у 17 пациентов (23,6%) — 2 очага, у 4 (5,6%) — 3 очага, всего 97 метастазов. Размеры очагов составили от 11 до 56 мм, расположение 78 (80,4%) очагов было интрапаренхиматозным, 19 (19,6%) — субкапсульным. Радиочастотная аблация выполнялась в условиях операционной под общей анестезией. Для проведения РЧА применяли генератор фирмы «Radionics» и игольчатые одиночные электроды «Cool-Tip» длиной 25 см с рабочей частью 30 мм, либо кластерные (трехэлектродные) игольчатые электроды длиной 25 см с рабочей частью 25 мм. Ультразвуковой контроль проводился на сканере Pro Focus «B&K medical» (Бельгия), позиционирова-

Рис. 1а-г. Признаки кавитации в метастатическом очаге в ходе РЧА: а) 2-я минута процедуры, б) 5-я минута процедуры, в) 7-я минута процедуры, г) 12-я минута 34

Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

Таблица 1. Частота диагностированных полных некрозов метастатических образований печени в зависимости от их размеров Размеры метастатических очагов, мм

Количество метастатических очагов, n

Число наблюдений, в которых выявлен полный некроз опухоли, n

<20

32

32 (100%)

20-30

23

19 (83%)

30-50

27

20 (74%)

> 50

15

8 (53%)

Всего

97

79 (81%)

ние электрода в очаге осуществляли с использованием конвексного датчика с частотой сканирования 3.5 MHz. Использовали чрескожный доступ к очагу по методике free hand. Все сеансы РЧА выполняли в режиме «Impedance control», при котором мощность воздействия регулируется автоматически в зависимости от сопротивления ткани и составляет 150-170 Вт. Длительность аппликации была стандартной, и в среднем составила 12 минут. В ходе процедуры при УЗИ отмечали образование гиперэхогенной зоны индуцированных изменений (кавитация, формирование струпа), сопоставимой с размерами опухоли. При размерах опухоли, превышающих длину рабочей части электрода, производили последовательное воздействие из нескольких точек по методике «перекрывающихся сфер», в этом случае время проведения процедуры увеличивалось кратно стандартному (рис. 1а-г).

С целью диагностики метастатического поражения печени, динамического наблюдения после проведенной РЧА и выявления возможных рецидивов всем пациентам проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ), рентгеновская компьютерная томография (РКТ) с в/венным контрастным усилением и пункционная биопсия очагов под ультразвуковым контролем с последующим гистологическим исследованием. ФДГ-ПЭТ/КТ в режиме «все тело» с целью оценки эффективности проведенной процедуры и выявления возможного продолженного роста очагов провели 11 пациентам по стандартной методике на совмещенных ПЭТ/КТ сканерах Discovery 600/690 (GE, США). Сканирование проводилось через 60-75 минут после инъекции радиофармпрепарата (РФП). Обработка полученных данных включала в себя визуальную оценку изображений с выявлением очагов патологического накопления ФДГ и подсчетом стандартизованного уровня захвата РФП (SUV).

Рис. 2а-б. ФДГ-ПЭТ-КТ, продолженный рост по краю зоны некроза после РЧА (SUV=7,8): а) РКТ, б) ФДГ-ПЭТ/КТ

Е.В. Наумов и соавт. Радиочастотная аблация метастатических опухолей печени

35

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

Рис. 3а-б. ФДГ-ПЭТ-КТ, зона аметаболизма после РЧА: а) РКТ, б) ФДГ-ПЭТ/КТ

Результаты При динамическом наблюдении с использованием комплекса методов лучевой и ядерной диагностики, в течение 24 месяцев после проведения РЧА продолженный рост был выявлен в 7 случаях (из них методом ПЭТ продолженный рост был выявлен у 5 пациентов), продолженный рост в сочетании с интраорганной диссеминацией — 10 случаев, интраорганная диссеминация — 16 случаев, стабилизация метастатического процесса в печени наблюдалась в 39 случаях. Отмечено, что при размерах метастатических очагов, не превышающих 2 см, ни в одном случае не был зарегистрирован продолженный рост. Продолженный рост был выявлен в тех случаях, когда размер метастатических очагов превышал 3 см, как правило, в группе пациентов с изначально неблагоприятным прогнозом: молодой возраст, внепеченочные проявления основного заболевания, при низкодифференцированных опухолях молочной железы, желудка, саркоме матки. Стабилизация процесса наблюдалась у пациентов со следующими диагнозами: колоректальный рак — 23 случая, рак молочной железы — 16 случаев (табл.1, рис. 2а-б). Метод ПЭТ-КТ продемонстрировал наиболее высокую информативность среди всех методов контроля. ПЭТ-ФДГ позволяет четко локализовать зону полного некроза опухоли, проявляемую в виде участка аметаболизма и возможные участки продолженного роста,

36

полученные данные были использованы в ходе планирования повторной РЧА. При использовании одноэлектродной иглы с рабочей зоной 3 см наблюдали, соответственно зону аметаболизма около 3 см диаметром, то есть данный размер опухоли считаем критичным при планировании однократной аппликации. При ФДГ-ПЭТ/КТ в случаях продолженного роста после проведения РЧА наблюдали краевую, либо в виде «полумесяца» зону гиперметаболизма (рис. 3а-б). После проведения процедуры наблюдали следующие осложнения: болевой синдром наблюдался у 7 пациентов в течение 1-3 дней, купировался анальгетиками. Боли наблюдались, как правило, у пациентов с субкапсульным расположением метастатических очагов. Также, у 1 пациента наблюдали эпизод транзиторной желтухи. В данном наблюдении при УЗИ визуализировались расширенные до 4 мм внутрипеченочные желчные протоки 2 и 3 сегментов, а через 2 недели при контрольном УЗИ расширения протоков не было выявлено. Выводы Полученные данные свидетельствуют о том, что РЧА является эффективным методом лечения больных метастатическим раком печени различных первичных локализаций. Основным преимуществом данной методики является малоинвазивность, и как следствие, короткие сроки госпитализации. Метод имеет ряд

Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК ограничений, связанных с размерами метастатических очагов в печени и особенностями локализации. Метод позитронно-эмиссионой компьютерной томографии является предпочтительной методикой при динамическом контроле пациентов после РЧА. Литература 1. Каприн А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. — М., 2013. — 86 с.

2. Патютко Ю.И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени / Ю.И. Патютко. — М., 2005. — 312 с.

3. Руткин И.О. Применение радиочастотной аблации в комбинированном лечении злокачественных опухолей печени / И.О. Руткин, В.Н. Полысалов, Д.А. Гранов с соавт. // ФГУ Центральный научно-исследовательский институт Росздрава. — М., 2010. — 12 с.

4. Abdalla E.K. Reccurence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection / ablation for colorectal liver metastases / E.K. Abdalla, J.N. Vauthey, L.M. Ellis et al. // Ann. Surg. — 2004. — Vol. 239. — P. 818-825.

5. Beaugrand M. Local/regional and systemic treatments of hepatocellular carcinoma / M. Beaugrand, G. N’kontchou, O. Seror et al. // Semin. Liver Dis. — 2005. — № 25 (2). — Р. 201-211.

6. Buscarini L. Percutaneous radiofrequency thermal ablation combined with transcatheter arterial embolization in the treatment of large hepatocellular carcinoma / L. Buscarini, E. Buscarini, M. Di Stasi et al. // Ultraschall Med. — 1999. — № 20 (2). — Р. 47-53.

4’2015 7. Donckier V. [F-18] fluorodeoxyglucose positron emission tomography as a tool for early recognition of incomplete tumor destruction after term follow-up with computed tomography and positron emission tomography-18F-deoxyfluoroglucose scanning / V. Donckier, J.L. Van Laethem, S. Goldman et al. // Scand.

J. Gastroenterol. Suppl. — 2004. — № 241. — Р. 93-97.

8. Goldberg S.N. Image-guided tumor ablation: proposal for standartisation of terms and reporting criteria / S.N. Goldberg, J.W. Charboneau, G.D. Dodd et al. // Radiology. — 2003. — Vol. 228, № 2. — P. 335-345.

9. McGahan J.P. Hepatic ablation with use of radiofrequency electrocautery in the animal model / J.P. McGahan, J.M. Brock, H. Tesluk, W.Z. Gu et al. // J. Vasc. Interv. Radiol. — 1992. — № 3 (2). — Р. 291-297.

10. Raut C.P. Significant long-term survival after radiofrequency ablation of unresectable hepatocellular carcinoma in patients with cirrosis / C.P. Raut, F. Izzo, P. Marra et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2005. — Vol. 12, № 8. — P. 616-628.

11. Rossi S. Percutaneous Radiofrequency Interstitial Thermal Ablation in the Treatment of Small Hepatocellular Carcinoma Cancer / S. Rossi, M. Di Stasi, E. Buscarini et al. // J. Sci. Am. — 1995. — № 1 (1). — Р. 73.

12. Tateishi R. Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. Analisis of 1000 cases / R. Tateishi, S. Shiina, T. Teratani et al. // Cancer. — 2005.

— Vol. 103, № 6. — P. 1201-1209.

13. Wood T.F. Radiofrequency ablation of 231 unresectable hepatic tumors: indications, limitations, and complications / T.F. Wood, D.V. Pose, M. Chung et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2000. — Vol. 7. — P. 593-600.

Е.В. Наумов и соавт. Радиочастотная аблация метастатических опухолей печени

37

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

© А.О. Расулов, В.М. Кулушев, В.С. Ананьев, М.Ю. Федянин, Н.А. Козлов, 2015

удк 616.348-006.6:615.28

Неоадъювантная химиотерапия при раке ободочной кишки: ретроспективный анализ показателей лечебного патоморфоза А.О. Расулов, В.М. Кулушев, В.С. Ананьев, М.Ю. Федянин, Н.А. Козлов ФБГНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», г. Москва

Neoadjuvant chemotherapy for colon cancer: a retrospective analysis of tumor regression A.O. Rasulov, V.M. Kulushev, V.S. Ananiev, M.Yu. Fedyanin, N.A. Kozlov Russian Research Cancer Center named after N.N. Blokhin, Moscow

Кулушев Вадим Маратович — заведующий операционным блоком 115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел. +7-903-758-70-42, e-mail: kulushev@rambler.ru Kulushev V.M. — chief of operating unit 23 Kashirskoye Highway, Moscow, Russian Federation, 115478, tel. +7-903-758-70-42, e-mail: kulushev@rambler.ru Реферат Введение. Неоадъювантная химиотерапия — перспективный метод лечения больных колоректальным раком, однако данные об эффективности такого подхода и частоте ответа на лечение пока недоступны. Методы. В ретроспективное исследование были включены больные раком ободочной кишки, находившиеся на лечении в отделении онкопроктологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» в 2007-2014 годах, которым на дооперационном этапе проводилось 2 или более курсов химиотерапии. Основным оцениваемым параметром был лечебный патоморфоз. Проводился анализ выраженности лечебного патоморфоза в зависимости от схемы и количества курсов химиотерапии, наличия регионарных метастазов. Результаты. В исследование было включено 9 мужчин и 9 женщин. 9 пациентов с местно-распространенным раком T4N0-2M0 и 9 с отдаленными метастазами T3-4N0-2M1. Выраженность лечебного патоморфоза опухоли, соответствующая 1 и 2 степени по Dworak, была выявлена у 6 (33,3%) и 10 (55,5%) больных, соответственно. У 2 (11,1%) больных признаки лечебного патоморфоза в опухоли отсутствовали. Наиболее часто выраженный лечебный патоморфоз (2 степени) отмечался у больных, получавших химиотерапию c включением оксалиплатина — у 6 из 10 пациентов. Выводы. Неоадъювантная химиотерапия позволяет достичь лечебного патоморфоза у большинства пациентов. Клиническое значение этого фактора необходимо изучить в проспективных исследованиях. Ключевые слова: предоперационная химиотерапия, рак толстой кишки, патоморфоз опухоли.

Abstract Methods. This retrospective study included colon cancer patients, who underwent treatment at the department of oncoproctology of Russian N.N. Blokhin Cancer Research Center during 2007-2014 and who received a minimum of 2 cycles of neoadjuvant chemotherapy. Primary endpoint was tumor regression. Tumor regression was analyzed separately considering treatment scheme, number of treatment cycles and presence of lymph node metastases.

Results. 18 patients were included (9 male and 9 female). 9 patients had locally advanced T4N0-2M0 colon cancer and 9 patients had metastatic T3-4N0-2M1 colon cancer. Grade 1 and 2 tumor regression (Dworak) was observed in 6 (33,3%) and 10 (55,5%) patients respectively. 2 (11,1%) patients had no signs of tumor regression. Grade 2 tumor regression was most frequently (in 6/10 patients) observed after oxaliplatin-based chemotherapy.

Conclusions. Neoadjuvant chemotherapy leads to tumor regression inn most colorectal cancer patients. Clinical significance of these findings needs to be confirmed in prospective trials.

Key words: neoadjuvant chemotherapy, colon cancer, tumor regression.

38

Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК Удаление рака ободочной кишки в пределах здоровых тканей является ключевым фактором, влияющим на прогноз пациента [5, 9, 15]. Но, даже при выполнении резекций в объеме R0, прогрессирование рака после радикального лечения остается актуальной и нерешенной проблемой, а механизмы, ответственные за эти процессы — остаются неясными. Использование предоперационной химиотерапии имеет ряд теоретических предпосылок: эрадикация микрометастазов, уменьшение диссеминации опухолевых клеток при хирургическом лечении, а также возможность уменьшения первичной опухоли в размерах и снижения стадии заболевания. Более того пациенты лучше переносят химиотерапию, проводимую до операции, нежели после хирургического вмешательства, за счет чего может увеличиться общее количество пациентов, которые получат такое лечение в необходимом объеме [11]. Кроме этого можно изучить ответ опухоли на проводимое предоперационное лечение, на основании чего определить необходимость проведения или изменения схемы адъювантной химиотерапии. В ряде исследований авторы предположили, что риск диссеминации заболевания значительно повышается периоперационно за счет активного синтеза различных факторов роста и цитокинов в ответ на хирургическую агрессию [10, 16]. Также возможно воздействие химиотерапии на микрометастазы в тканях, не удаляемые при стандартных объемах оперативных вмешательств [18] . Проведение адъювантной химиотерапии позволяет улучшить показатели выживаемости пациентов с III стадией и II стадией болезни при наличии неблагоприятных факторов прогноза (операция на фоне кишечной непроходимости, инфильтрация опухолью лимфатических и кровеносных сосудов, низкая дифференцировка опухоли, показатель Т4, удаление при операции менее 12 лимфоузлов) [2, 4, 20]. Таким образом, проведение неоадъювантной химиотерапии имеет хорошее теоретическое обоснование. Главным вопросом остается то, сколько пациентов не ответят на такое лечение и каков риск отсрочки радикального хирургического лечения в этой группе. Целью нашего исследования была оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии по показателям лечебного патоморфоза.

4’2015 Материалы и методы Материалом для данного ретроспективного анализа послужил архив ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». В исследование включались все больные раком ободочной кишки, проходившие хирургическое лечение в отделении хирургическом № 3 в период с 2007 по 2014 гг. и получавшие на дооперационном этапе химиотерапевтическое лечение. В исследование были включены только морфологически верифицированные случаи аденокарциномы ободочной кишки. Все гистологические препараты пересматривались одним морфологом, лечебный патоморфоз оценивался по шкале Dworak [8]: от «0 баллов — отсутствие признаков лечебного патоморфоза в опухоли» до «4 балла — резидуальная опухолевая ткань отсутствует». В связи с низкой репрезентативностью материала предоперационных биопсий, все опухоли с признаками высокой (G1) или умеренной (G2) степени дифференцировки были объединены в общую группу низкой степени злокачественности (low grade). В свою очередь, аденокарциномы с преобладанием перстневидноклеточного, или неспецифичного солидного компонентов были объединены в группу высокой степени злокачественности (high grade/G3). Результаты Проанализированы истории болезни 18 больных раком ободочной кишки, находившихся на лечении в отделении онкопроктологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» в 2007-2014 гг. Мужчин и женщин было поровну. 9 пациентов с местно-распространенным раком T4N0-2M0 и 9 с отдаленными метастазами T3-4N0-2M1 (по классификации TNM 7-й редакции). Большая часть пациентов получила химиотерапию фторпиримидинами и оксалиплатином. По одному случаю химиотерапия проводилась по схеме Мейо, капецитабином, фторафур + лейковорин, FOLFOX + бевацизумаб и FOLFIRI. Количество предоперационных курсов колебалось от 2 до 8. Все 18 случаев были представлены аденокарциномами низкой степени злокачественности. У 13 из 19 пациентов опухоль локализовалась в сигмовидной кишке. Среди 18 первичных опухолей насчитывалось 16 (88,9%) аденокарцином высокой или умеренной дифференцировки и 2 (11,1%) муцинозные аденокарциномы. Макроскопически, в 17 (94,4%) случаях при исследовании операционного материала хорошо

А.О. Расулов и соавт. Неоадъювантная химиотерапия при раке ободочной кишки: ретроспективный анализ показателей ... 39

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

Таблица 1. Распределение пациентов в зависимости от частоты лечебного патоморфоза в первичной опухоли и вида используемой программы предоперационной химиотерапии Предоперационная полихимиотерапия

XELOX либо FOLFOX

CAP

схема Мейо

TEG+LV

FOLFIRI

FOLFOX+ бевоцузимаб

Количество курсов

2

3

4

6

7

3

4

2

8

2

Лечебный патоморфоз —1 балл

1 (6%)

1 (6%)

0

2 (11%)

1 (6%)

0

1 (6%)

0

0

0

Лечебный патоморфоз — 2 балла

3 (17%)

1 (6%)

1 (6%)

1 (6%)

0

1 (6%)

0

1 (6%)

1 (6%)

1 (6%)

Лечебный патоморфоз — 3 балла

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Лечебный патоморфоз — 4 балла

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Лечебный патоморфоз — 0 баллов

2 (11%)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Всего пациентов

6

2

1

3

1

1

1

1

1

1

визуализировалась резидуальная опухолевая ткань. Выраженность лечебного патоморфоза опухоли, соответствующая 1 и 2 степени по Dworak, была выявлена у 6 (33,3%) и 10 (55,5%) больных, соответственно. У 2 (11%) больных признаки лечебного патоморфоза в опухоли отсутствовали. У 6 больных, имевших регионарные метастазы на момент проведения операции, выраженность лечебного патоморфоза соответствовала 0, 1 и 2 баллам в 2 (33,3%), 1 (16,7%) и 3 (50,0%) случаях, соответственно. Лечебного патоморфоза 3 и 4 степени отмечено не было (табл. 1). Как следует из таблицы 1, большинство пациентов получили предоперационную химиотерапию, включающую оксалиплатин и один из препаратов фторпиримидинового ряда. У 5 (27,7%) параморфоз 2 степени был выявлен при проведении только двух курсов предоперационной химиотерапии. Чаще всего применялась схема лечения с оксалиплатином и фторпиримидинами. При использовании схем с одними фторпиримидинами у 2 из 3 пациентов был выявлен лечебный патоморфоз в опухоли 2 степени. При анализе в нашем исследовании зависимости частоты курсов химиотерапии (до 3 и 3 и более) и достижением более выраженного патоморфоза опухоли, статистически значимой зависимости получено не было (р=0,55). Обсуждение Проведение неоадъювантной химиотерапии позволяет не только сразу оказать системное противоопухолевое воздействие, но и определиться с

40

необходимостью коррекции послеоперационного лечения, с учетом данных о полученном лечебном патоморфозе [14]. Выбор препаратов для неоадъювантной химиотерапии должен основываться на опыте проведения адъювантного лечения, где эффективность показали только 2 группы препаратов — фторпиримидины и оксалиплатин. Иринотекан, а также моноклональные антитела в режимах адъювантной химиотерапии не показали эффективности [1, 7, 17, 19, 21-23]. Длительность предоперационной химиотерапии при раке ободочной кишки до конца не определена. Однако в исследованиях больных метастатическими опухолями толстой кишки наиболее часто эффект химиотерапии реализуется в первые 2-3 месяца, в дальнейшем же частота объективного ответа нарастает не значимо [6, 13]. Таким образом, для дальнейшего изучения достаточным может быть проведение не более 2-3 курсов предоперационной химиотерапии с последующим проведением после операции адъювантной химиотерапии с суммарной длительностью лечения не менее 6 месяцев. Подобный подход с изучением неоадъювантного режима химиотерапии FOLFOX у больных раком ободочной кишки используется в исследовании FOxTROT в сравнении только с адъювантной терапией. В данном исследовании уже после 3 курсов химиотерапии по схеме FOLFOX-6 был выявлен выраженный или значительный морфологический регресс опухоли у 30% пациентов, а снижение стадии болезни достигнуто у 20% больных. Отдаленные результаты по выживаемости пациентов ожидаются [12]. Интересно отметить,

Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК что аналогичные результаты по достижению лекарственного патоморфоза достигаются и в метастазах рака толстой кишки в печень после проведенного предоперационного лечения [3]. Результаты исследования FOxTROT демонстрируют обнадеживающие данные, позволяющие рекомендовать дальнейшее исследование данного подхода. Следует учитывать ряд возможных недостатков проведенного нами исследования. Поскольку исследование носит ретроспективный характер выявить показания к проведению неоадъювантной химиотерапии у данной группы пациентов не представилось возможным, равно как и оценить понятие «операбельности» опухоли, что затрудняет анализ такого факта как перевод опухоли в операбельное состояние. Полученные показатели лечебного патоморфоза в нашем исследовании значительно ниже, нежели в FOxTROT. Возможно, это было связано как с неадекватностью химиотерапевтического режима (24% больных — не получали оксалиплатин) и с тем, что ряд пациентов получил только 2 курса химиотерапии. Тем не менее, на основании проведенного анализа, можно говорить о том, что неоадъювантная химиотерапия приводит к развитию лечебного патоморфоза у подавляющего большинства пациентов. Данный подход имеет хорошее теоретическое обоснование и должен стать объектом для дальнейшего изучения. Для выбора оптимальной схемы и продолжительности лечения необходимо проведение более крупных проспективных исследований. Окончательное суждение об эффективности неоадъювантной химиотерапии возможно только после завершения мультицентровых рандомизированных работ. Литература 1. Alberts S.R. Adjuvant mFOLFOX6 with or without Cetuximab (Cmab) in KRAS wild-type (WT) patients (pts) with resected stage II colon cancer (CC): result from NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147 / S.R. Alberts, D.J. Sargent, T.C. Smyrk et al. // J. Clin.

Oncol. — 2010. — 28 (Suppl 18). — P. 959s.

2. Andre` T. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial / T. Andre`, C. Boni, M. Navarro et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. — 27. — P. 3109-16.

3. Chan G. Pathological response grade of colorectal liver metastases treated with neoadjuvant chemotherapy / G. Chan, M. Hassanain, P. Chaudhury et al. // HPB. — 2010. — № 12. — P. 277-284.

4’2015 4. Connell M.J. Oxaliplatin or irinotecan as adjuvant therapy for colon cancer: the results are in / M.J. Connell // J. Clin. Oncol. — 2009. — № 27. — P. 3082-4.

5. Costa S.R. En-bloc pancreatoduodenectomy and right hemicolectomy for treating locally advanced right colon cancer (T4): a series of five patients / S.R. Costa, A.C. Henriques, S.H. Horta et al. // Arq. Gastroenterol.

— 2009. — Apr-Jun. — 46 (2). — P. 151-3.

6. de Gramont A. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer / A. de Gramont, A. Figer, M. Seymour et al. // J. Clin. Oncol. — 2000. — № 18. — P. 2938-47.

7. de Gramont A. AVANT: Results from a randomized three-arm multinational phase III study to investigate bevacizumab with either XELOX or FOLFOX4 versus FOLFOX4 alone as adjuvant treatment for colon cancer / A. de Gramont, E. Van Cutsem, J. Tabernero et al. // J. Clin. Oncol. — 2011. — 29 (suppl 4; abstr 358).

8. Dworak O. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy / O. Dworak, L. Keilholz, A. Hoffmann // Int. J. Colorectal. Dis. — 1997. — 12 (1). — P. 19-23.

9. Faculdade de Medicina do ABC, São Bernardo do Campo. En bloc pancreaticoduodenectomy and right hemicolectomy for locally advanced right colon cancer treatment // Rev. Col. Bras. Cir. — 2010. — Jun. — 37 (3). — P. 247-9.

10. Fahmy R.G. Transcription factor Egr-1 supports FGFdependent angiogenesis during neovascularization and tumor growth / R.G. Fahmy, C.R. Dass, L.Q. Sun et al. // Nat. Med. — 2003. — Т. 9, № 8. — C. 1026-32.

11. Fernandez-Martos C. Phase II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant chemoradiotherapy and surgery in magnetic resonance imaging-defined, locally advanced rectal cancer: Grupo cancer de recto 3 study / C. Fernandez-Martos, C. Pericay, J. Aparicio et al. // J. Clin. Oncol. — 2010. — № 28. — P. 859-865 12. Foxtrot Collaborative Group. Feasibility of preoperative chemotherapy for locally advanced, operable colon cancer: the pilot phase of a randomised controlled trial // Lancet Oncol. — 2012. — 13. — P. 1152-60.

13. Giacchetti S. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracilleucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer / S. Giacchetti, B. Perpoint, R. Zidani et al. // J. Clin. Oncol. — 2000. — № 18. — P. 136-47.

14. Hong Y.S. Adjuvant chemotherapy with oxaliplatin/5-

А.О. Расулов и соавт. Неоадъювантная химиотерапия при раке ободочной кишки: ретроспективный анализ показателей ... 41

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК fluorouracil/leucovorin (FOLFOX) versus 5-fluorouracil/leucovorin (FL) for rectal cancer patients whose postoperative yp stage 2 or 3 after preoperative chemoradiotherapy: Updated results of 3-year disease-free survival from a randomized phase II study (The ADORE) / Y.S. Hong, B.H. Nam, K.P. Kim et al. // J. Clin. Oncol. — 2014. — 32. — 5s. — (suppl; abstr 3502).

15. L andmann R.G. Surgical management of locally advanced and locally recurrent colon cancer / R.G. Landmann, M.R. Weiser // Clin. Colon. Rectal.

Surg. — 2005. — № 18 (3). — Р. 182-9.

16. Miki C. Perioperative host-tumor inflammatory interactions: a potential trigger for disease recurrence following a curative resection for colorectal cancer / C. Miki, K. Tanaka, Y. Inoue et al. // Surg. Today. — 2008.

— Т. 38, № 7. — P. 579-84.

17. Nordlinger B. Perioperative et al. FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial / B. Nordlinger, H. Sorbye, B. Glimelius et al. // Lancet. — 2013. — 14. — P. 1208-15.

18. Pantel K. Detection and clinical importance of micrometastatic disease / K. Pantel, R.J. Cote, O. Fodstad // J. Natl. Cancer Inst. — 1999. — Т. 91, № 13. — P. 1113-24.

19. Saltz L. Irinotecan plus fluorouracil/leucovorin (IFL)

42

4’2015 versus fluorouracil/leucovorin alone (FL) in stage III colon cancer (Intergroup Trial CALGB C89903) / L. Saltz, D. Niedzwiecki, D. Hollis et al. // Journal of Clinical Oncology. — 2004. — 22. — P. 245s.

20. Van Cutsem E. Progress in the adjuvant treatment of colon cancer. Has it influenced clinical practice? / E. Van Cutsem, F. Costa // JAMA. — 2005. — 7. — P. 2758-60.

21. Van Cutsem E. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: PETACC-3 / E. Van Cutsem, R. Labianca, G. Bodoky et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. — 27. — P. 3117-25.

22. Ychou M. Randomized phase III trial comparing infused 5-fluorouracil/folinic acid (LV5FU) versus LV5FU+irinotecan (LV5FU+IRI) as adjuvant treatment after complete resection of liver metastases from colorectal cancer (LMCRC). (CPT-GMA-301) / M. Ychou, W. Hohenberger, S. Thezenas et al. // J. Clin. Oncol. — 2008. — 26 (Suppl). — LBA4013 23. Ycou M. A phase III trial of LV5FU2+CPT11 vs LV5FU2 alone in adjuvant high risk colon cancer / M. Ycou, J.L. Raoul, J.Y. Douillard et al. // Proc. ASCO. — 2005. — 36. — P. 16s [abstract 3502].

Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

© М.М. Халиков, И.Г. Гатауллин, 2015

УДК 617-089.844

АНАЛИЗ НЕПОСРЕДСТВЕННЫХ И ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ РЕКОНСТРУКТИВНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНОГО ЭТАПА ПОСЛЕ ОПЕРАЦИЙ ТИПА ГАРТМАНА М.М. Халиков, И.Г. Гатауллин ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Казань

ANALYSIS OF THE IMMEDIATE AND LONG-TERM RESULTS OF RECONSTRUCTIVE AND RESTORATIVE PHASE AFTER OPERATIONS SUCH AS HARTMANN M.M. Khalikov, I.G. Gataullin Tatarstan Саnсеr Center, Kazan Kazan State Medical Academy, Kazan

Халиков Марат Мансурович — врач онколог Республиканского клинического онкологического диспансера МЗ РТ 420019, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: (843) 519-27-39, +7-929-722-23-55, e-mail: marat-khalikov@inbox.ru Khalikov M.M. — oncologist of Тatarstan Саnсеr Center 29 Sibirskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420029, tel.: (843) 519-27-39, +7-929-722-23-55, e-mail: marat-khalikov@inbox.ru

Реферат. Работа основана на клиническом опыте лечения 63 пациентов, которым выполнен реконструктивно-восстановительный этап, после проведенной ранее операции типа Гартмана по поводу осложненного колоректального рака. Реконструктивно-восстановительные операции проводились на различных сроках после первичной операции. Для оценки функционального состояния сфинктера прямой кишки всем пациентам проводили сфинктерометрию. С целью выявления прогрессирования заболевания проводили морфологический анализ удаляемых операционных препаратов. Оптимальными сроками выполнения реконструктивного этапа следует считать 1-3 месяца с момента первичной операции. Ключевые слова: колоректальный рак, операция типа Гартмана, реконструктивно-восстановительные операции, сфинктерометрия.

Abstract. The work is based on clinical experience treating 63 patients undergoing reconstructive phase, after previously conducted operations such as Hartmann about the complicated colorectal cancer. Reconstructive and restorative operations were conducted at various times after primary surgery. To assess the functional state of the sphincter of the rectum was performed in all patients sphincterometry. In order to detect disease progression morphological analysis was performed for removal of operational preparations. Optimal deadlines reconstructive phase should be considered 1-3 months after primary surgery.

Key words: colorectal cancer, surgery type Hartmann, reconstructive surgery, sphincterometry.

Введение Колоректальный рак — второе по распространенности онкологическое заболевание в России. В 2009 г. в РФ зарегистрировано 32 334 новых случая рака ободочной кишки и 25 029 случаев рака прямой кишки. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения рак ободочной

кишки занимает 5-е место (5,5%), женского населения — 4-е место (6,9%), а рак прямой кишки — 5,0% (6-е место) и 4,7% (8-е место) соответственно [3]. Сохраняется неуклонный рост колоректального рака с осложненными формами заболевания. Число больных колоректальным раком, осложненным стенозом, непроходимостью, перфорацией, кровотечением на фоне хронической анемии, метаболических и иммун-

М.М. Халиков и соавт. Анализ непосредственных и отдаленных результатов реконструктивно-восстановительного ...

43

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

Таблица 1. Стадии опухолевого процесса

Таблица 2. Время до реконструкции

Абс. число

%

Абс. число

%

1 стадия

15

23,8

1-3 мес.

25

39,7

2 стадия

29

46,1

4-6 мес.

21

33,3

3 стадия

8

12,6

7-12 мес.

14

22,2

4 стадия

11

17,5

13-24 мес.

2

3,2

Более 24 мес.

1

1,6

ных нарушений превышает в России 35% [1, 4]. Поэтому хирурги вынуждены прибегать к многоэтапным методам хирургического лечения, наиболее рациональным из которых признаны операции типа Гартмана [2]. Мировым стандартом хирургического лечения осложненного колоректального рака является обструктивная резекция кишки с наложением колостомы. По данным литературы, операции при острой кишечной непроходимости с левосторонней локализацией опухоли завершаются наложением колостомы практически в 100% случаях [5]. При этом следует отметить, что подавляющее большинство пациентов с осложненными формами колоректального рака поступают и оперируются по неотложным показаниям в отделениях общехирургического профиля, где в штате онкологи отсутствуют. Поэтому можно считать, что данные оперативные вмешательства не сопровождаются соблюдением основных позиций современных онкологических принципов, в результате чего хирургическое лечение не может считаться радикальным. Наличие колостомы приводит к стойкой инвалидизации пациентов. Становится затруднительной социальная адаптация и реабилитация данного контингента больных. Поэтому вопрос о необходимости реконструктивно-восстановительного этапа не вызывает сомнения. Однако не стоит забывать, что данные оперативные вмешательства не менее сложны, чем первичные операции по поводу опухолей. Материал и методы Работа основана на клиническом опыте лечения 63 пациентов, которым выполнена операция типа Гартмана в отделениях неотложной хирургии, по поводу осложненного колоректального рака. Реконструктивно-восстановительный этап проведен в специализированном онкологическом отделении Республиканского клинического онкологического диспансера Минздрава Татарстана. Среди наблюдавшихся больных мужчины составили 55,6% (35 больных), женщины — 44,4% 44

(28 пациенток). Средний возраст оперированных пациентов составил 61 год. Возраст пациентов колебался от 33 до 80 лет. Лица пожилого и старческого возраста составили 62%. Первичная опухоль при выполнении операций типа Гартмана располагалась: 1) селезеночный изгиб — 4 случая (6,3%), 2) нисходящая ободочная кишки — 2 случая (3,2%), 3) сигмовидная — 50 случаев (79,4%), 4) ректосигмоидный отдел — 3 случая (4,8%), 5) прямая кишка — 4 случая (6,3%). Стадирование опухолевого процесса проводили по классификации TNM 2009 года пересмотра. Распределение больных по стадиям представлено в таблице (табл. 1.) При анализе сроков проведения реконструктивной операции после первичного вмешательства выявлено, что они составляли от 1 месяца до 10 лет (табл. 2). Столь различные сроки объясняются тем, что часть пациентов нуждалась в проведении химиотерапии и (или) лучевой терапии до реконструктивного этапа. Порой мы сталкивались с боязнью пациентов перед повторными оперативными вмешательствами. Ввиду того, что большую часть пациентов составили люди пожилого возраста, им требовалась длительная предоперационная подготовка, коррекция и компенсация общесоматических заболеваний. С целью выявления наиболее оптимального срока для реконструктивного этапа в предоперационном периоде пациентам проводили сфинктерометрию. Для этого использовали модифицированный сфинктерометр с электронной фиксацией результатов. При сфинктерометрии исследуемого укладывали на кушетку на бок с поджатыми к животу коленями. Оливу, смазанную вазелиновым маслом, вводили в прямую кишку и удерживали пациента в горизонтальном положении 2-3 минуты — срок, необходимый для исчезновения спазма сфинктера в ответ на его раздражение при введении инородного тела. Далее стержень с оливой соединяли с электронным измерительным прибором. Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

Таблица 3. Результаты сфинктерометрии 1-3 мес.

4-6 мес.

7-12 мес.

13-24 мес.

Более 24 мес.

Тоническое напряжение сфинктера заднего прохода

1240 гр

830 гр

870 гр

620 гр

550 гр

Максимальное усилие сфинктера заднего прохода

1390 гр

1080 гр

1040 гр

810 гр

720 гр

Волевое сокращение сфинктера

150 гр

250 гр

140 гр

190 гр

170 гр

Для определения тонуса анального жома исследуемому предлагали спокойно лежать и делать глубокие вдохи (для снятия непроизвольного рефлекса). Далее извлекали оливу из анального канала и, при ее выскальзывании из кишки, фиксировали силу сокращения анального жома, выраженную в граммах. Для суждения о силе максимального сокращения жома оливу вводили в кишку повторно и предлагали исследуемому максимально сжать задний проход, после чего оливу извлекали, отмечая полученные показатели. Разница между тонусом и максимальной силой сфинктера дает величину волевого усилия. Полученные результаты сравнивали со средними показателями, выведенными эмпирическим путем у здоровых людей. Для здоровых взрослых людей округленные средние показатели равны: тонус — 1200-1300 г, максимальная сила — 1400-1500 г, волевое усилие — 150-250 г. Далее приведены средние результаты сфинктерометрии на разных сроках после операций типа Гартмана (табл. 3). По данным результатов сфинктерометрии, наглядно прослеживается динамика снижения показателей тонического напряжения сфинктера заднего прохода и максимального усилия сфинктера заднего прохода. Чем длительнее сроки от момента операции типа Гартмана до реконструктивно-восстановительного этапа, тем менее выражен мышечный тонус сфинктера заднего прохода. Данное явление связано с атрофией мышечных волокон сфинктера. Из чего следует, что наиболее оптимальными сроками для реконструкции после операций типа Гартмана являются первые 3 месяца с момента проведения операции. Для оценки объема дистальной культи и резервуарной функции прямой кишки всем пациентам в предоперационном периоде выполняли проктографию. Реконструктивно-восстановительные операции выполняли с соблюдением онкологических принципов, включающие удаление оставшейся части брыжейки,

лимфодиссекцию, перевязку сосудов у основания, резекцию проксимальной и дистальной культей кишки. В 3 случаях (4,8%) одномоментно выполняли резекцию печени по поводу метастатического поражения в объемах левосторонней гемигепатэктомии, бисегментэктомии, трисегментэктомии. Межкишечный анастомоз выполняли аппаратным способом у 9 пациентов (14,3%) и ручным способом у 54 пациентов (85,7%). Наложение анастамоза по типу «конец в конец» выполняли у 31 пациента (49,2%), «бок в бок» — у 23 пациентов (36,5%). Для наложения ручного способа анастомоза по типу «конец в конец» использовали принятый в нашей клинике инвагинационный способ. При наложении аппаратного анастомоза использовали циркулярный сшивающий аппарат. Для профилактики несостоятельности швов всем пациентам с аппаратными способами наложения низких анастомозов превентивно выполняли илеостомию. При ручном способе декомпрессию анастомоза производили трансанальным зондом. Случаев несостоятельности анастомоза не было. Результаты и обсуждения Послеоперационные осложнения зафиксированы у 13 пациентов (20,8%): гнойно-воспалительные осложнения со стороны колостомической раны — у 8 (12,8%) больных и у 5 (8%) пациентов выявлены экстраабдоминальные осложнения (урологические, сердечно-легочные). У 50 пациентов (79,2%) послеоперационный период протекал без осложнений. При морфологическом исследовании препаратов после реконструктивного этапа в 52 случаях (82,5%) опухолевый рост не обнаружен, у 1 (1,6%) пациента выявлен рост рака в области колостомы, у 2-х (3,2%) — рост рака в дистальной культе, у 4-х (6,3%) — метастазы в лимфатические узлы остаточной брыжейки кишки, у 1 (1,6%) — рост рака в области колостомы и дистальной культи кишки, у 3-х (4,8%) — метастазы в

М.М. Халиков и соавт. Анализ непосредственных и отдаленных результатов реконструктивно-восстановительного ...

45

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК печени. В последующем по результатам морфологического исследования 18 пациентам была проведена адьювантная химиотерапия по схеме Folfox — 6 курсов, 4-м пациентам — адьювантная лучевая терапия классическими фракциями по 2 Гр (СОД 40 Гр). При наблюдении за пациентами до 80 месяцев медиана выживаемости не достигнута. С 1-2 стадией заболевания живы 82% пациентов, с 3 стадией — 71,4%, с 4 стадией — 30%. Для пациентов с 4 стадией заболевания медиана выживаемости составила 24 месяца. Заключение Все вышеизложенное дает основание считать, что реконструктивный этап операции у пациентов, раннее перенесших операцию типа Гартмана по поводу осложненного колоректального рака, должен проводиться в онкологических учреждениях либо в специализированных отделениях, обладающих всеми возможностями современных методов хирургического, лучевого и лекарственного лечения рака толстой кишки. Оптимальными сроками выполнения реконструктивного этапа следует считать 1-3 месяца с момента первичной операции.

46

4’2015 Литература 1. Барсуков Ю.А. Колоректальный рак / Ю.А. Барсуков // Проблемы клинической медицины. — 2006.

— № 2 (6). — С. 18-27.

2. Брюсов П.Г. Эволюция подходов к хирургическому лечению больных раком ободочной кишки, осложненным острой обтурационной кишечной непроходимостью / П.Г. Брюсов, Ю.П. Малахов // Российский онкологический журнал. — 2004. — № 5. — С. 4-7.

3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2011. — Т. 22, № 3. — С. 85 (прил. 1).

4. Жашуев А.Ж. Выбор тактики хирургического лечения больных колоректальным раком с учетом оценки тяжести общего состояния по системе APACHE II / А.Ж. Жашуев, И.А. Мизиев, С.Ф. Мищенко // Материалы 1 съезда хирургов ЮФО. — Ростов, 2006. — С. 111-112.

5. Хавина Е.М. Хирургическое лечение при раке правой половины ободочной кишки, осложненном обтурационной непроходимостью / Е.М. Хавина, С.В. Осмоловский, О.В. Горох и соавт. // Вестник хирургии. — 2000. — № 4. — С. 37-39.

Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

© И.Л. Черниковский, И.В. Правосудов, 2015

УДК 616.351-006.6-08

МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНЫЙ ПОДХОД В СТАДИРОВАНИИ И ВЫБОРЕ ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ И.Л. Черниковский, И.В. Правосудов СПб ГБУ3 «Клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», г. Санкт-Петербург

MULTIDISCIPLINARY APPROACH IN STAGING AND THE CHOICE OF TREATMENT IN RECTAL CANCER PATIENtS I.L. Chernikovskiy, I.V. Pravosudov Clinical Research Center of specialized types of medical care (oncology), St. Petersburg Черниковский Илья Леонидович — заведующий отделением колопроктологии 194044, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская д. 68А, лит. А, тел.: (812) 572-91-91, +7-921-657-67-56, e-mail: odindra@mail.ru Chernikovskiy I.L. — Head of the Department of Coloproctology 68A Leningradskaya St., lit. A, vil. Pesochniy, St. Petersburg, Russian Federation, 194044, tel.: (812) 572-91-91, +7-921-657-67-56, e-mail: odindra@mail.ru Реферат. Возможности улучшения результатов лечения больных раком прямой кишки находятся в плоскости повсеместного внедрения и стандартизации мультидисциплинарного подхода. В настоящее время 5-летняя выживаемость больных с опухолями данной локализации колеблется от 30% в развивающихся до 66% в развитых странах. Нам представляется, что такая существенная разница в результатах лечения больных раком прямой кишки обусловлена именно наличием или отсутствием мультидисциплинарной программы лечения. Основополагающими для создания мультидисциплинарного подхода в лечении рака прямой кишки явились исследования Heald R.J., Quirke P. и Brown G. Heald R.J. показал, что острое выделение и удаление мезоректальной клетчатки в пределах собственной фасции (тотальная мезоректумэктомия) наиболее точно соответствует принципам онкологического радикализма. На основании работ Quirke P. было установлено, что отношение опухоли к собственной фасции прямой кишки является основным фактором прогноза развития местно-регионарных рецидивов, а также разработана классификация качества выполненных операций. Прямая зависимость результатов лечения от качества тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ) стала очевидна после проведенных исследований, продемонстрировавших существенное увеличение безрецидивного периода при TMЭ grade 3 по критериям Quirke [50]. Благодаря работам Brown G. было установлено, что именно магнитно-резонансная томография позволяет наиболее точно визуализировать собственную фасцию прямой кишки и предсказать циркулярную границу резекции. Ключевые слова: рак прямой кишки, тотальная мезоректумэктомия, МРТ малого таза, лучевая терапия, радиомодификация, мультидисциплинарный подход.

Abstract. Opportunities for improving the results of treatment of patients with colorectal cancer are in the plane of the universal introduction and standardization of a multidisciplinary approach. Currently, 5-year survival of patients with tumors of this localization varies from 30% in developing countries to 66% in developed countries. It seems to us that such a significant difference in the results of treatment of patients with rectal cancer is caused by the presence or absence of a multidisciplinary treatment program. Fundamental to the creation of a multidisciplinary approach in the treatment of rectal cancer were studies Heald R.J., Quirke P. and Brown G. Heald R.J. showed that a sharp separation and removal of mesorectal tissue within their own fascia (total mezorektumektomiya) most closely corresponds to the principles of oncological radicalism. Based on work Quirke P. it was found that the ratio of tumor to own fascia of the rectum is the main predictor of the development of local-regional recurrence, as well as a classification of the quality of operations performed. Direct dependence of the results on the quality of treatment of total mezorektumektomiya (TME) was evident after the studies that have demonstrated a significant increase in relapse-free period in the TME grade 3 according to the criteria Quirke [50]. Through the work of Brown G. it has been found that it is magnetic resonance imaging allows the most accurate visualization of its own fascia of the rectum and predict the circular border resection.

Key words: rectal cancer, total mezorektumektomiya, MRI pelvic radiotherapy, radiomodification, multidisciplinary approach. И.Л. Черниковский и соавт. Мультидисциплинарный подход в стадировании и выборе лечебной тактики у больных ...

47

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК Введение В России прирост заболеваемости колоректальным раком за 2013 год составил почти 2%. По данным отчета «Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году», составленного НИОИ им. П.А. Герцена, отмечены высокие показатели запущенности при диагностике злокачественных новообразований прямой кишки, так число больных с 3 и 4 стадией составляет 48,9% [5]. Очевидно, что возможности улучшения результатов лечения данной категории больных находятся в плоскости повсеместного внедрения и стандартизации мультидисциплинарного подхода. История хирургического лечения рака прямой кишки началась с неутешительных результатов, когда в начале XX века William Ernest Miles прооперировал 57 больных раком прямой кишки, из которых 54 умерли в течение первого года от прогрессирования заболевания. В настоящее время 5-летняя выживаемость больных с опухолями данной локализации колеблется от 30% в развивающихся до 66% в развитых странах. Нам представляется, что такая существенная разница в результатах лечения больных раком прямой кишки обусловлена именно наличием или отсутствием мультидисциплинарной программы лечения. Прекрасным подтверждением данного тезиса служит опыт Великобритании по разработке и внедрению клинических рекомендаций ассоциации колопроктологов Великобритании и Ирландии, в результате чего удалось повысить общую выживаемость с 27 до 55%. Хирург + патоморфолог Основополагающими для создания мультидисциплинарного подхода в лечении рака прямой кишки явились исследования Heald R.J., Quirke P. и Brown G. Heald R.J. показал, что острое выделение и удаление мезоректальной клетчатки в пределах собственной фасции (тотальная мезоректумэктомия) наиболее точно соответствует принципам онкологического радикализма. На основании работ Quirke P. было установлено, что отношение опухоли к собственной фасции прямой кишки является основным фактором прогноза развития местно-регионарных рецидивов, а также разработана классификация качества выполненных операций. Прямая зависимость результатов лечения от качества тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ) стала очевидна после проведенных исследований, продемонстрировавших существенное увеличение безрецидивного периода при TMЭ grade 3 по 48

4’2015 критериям Quirke [50]. Благодаря работам Brown G. было установлено, что именно магнитно-резонансная томография позволяет наиболее точно визуализировать собственную фасцию прямой кишки и предсказать циркулярную границу резекции. В настоящее время методика ТМЭ является общепризнанным стандартом хирургического лечения больных раком прямой кишки. Многочисленные исследования подтвердили снижение частоты местных рецидивов с ее внедрением [64, 65]. Кроме того, было убедительно показано увеличение общей выживаемости до 65% [65]. И не смотря на то, что авторские данные Heald демонстрировали снижение частоты рецидивирования при выполнении ТМЭ до 4%, данные крупных многоцентровых рандомизированных исследований указывали на то, что частота местных рецидивов после ТМЭ достигает 11-12% [53, 65]. Таким образом, несмотря на совершенствование хирургических методик, остается многочисленная группа больных резектабельным раком прямой кишки, прогноз у которых оставляет желать лучшего. Это пациенты с II и III стадией заболевания, результаты хирургического лечения которых в значительной степени неоднородны. Они в большой степени зависят от глубины инвазии опухоли (Т3 или Т4), состояния циркулярного края резекции и числа пораженных лимфатических узлов [26, 31]. Так, например, при глубине инвазии Т3 опухоли в жировую клетчатку более чем на 5 мм, вероятность развития локорегионарного рецидива возрастала с 10,4 до 26,3% [48]. Частота местных рецидивов у больных с N0 статусом колебалась в зависимости от состояния циркулярного края резекции в пределах 9,7-19,4%. У больных со стадией T3N1 и T3N2 она составила 16,8-33,4 и 29,0-36,5% соответственно. При сочетании двух наиболее неблагоприятных факторов — множественных метастазов в лимфатических узлах и положительного циркулярного края (≤1 мм) — частота отдаленного метастазирования возрастала до 77,7%, а общая 5-летняя выживаемость не превышала 25,7% [26]. Указанные данные свидетельствуют о том, что инвазия опухоли в жировую клетчатку, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах существенно ухудшают прогноз, что делает необходимым применение дополнительных способов воздействия на опухоль. Это без сомнения требует точных диагностических методов оценки состояния лимфоузлов и степени местного распространения опухоли. Таким образом, необходимость введения в мультидицсциплинарную команду по лечению рака прямой кишки специалиста лучевой диагностики является очевидной. Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК Хирург + патоморфолог + специалист лучевой диагностики Спиральная компьтерная томография (СКТ) не позволяет, по мнению большинства исследователей, адекватно определить степень инвазии опухоли. Это связано со слабым разрешением изображения СКТ при исследовании мягких тканей малого таза и невозможностью четкой визуализации всех слоев кишечной стенки. Заподозрить опухолевую инфильтрацию соседних органов можно по косвенным признакам в виде истончения слоя параректальной клетчатки [7, 11, 19]. Имеются данные метаанализа, которые определяют чувствительность СКТ в оценке местного распространения рака прямой кишки на уровне 72-79%, а специфичность — 78-96% [16]. Основным критерием определения статуса тазовых лимфоузлов при СКТ является их размер, что часто приводит к диагностическим ошибкам, так как 95% метастатических л/узлов имеют размер менее 5 мм, а 50% — меньше 3 мм [56]. Таким образом, при диагностике параректальных лимфоузлов точность метода СКТ составляет всего 61,5% [56]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) В отличие от СКТ, при выполнении МРТ исследования органов малого таза с применением эндоректальных катушек на Т2 взвешенных изображениях, как правило, четко визуализируются три слоя стенки прямой кишки. Слизистая оболочка и подслизистая основа определяются, как зона повышенной интенсивности, в отличие от среднего слоя (мышечной оболочки), представляющего собой циркулярную гипоинтенсивную структуру. В свою очередь параректальная клетчатка характеризуется гиперинтенсивностью МР-сигнала. Из-за отсутствия различий МР-сигнала от слизистой оболочки и подслизистой основы, указанная методика не позволяет с высокой точностью отдифференцировать стадии Т1 и Т2 [39]. В том случае, если опухоль прорастает мышечную оболочку, гипоинтенсивный слой не будет прослеживаться по всей окружности и это может свидетельствовать о Т3 стадии заболевания, однако некоторые исследователи отмечают диагностические трудности в дифференциации Т2 и Т3, в связи с развитием десмопластической реакции вокруг опухоли, что мешает отличить фиброзную ткань от опухолевой инфильтрации параректальной клетчатки [14]. Кроме того, метод позволяет оценить вовлечение мезоректальной фасции в патологический процесс, или оценить расстояние между циркулярным краем резекции и фас-

4’2015 цией, а также оценить пенетрацию опухоли в окружающие органы. В целом, в отношении определения степени инвазии опухоли в кишечную стенку, метод характеризуется 73-75% чувствительностью и 88-98% специ-фичностью [30, 42]. Хуже обстоят дела с определением положительных лимфоузлов, так как в оценке метастатического поражения лимфоузлов МРТ (так же, как и СКТ) опираются в основном на их увеличение, при этом основным диагностическим критерием измененного лимфоузла является его размер более 5 мм. В то время как в ряде исследований находили метастатические изменения не менее чем в 45% лимфоузлов, размер которых не превышал 5 мм [37]. Из-за этого чувствительность метода МРТ при оценке состояния лимфоузлов малого таза составляет 68%, а специфичность — 78%. В связи с этим, ряд авторов предлагает оценивать не только размер, но контуры и интенсивность МР-сигнала л/узлов, отмечая при этом увеличение специфичности метода до 97% [14, 18]. Ультразвуковое исследование (УЗИ). Развитие технологий привело к пересмотру роли ультразвукового исследования в дооперационном стадировании рака прямой кишки. Метод был существенно улучшен благодаря появлению импульсной доплерометрии, эластографии, ангиографии и 3D реконструкции. Трансректальная методика проведения исследования, по мнению большинства авторов, является эффективной при определении локальной инвазии опухоли и статуса лимфоузлов [30]. На сегодняшний день выделяют 5 слоев кишечной стенки на трансректальных ультразвуковых томограммах: гиперэхогенная слизистая, гипоэхогенная мышечная пластинка слизистой, однородная гиперэхогенная подслизистая основа, вновь гипоэхогенная мышечная оболочка и, наконец, пятый, гиперэхогенный слой, соответствующий серозной оболочке. Особую ценность представляет собой возможность четко определить инвазию опухоли в собственную мышечную пластинку слизистой (что имеет принципиальное значение при выборе миниинвазивных хирургических методик, таких, как трансанальная эндоскопическая микрохирургия (ТЭМ), резекция слизистой и подслизистая диссекция). Кроме того, метод позволяет ясно визуализировать мышечную оболочку (проблематично для МРТ) и дифференцировать стадии Т2 и Т3 [7, 11, 30, 20]. Сравнивая диагностическую ценность МРТ и УЗИ в определении местного распространения опухоли прямой кишки, интересную работу опубликовали в 2012 году датские специалисты. Были последовательно обследованы 86 пациентов, страдающих

И.Л. Черниковский и соавт. Мультидисциплинарный подход в стадировании и выборе лечебной тактики у больных ...

49

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК раком прямой кишки Т3, при этом сначала выполняли ТрУЗИ, затем специалисты МР-диагностики «вслепую» выполняли МРТ малого таза. Из 51 опухоли, отнесенной УЗ-диагностами к «раннему» раку (глубина проникновения в стенку кишки не превышала 5 мм), всего 3 затем были отнесены к распространенному после выполнения МРТ малого таза [54]. Ультразвуковая методика позволяет также дифференцировать метастатически измененные лимфоузлы. На сканах они имеют округлую форму и лишены обычной структуры, сохраняя при этом нормальные размеры. В нескольких исследованиях, сравнивающих диагностическую точность обеих методик, отмечается незначительное превосходство МРТ в определении местного распространения опухоли и небольшой перевес в сторону трансректального УЗИ (трУЗИ) в отношении статуса лимфоузлов. Точность МРТ и трУЗИ в определении индекса Т по данным Halefoglu et al. составила 89,7% против 85,29% для трУЗИ, чувствительность — 79,41% против 70,59%, специфичность — 93,14% против 90,2%. В отношении индекса N: точность 74,5% для МРТ против 76,47% для трУЗИ, чувствительность и специфичность — 61,76% и 80,88% против 52,94% и 84,31% [35]. Авторы делают вывод, что обе методики являются комплиментарными и одинаково успешно могут применяться в оценке степени распространения рака прямой кишки. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Эффективность ПЭТ-КТ в предоперационном стадировании рака прямой кишки невелика. ПЭТ диагностика первичной опухоли затрудняется тем, что при использовании 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-ФДГ) наблюдается высокое физиологическое накопление радиофармпрепарата в петлях кишечника и геморроидальных узлах [9]. Таким образом, специфичность методики при оценке первичной опухоли прямой кишки не превышает 66-71%, а чувствительность может достигать 92% только при крупных новообразованиях [8]. Чувствительность ПЭТ-КТ в определении индекса N крайне мала и не превышает 29%, что объясняется небольшим количеством опухолевых клеток в пораженном лимфоузле и низкой разрешающей способностью метода для объектов менее 5 мм. Поскольку при проведении исследования критерием метастатического поражения является метаболическая активность (пограничный SUV - 2,5), специфичность методики в отношении статуса л/узлов высока и составляет 96% [8]. Учитывая вышеизложенные обстоятельства, метод ПЭТ-КТ рутинно не применяется в первичной диагностике рака прямой кишки, однако 50

4’2015 он нашел свою нишу в дифференциальной диагностике рецидивов и отдаленных метастазов прогрессирующего колоректального рака, кроме того ведется изучение эффективности ПЭТ в оценке эффекта химиолучевой терапии. Хирург + патоморфолог + специалист лучевой диагностики + радиолог История лучевого лечения рака прямой кишки началась еще в начале XX века, когда были опубликованы первые сообщения о лечении опухолей прямой кишки радием. В 1959 году Memorial Sloan Kettering Cancer Center сообщил о результатах лечения 1200 пациентов раком прямой кишки, где было отмечено достоверное увеличение 5-летней выживаемости с 26 до 37% среди больных со стадией Dukes C, получавших комбинированное лучевое и хирургическое лечение. При других стадиях роль радиотерапии оказалась не столь существенной. Большинство исследований свидетельствуют о пользе комбинированного лечения [1, 12, 62, 63]. Крупный ретроспективный анализ, опубликованный норвежскими коллегами в 2007 году, показал существенное преимущество в 5-летней выживаемости у пациентов, получивших комбинированное лечение с добавлением пролонгированной лучевой терапии (СОД - 50 Гр), по сравнению с больными, которым провели только хирургическое лечение: 10,6% против 15,8%. Причем, более эффективным в отношении местного рецидивирования оказалось предоперационное облучение [36]. Объем мишени лучевого воздействия в соответствии с рекомендациями Международной комиссии радиационных единиц и измерений включает область крестца и пресакральное пространство, заднюю стенку мочевого пузыря, предстательную железу или влагалище. Общепринятые границы используемых полей следующие: верхняя — на уровне L5-S1 при отсутствии клинических данных о поражении региональных лимфоузлов и L4-5 при позитивных лимфоузлах, нижняя — дистальнее foramen obturatorium, на 5 см ниже макроскопического края опухоли; общие подвздошные лимфоузлы также включаются в лечебный объем, боковые границы выступают на 1-2 см за пределы тазового кольца. Боковые поля захватывают крестец и копчик сзади и головку бедренной кости спереди для включения запирательных лимфоузлов. Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК До операции? После операции? Во время операции? До настоящего времени ведется дискуссия о том, когда нужно проводить лучевую терапию. С одной стороны, предоперационная радиотерапия снижает вероятность локального рецидивирования более эффективно, чем послеоперационная. С другой стороны, ее применение требует крайне надежных методов дооперационной диагностики и правильного клинического стадирования заболевания. Кроме того, применение радиотерапии несомненно увеличивает риск послеоперационных осложнений (несостоятельность колоректального анастомоза, лучевое повреждение вегетативных нервов таза, постлучевой фиброз). Послеоперационная радиотерапия имеет преимущество в том, что проводится на основании патоморфологической оценки процесса, то есть по более объективным показаниям. Помимо этого снижается вероятность хирургических осложнений. Недостатком такой методики считают необходимость подведения более высоких доз, в связи с рубцовым процессом в зоне операции и сниженной оксигенацией тканей, а также изменение анатомических взаимоотношений у оперированного больного. Послеоперационная лучевая терапия начала активно внедрятся после опубликованного в 1985 году первого рандомизированного исследования, продемонстрировавшего очевидную пользу послеоперационной химиолучевой терапии лечении рака прямой кишки II - III стадии. 5-летняя выживаемость и частота местных рецидивов среди больных, получивших послеоперационное облучение и 2-кратное болюсное введение 5-фторурацила, составила 59% и 11% против 46% и 24%, соответственно [27]. Последующие исследования фактически повторили этот результат, и с 1990 года в США адьювантная химиотерапия фторпиримидинами в сочетании с лучевой терапией были рекомендованы в качестве стандарта. [61]. Последующее изучение эффективности методики показало, что на самом деле, на увеличение выживаемости оказывает влияние адьювантная химиотерапия [66], а с внедрением упомянутой выше хирургической методики ТМЭ, частота локальных рецидивов и в отсутствии радиотерапии снизилась до целевых 10-11%. Таким образом, недостатки метода, связанные с осложнениями, высокой токсичностю и недостаточной эффективностью, привели к отказу от применения лучевой терапии в послеоперационном периоде. Первые данные о более высокой эффективности предоперационной лучевой терапии были получены в Швеции в 1993 году. Предоперационная концентри-

4’2015 рованная лучевая терапия СОД 25 Гр сопровождалась достоверно меньшей частотой локального рецидивирования и менее выраженными лучевыми реакциями по сравнению с послеоперационной ЛТ СОД 40 Гр. Существенной разницы в 5-летней выживаемости отмечено не было. Такие обнадеживающие результаты обеспечили серьезный научный интерес к данной проблеме, в связи с чем было проведено несколько метаанализов. Один из которых на основе более 8000 случаев подтвердил, что предоперационная лучевая терапия (при биологически эффективных дозах более 30 Гр) снижает риск местного рецидива на 47% и смерти от рака прямой кишки с 50 до 45%. Послеоперационная лучевая терапия также снижает долю местных рецидивов, но на 37%. Существенного увеличения выживаемости, однако, получено не было [23]. В масштабном обзоре Glimelius B. и соавторов, обобщившем данные 131 исследования, было доказано значительное снижение частоты местных рецидивов на 50-70% и улучшение выживаемости больных на 10% при добавлении неоадьвантной лучевой терапии к хирургическому лечению [28]. Эффективность послеоперационного облучения была существенно ниже: снижение частоты рецидивов составило 30-40%, и не было получено убедительных данных о влиянии послеоперационного облучения на выживаемость больных. Таким образом, предоперационная лучевая терапия при резектабельном раке II - III ст. была включена во многие зарубежные национальные клинические стандарты. Тем не менее, известно и отрицательное воздействие неоадьювантной радиотерапии, хотя данные об осложнениях ЛТ достаточно противоречивы. Например, частота несостоятельности низкого колоректального анастомоза при комбинированном лечении возрастала по данным ретроспективного анализа, проведенного в Марокко, с 12 до 34,2% [45], а результаты крупного китайского метаанализа с включением 7829 операций, напротив, не показали статистически значимой разницы в частоте указанного осложнения [67]. О достоверных различиях в частоте послеоперационных осложнений (18% против 26%) сообщается в Голландском рандомизированном исследовании [40]. Обратные результаты показало исследование, проведенное в Германии [59], которое не выявило увеличения частоты осложнений у больных, получавших интенсивное предоперационное облучение в дозе 25 Гр (36 и 34% соответственно; P=0,680). Кроме того, одним из отрицательных последствий применения предоперационного облучения было достоверное увеличение послеоперационной ле-

И.Л. Черниковский и соавт. Мультидисциплинарный подход в стадировании и выборе лечебной тактики у больных ...

51

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК тальности, отмеченное в одном из исследований, составившее в группе хирургического лечения 2%, а в группе комбинированного — 7% [22]. Модификация методики лучевой терапии, связанная с уменьшением верхней границы полей облучения с уровня LII до уровня L5-SI позвонков и применением четырехпольного облучения взамен двухпольному способствовали снижению летальности больных до 1% в группе комбинированного лечения [46]. Помимо этого, применение радиотерапии приводит к местным лучевым реакциям почти у каждого второго пациента и к длительному, вялому заживлению промежностной раны при экстирпации прямой кишки [2]. Отмечают также менее удовлетворительные результаты в отношении сексуальной и аноректальной функций после применения неоадьювантной ЛТ с последующей низкой резекцией прямой кишки [52]. Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) — альтернативный методика, пока не нашедшая широкого применения в лечении рака прямой кишки. ИОЛТ — это особая технология лучевого лечения, которая основывается на электронном или ортовольтном облучении ложа опухоли во время хирургической операции. Главная привлекательность этого метода состоит в том, что можно подвести к опухоли высокие поглощенные дозы более результативно, чем это может быть достигнуто только с помощью одной конвенциональной дистанционной лучевой терапии. При этом прилежащие интактные органы можно защитить от облучения. В настоящее время задачи интраоперационной ЛТ определены достаточно четко: повышение абластики оперативных вмешательств; уменьшение частоты локорегионарных рецидивов; повышение общей и безрецидивной выживаемости пациентов. Существуют две технические возможности интраоперационного подведения лучевой нагрузки. Первоначальный вариант — транспортировка больного в наркозе непосредственно в каньон, что сопряжено с очевидными сложностями, и облучение непосредственно в операционной, что требует оснащения последней радиационной защитой и радиоизлучающей техникой. Французское мультицентровое рандимизированное исследование по изучению эффективности ИОЛТ в лечении рака прямой кишки Т3-4N+М0 (2011 г.), сравнивая результаты лечения 69 пациентов, получивших только дистанционную предоперационную лучевую терапию (40 Гр) и 73 больных с добавлением ИОЛТ 18 Гр, не показало различий по общей и безрецидивной выживаемости между группами [25]. Интерес к ИОЛТ рака прямой кишки вновь возро-

52

4’2015 дился с появлением интраоперационной контактной рентгенотерапии с использованием малогабаритной рентгенотерапевтической установки INTRABEAM. Принцип ее работы в энергии рентгеновских лучей, которая подводится путем излучения изотопного источника в сферическом аппликаторе непосредственно к ложу удаленной опухоли. Преимущества методики в небольших размерах и мобильности аппарата, отсутствии необходимости радиационной защиты операционной, возможности защиты нецелевых тканей специальной вольфрамсодержащей резиной. Установка была разработана для лечения новообразований молочной железы и головного мозга, однако ее применение может быть обосновано при опухолях, расположенных в малом тазу, так как распространение излучения происходит в радиальном направлении на глубину не более 0,5-1 см. Метод может быть полезен в тех случаях, когда высока вероятность положительного циркулярного края резекции и при экстрафасциальных резекциях прямой кишки. Мировой опыт использования INTRABEAM в лечении рака прямой кишки ограничивается несколькими публикациями. В частности, Лядов К.В. с соавторами сообщили в 2008 году о результатах применения INTRABEAM в лечении КРР у 20 больных, 7 из которых страдали местнораспространенным раком прямой кишки [6]. Не было отмечено клинически проявившихся как ранних, так и отсроченных лучевых реакций. Местный рецидив был отмечен у одной пациентки в области левого мочеточника, который был выведен из зоны облучения путем экранирования вольфрамированной резиной. Годичная безрецидивная выживаемость была достигнута у 5 пациентов из 20. Чуть более существенный опыт применения методики для рака прямой кишки был проанализирован в Кливленде [32]. Было пролечено 42 пациента, 10 из которых с первичным местнораспространенным раком прямой кишки. Было подведено 5 Гр, на глубину 1 см. Общая 3-летняя выживаемость составила 65%. Не было связанных с ИОЛТ интраоперационных осложнений. Средняя продолжительность ИОЛТ была 35 минут (диапазон: 14-39). Авторы делают осторожный вывод о том, что указанная методика не уступает другим вариантам ИОЛТ и высказываются о целесообразности дальнейших исследований. Один из нерешенных вопросов предоперационной радиотерапии рака прямой кишки — это режим подведения лучевой дозы. Существуют две основные альтернативные методики: концентрированная (интенсивная) лучевая терапия, которая проводится Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК в течение 5 дней крупными фракциями по 5 Гр ежедневно до СОД — 25 Гр и пролонгированный курс в течение 22-24 дней, фракциями по 1,8-2 Гр ежедневно до суммарной очаговой дозы 50,4 Гр. Операция выполняется непосредственно после окончания курса интенсивной лучевой терапии, и основной целью последней является увеличение абластичности хирургического вмешательства. Вместе с тем, пролонгированное неоадьювантное лечение, особенно в сопровождении радиомодифицирующих агентов, сопровождается большим количеством клинических регрессов, что должно способствовать увеличению доли сфинктеросохраняющих операций и снижению числа позитивных циркулярных границ резекции. Одно из первых сообщений о клиническом и даже полном регрессе опухоли после пролонгированной лучевой терапии было опубликовано Horn A. в 1990 году, где был отмечен полный регресс опухоли у 6 пациентов, что составило 4,4% [38]. Дальнейшие работы в этом направлении показали еще более обнадеживающие результаты, и уже в 2009 году главный идеолог лучевого лечения аденокарционом прямой кишки Habr-Gama A. сообщила о 65% полных клинических ответов на неоадьювантную пролонгированную химиолучевую терапию [34]. Кроме того, пролонгированный курс лучевой (химиолучевой) терапии за счет уменьшения размеров опухоли может способствовать увеличению расстояния от ее нижнего полюса до зубчатой линии и расширению возможностей для сфинктеросохраняющих операций [10, 59]. Вместе с тем, рандомизированное исследование Bujko K. и соавторов не подтвердило увеличения доли сфинктеросохраняющих вмешательств при пролонгированной неоадьювантной терапии, более того, была отмечена более высокая токсичность последней [21]. Те же результаты были получены в метаанализе 12 клинических работ, опубликованном в 2014 г. Zhou Z. и соавторами [68]. Еще одно рандомизированное исследование не выявило статистически значимых различий между пролонгированным и коротким курсами ЛТ в отношении 5-летней и безрецидивной выживаемости, а также токсичности [51]. Все больший интерес вызывает применение концентрированной лучевой терапии с отложенным на 6-9 недель хирургическим вмешательством. В таком режиме крупнофракционное облучение не уступает пролонгированному ни в отношении частоты клинических регрессов, ни в отношении снижения стадии по индексу Т и N, а также в пропорции сфинктеросохраняющих вмешательств [15]. В настоящее время в Европе проводится

4’2015 многоцентровое рандомизированное исследование (RAPIDO TRIAL), целью которого является сравнение двух режимов лучевой терапии — интенсивного в дозе 25 Гр в течение 1 недели и пролонгированного в дозе 50 Гр в сочетании с химиотерапией [60]. Возможно, ожидаемые в будущем результаты этого исследования определят показания к тому или иному режиму облучения. Радиосенсибилизация. Современный этап изучения проблемы радиомодификации пришелся на начало 80-х годов ХХ века. Было установлено, что усиление селективного лучевого воздействия на опухоль может осуществляться несколькими типами модифицирующих агентов: электроноакцепторные соединения, гипербарическая оксигенация, гипергликемия, гипертермия, а в последнее время — воздействие магнитным полем. Кроме того, весьма перспективным направлением представляется использование в комбинированном воздействии на опухоль некоторых цитостатиков — синхронизаторов митотического цикла, в частности — фторпиримидинов. Под их воздействием опухолевые клетки, находящиеся в различных фазах цикла, тормозятся в фазе S и поэтому, одновременно доходят до фазы митоза, наиболее чувствительной к облучению [4]. Применение гипербарической оксигенации в клинической онкологии лимитируется технической сложностью метода [4], и в лечении рака прямой кишки не используется. Гипергликемия также не нашла широкого применения в лечении онкологических больных, так как эффективная концентрация глюкозы (22-28 ммоль/л) соответствует уровню гипергликемической комы, что является небезопасным и требует интенсивного сопровождающего лечения [4]. Тем не менее, были опубликованы несколько исследований, свидетельствующих об увеличении доли 50% клинических регрессов рака прямой кишки с 15 до 43% при добавлении гипергликемии к радиотерапии [43]. В связи с этим определенные надежды возлагают на селективное эндоваскулярное введение глюкозы в артерию, питающую опухоль. Применение магнитного поля, как радиомодификатора не является рутинным методом. Публикаций о такой методике радиосенсибилизации при лечении рака прямой кишки практически нет. Интересными представляются данные отечественной работы, в основу которой положены результаты лечения 123 больных раком прямой кишки T1-4N0M0 и T2-3N1-2M0

И.Л. Черниковский и соавт. Мультидисциплинарный подход в стадировании и выборе лечебной тактики у больных ...

53

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК [3]. Больные были разделены на две группы: 1 группа — 64 пациента, которым была выполнена радикальная операция. Больные второй группы (59 пациентов) получали неоадъювантное лечение по двум схемам: 30 пациентов получили предоперационнную лучевую терапию средними фракциями, у 29 больных предоперационная лучевая терапия сочеталась с проведением магнитотерапии, как радиомодифицирующего агента. При хирургическом лечении 3-летняя выживаемость составила 81,8%, при использовании лучевой терапии — 83,3% (р>0,05), а при комбинированном методе лечения с использованием магнитотерапии — 89,3% (р<0,05). Безрецидивная выживаемость за данный период времени в группах составила, соответственно, 69,9, 76,7 (р>0,05) и 82,1% (р<0,05). Теоретические и практические аспекты использования радиомодифицирующих свойств метронидазола, как акцептора электронов, активно изучаются с 80-х годов нашими соотечественниками, которые доказали, что коэффициент усиления радиационного воздействия метронидазола на экспериментальную опухоль находится в пределах от 1,3 до 2,1. А о применении трихопола в комбинированном лечении рака прямой кишки впервые упоминает Саркисян Ю.Х. с соавторами в 1981 году [58]. Однако серьезным лимитирующим фактором в использовании этого препарата парентерально являются побочные эффекты, в первую очередь выраженная нейротоксичность [4]. Интерес к указанному препарату возрос с внедрением методики аппликации per rectum во время облучения, что существенно снижало его токсичность. Многолетнюю работу в этом направлении проводит Барсуков Ю.А. с соавторами, создав собственный неоадьювантный режим с полирадиомодификацией. Схема лечения включает в себя ДЛТ в дозе 40 Гр за 10 фракций, капецитабин в течение 22 дней, инфузии оксалиплатина трижды во время облучения, несколько сеансов локальной гипертермии и 2-кратное введение метронидазол-геля в прямую кишку. Результаты такого лечения на сегодняшний день оказались более, чем впечатляющими: среди пациентов с Т4 аденокарциномой прямой кишки 2-летняя общая и безрецидивная выживаемость составила 91 и 83% соответственно, а в 57,8% случаев были отмечены 3 и 4 степень патоморфоза (Dworak) [13]. Наиболее распространенный способ радиомодификации — химиотерапия. О преимуществах последней опубликовано множество исследований. В трех метаанализах, посвященных изучению эффективности химиолучевой терапии с добавлением 5-фторура54

4’2015 цила, было отмечено значительное снижение частоты местных рецидивов, увеличение степени выраженности клинического регресса и патоморфоза, однако это не приводило к увеличению общей выживаемости и доли сфинктеросохраняющих операций [24, 47, 55]. Кроме того, исследование EORTC 22921 констатировало, что частота местного рецидивирования у больных, получавших неоадьювантную химиолучевую терапию (ХЛТ), не отличалась от таковой у пациентов, перенесших предоперационное лучевое лечение без радиомодификации с последующей адъювантной химиотерапией [17]. Остается также проблема отдаленного метастазирования: 36% в течение 5 лет [41], что требует применения более эффективного системного лечения. Поэтому продолжаются поиски новых радиомодифицирующих комбинаций цитостатиков, способных улучшить уже имеющиеся результаты. Наиболее перспективными в плане эффективности и низкой перекрестной токсичности являются препараты платины и ингибиторы топоизомеразы. Присоединение оксалиплатина к фторпиримидинам принесло клинические преимущества в отношении локального контроля. Инфузии оксалиплатина 130 мг/м2 в 1-й день ХЛТ и капецитабин 1000 мг/м2 с 1-го по 14-й дни с повторением курса каждые 3 недели показали увеличение частоты полных морфологических регрессов опухоли до 14-19 % [57]. Напротив, применение иринотекана в неоадьювантной ХЛТ не дало ожидаемых результатов. В частности, корейское исследование по изучению неоадьювантных режимов не показало прироста степени клинических и патоморфологических регрессов, 5-летней общей и безрецидивной выживаемости при добавлении иринотекана в схему ХЛТ с капецитабином [44]. Стратегия «watch and wait» Успехи химиолучевого лечения аденокарцином прямой кишки, сопровождающегося полным патологическим регрессом опухоли (pCR) привели к дискуссии о том, так уж ли необходимо в этом случае хирургическое вмешательство, и может ли консервативное лечение быть достаточным. По данным различных авторов, частота pCR колеблется от 7,5 до 30% при полирадиомодификации и добавлении БУСТа [49], а в исследовании Habr-Gama A. et al. достигает 65% [34]. Этим же коллективом авторов в 2004 году были опубликованы результаты лечения 265 больных резектабельным раком прямой кишки [33]. Пациенты (n=71), которые по данным МРТ расценивались как достигКлинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК шие полного клинического регресса, подвергались выжидательной тактике и активному наблюдению. В последующие 57 месяцев общая выживаемость в группе наблюдения составили 100%, а безрецидивная — 92%. В исследуемой группе у 2-х больных возникли рецидивы (2,6%) и им было проведено хирургическое лечение. Все остальные больные подвергались оперативным вмешательствам. После хирургического лечения указанные показатели составили 88 и 83%, соответственно. Было отмечено, что задержка хирургического лечения пос ле Х ЛТ более чем на 12 недель не оказывала отрицательного влияния на выживаемость. Такие обнадеживающие результаты дали импульс для развития указанной концепции, и уже в 2012 году появились данные метаанализа 30 публикаций с включением 650 пациентов, достигших pCR [29]. Оценивалась частота рецидивирования, безрецидивная и общая выживаемость. Низкая доля местных рецидивов, возникших после достижения полного патологического регресса, наблюдалась в работе Habr-Gama A. et al. и еще одном голландском проспективном исследовании (4-6%). Все исследования были неоднородными по критериям включения, дизайну и длительности наблюдения после химиолучевой терапии. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости долгосрочных проспективных рандомизированных исследований на эту тему. Заключение Выбор тактики лечения больных раком прямой кишки должен осуществляться мультидисциплинарной командой в составе хирурга-проктолога, патоморфолога, специалиста лучевой диагностики, радиолога и клинического онколога. Развитие хирургии рака прямой кишки в отношении улучшения отдаленных результатов лечения достигло предельного уровня. Дальнейшее совершенствование хирургических методик в основном направлено на улучшение качества жизни больных и минимизацию травмы. Выбор тактики лечения рака прямой кишки обязательно должен основываться на данных МРТ и ТРУЗИ, диагностическая ценность которых равнозначна. Внедрение неоадьювантной химиолучевой терапии улучшило локальный контроль, снизило частоту локорегионарных рецидивов, повысило общую и безрецидивную выживаемость.

4’2015 Применение концентрированной предоперационной лучевой терапии с отложенным хирургическим вмешательством является хорошей альтернативой пролонгированному курсу и сокращает сроки лечения. Пути совершенствования комбинированного лечения лежат в плоскости увеличения частоты полных морфологических ответов с возможным отказом у ряда больных от операции или применением локальных методов лечения. Литература 1. Барсуков Ю.А.. Комбинированное лечение рака прямой кишки с использованием полирадиомодификации / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, В.И. Кныш и др. // Вопросы онкологии. — 2008. — Т. 54, № 3.

— С. 350-353.

2. Ванцинова Е.В. Результаты комбинированного лечения рака прямой кишки с применением дооперационной лучевой терапии крупными и дробными фракциями / Е.В. Ванцинова, А.И. Абелевич // Актуальные вопросы колопроктологии: материалы II съезда колопроктологов России с международным участием. — Уфа, 2007. — С. 227-229.

3. Гатауллин И.Г. Радиомодификация лучевой терапии вихревыми магнитными полями при комбинированом лечении рака прямой кишки / И.Г. Гатауллин, С.В. Петров, А.В. Жинов, С.В. Городнов // Колопроктология. — 2008. — № 3 (25).

4. Добродеев А.Ю. Радиомодификация при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого / А.Ю. Добродеев, А.А. Завьялов, Л.И. Мусабаева // Сибирский онкологический журнал. — 2006.

— 4 (20). — С. 63-67.

5. Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению в 2013 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. — 2014.

6. Лядов, К.В. Первый опыт применения интраоперационной контактной рентгенотерапии с помощью установки Intrabeam при лечении местно-распространенного колоректального рака / К.В. Лядов, С.Ю. Синякин, А.В. Крымский и др. // Вместе против рака: ежеквартальный научно-практический журнал. — 2008. — № 2. — С. 22-27 7. Матвеев В.Е. Комплексная лучевая диагностика рака прямой и ободочной кишок: дис. … канд. мед. наук / В.Е. Матвеев. — СПб, 2004. — 117 с.

8. Национальное руководство по радионуклидной

И.Л. Черниковский и соавт. Мультидисциплинарный подход в стадировании и выборе лечебной тактики у больных ...

55

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК диагностике. В 2 т. / под. ред. Ю.Б. Лимшманова, В.И. Чернова. — Томск: STT, 2010. — Т. 1. — 290 с.

9. Позитронная эмиссионная томография: Руководство для врачей / под ред. А.М. Гранова и Л.А. Тютина. — СПб: Фолиант, 2008. — 368 с 10. Расулов А.О. Химиолучевая терапия — независимый фактор увеличения числа сфинктеросохраняющих операций при нижнеампулярном раке прямой кишки / А.О. Расулов, А.В. Бойко, И.В. Дрошнева // Сборник материалов VII съезда онкологов России. — Москва, 2009. — Том. I. — С. 145-146.

11. Торопов В.Ю. Возможности эндоректальной ультразвуковой томографии в диагностике и оценке степени местной распространенности РПК: автореф. дис. … канд. мед. наук / В.Ю. Торопов. — М., 2004. — 26 с.

12. Чиссов В.И. Комбинированное лечение рака прямой кишки / В.И. Чиссов, Л.А. Вашакмадзе, С.Л. Дарьялова и др. // Российский онкологический журнал. — 1998. — № 6. — С. 9-13 13. Barsukov Y.A. Phase II study of concomitant chemoradiotherapy with local hyperthermia and metronidazole for locally advanced fixed rectal cancer / Y.A. Barsukov, S.S. Gordeyev, S.I. Tkachev et al. // Colorectal. Dis. — 2013. — Sep. — 15 (9). — P. 1107-14.

14. Beets-Tan R.G. Rectal cancer: review with emphasis on MR imaging / R.G. Beets-Tan, G.L. Beets // Radiology.

— 2004. — Vol. 232. — P. 335-346.

15. Beppu N. Short-course radiotherapy with delayed surgery versus conventional chemoradiotherapy: A comparison of the short- and long-term outcomes in patients with T3 rec tal cancer / N. Beppu, N. Matsubara, M. Noda et al. // Surgery. — 2015. — Apr 18.

16. Bipat S. Rectal cancer: local staging and assessment of lymph node involvement with endoluminal US, CT, and MR imaging — a meta-analysis / S. Bipat, A.S. Glas, F.J. Slors et al. // Radiology. — 2004. — Vol. 232. — P. 773-783.

17. Bosset J.F. EORTC Radiation Oncology Group.

Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer: long-term results of the EORTC 22921 randomised study / J.F. Bosset, G. Calais, L. Mineur, P. Maingon et al. // Lancet Oncol. — 2014. — Feb. — 15 (2). — P. 18490.

18. Brown G. Morphologic predictors of lymph node status in rectal cancer with use of high-spatial-resolution MR imaging with histopathologic comparison / G. Brown, 56

4’2015 C.J. Richards, M.W. Bourne et al. // Radiology. — 2003.

— Vol. 227. — P. 371-377.

19. Brown G., Dighe S., Taylor F. et al. Rectal Cancer, Clinical Staging: CT and MRI. — [Электронный ресурс]. Current. Clinical. Oncology. — 2010. — DOI: 10.1007/978-1-60761-567-5 20. Brown G. Staging rectal cancer: endoscopic ultrasound and pelvic MRI / G. Brown // Cancer Imaging. — 2008.

— Vol. 8. — P. 43-45.

21. B ujko K. Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer / K. Bujko, M.P. Nowacki, A. Nasierowska-Guttmejer et al. // Br. J. Surg. — 2006. — Vol. 93, № 10. — P. 1215-1223.

22. Cedermark B. The Stockholm I trial of preoperative short term radiotherapy in operable rectal carcinoma.

A prospective randomized trial / B. Cedermark, H. Johansson, L.E. Rutqvist et al. // Cancer. — 1995. — Vol. 75, № 9. — P. 2269-2275.

23. Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials // Lancet.

— 2001. — Oct 20. — 358 (9290). — P. 1291-304.

24. D e Caluwé L. Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer / L. De Caluwé, Y. Van Nieuwenhove, W.P. Ceelen // Cochrane Database Syst. Rev. — 2013.

— CD006041.

25. Dubois J.B. Intra-operative radiotherapy of rectal cancer: results of the French multi-institutional randomized study / J.B. Dubois, E. Bussieres, P. Richaud et al. // Radiother. Oncol. — 2011. — Mar. — 98 (3). — P. 298-303.

26. Eriksen M.T. Prognostic groups in 1676 patients with T3 rectal cancer treated without preoperative radiotherapy / M.T. Eriksen, A. Wibe, J. Haffner et al. // Dis. Colon. Rectum. — 2007. — 50 (2). — P. 156-164.

27. Gastrointestinal Tumor Study Group. Prolongation of the disease-free interval in surgically treated rectal carcinoma // N. Engl. J. Med. — 1985. — 312 (23). — P. 1465-1472 28. G limelius B. A systematic overview of radiation therapy effects in rectal cancer / B. Glimelius, H. Grönberg, J. Järhult et al. // Acta Oncol. — 2003. — 42. — P. 476-492.

29. Glynne-Jones R. Critical appraisal of the ‘wait and see’ approach in rectal cancer for clinical complete responders after chemoradiation / R. Glynne-Jones, R. Hughes // Br. J. Surg. — 2012. — Jul. — 99 (7). — P. 897-909. Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК 30. Gualdi G.F. Local staging of rectal cancer with transrectal ultrasound and endorectal magnetic resonance imaging: comparison with histological finding / G.F. Gualdi, E. Casciani, A. Guadalaxara et al. // Dis. Colon Rectum. — 2000. — 43. — P. 338-345.

31. Gunderson L.L. Stratification of rectal cancer stage for selection of postoperative chemoradiotherapy: cur rent status / L.L. Gunderson, M. Callister, R. Marschke et al. // Gastrointest. Cancer Res. — 2008.

— 2 (1). — P. 25-33.

32. Guo S. Intraoperative radiation therapy with the photon radiosurgery system in locally advanced and recurrent rectal cancer: retrospective review of the Cleveland clinic experience / S. Guo, C.A. Reddy, M. Kolar et al. // Radiat. Oncol. — 2012. — 110.

33. Habr-Gama A. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results / A. HabrGama, R.O. Perez, W. Nadalin et al. // Ann. Surg. — 2004. — 240 (4). — P. 711-717.

34. Habr-Gama A. Increasing the rates of complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy for distal rectal cancer: results of a prospective study using additional chemotherapy during the resting period / A. Habr-Gama, R.O. Perez, J. Sabbaga, W. Nadalin et al. // Dis. Colon. Rectum. — 2009. — Dec. — 52 (12). — P. 1927-34.

35. Halefoglu A.M. Endorectal ultrasonography versus phased-array magnetic resonance imaging for preoperative staging of rectal cancer / A.M. Halefoglu, S. Yildirim, O. Avlanmis et al. // World J. Gastroenterol.

— 2008. — Jun 14. — 14 (22). — P. 3504-10.

36. Hansen M.H. Impact of radiotherapy on local recurrence of rectal cancer in Norway / M.H. Hansen, J. Kjave, A. Revhaug et al. // Br. J. Surg. — 2007. — 94 (1). — P. 113-118.

37. Herrera L. Prognostic profile in rectal cancer / L. Herrera, M.T. Brown // Dis. Colon Rectum. — 1994. — 37 (2). — P. 1-5.

38. Horn A. Tumour shrinkage and down staging after preoperative radiation of rectal adenocarcinomas / A. Horn, I. Morild, O. Dahl // Radiother. Oncol. — 1990.

— May. — 18 (1). — P. 19-28.

39. Iafrate F. Preoperative staging of rectal cancer with MR Imaging: correlation with surgical and histopathologic findings / F. Iafrate, A. Laghi, P. Paolantonio et al. // Radiographics. — 2006. — 26 (3). — P. 701-714.

40. Kapiteijn E. radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer / E. Kapiteijn, C.A. Marijnen, I.D. Nagtegaal et al. // N. Engl. J. Med. — 2001. — 345 (9). — P. 638-64

4’2015 41. Keam S.J. Oxaliplatin: in operable colorectal cancer / S.J. Keam, C.J. Dunn, D.P. Figgitt // Drugs. — 2005. — 65 (1). — P. 89-96.

42. Kim S.H. Accuracy of MRI for Predicting the Circumferential Resection Margin, Mesorectal Fascia Invasion, and Tumor Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer / S.H. Kim, J.M. Lee, H.S. Park et al. // J. Magn.

Res. Imag. — 2009. — 29. — P. 1093-1101.

43. Krimker V.M. The use of artificial hyperglycemia in the radiotherapy of patients with rectal cancer / V.M. Krimker, G.V. Goldobenko, E.L. Ozhiganov et al. // Vopr. Onkol. — 1986. — 32 (10). — P. 40-6.

44. Lee S.U. Comparison of two preoperative chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer: capecitabine alone versus capecitabine plus irinotecan / S.U. Lee, D.Y. Kim, S.Y. Kim et al. // Radiat. Oncol. — 2013. — 258.

45. Majbar M.A. Risk factors for anastomotic leakage after anterior resection for rectal adenocarcinoma / M.A. Majbar, O. Elmalki Hadj, A.El. Souadka et al. // Tunis Med. — 2014. — Jul. — 92 (7). — P. 493-6.

46. Martling A.L. Effect of a surgical training programme on outcome of rectal cancer in County of Stockholm.

Stockholm Colorectal Cancer Study Group, Basinstoke Bowel Cancer Research Project / A.L. Martling, T. Holm, L.E. Rutqvist et al. // Lancet. — 2000. — 356 (9224). — P. 93-96.

47. McCarthy K. Preoperative chemoradiation for nonmetastatic locally advanced rectal cancer / K. McCarthy, K. Pearson, R. Fulton, J. Hewitt // Cochrane Database Syst. Rev. — 2012. — CD008368.

48. Merkel S., Mansmann U., Hohenberger W. et al.

Time to locoregional recurrence after curative resection of rectal carcinoma is prolonged after neoadjuvant treatment. A systematic review and meta-analysis. Colorectal Dis. 2009; [Epub ahead of print]. — «Accepted Article»; doi: 10.1111/j.14631318.2009.02110.x.

49. Mohiuddin M. Neoadjuvant chemoradiation for distal rectal cancer: 5-year updated results of a randomized phase 2 study of neoadjuvant combined modality chemoradiation for distal rectal cancer / M. Mohiuddin, R. Paulus, E. Mitchell et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2013. — Jul 1. — 86 (3). — P.523-8.

50. Nagtegaal et al. — 2002 51. Ngan S.Y. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with

И.Л. Черниковский и соавт. Мультидисциплинарный подход в стадировании и выборе лечебной тактики у больных ...

57

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. / S.Y. Ngan, B. Burmeister, R.J. Fisher et al. // J. Clin. Oncol. — 2012. — Nov. 1. — 30 (31). — P. 3827 52. Parc Y. Preoperative radiotherapy is associated with worse functional results after coloanal anastomosis for rectal cancer / Y. Parc, M. Zutshi, S. Zalinski, R. Ruppert et al. // Dis. Colon. Rectum. — 2009. — Dec. — 52 (12). — P. 2004-14.

53. Peeters K.C. The TME trial after a median follow-up of 6 years. Increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma / K.C. Peeters, C.A. Marijnen, I.D. Nagtegaal et al. // Ann. Surg. — 2007. — 246 (5). — P. 693-701.

54. Rafaelsen S.R. Transrectal ultrasound and magnetic resonance imaging measurement of extramural tumor spread in rectal cancer / S.R. Rafaelsen, C. VagnHansen, T.P. Sørensen et al. // World J. Gastroenterol.

— 2012. — Sep. 28. — 18 (36). — P. 5021-6.

55. R ahbari N.N. Neoadjuvant radiotherapy for rectal cancer: meta-analysis of randomized controlled trials / N.N. Rahbari, H. Elbers, V. Askoxylakis et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2013. — Dec. — 20 (13). — P. 4169-82.

56. Raman S.P.. Evolution of imaging in rectal cancer: multimodality imaging with MDCT, MRI, and PET / S.P. Raman, Y. Chen, E.K. Fishman // J. Gastrointest.

Oncol. — 2015. — Apr. — 6 (2). — P. 172-84. — doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2014.108.

57. Rхdel C. Phase I/II trial of capecitabine, oxaliplatin and radiation for rectal cancer / C. Rхdel, G.G. Grabenbauer, T. Papadopoulos et al. // J. Clin. Oncol. — 2003. — 21.

— P. 3098-3104 58. Sarkisian Iu.Kh. Experience in using trichopol in the combined radiation therapy of rectal cancer / Iu.Kh. Sarkisian, A.M. Antonova, S.S. Voronina et al. // Med. Radiol. (Mosk.). —1981. — Aug. — 26 (8). — P. 7-11.

59. Sauer R. Preoperative versus postoperative radiochemotherapy for rectal cancer / R. Sauer, H. Becker, W. Hohenberger et al. // N. Engl. J. Med. — 2004. — 351 (17). — P. 1731-1740 60. Siegel R. Preoperative short-course radiotherapy versus combined radiochemotherapy in locally advanced rectal cancer: a multi-center prospectively randomised study of the Berlin Cancer Siciety / R. Siegel, S. Burock,

58

4’2015 K.-D. Wernecke et al. // BMC Cancer. — 2009. — 9 (50). — Doi: 10.1186/1471-2407-9-50.

61. Steele G.D. National Institutes of Health consensus development conference statement — adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer / G.D. Steele, L.H. Augenlicht, C.B. Begg et al. // JAMA. — 1990. — 264 (11). — P. 1444-1450.

62. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer // N. Engl. J. Med. — 1997. — 336 (14). — P. 980-987.

63. Valentini V. Multidisciplinary rectal cancer management: 2nd European Rectal Cancer Consensus Conference (EURECA-CC2) / V. Valentini, C. Aristei, B. Glimelius et al. // Radiother. Onclol. — 2009. — 92 (2). — P. 148-163.

64. Van Cutsem E. The diagnosis and management of rectal cancer: expert discussion and recommendations derived from the 9th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Barcelona, 2007 / E. Van Cutsem, M. Dicato, K. Haustermans et al. // Ann. Oncol. — 2008. — 19 (6) (Suppl.). — P. vi1-vi8.

65. Visser O. The Influence of total mesorectal excision on local recurrence and survival in rectal cancer patients: a population-based study in Greater Amsterdam / O. Visser, R. Bakx, F.A. Zoetmulder et al. // J. Surg. Oncol. — 2007. — 95 (6). — P. 447-454.

66. Wolmark N. Randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol R-02. / N. Wolmark, H.S. Wieand, D.V. Hyams et al. // J. Natl.

Cancer Inst. — 2000. — 92 (5). — P. 388-396.

67. Zhang N. Effect of preoperative long course radiotherapy on anastomotic leakage after low anterior resection for rectal cancer: a Meta-analysis / N. Zhang, X. Su // Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. — 2014. — Aug. — 17 (8). — P. 820-4.

68. Zhou Z.R. Short-course preoperative radiotherapy with immediate surgery versus long-course chemoradiation with delayed surgery in the treatment of rectal cancer: a systematic review and meta-analysis / Z.R. Zhou, S.X. Liu, T.S. Zhang, L.X. Chen et al. // Surg.

Oncol. — 2014. — Dec. — 23 (4). — P. 211-21.

Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

© Р.К. Шакиров, И.Г. Гатауллин, А.А. Валиев, 2015

УДК 616-006.66, 616.34-006.6

КРИТЕРИИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ МЕТАСТАЗОВ В ПЕЧЕНЬ У БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ Р.К. Шакиров, И.Г. Гатауллин, А.А. Валиев ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер М3 РТ», г. Казань Приволжский филиал ФБГУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, г. Казань

CRITERIA FOR THE PREDICTION OF LIVER METASTASES IN PATIENTS WITH COLORECTAL CANCER R.K. Shakirov, I.G. Gataullin, A.A. Valiev Tatarstan Саnсеr Center, Kazan Volga Region branch of RCRC named after N.N. Blokhin of the RAMS, Kazan

Шакиров Рафаэль Камилевич — врач – онколог абдоминального отделения ГАУЗ РКОД МЗ РТ 420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: (843) 519-27-39, +7-917-231-81-85, e-mail: SHRAFA@ rambler.ru Shakirov R.K. — oncologist of the abdominal department of Тatarstan Саnсеr Center 29 Sibirskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420029, tel.: (843) 519-27-39, +7-917-231-81-85, e-mail: SHRAFA@ rambler.ru

Реферат. Работа основана на анализе результатов клинического обследования и лечения 96 пациентов колоректальным раком, находившихся на лечении в клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ. Источником информации послужили данные историй болезней, протоколы оперативных вмешательств, результаты гистологических и иммуногистохимических исследований. Наши исследования показали, что колоректальная карцинома характеризуется высокой экспрессией белка мутантного гена р53, высоким содержанием онкобелка HER-2/neu и низкой экспрессией Ki-67, CD31, цитокератина 7, Bcl-2, а также умеренной экспрессией РЭА. На основе анализа клинико-морфологических параметров опухолевого роста и иммуноморфологического фенотипа опухоли разработана математическая модель индивидуального прогноза метастазирования в печень у больных колоректальным раком, которая позволяет с высокой вероятностью (86.4%) предсказать развитие метастазов в печень. Ключевые слова: метастазы, колоректальный рак, иммуногистохимия.

Abstract. This work focuses on the analysis of the results of clinical examination and treatment of 96 patients with colorectal cancer who were treated in clinical Oncology dispensary of Ministry of health. Source of information was the data of case histories, protocols of surgery, histological and immunohistochemical studies. Our research has shown that colorectal carcinoma is characterized by a high protein expression of mutant p53 gene, a high content of the oncoprotein HER-2/neu and a low expression of Ki-67, CD31, cytokeratin 7, Bcl-2, and moderate expression of CEA. Based on the analysis of clinical and morphological parameters of tumor growth and immunomorphological phenotype of a tumor, a mathematical model for individual prognosis of metastasis in the liver in patients with colorectal cancer, which suggests high probability (86.4%) to predict the development of metastases in the liver.

Key words: metastases, colorectal cancer, immunohistochemistry.

Введение В процессе онкогенеза колоректального рака определенным этапом является возникновение мета-

стазов в печени, которые приводят к значительному ухудшению отдаленных результатов выживаемости у этой категории больных [1]. Метастазы в печени имеют гематогенное происхождение. Чаще всего в пе-

Р.К. Шакиров и соавт. Критерии прогнозирования метастазов в печень у больных колоректальным раком ...

59

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК чень метастазирует колоректальный рак (более 65%). Интересным является тот факт, что метастазирование наблюдается чаще в правую долю печени, что может быть связано с большей ее массой. Единственным методом радикального лечения первичного и метастатического рака у таких больных, позволяющим добиться длительной выживаемости, остается резекция органа. До 50% больных колоректальным раком при первичном обращении уже имеют метастазы в печени [2]. Синхронные метастазы в печени обнаруживают у 50% больных, перенесших операцию по поводу рака толстой кишки [8]. У 50% из них метастазы в печени являются непосредственной причиной смерти [9]. Пятилетняя выживаемость пациентов после хирургического удаления метастазов колоректального рака в печени составляет 40% [7]. Накопленный клинический опыт хирургического лечения больных с солитарным и единичными метастазами в печени показал возможность получить 5-летнюю выживаемость у 3050% оперированных больных [3]. Считается неоспоримой роль онкогенов и геновсупрессоров в контроле за скоростью роста, способностью к метастазированию, неоангиогенезу злокачественных опухолей [4, 5]. Данные маркеры могут быть использованы в качестве диагностических методов для выявления досимптоматических и ранних форм злокачественного процесса, прогнозирования течения заболевания, выявления рецидивов и метастазов рака [6]. Современные разработки с привлечением иммуноморфологичнского анализа тканевых биомаркеров позволяют спрогнозировать эффективность проводимого лечения и своевременно его корригировать, изменяя лечебную тактику. Поиски возможностей прогнозирования результатов лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень очень актуальны и являются одной из наиболее сложных задач онкологии.

4’2015 гистологических и иммуногистохимических исследований. Для проведения анализа больные были разделены на две группы: — 1 группа (основная) — группа больных после операции на кишке, погибших от прогрессирования процесса в виде метастатического поражения печени (23 больных — 24 %). Возраст больных в этой группе составил: до 40 лет — 2 пациента (9%), от 41 до 60 лет — 7 пациентов (30%), старше 61 года — 14 пациентов (61%). По локализации процесса в кишке: анальный канал — 4 пациента (17%), ампула прямой кишки — 19 пациентов (83%). По стадии заболевания: 1 стадия — 3 пациента (13%), 2 стадия — 6 пациентов (26%), 3 стадия — 14 пациентов (61%); — 2 группа (контрольная) — группа больных, проживших 5 и более лет после операции на кишке (73 больных — 76%). Возраст больных в этой группе составил: до 40 лет — 2 пациента (3%), от 41 до 60 лет — 26 пациентов (35%), старше 61 года — 45 пациентов (62%). По локализации процесса в кишке: анальный канал — 6 пациентов (8%), ампула прямой кишки — 51 пациент (70%), ректосигмоидный отдел и сигма — 16 пациентов (22%). По стадии заболевания: 1 стадия — 28 пациентов (39%), 2 стадия — 29 пациентов (40%), 3 стадия — 15 пациентов (20%). Все больные подвергнуты оперативному вмешательству в зависимости от локализации опухоли в кишке и ее распространенности. Операционный материал отправляли на морфологическое исследование, включавшее стандартное гистологическое исследование и иммуногистохимический тест на тканевые биомаркеры (тканевой раково-эмбриональный антиген (РЭА), мутантный белок гена р53, маркер клеточной пролиферации Ki-67, фактор неоангиогенеза CD31, цитокератин 7, онкобелок HER-2/neu, белок гена апоптоза Bcl-2 ). Результаты и обсуждения

Цель исследования — оптимизация методов прогнозирования и ранней диагностики метастазов колоректального рака в печени. Материалы и методы Работа основана на анализе результатов клинического обследования и лечения 96 пациентов колоректальным раком, находившихся на лечении в клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ. Источником информации послужили данные историй болезней, протоколы оперативных вмешательств, результаты 60

Высокая экспрессия раково-эмбрионального антигена (РЭА) выявлена в 11% (11 наблюдений), белка мутантного гена р53 — в 52% (50 наблюдений), маркера клеточной пролиферации Ki-67 — в 4% (4 наблюдения), фактора неоангиогенеза CD31 — в 19% (18 наблюдений), цитокератина 7 — в 24% (23 наблюдения), онкобелка HER-2/neu — в 39% (37 наблюдений), белка гена апоптоза Bcl-2 — в 20% (19 наблюдений). Умеренная экспрессия РЭА и Ki-67 проявилась в 45% (43) и 20% (19 наблюдений) соответственно. Низкая или отсутствие экспрессии к РЭА обнаружено в 44% (42), р53 Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

— в 48% (46), Ki-67 — в 76% (73), CD31 — в 81% (78), цитокератина 7 — в 76% (73), HER-2/neu — в 61% (59), Bcl-2 — в 80% (77) случаях. Таким образом, колоректальный рак характеризуется высоким процентом опухолей с высокой экспрессией белка мутантного гена р53, высоким содержанием онкобелка HER-2/neu и низкой или отсутствием экспрессии Ki-67, CD31, цитокератина 7, Bcl-2, высоким процентом опухолей с умеренной экспрессией РЭА. Для оценки влияния клинико-морфологических и иммуно-гистохимических параметров первичной опухоли на метастазирование в печень у больных колоректальным раком был проведен дискриминантный анализ основной и контрольной групп больных. В качестве клинико-морфологических и иммуногистохимических критериев, которые мы рассматривали с прогностической точки зрения, были использованы следующие данные: возраст больного, локализация опухоли, макроскопическая форма новообразования, морфологический вариант и степень ее дифференцировки, глубина поражения кишечной стенки, наличие или отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы, стадия заболевания и

экспрессии иммуногистохимических маркеров (РЭА, р53, Ki-67, CD 31, цитокератин 7, HER-2/neu, Bcl-2). Согласно нашим данным, сила корреляции исследуемых прогностических параметров в зависимости от коэффициента корреляции (г) представлена следующим образом (табл. 1). Как видно из таблицы 1, у 11 параметров, в свете их прогностического значения, выявлена достоверная корреляция (r>0,25) с вероятностью метастазирования в печень. К этим показателями относятся: р53, РЭА, наличие регионарных метастазов, вид операции на кишке, локализация опухоли в кишке, стадия опухоли, Ki-67, HER-2/neu, цитокератин 7, CD31, показатель Т. Слабая корреляция определяется между возрастом, формой опухоли, морфологическим вариантом, экспрессией Bcl-2 и метастазированием в печень. Результатом проведения дискриминантного анализа является создание математической модели индивидуального прогноза метастазирования в печень для больных колоректальным раком (табл. 2). Из полученной матрицы видно, что 69 наблюдений из 73, относящихся к группе больных без метастазов в печень, правильно отнесены в данную группу (качество распознавания составляет 94,5%) и 14 из 23

Таблица 1. Показатели коэффициента корреляции Сильная корреляция

Умеренная корреляция

Слабая корреляция

г≥075

0,25≤г≤0,75

r≤0,25

Критерий

г

Критерий

г

Критерий

г

р53

0,81

РЭА

0,706

Форма опухоли

0,154

N

0,694

Возраст

0,138

Вид операции на кишке

0,676

Морфологический вариант

0,133

Локализация опухоли

0,667

Bcl-2

0,0786

Стадия

0,63

Ki-67

0,558

HER-2/neu

0,493

Цитокератин 7

0,46

CD31

0,422

Т

0,299

Таблица 2. Матрица классификации Прогнозируемое состояние Без метастазов

без метастазов

с метастазами

%

Истинное cостояние

69

4

94,5%

73

С метастазами

9

14

60,9%

23

Всего

78

18

86,4%

96

Р.К. Шакиров и соавт. Критерии прогнозирования метастазов в печень у больных колоректальным раком ...

61

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК наблюдений правильно отнесены в группу больных с метастазами в печень (качество распознавания 60,9%). Таким образом, среднее качество распознавания составило 86,4%. Это позволит у больных с неблагопрятным прогнозом своевременно, не дожидаясь возникновения метастазов в печень, скорректировать лечебную тактику (провести адъювантную химиотерапии, применить таргетные препараты), а так же планировать и вести адекватную диспансеризацию больных колоректальным раком. Таким образом, наши исследования показали, что на отдаленные результаты лечения больных оказывает влияние множество клинико-морфологических факторов, характеризующих как распространенность, так и клиническое течение заболевания. Комплексный подход к изучению прогностических факторов, позволит выстроить эффективную математическую модель индивидуального прогноза, а использование данной модели в клинической практике поможет правильно построить лечебную тактику и выбрать наиболее адекватный режим диспансеризации для каждого больного. Заключение 1. Колоректальная карцинома характеризуется высокой экспрессией белка мутантного гена р53, высоким содержанием онкобелка HER-2/neu и низкой экспрессией Ki-67, CD31, цитокератина 7, Bcl-2, а также умеренной экспрессией РЭА.

2. К неблагоприятным прогностическим критериям метастазирования колоректального рака в печень следует отнести: глубину инвазии опухолью кишечной стенки, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, локализацию опухоли в кишке (чем ниже опухоль, тем выше вероятность метастазирования в печень), высокий уровень экспрессии тканевого РЭА белка мутантного гена р53, онкобелка HER-2/neu, CD31, цитокератина 7.

3. На основе анализа клинико-морфологических параметров опухолевого роста и иммуноморфологического фенотипа опухоли разработана математиче-

62

4’2015 ская модель индивидуального прогноза метастазирования в печень у больных колоректальным раком, которая позволяет с высокой вероятностью (86.4%) предсказать развитие метастазов в печень. Литература 1. Воробьев Г.И. Диагностика и лечение рака толстой кишки / Г.И. Воробьев, К.Н. Саламов, Л.П. Орлова с соавт. // Проблемы проктологии. — М.: Медицина, 2001. — Вып. 13. — С. 153-160.

2. Яицкий Н.А. Опухоли толстой кишки / Н.А. Яицкий, В.М. Седов, С.В. Васильев. — М.: Медпресс-информ, 2004. — С. 376.

3. Вашакмадзе Л.А. Современные подходы к лечению метастазов колоректального рака в печени / Л.А. Вашакмадзе, В.М. Хомяков // Рос. онкол. журнал. — 2004. — № 5. — С. 42-50.

4. Переводчикова Н.И. Новые подходы к терапии колоректального рака // Новое в терапии колоректального рака; под ред. Н.И. Переводчиковой. — М., 2001. — 112 с.

5. Петров С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин. — Казань: Титул, 2004. — С. 456.

6. Ponz de Leon M. Pathogenesis colorectal cancer / М. Ponz de Leon, А. Percesepe // Digest. Liver. — 2002. — Vol. 32. — P. 807-821.

7. Xu L.H. Imaging diagnosis of colorectal liver metastases / L.H. Xu, S.J. Cai, G.X. Cai et al. // World of Gastroenterol. — 2011. — Nov. 14. — 17 (42). — P. 4654-9.

8. Кит О.И. Лапароскопические вмешательства в комбинированном лечении колоректального рака с метастазами в печень / О.И. Кит, Ю.А. Геваркян, В.Е. Колесников, Н.В. Солдаткина // Тезисы VIII съезда онкологов и радиологов СНГ и Евразии 16-18 сентября 2014 г. — Казань, 2014. — С. 583.

9. Козлов С.В. Циторедуктивное лечение больных IV стадией колоректального рака / С.В. Козлов, М.В. Ткачев, А.М. Козлов, О.И. Качанов // Тезисы VIII съезда онкологов и радиологов СНГ и Евразии 16-18 сентября 2014 г. — Казань, 2014. — С. 586.

Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

© И.Р. Аглуллин, Ф.И. Дидакунан, М.И. Зиганшин, А.А. Валиев, Т.И. Аглуллин, И.Р. Сафин, М.И. Аглуллин, 2015

УДК [616.34+616.36]-006.6-089.8

ТЕХНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭВИСЦЕРАЦИЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА И.Р. Аглуллин1,2, Ф.И. Дидакунан1, М.И. Зиганшин1, А.А. Валиев1, Т.И. Аглуллин1, И.Р. Сафин1, М.И. Аглуллин1 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Казань

1 2

TECHNICAL ASPECTS OF EVISCERATION PELVIS ORGANS I.R. Aglullin1,2, F.I. Didakunan1, M.I. Ziganshin1, A.A. Valiev1, T.I. Aglullin1, I.R. Safin1, M.I. Aglullin1 Tatarstan Cancer Center, Kazan Kazan State Medicak Academy, Kazan

1 2

Аглуллин Ильдар Рауфович — доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины ГБОУ ДПО КГМА МЗ РФ, заведующий отделением абдоминальной онкохирургии ГАУЗ «РКОД МЗ РТ» 420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. (843) 519-26-15, e-mail: IRAgl-59@mail.ru Aglullin I.R. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Oncology, Radiology and Palliative medicine of KSMA, head of the Department of Abdominal Oncology of Tatarstan Cancer Center 29 Sibirskiy Tract, Kazan, Russian Federation, 420029, tel. (843) 519-26-15, e-mail: IRAgl-59@mail.ru Реферат. При эвисцерации органов малого таза одномоментное восстановление мочевого пузыря является актуальной проблемой. Данная работа основана на опыте хирургического лечения 132 больных с местно-распространенными формами рака тазовых органов после эвисцерации. Осложнения после операции были у 29 пациентов, из которых 8 умерли. Отдаленные результаты изучены у 78 больных. Двухлетняя выживаемость составил 76,8±1,7%, трехлетняя — 64,1±1,5%, пятилетняя — 49,5±1,5%. В хирургическом лечении рака тазовых органов эвисцерация является адекватным и онкологически обоснованным оперативным вмешательством. Реконструктивные вмешательства при эвисцерации дают возможность достичь оптимальных результатов и повышения качества жизни радикально оперированных больных. Ключевые слова: рак органов малого таза, эвисцерации тазовых органов.

Abstract. The evisceration procedure of pelvic organs with the one-moment recovery of continuity of the urinary tract and intestine is developed. The work is based on the experience of surgical treatment of 132 patients with locally widespread forms of the pelvic organ cancer after evisceration. The complications after the operation were found in 29 patients, of which 8 patients died. The remote results are studied in 78 patients. The two-year survival rate index was 76,8±1,7%, three year — 64,1±1,5%, fiveyear — 49,5±1,5%. In surgical treatment of the pelvic organ cancer the eviscerayion is an adequate and oncologically justified operative intervention. With the one-moment reconstructive intervention the evisceration makes it possible to reach the optimal results and to improve the life quality of the radically operated patients.

Key words: pelvic organ cancer, evisceration pelvic organs.

В последние годы в мире прослеживается тенденция к увеличению частоты рака тазовых органов [4]. Несмотря на то, что современные методы диагностики ЗНО органов малого таза позволяют выявить опухолевый процесс на относительно ранних стадиях заболевания, местно-распространенный рак диагностируется у 40-50% онкологических больных со злокачественными опухолями тазовых органов, радикальному же хирургическому лечению подвергаются лишь 25-30%. Основной причиной отказа в хирургическом

лечении этих больных является распространение опухолевого процесса на смежные органы [3, 4]. Вместе с тем Дедков И.П. (1977 г.), а так же Черный В.А. (1988 г.) указывали на то, что местно-распространенные тазовые опухоли у 39,6% не лечившихся больных до конца жизни ограничиваются тазовыми органами, не приводя к отдаленному метастазированию [5, 6]. Эта группа больных без лечения приговорены умереть чаще от осложнений в виде кровотечений и гнойно-воспалительных процессов вследствие распада опухоли и

И.Р. Аглуллин и соавт Технические аспекты эвисцераций органов малого таза

63

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

Таблица 1. Данные литературы о выполненных ЭТ Bricker E.

1940

1

Brunschwig А.

1948

6

Appleby L.H.

1950

6

Зыбина М.А.

1980

6

Дедков И.П.

1988

10

Черный В.П.

1988

2

Царьков П.В.

2000

22

Visokai V.

2006

12

Давыдов М.И.

2006

38

Топузов Э.Г.

2009

46

Сидоров Д.В.

2011

30

Касаткин В.Ф.

2011

104

Аглуллин И.Р.

2014

132

инвазии тазовых сосудов, чем от прогрессирования опухолевого процесса. Единственно возможным радикальным лечением этой категории больных является выполнение комбинированных оперативных вмешательств. В случае, когда злокачественная опухоль малого таза вовлекает в себя несколько тазовых органов, формируя единый опухолевый конгломерат, и невозможно обеспечить необходимый радикализм только резекцией части пораженных органов (мультивисцеральные резекции), единственно возможным и онкологическим обоснованным радикальным вмешательством является эвисцерация органов малого таза, т.е. полное удаление органов малого таза с формированием различных вариантов отведения мочи и кишечного содержимого. Впервые эвисцерацию органов малого таза по поводу местнораспространенного рака мочевого пузыря выполнил Е. Brikcer в 1940 г. По поводу распространенного рака прямой кишки операцию впервые выполнил в 1943 г. L.H. Appleby. По поводу рецидивного рака шейки матки впервые эвисцерацию органов малого таза выполниил А. Brunschwig и результаты шести удачных операций были опубликованы в 1948 г. в журнале Cancer. Из отечественных хирургов первым ЭТ выполнил Дедков И.П. по поводу рака прямой кишки в 1974 г. Данные разных авторов показаны в таблице 1. Опыт хирургического лечения больных местнораспространенными ЗНО малого таза до настоящего времени недостаточный. В зарубежной литературе с 1943 г. по настоящее время описано всего около 800 эвисцераций. Пятилетняя выживаемость, по данным литературы, после подобных операций у больных раком органов малого таза составляет 26-54%.

64

В классическом варианте этот вид операции предполагает полное удаление органов малого таза с формированием коло- и уретеростом на брюшной стенке [2, 3]. Неконтролируемое истечение мочи, необходимость постоянного использования моче- и калоприемников, восходящий пиелонефрит делают этих больных глубокими инвалидами и являются частой причиной отказа от указанной операции. Представляется актуальной разработка новых технических приемов эвисцерации тазовых органов, позволяющих улучшить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения пациентов с распространенным опухолевым поражением тазовых органов. в данной публикации мы коснемся важных технических аспектов эвисцерации органов малого таза, которые мало освещены в литературе. Объем удаляемых органов при эвисцерации органов малого таза зависит от «направления» распространения злокачественной опухоли: 1. Висцеральное распространение — мочевой пузырь, мочеточники, матка, придатки, влагалище, простата, семенные пузырьки; 2. Латеральное распространение — подвздошные сосуды, нервы, кости таза. Объем удаляемых тканей включает (рис. 1): 1. У мужчин — прямая кишка, мочевой пузырь с тазовыми отделами мочеточников, простата, семенные пузырьки, тазовая клетчатка с лимфоузлами; 2. У женщин — прямая кишка, мочевой пузырь с тазовыми отделами мочеточников, матка с придатками, тазовая клетчатка с лимфоузлами. Распространение злокачественной опухоли на «тазовую стенку», тазовые сосуды и нервы не должно явиться противопоказанием к операции в объеме эвисцерации органов малого таза. Современная хирургическая техника позволяет при необходимости одновременно выполнять резекции и реконструкции тазовых сосудов, резекцию костей (резекция крестца).

Рис. 1. Объем удаляемых органов при ЭОМТ Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

Таблица 2. Классификация эвисцераций таза по G.F. Мargina, 1990; Д.Т. Гоцадзе, 1997

Таблица 3. Классификация эвисцераций таза, используемая в РКОД МЗ РТ

В литературе описаны разные классификации эвисцерации органов малого таза, есть авторы (G.F. Мargina, 1990; Д.Т. Гоцадзе, 1997) делящие эвисцерацию органов малого таза на передние, задние и тотальные (табл. 2). По нашему мнению, эвисцерации органов малого таза делить на передние и задние неправильно, так как эти операции по объему должны относится к мультивисцеральным вмешательствам. Эвисцерация органов малого таза должна включать полное удаление всех тазовых органов с расширенной аорто-подвздошно-тазовой лимфодиссекцией. Нами разработана более оптимальная классификация эвисцерации органов малого таза, что клинически обоснованно и дает возможность хирургу

выбрать тот или иной способ реконструктивных вмешательств для реабилитации больного (табл. 3) Предоперационная диагностика Для уточнения распространения злокачественной опухоли тазовых органов, применяемые методы показаны в таблице 4. Этапы оперативного вмешательства Резекционный этап: I. лапаротомия, ревизия — включает создание адекватного операционного доступа с 4-мя расширительями Сигала, ревизия органов брюшной полости, лимфоузлов, по показаниям срочное цитологическое и гистологическое исследования;

И.Р. Аглуллин и соавт Технические аспекты эвисцераций органов малого таза

65

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

Таблица 4. Информативность и достоверность методов исследования МРТ с в/в контрастированием

93,1%

92,4%

РКТ с в/в контрастированием

91,6%

90,5%

Сочетанное УЗИ

88,4%

87,3%

Ретроградная цистография

72,3%

69,0%

Цистоскопия с биопсией

89,6%

82,3%

Обратимая мобилизация с гистологическим исследованием

100%

100%

II. обратимая мобилизация тазовых органов для определения резектабельности процесса; III. аорто-подвздошно-тазовая лимфодиссекция; IV. моноблочное, экстрафасциальное удаление органов малого таза (супра- или инфралеваторная); V. резекция сосудов и крестца по показаниям. Реконструктивно-восстановительный этап: I. с восстановлением функции тазовых органов — выполняется низкая передняя резекция прямой кишки, пластика мочевого пузыря; II. без восстановления функции тазовых органов — выполняется экстирпация прямой кишки, экстирпация мочевого пузыря. Для восстановления накопительной функции прямой кишки создаются «Н» и «J» образные резервуары. Для востановления функции мочевого пузыря необходимо обоснованное сохранение сфинктера мочевого пузыря, что чаще возможно при местнораспространенном раке прямой кишки и гениталий у женщин. При сохранении сфинктера мочевого пузыря в основном применяется тонкокишечная или толсто-

Рис. 4. Антирефлюксный мочеточниково-кишечный анастомоз

66

Рис. 2. Пластика мочевого пузыря по Hautmann

Рис. 3. Пластика мочевого пузыря илео-цекальным сегментом

кишечная ортотопическая пластика мочевого пузыря по Hautmann или Reddy, что показана на рисунке 2. Данные методики позволяют восстановить накопительную функцию артифициального мочевого пузыря, но не предотвращают рефлюкс мочи в мочеточники и развитие рефлюкс-пиелонефрита, что и является основной причиной смерти больных при отсутствии опухолевой прогрессии. Поэтому профилактика восходящего пиелонефрита при деривации мочи имеет важное значение. Цели, поставленные при выборе деривации мочи следующие: — самостоятельное мочеиспускание, — достаточный объем артифициального мочевого пузыря, — профилактика восходящего пиелонефрита. Для профилактики восходящего пиелонефрита при пластике мочевого пузыря наиболее подходит предложенное И.Р. Аглуллиным (1993 г.) применение илеоцекального сегмента. Наличие баугиниевой заслонки является надежным клапаном, предупреждающим «мочепузырно»-мочеточниковый рефлюкс, а широкая

Рис. 5. Общий вид больных с восстановлением функции тазовых органов и без нее

Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК правая часть ободочной кишки по объему достаточна для восстановления накопительной функции мочевого пузыря, что наглядно показана на рисунке 3. Преимущества применения илео-цекального сегмента для ортотопической пластики мочевого пузыря по сравнению с другими способами следующие: — восстановление самостоятельного мочеиспускания, — достаточная емкость, — мобильность и пластичность, что позволяет инверсию взятого сегмента на 180 градусов в малом тазу, — профилактика восходящего пиелонефрита. В литературе имеются сообщения о применении специальных антирефлюксных анастомозов для предотвращения «мочепузырно»-мочеточникового рефлюкса. По нашему мнению, наиболее оптимальным является предложенный Ю.С. Сидоренко и В.Ф. Касаткиным инвагинационный мочеточниково-кишечный анастомоз, что показан на рисунке 4. Несомненно, ортотопическая пластика мочевого пузыря является наиболее оптимальной для реабилитации больного. Но при невозможности сохранения сфинктера мочевого пузыря применяется пластика мочевого пузыря по Bricker или двухсторонняя уретерокутанеостомия, что чаще применяется при общем тяжелом состоянии больного. Различия между больными с восстановлением функции тазовых органов и без восстановления наглядно показаны на рисунке 5. По данным литературы [2, 3, 7, 9], частота послеоперационных осложнений после эвисцераций органов малого таза составляет 26-54%, а летальность колеблется от 10 до 33,3% [1, 8, 10, 11]. Материалы и методы Нами разработана методика эвисцерации с одномоментным восстановлением непрерывности мочевыводящих путей и кишечника. Работа основана на

4’2015 Таблица 5. Рак прямой кишки

60 (45,5%)

Рак шейки матки

59 (44,70%)

Рак мочевого пузыря

9 (6,80%)

Внеорганная саркома малого таза

4 (3,0%)

Всего

132

Таблица 6. Объем выполненных вмешательств С аорто-подвздошно-тазовой лимодиссекцией

106

Без аорто-подвздодшно-тазовой лимфодиисекции

26

Резекцией подвздошной кишки

8

Резекцией ободочной кишки

6

Резекцией крестца

2

Резекцией и реконструкцией подвздошных сосудов

11

опыте хирургического лечения 132 больных с местнораспространенными формами рака тазовых органов, перенесших эвисцерацию с одномоментным восстановлением непрерывности мочевыводящих путей и кишечника. Возраст пациентов колебался от 26 до 71 лет. Показаниями к эвисцерации тазовых органов являлись: — первичные или рецидивирующие местнораспространенные ЗНО органов малого таза с распространением на треугольник Льето мочевого пузыря; — наличие выраженного параканкрозного воспаления с инфильтрацией соседних органов и тканей, образованием свищей или гнойных полостей, неразделимых конгломератов; — постлучевые и постоперационные мочепузырно-кишечные и мочепузырно-влагалищные свищи, которые не удается ликвидировать восстановительными операциями (табл. 5).

Таблица 7. Послеоперационные осложнения и летальность Осложнения

Кол-во осложнений, N

Летальность, N

Несостоятельность анастомоза и перитонит

5

3

Кровотечения в брюшную полость, гематомы

2

Спаечная непроходимость

1

Воспалительные осложнения о/раны

11

Тромбоэмболия легочных артерий

3

3

Инфаркт миокарда

2

1

Пневмония

4

1

И.Р. Аглуллин и соавт Технические аспекты эвисцераций органов малого таза

67

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК Прорастание рака в стенку мочевого пузыря было выявлено у 78 больных. У 20 больных имелись пузырно-кишечный и пузырно-влагалищный свищи, из них пузырновлагалищный свищ у 12, пузырно-кишечный свищ — у 8. Блокада мочеточников с развитием гидронефроза вследствие компрессии опухоли выявлена у 23 больных, что вызвало необходимость разделения операции на два этапа. На первом этапе с целью декомпрессии и санации чашечно-лоханочной системы нами применена малоинвазивная стентовая нефростомия под контролем ультразвукового исследования. Двусторонняя стентовая нефростомия выполнена у 10 больных, односторонняя — у 19. Окончательное решение о целесообразности и осуществимости эвисцерации принимали после обратимой мобилизации тазовых органов, подлежащих удалению. Во всех случаях нами выполнена аорто-подвздошно-тазовая лимфаденэктомия. Установлено, что при любой локализации опухоли встречаются метастатические поражения параортальных, паракавальных и подвздошных лимфатических узлов, удаляемых только при расширенной аорто-подвздошно-тазовой лимфаденэктомии. В ряде случаев эвисцерацию тазовых органов сочетали с дополнительной резекцией соседних органов брюшной полости (резекция подвздошной кишки, сальника, правосторонняя гемиколэктомия), что показано в таблице 6. После эвисцерации тазовых органов для восстановления самостоятельного мочеиспускания нами применены два способа цистопластики — изолированным сегментом подвздошной кишки и илео-цекальным сегментом ободочной кишки. Цистопластика илеоцекальным сегментом ободочной кишки была выполнена у 72 (54,50%) больных. У 20 (15,0%) больных произведена илеоцистопластика изолированным сегментом подвздошной кишки. У 10 больных был сформирован мочевой резервуар по Бриккеру, у остальных сформирована двухсторонняя уретерокутанеостомия Результаты Осложнения после операции возникли у 29 (22,0%) больных, из них умерли 8 (6,0%), что показано в таблице 7. Отдаленные результаты изучены у 78 больных. Показатель двухлетней выживаемости составил 76,8±1,7%, трехлетней — 64,1±1,5%, пятилетней — 68

4’2015 Рис. 6. График выживаемости после эвисцераций по поводу рака прямой кишки

49,5±1,54%. Средняя продолжительность жизни равнялась 42,5±1,5 месяца. Показатели двухлетней выживаемости при раке шейки матки составили 67,0+4,2%, трехлетней — 56,9±4,0%, пятилетней — 36,7±3,6%. Средняя продолжительность жизни равнялась 34,1±3,7 месяца. Показатели двухлетней выживаемости при раке прямой кишки оказались хуже, чем при раке шейки матки, двухлетний — 63,9±3,9%, трехлетний — 51,4±3,6% и пятилетней — 30,6±2,1%. Средняя продолжительность жизни также была меньшей — 30,7±3,5 месяца. Наилучшие показатели получены при внеорганных саркомах малого таза: 3 из 4 больных прожили более 5 лет. Показатели выживаемости после ЭТ у больных колоректальным раком отражены на рисунке 6. Отдаленные результаты эвисцераций в зависимости от поражения регионарных лимфатических узлов были изучены у 49 больных. Установлено, что метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, особенно на III этапе метастазирования (парааортальные и паракавальные лимфоузлы), снижает пятилетнюю выживаемость в 2 раза. Выводы При лечении местнораспространенного рака тазовых органов эвисцерация является адекватным и онкологически обоснованным оперативным вмешательством. Латеральное распространение опухоли на магистральные сосуды не является противопоказанием для радикального оперативного вмешательства. При резекции прямой кишки наиболее оптимальным является выполнение низких аппаратных резекций. Клинические исследования и опыт в онкологии

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК Для пластики мочевого пузыря оптимальным является использование илео-цекального сегмента, что обеспечивает достаточную емкость, восстановление самостоятельного акта мочеиспускания и предотвращает развитие рефлюкс-пиелонефрита. Расширение объема оперативного вмешательства не влияет на частоту интраоперационных, послеоперационных осложнений и летальность. Восстановление функций прямой кишки и мочевого пузыря после ЭОМТ позволяет добиться оптимальных результатов реабилитации и значительно улучшает качество жизни радикально оперированных больных. Литература 1. Брусиловский М.И. О болезнях прямой и ободочной кишок / М.И. Брусиловский. — М., 1976.

2. Гоцадзе Д.Т. // Вопр. онкол. — 1997. — № 6. — С. 653-656.

3. Давыдов М.И., Одарюк Т.С., Нечушкин М.И. // Вопр. онкол. — 1998. — № 5. — С. 618-622.

4. Кныш В.И. Рак ободочной и прямой кишки / В.И. Кныш. — М., 1997.

5. Немсадзе Г.Г. // Материалы 1 съезда онкологов. — М., 1996.

6. Черный В.А., Кикоть В.А., Кононенко Н.Г., Гольдшмид Б.Я. // Вопр. онкол. — 1988. — № 2. — С. 222-228 7. Boey J., Wong J., Ong G.B. //Ann. Surg. — 1982. — Vol. 195. — P. 513-518.

8. Cuevas H.R., Torres A., De La Garsia M. // J. Surg. Oncol.

— 1988. — Vol. 38. — P. 121-125.

9. Hafner G.H., Herrera L., Petrelli N.J. // Ann. Surg. — 1992. — Vol. 215. — P. 63-67.

10. Matthews C.M., Morris M., Burke T.W. // Obst. Gynecol.

— 1991. — Vol. 78. — P. 879-889.

11. Robertson G., Lopes A., Benyon G. // Brit. J. Obstet.

Gynecol. — 1994. — Vol. 101. — P. 529-531.

12. Вашакмадзе Л.А, Хомяков В.Н., Сидоров Д.В. // Росс. онкологический журнал. — 1999. — № 6. — С. 47-54.

13. Сидоренко Ю.С. Неоцистопластика при эвисцерации таза при колоректальном раке / Ю.С. Сидо-

4’2015 ренко, В.Ф. Касаткин // Хирургия — 2011. — № 2. — С. 40-45.

14. Дедков И.П. Эвисцерация таза по поводу запущенного рака прямой кишки (два наблюдения) II / И.П. Дедков, М.А. Зыбина, В.В. Бялик // Вопр. онкол.

— 1977. — Т. 23. — С. 90-95.

15. Аглуллин И.Р. Эвисцерация и одномоментная пластика тазовых оргаов при местнораспространенном раке.

16. Федоров В.Д. Клиническая оперативная колопроктология / В.Д. Федоров, Г.И. Воробьев, В.Л. Ривкин.

— М., 1994. — 432 с.

17. Черный В.А. Эвисцерация таза как способ повышения резектабельности запущенного рака прямой кишки / В.А. Черный, В.А. Кикоть, Н.Г. Кононенко и др. // Вопр. онкол. — 1988. — Т. 34. — С. 220-228.

18. Аppleby L.H. Proctocystectomy: the management of colostomy with ureteral transplants / L.H. Аppleby // Am. J. Surg. — 1950. — № 79. — P. 57-60.

19. Bricker E.M. The role of pelvic evisceration in surgery / E.M. Bricker, J. Modlin // Surgery. — 1971. — № 30. — P. 76-93.

20. Estes N.C. Pelvic exenteration: A treatment for failed rectum cancer surgery / N.C. Estes, J.H. Thomas, W.R. Jewell et al. // Am. Surg. — 1993. — Vol. 59. — P. 420-422.

21. Fujimoto S. Combined treatment of pelvic exenterative surgery and intraoperative pelvic hyperthermochemotherapy for locally advanced rectosigmoid cancer: report of a case / S. Fujimoto, M. Takahashi, K. Kobayashi et al. // Surg. Today. — 1993. — Vol. 23. — P. 1094-1098.

22. Hohenberger W. Pelvine multiviszerale Resektion aus der Sicht der Chirurgie / W. Hohenberger, N. Thom, P. Hermanek Sr. et al. // Langenbecks Arch. Chir. Suppl.

Kogressbd. — 1992. — Vol. 1. — P. 83-88.

23. Liu S.Y. Total pelvic exenteration for locally advanced rectal carcinoma / S.Y. Liu, Y.N. Wang, W.Q. Zhu et al. // Dis. Colon. Rectum. — 1994. — Vol. 37.— P. 172-174.

И.Р. Аглуллин и соавт Технические аспекты эвисцераций органов малого таза

69

Обзор литературы

© С.В. Горчаков, И.В. Правосудов, С.В. Васильев, В.В. Олейник, М.В. Оношко, Д.Е. Попов, 2015

удк 616.348:616.351-006.6-06:616.36-033.2-08

Мультидисциплинарный подход в ЛЕЧЕНИи больных колоректальным раком с метастазами в печень — взгляд онколога сегодня С.В. Горчаков1,2, И.В. Правосудов1, С.В. Васильев3, В.В. Олейник2,3, М.В. Оношко3, Д.Е. Попов3 фГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет», г. Санкт-Петербург СПб ГБУЗ «Городская многопрофильная больница № 2», г. Санкт-Петербург 3 ФГОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», г. Санкт-Петербург 1 2

A MULTIDISCIPLINARY APPROACH IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH COLORECTAL CANCER WITH LIVER METASTASES — OPINION ONCOLOGIST TODAY S.V. Gorchakov1,2, I.V. Pravosudov1, S.V. Vasilev3, V.V. Oleynik2,3, M.V. Onoshko3, D.E. Popov3 Saint Petersburg State University, Saint Petersburg Saint Petersburg City Hospital № 2, Saint Petersburg 3 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Petersburg 1 2

Горчаков Сергей Васильевич — врач-хирург хирургического отделения ГМПБ №2, ассистент кафедры госпитальной хирургии СПб ГУ, тел. +7-905-205-67-86, e-mail: ncage@mail.ru Gorchakov S.V. — surgeon of the surgical department of Saint Petersburg City Hospital № 2, Assistant of the Department of Hospital Surgery of Saint Petersburg State University, tel. +7-905-205-67-86, e-mail: ncage@mail.ru Реферат. На основании литературных данных выполнен анализ современных подходов к лечению колоректального рака (КРР) с метастазами в печень. В течение последних 10–15 лет значительно изменилось отношение к пациентам с диссеминированными формами КРР благодаря прогрессу в хирургическом лечении метастатических поражений печени и появлению новых лекарственных препаратов. Тенденция к расширению показаний к удалению резектабельных метастазов в печени при резектабельной первичной опухоли поддерживается большинством специалистов. Показано, что использование неоадъювантной лучевой и химиолучевой терапии позволило снизить частоту местных рецидивов, увеличить частоту лечебного патоморфоза и уменьшить частоту отдаленного метастазирования. Использование неоадъювантной лучевой терапии вместе с современными схемами ХТ (FOLFOX, XELOX) рассматривается в отношении лечения прогностически «благоприятных» групп диссеминированных больных, которым можно выполнить операции в «радикальном» объеме и увеличить частоту сфинктеросохранных операций, улучшая качество жизни. Наиболее перспективным направлением в лечении синхронных внутрипеченочных метастазов является выполнение хирургических вмешательств, при которых одновременно осуществляется удаление первичной опухоли и метастазов в печени. Сделан вывод о необходимости дальнейших исследований для повышения клинической эффективности и безопасности лечения пациентов КРР с изолированными метастазами в печени. Ключевые слова: колоректальный рак, метастазы, печень, резекция, химиотерапия, адъювантная терапия.

Abstract. It was performed the analysis of current approaches to the treatment of colorectal cancer (CRC) with liver metastases.

During the last 10-15 years the situation has changed significantly related to patients with disseminated forms of colorectal cancer due to advances in the surgical treatment of metastatic lesions in the liver and the emergence of new drugs. Tendency to expand the indications for removal of resectable liver metastases in resectable primary tumor is supported by most experts. It is shown that the use of neoadjuvant radiotherapy and chemoradiation therapy has reduced the incidence of local recurrence, increase the frequency of therapeutic pathomorphism and reduce the incidence of distant metastases. Use of neoadjuvant radiotherapy with modern chemotherapy regimens (FOLFOX, XELOX) is considered in the treatment of prognostically «favorable» groups of metastatic patients who can perform operations in the «radical» to increase the frequency and volume sphincter-saving operations, improving quality of life. The most promising direction in the treatment of intrahepatic metastases is synchronous execution of surgical interventions in which both of the following excision of the primary tumor and metastases in the liver. It is concluded that further research is needed to improve the clinical efficacy and safety of colorectal cancer patients with isolated liver metastases.

Key words: colorectal cancer, metastases, liver resection, chemotherapy, adjuvant therapy.

70

Обзор литературы

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК Введение Ежегодно от рака толстой кишки умирает около 50 000 человек [1]. В 2009 г. в России зарегистрировано 32 334 новых случая рака ободочной кишки и 25 029 новых случаев рака прямой кишки (РПК) [2, 3]. В общей сложности 20% пациентов с колоректальным раком (КРР) на момент постановки диагноза имеют отдаленные метастазы, а примерно у 25-30% из них обнаруживаются изолированные метастазы в печени. Метастазирование в печень происходит по системе воротной вены, обеспечивающей перенос опухолевых эмболов прямым путем в капиллярную сеть печени, которая при данном типе метастазирования служит первым фильтром. Средняя продолжительность жизни больных с метастатическим поражением печени без специфического лечения составляет менее 1 года, а при синхронном метастазировании — 4,5 месяца с момента установления диагноза [4, 5]. Прогноз в отношении больных с метастатическим колоректальным раком значительно улучшился за последние 10-15 лет в связи с появлением эффективных схем химиотерапии, позволяющих перевести значительное количество пациентов в кандидаты для хирургического вмешательства [5]. Тем не менее, лечение больных КРР с метастатическим поражением печени остается сложной задачей и, по мнению большинства специалистов, должно быть комбинированным, включающим хирургический метод, химиотерапию (ХТ), иммунотерапию. Метод лечения выбирается в зависимости от общего состояния больного, клинического течения, гистологической характеристики, размеров, анатомической локализации первичной опухоли и отдаленных метастазов, взаимосвязи с соседними органами, количества опухолевых узлов в паренхиме печени, а также количества пораженных метастазами органов. Цель работы — анализ современных подходов к лечению колоректального рака с метастазами в печень. Если в конце прошлого века хирургические вмешательства носили симптоматическую направленность и, как правило, сопровождались (до 80%) формированием разгрузочных колостом или обходных межкишечных анастомозов [3-5], то в течение последних 10-15 лет значительно изменилось отношение к пациентам с диссеминированными формами КРР. Это стало возможным благодаря как прогрессу в хирургическом лечении метастатических поражений печени, так и появлению новых лекарственных пре-

4’2015 паратов. Несмотря на то, что на сегодняшний день остается много нерешенных вопросов в выборе варианта, объема и сроках вмешательства, признано целесообразным выполнение резекций печени по поводу метастазов КРР. Тенденция к расширению показаний к удалению резектабельных метастазов в печени при резектабельной первичной опухоли поддерживается большинством специалистов [6]. Было показано, что выполнение оперативных вмешательств как на первичном очаге, так и на отдаленных метастазах в программе комбинированного лечения только при условии R0-резекций не только увеличивает продолжительность жизни, но и позволяет достичь 5-летней выживаемости [5-7]. Использование неоадъювантной лучевой и химиолучевой терапии позволило снизить частоту местных рецидивов практически до минимума (1-5%), увеличить частоту лечебного патоморфоза и снизить частоту отдаленного метастазирования [7]. Использование неоадъювантной лучевой терапии вместе с современными схемами ХТ (FOLFOX, XELOX) рассматривается в отношении лечения прогностически «благоприятных» групп диссеминированных больных (например, при наличии солитарных метастазов), которым можно выполнить операции в «радикальном» объеме и увеличить частоту сфинктеросохранных операций, улучшая качество жизни. При наличии синхронных внутрипеченочных метастазов многие специалисты склоняются к одновременному удалению первичной опухоли и метастазов в печени [5, 7, 8]. Общая 5-летняя выживаемость после хирургического удаления метастазов в печень достигает 35-58% [8]. Пациенты с нелеченными метастазами КРР имеют медиану выживаемости примерно 12 месяцев [9]. Учитывая, что хирургическая резекция остается лучшим методом лечения, были пересмотрены критерии резектабельности у больных с колоректальными метастазами с использованием вспомогательных подходов. Критерии резектабельности метастазов печени при колоректальном раке Еще в 1986 г. Ekberg H. et al. предложили несколько общих противопоказаний к резекции печени при метастазах КРР: 4 или больше очагов, наличие внепеченочного распространения, большой размер (более 5 см) метастазов и невозможность достигнуть негативного края резекции в 1 см. Впоследствии эти положения были подвергнуты критике с клинических и методологических позиций. Совершенствование си-

С.В. Горчаков и соавт. Мультидисциплинарный подход в лечении больных колоректальным раком ...

71

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК стемной химиотерапии и развитие дополнительных методов лечения, таких как радиочастотная абляция, существенно изменили подходы к лечению этих пациентов. В настоящее время химиотерапия позволяет перевести нерезектабельные метастазы в печени в резектабельные, в связи с чем прежние «правила резектабельности» были пересмотрены. В результате этого процент резектабельных опухолей вырос с 10-15% до 20-30%, а общая 5- и 10-летняя выживаемость примерно составили 33 и 23% соответственно [10]. Резекция печени стала методом выбора при лечении пациентов с метастазом КРР в печени при наличии возможности ее выполнения. У пациентов, не подвергнутых хирургическому вмешательству, пятилетняя выживаемость составляет менее 10% [11]. В некоторых работах сообщалось, что важную роль в прогнозе заболевания играют размеры метастазов [12]. Другие авторы [13] не смогли продемонстрировать эту связь, обосновывая мнение, что размеры метастазов в печени не могут быть приняты в качестве критерия для отказа от оперативного лечения. Одним из наиболее важных факторов, определяющих общую выживаемость после резекции печени по поводу изолированного метастаза КРР, является так называемый отрицательный хирургический край (R0-резекция) [14, 15]. Хирургическое вмешательство не показано, когда хирург считает достижение данного уровня резекции невозможным. В таких случаях должна рассматриваться возможность проведения химиотерапии, целью которой является достижение клинического регресса с дальнейшим рассмотрением вопроса о возможности и целесообразности хирургического лечения. Требует дальнейшего изучения и ряд других факторов, в частности, какой объем печени должен остаться после резекции (планируемый остаток печени), его функциональное состояние. Если пациент подвергся интенсивной ХТ, или у него имеется сопутствующее заболевание печени, следует оценивать гистопатологию «планируемого остатка печени». Резекцию следует выполнять лишь при том условии, если после операции сохранится по крайней мере 25-30% функциональной паренхимы печени, а при наличии сопутствующего заболевания печени или предшествующей ХТ объем остаточной функциональной паренхимы должен составить 30-40% [9]. Кроме того, должны быть сохранены по меньшей мере два непораженных сегмента печени, в которых сохранился нормальный сосудистый приток и отток, а также желчный дренаж. В качестве основных факторов риска послеоперационной печеночной недо72

4’2015 статочности рассматриваются возраст старше 70 лет, цирроз, фиброз, гепатит, стеатоз, предоперационная химиотерапия, обструктивный холестаз и внутриоперационная кровопотеря или ишемия [16]. Согласно современным публикациям прогностическое значение клинико-патологических факторов определения «резектабельности» является непоследовательным и противоречивым. Исследования последних лет значительно изменили подход к его оценке, в настоящее время резектабельность определяется по 4 основным критериям: 1. Опухоль должна быть полностью резецирована. Резекции R0 как внутри-, так и внепеченочных метастазов должны быть выполнены.

2. Возможность оставить, по меньшей мере, два смежных сегмента печени.

3. Возможность сохранения сосудов и желчного дренажа от оставшихся сегментов.

4. Объем печени, оставшейся после резекции, должен быть адекватным, обычно не менее 20% от общего объема печени для нормальной паренхимы, 30–60% — при поражении печени в результате химиотерапии, стеатоза, или гепатита, или 40–70% — при наличии цирроза печени, в зависимости от степени дисфункции печени [17]. Увеличению количества больных КРР с резектабельными метастазами в печень способствовали возможности комбинации резекции с местным воздействием на опухолевые очаги, а также уменьшением остаточной доли печени. У части пациентов с множественными метастазами КРР выполняют резекцию правой доли и 4-го сегмента печени, при этом удаляется около 84% объема печени при отсутствии компенсаторной гипертрофии, вызываемой ростом опухоли [8]. Двухэтапная резекция печени может быть единственным лечебным подходом у пациентов с обширными билатеральными колоректальными метастазами в печень, которые не могут быть прооперированы одномоментно из-за недостаточного остаточного объема печени. Первоначальный опыт двухэтапной резекции печени без выполнения эмболизации воротной вены (PVE) был связан с высокой частотой развития печеночной недостаточности и высокой летальностью (9–15%). Позже появились данные о двухэтапной резекции печени, объединенной с PVE, свидетельствующие об отсутствии послеоперационной летальности [18]. Учитывая, что узлы в оставшемся объеме печени после PVE могут прогрессировать более быстро, метастазы в латеральных секторах обычно резецируются на первом этапе. Затем, Обзор литературы

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК если показано, выполняется PVE, и печень гипертрофируется в течение 3–4 недель [16]. В последние годы было продемонстрировано, что одновременная резекция печени столь же безопасна, как и пошаговая, при этом сокращается время пребывания пациента в стационаре [19, 20]. В то же время при больших объемах резекции печени при одновременном вмешательстве выявлен высокий уровень летальности [20], поэтому при обширных резекциях печени, например, при трисегментэктомии, следует прибегать к двухэтапным операциям. Особенности проведения неоадъювантной химиотерапия при резектабельных метастазах в печени До настоящего времени дискутируется вопрос о наличии преимуществ проведения предоперационной ХТ, назначаемой перед операцией по удалению резектабельных метастазов в печени. Исследование Европейской организации по исследованиям и лечению рака (EORTC) 40983 является на данный момент единственным рандомизированным исследованием III фазы, в котором было выполнено сравнение эффективности сочетания предоперационной ХТ и хирургического вмешательства с проведением только хирургического вмешательства. 364 пациента, у которых было не более четырех метастазов в печени, были случайным образом разделены на две группы, пациенты одной из которых подверглись исключительно оперативному лечению, а пациентам второй группы было назначено по шесть пре- и постоперационных курсов 5-фторурацила и оксалиплатина (FOLFOX4). Было установлено, что абсолютные значения выживаемости без прогрессирования увеличились на 9,2% в группе, получавшей химиотерапию (p=0,025). В общей сложности 84% всех больных завершили курс предоперационной химиотерапии, в то время как 76% пациентов, перенесших резекцию, прошли полный постоперационный курс. Предоперационная химиотерапия способствовала уменьшению размеров метастазов в печени у 30 и 43% пациентов, у которых проявился объективный ответ на лечение (у 3% полный ответ, у 40% — частичный), в то время как у 7% пациентов на фоне предоперационной химиотерапии опухоль продолжала прогрессировать. Частота осложнений была выше в группе, получавшей химиотерапию (25% против 16%, p=0.04), однако это не повлияло на уровень постоперационной смертности данной категории больных [12]. Согласно обновлен-

4’2015 ным результатам этого исследования, выживаемость при среднем наблюдении в течение более 8,5 лет является практически одинаковой, при этом пятилетняя выживаемость составила 50% в обеих группах [14]. Следует отметить, что на сегодняшний день в доступной литературе отсутствуют сообщения об исследованиях по оценке эффективности таргетных лекарственных средств (ЛС) к VEGF или рецепторам EGFR при лечении больных с первоначально резектабельными метастазами в печени. Adam R. et al. (2010) провели ретроспективное обследование 1471 пациента с одиночными метахронными метастазами в печени, 169 из которых получили предоперационную ХТ, 1302 не получали такого лечения. Доля R0-резекций была приблизительно одинакова в обеих группах, показатель пятилетней выживаемости составил примерно 60% в обеих группах. Назначение предоперационной ХТ не повлияло на выживаемость, однако были выделены факторы, оказывающие негативное влияние на выживаемость, в частности, возраст старше 70 лет, поражение лимфоузлов первичной опухолью, срок от выявления опухоли до появления метастазов менее 12 месяцев, уровень РЭА более 5 нг/мл в момент постановки диагноза, диаметр опухоли более 5 см, отсутствие послеоперационной химиотерапии. Назначение послеоперационной химиотерапии существенно улучшило пятилетнюю выживаемость среди пациентов с метастазами в печени более 5 см в диаметре (58% против 33%, p<0,01). Исследователи пришли к выводу, что пациентам с резектабельными метастазами в печени не следует назначать предоперационную ХТ, послеоперационная ХТ должна назначаться только пациентам с негативными прогностическими признаками [15]. Были также опубликованы данные ряда открытых несравнительных исследований, проведенных на небольших группах пациентов с первично резектабельными метастазами в печени, которые получали неоадъювантную терапию. Результаты свидетельствуют о высокой частоте резекций (85%) [22, 23]. В исследовании, проведенном Bathe O. et al.

(2009), 35 пациентам пред- и послеоперационно были назначены курсы 5-фторурацила и сочетании с иринотеканом (FOLFIRI), при этом опухоль продолжала прогрессировать у 7 пациентов, поэтому 4 из них хирургическое лечение проведено не было [22]. Существует опасение, что при назначении ХТ пациентам, которые, очевидно, не нуждаются в ней для достижения R0резекции, есть вероятность упустить возможность своевременного лечения. Несмотря на то, что такое лечение может способствовать усилению агрессив-

С.В. Горчаков и соавт. Мультидисциплинарный подход в лечении больных колоректальным раком ...

73

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК ных свойств опухоли, у больных, новобразования которых прогрессируют при ХТ, были отмечены более высокие показатели выживаемости после хирургического лечения по сравнению с пациентами, которым вмешательство выполнено не было [20-22]. В связи с этим некоторые исследователи считают нецелесообразным проведение предоперационной химиотерапии у «резектабельных» пациентов при количестве метастазов в печени не более 4 и при условии, что их локализация дает возможность выполнить резекцию [20]. В недавнем обзоре была подвергнута анализу международная интернет-база данных LiverMetSurvey, в которой собраны данные пациентов, которым выполнена резекция печени по поводу метастазов КРР. Анализ показал наличие зависимости между выживаемостью пациентов и ответом на предоперационную ХТ. Показатели пятилетней выживаемости для 4581 пациента, у которых наблюдался полный ответ, частичный ответ, стабилизация опухоли и прогрессирование опухоли, составили соответственно 62, 48, 44 и 29% [24]. Несмотря на то, что пациенты с прогрессирующим заболеванием меньше выигрывают от хирургического вмешательства, показатель их пятилетней выживаемости оказывается выше, чем у пациентов, получающих исключительно ХТ по поводу метастатического процесса (10%) [11]. Было показано, что уровень общей выживаемости у пациентов, изначально считающихся «резектабельными», отличается незначительно от такового у пациентов, изначально не входящих в данную категорию, но потом переведенных в нее. Эти данные подтверждают, что хирургическое лечение должно осуществляться при любой возможности. Анализ данных 10940 пациентов из базы LiverMetSurvey свидетельствует о том, что 5-летняя выживаемость первоначально «резектабельных» пациентов составляет 46% против 33% у первоначально «нерезектабельных» [24]. Менее понятно, что делать с пациентами при наличии более четырех метастазов в печени, поскольку такие пациенты не вошли в исследование EORTC 40983. Adam R. et al. (2012) изучили данные 131 пациента при четырех и более метастазах в печени, при этом часть больных были изначально резектабельными, а часть нерезектабельными (соотношение не представлено). Пациенты, у которых был отмечен ответ на лечение (уменьшение в размере больше чем на 50%), либо произошла стабилизация опухоли (увеличение не более чем на 25% либо уменьшение не более чем на 49%), по сравнению с пациентами, опухоль у которых прогрессировала (увеличение более чем на 25%) несмотря на лечение, име74

4’2015 ли гораздо большую среднюю выживаемость, которая составила соответственно 37, 30 и 8%. Было показано отсутствие зависимости данного результата от вида лечения, однако, такие факторы как прогрессия опухоли на фоне предоперационной химиотерапии, количество резецированных метастазов, повышенный уровень маркера СА 19-9 и количество линий проводимой ХТ существенно влияли на показатели выживаемости. Данные этого исследования позволяют рассматривать целесообразность назначения предоперационной ХТ и отмены оперативного вмешательства при прогрессировании опухоли, поскольку в случае выполнения резекции такие пациенты имеют пятилетнюю выживаемость, равную 8%, что не отличается от выживаемости при проведении только ХТ [24]. Известно, что предоперационная ХТ может вызвать токсическое поражение печени, и тем самым ограничить резектабельность опухоли, увеличивая вероятность развития послеоперационных осложнений, в частности печеночной недостаточности. Показано, что ХТ 5-фторурацилом связана с развитием стеатоза. Терапия иринотеканом связана с повышенным риском развития стеатогепатита и повышенной 90-дневной смертностью по данным одного из исследований [25]. Воздействие оксалиплатина может вызвать сосудистые поражения, такие как сосудистая дилатация [26], однако это не приводит к повышению смертности [25, 27]. Поэтому количество предоперационных циклов химиотерапии должно быть ограничено двенадцатью неделями или меньше, если это возможно. Временной интервал между химиотерапией и операцией менее четырех недель также ассоциируется с повышенным риском осложнений, поэтому некоторые исследователи предпочитают выждать 6-8 недель после завершения химиотерапии перед тем, как выполнять операцию [28]. Применяется и послеоперационная ХТ, хотя при этом не было показано улучшения выживаемости, частично по причине относительно небольшого количества пациентов, а также из-за использования в опубликованных исследованиях устаревших схем химиотерапии [28]. В исследовании с включением 306 больных, в котором сравнивались схема терапии FOLFIRI и сочетание 5-фторурацила с лейковорином, не было отмечено существенных различий по уровню безрецидивной выживаемости в течение 22 и 25 месяцев соответственно [29]. В настоящее время нет сведений, подтверждающих необходимость включать биологические препараты в схему послеоперационной химиотерапии. Рекомендации NCCN в качестве варианта Обзор литературы

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК предлагают стандартную адъювантную терапию, которая в течение шести месяцев проводится пациентам со второй или третьей стадией заболевания и резецированным метастазом в печени [30]. Однако возможности такой схемы в предотвращении рецидивов и лечении микрометастазов, оставшихся после метастазэктомии, весьма ограничены у больных, ранее получавших оксалиплатин в составе химиотерапии в качестве вспомогательного средства на второй и третьей стадиях заболевания. Практика показывает, что если у больного не больше четырех резектабельных метастазов, и он при этом может быть прооперирован, не следует откладывать хирургическое вмешательство для проведения ХТ [23, 27]. Менее очевидно влияние предоперационной химиотерапии в случае большего количества метастазов в печени (более четырех), поскольку на данный момент нет никаких проспективных данных, которые могли бы помочь в принятии решения о назначении химиотерапии. Современная индукционная химиотерапия при нерезектабельных метастазах КРР в печени Пациентам с изолированными нерезектабельными или пограничными с резектабельными метастазами в печени следует назначать индукционную терапию, целью которой является достижение резектабельности с отрицательным хирургическим краем. Показано, что назначение только 5-фторурацила редко позволяет достичь уменьшения опухоли, достаточного для ее перевода в резектабельную, при этом частота стойкого ответа составила примерно 20%. После регистрации новых цитостатиков в 1996 г., применение схем химиотерапии FOLFOX и FOLFIRI в качестве первой линии позволило добиться стойкого ответа у 50-60% пациентов [31]. Схема лечения, включающая 5-фторурацил, иринотекан, лейковорин и оксалиплатин, приводила к ответу на лечение у 60-70% больных [29], а при добавлении к этой схеме бевацизумаба частота ответа возрастала до 80% [32]. По данным ряда исследований, у пациентов КРР с солитарными метастазами в печени после индукционной ХТ доля резекций составила 10-40% [29]. В этих исследованиях участвовало небольшое количество пациентов (не более 50), как правило, это была только одна группа, за исключением исследования CELIM, в котором сравнивалась эффективность схем FOLFOX и FOLFIRI в сочетании с цетуксимабом. Обе схемы показали примерно одинаковую частоту конверсии (60%) [33]. Была выявлена достоверная корреляция между

4’2015 частотой ответа на лечение и частотой резекций как в селективных, так и в неселективных исследованиях [10, 33]. Исследователи делают вывод, что назначение схем ХТ, сопровождающееся высокой частотой объективных ответов, приводит к повышению частоты резекций у таких пациентов. Полагают, что необходимо назначать, по меньшей мере, 4 курса химиотерапии с регулярным наблюдением и оценкой эффекта лечения методами визуализации каждые два месяца [20]. В крупнейшем ретроспективном исследовании, в которое было включено 1104 нерезектабельных пациентов, получавших 5-ФУ и лейковорин в сочетании с оксалиплатином (70% пациентов), с иринотеканом (7%) или с обоими препаратами (4% пациентов), было показано, что 12.5% пациентов, у которых был выявлен хороший ответ на лечение, были прооперированы по поводу метастазов в печени, однако у 80% из них в течение 48,7 месяцев возник рецидив [10]. Схема лечения FOLFOXIRI приводила к максимальной частоте ответов по сравнению другими схемами химиотерапии, как продемонстрировали результаты двух неселективных исследований фазы III и одного селективного исследования, в которые были включены больные с изолированными метастазами в печени. Следует отметить, что остается невыясненным, будет ли допустимым добавление таргетных препаратов к схемам из трех лекарственных средств, однако в настоящее время такие исследования активно проводятся, в частности, исследования CHARTA, PERIMAX [34]. До сих пор не установлен эффект от дополнения индукционной терапии таргетными препаратами. Показано, что бевацизумаб, назначаемый в дополнение к оксалиплатин- или иринотекан-содержащей химиотерапии, увеличивает частоту ответов на лечение до 10%, при этом средняя общая выживаемость повысилась на 2-6 месяцев у всех без исключения пациентов с метастазами [35]. Соответственно, назначение ингибиторов рецепторов EGF (цетуксимаб или панитумумаб) в дополнение к первой линии химиотерапии увеличило частоту ответов на лечение на 10-20% при увеличении общей выживаемости на 2-3 месяца [36, 37]. Пока не было выполнено ни одного рандомизированного исследования, в котором было бы проведено сравнение эффективности схемы FOLFOX в сочетании с бевацизумабом и без него. По данным исследования NO16966, в сочетании со схемами FOLFOX и CAPEOX бевацизумаб умеренно увеличил процент резектабельности (6,1% без бевацизумаба, 8,4% при комбинации с бевацизумабом). Кроме того, 47% пациентов, получавших FOLFOX без бевацизумаба, и 29% боль-

С.В. Горчаков и соавт. Мультидисциплинарный подход в лечении больных колоректальным раком ...

75

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК ных, получавших химиотерапию в сочетании с бевацизумабом, подвергались лечению до прогрессирования заболевания, и дополнительное назначение бевацизумаба не увеличило частоту ответов на лечение [38]. В рамках несравнительного исследования, в которое были включены 65 пациентов, была оценена эффективность бевацизумаба в сочетании со схемой FOLFIRI. Было установлено, что у 65% пациентов развился ответ на лечение, у 9% пациентов впоследствии была проведена резекция печени [5]. В исследовании CELIM II фазы была оценена эффективность цетуксимаба в сочетании с оксалиплатин- и иринотекан-содержащими схемами при лечении нерезектабельных пациентов с изолированными метастазами в печени (не менее 5 очагов, резекция технически невозможна либо из-за малого планируемого остатка печени, либо из-за инфильтрации воротной вены и/или печеночной артерии, либо поражение всех крупных вен печени). Частота ответа на лечение составила 68 и 57% соответственно для оксалиплатин- и иринотекан-содержащей схем терапии в сочетании с цетуксимабом.

R0-резекция была достигнута в 38 и 30% случаев соответственно, однако не было проведено сравнение с группой, не получавшей цетуксимаб [33]. В рандомизированном исследовании, результаты которого были продемонстрированы на ежегодном съезде ESMO в 2012 г., 116 пациентов с диким типом гена KRAS были распределены на две группы, каждая из которых получала терапию по схемам mFOLFOX6 или FOLFIRI с добавлением цетуксимаба и без него соответственно. Уровень ответов на лечение составил 66 и 33% соответственно, процент R0-резекций был выше в группе, получавшей цетуксимаб (31% против 9%), средняя общая выживаемость у прооперированных пациентов, получавших цетуксимаб, составила 46,6 месяцев [39]. Результаты рандомизированных исследований, целью которых была оценка эффективности блокаторов рецепторов EGF в сочетании с цитотоксической терапией, демонстрируют, что добавление блокаторов EGFR дает минимальный эффект [40, 41]. В единственной работе, в которой оценивалось влияние панитумумаба на частоту резекций, было показано, что этот показатель не изменяется независимо от наличия или отсутствия в составе терапии панитумумаба. Было продемонстрировано, что при назначении этого ЛС в сочетании со схемой CAPEOX частота ответов на лечение у пациентов с типом KRAS составила 54%, частота конверсии опухоли составила 31% [42]. Следует отметить, что в настоящее время неясно, какой из таргетных препаратов является наиболее эффективным 76

4’2015 при назначении одновременно с цитотоксической терапией. Как было показано в ряде исследований, бевацизумаб увеличивает степень некроза опухоли и снижает токсическое воздействие оксалиплатина, однако на данный момент отсутствуют сведения о неблагоприятных эффектах при дополнении химиотерапии ингибиторами EGFR. В качестве таргетного агента, который дополняет цитотоксическую химиотерапию, рассматривают применение бевацизумаба, однако сходятся в необходимости дальнейших исследований этого вопроса. Заключение Лечение колоректального рака с отдаленными метастазами до настоящего времени не имеет единых стандартов, не разработана унифицированная тактика в отношении данной категории пациентов. В современной литературе недостаточно полно отражены вопросы, касающиеся возможностей улучшения отдаленных результатов лечения у больных с метастазами в печень. В России поводом для повышенного интереса к лечению данной патологии является, с одной стороны, неуклонный рост заболеваемости КРР, а с другой — высокая частота запущенности опухолевого процесса и отсутствие улучшения отдаленных результатов. Современный подход к лечению данной категории больных метастатическим раком толстой кишки включает в себя комбинацию всех возможных методов лечения, направленных на улучшение выживаемости и качества жизни пациентов. Развитие хирургической техники, уменьшение послеоперационных осложнений и летальности, успехи реаниматологии и анестезиологии, появление мощных антибактериальных препаратов, достижения ХТ (появление новых препаратов и схем лечения) позволяют расширить показания к оперативным вмешательствам при КРР с метастазами в печень, однако необходимо проведение дальнейших углубленных исследований для совершенствования подходов и повышения эффективности и безопасности лечения данной категории больных. Литература 1. Siegel R. Cancer statistics, 2013 / R. Siegel, D. Naishadham, A. Jemal // CA Cancer J. Clin. — 2013.

— Vol. 63. — P. 11-30.

2. Алиев В.А. Колоректальный рак с синхронными отдаленными метастазами: обоснование циторедуктивных операций и перспективы — взгляд Обзор литературы

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК хирурга / В.А. Алиев, Ю.А. Барсуков, А.В. Николаев и др. // Онкологическая колопроктология. — 2012. — № 4. — C. 15-20.

3. Воздвиженский М.О. Современные подходы к резекции метастазов в печень при колоректальном раке / М.О. Воздвиженский, С.М. Дудко // Вестник Росс. военно-мед. академии. — 2012. — № 1 (37).

— C. 291-295.

4. Wittekind C. A uniform residual tumor (R) classification: integration of the R classification and the circumferential margin status / C. Wittekind, C. Compton, P. Quirke et al. // Cancer. — 2009. — Vol. 115 (15). — P. 3483-3488.

5. Kopetz S. Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy / S. Kopetz, G. Chang, M. Overman et al. // J. Clin. Oncol. — 2009.

— Vol. 27. — P. 3677-3683.

6. Патютко Ю.И. Хирургическая тактика в лечении больных колоректальным раком с синхронными метастазами в печень / Ю.И. Патютко, Е.С. Чучуев, Д.В. Подлужный и др. // Онкологическая колопроктология. — 2011. — № 2. — С. 13-19.

7. Van Dijk T.H. Short-course radiation therapy, neoadjuvant bevacizumab, capecitabine and oxaliplatin, and radical resection of primary tumour and metastases in primary stage IV rectal cancer / T.H. Van Dijk // Ann. Oncol. — 2010. — Vol. 21 (suppl 1).

— post 98. — P. 51.

8. Abdalla E. Improving resectability of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement / E. Abdalla, R. Adam, A. Bilchik et al. // Ann. Surg. Oncol. 2006. — Vol. 13. — P. 1271-1280.

9. Abdalla E.K. Colorectal metastases: resect or ablate? / E.K. Abdalla, J.N. Vauthey // Ann. Surg. Oncol. — 2006.

— Vol. 13. — P. 602-603.

10. Adam R. Tumor progression while on chemotherapy: a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases / R. Adam, G. Pascal, D. Castaing et al. // Ann. Surg. — 2004. — Vol. 240. — P. 1052-1061.

11. Sanoff H. Five-year data and prognostic factor analysis of oxaliplatin and irinotecan combinations for advanced colorectal cancer: N9741 / H. Sanoff, D. Sargent, M. Campbell et al. // J. Clin. Oncol. — 2008.

— Vol. 26. — P. 5721-5727.

12. Nordlinger B. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients.

Association Francaise de Chirurgie / B. Nordlinger // Cancer. — 1996. — Vol. 77. — P. 1254-1262.

4’2015 13. Choti M.A. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases / M.A. Choti // Ann. Surg. — 2002. — Vol. 235. — P. 759-766.

14. Nordlinger B. EORTC liver metastases intergroup randomized phase III study 40983: long-term survival results / B. Nordlinger, H. Sorbye, B. Glimelius et al. // J. Clin. Oncol. — 2012. — Vol. 30 (Suppl.). — Abstr. 3508.

15. Adam R. Liver resection of colorectal metastases in elderly patients / R. Adam, A. Frilling, D. Elias et al. // Br. J. Surg.

— 2010. — Vol. 97. — P. 366-376.

16. Clavien P.-A. Strategies for safer liver surgery and par tial liver transplantation / P.-A. Clavien, H. Petrowsky, M. DeOliveira, R. Graf // New Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 356. — P. 1545-1559.

17. Ferrero A. Postoperative liver dysfunction and future remnant liver: Where is the limit? Results of a prospective study / A. Ferrero // World. J. Surg. 2007.

— Vol. 31. — P. 1643-1651.

18. Jaeck D. A two-stage hepatectomy procedure combined with portal vein embolization to achieve curative resection for initially unresectable multiple and bilobar colorectal liver metastases / D. Jaeck // Ann. Surg. — 2004. — Vol. 240. — P. 1037-1049.

19. Martin R. Simultaneous versusstaged resection for synchronous colorectal cancer liver metastases / R. Martin, V. Augenstein, N. Reuter et al. // J. Am. Coll.

Surg. — 2008. — Vol. 208. — P. 842-850.

20. Reddy S. Simultaneous resections of colorectal cancer and synchronous liver metastases: a multiinstitutional analysis / S. Reddy, T. Pawlik, D. Zorzi et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2007. — Vol. 14. — P. 34813491.

21. Sorbye H. Predictive factors for the benefit of perioperative FOLFOX for resectable liver metastasis in colorectal cancer patients (EORTC Intergroup Trial 40983) / H. Sorbye, M. Mauer, T. Gruenberger et al. // Ann. Surg. — 2012. — Vol. 255. — P. 534-539.

22. Bathe O. A phase II experience with neoadjuvant irinotecan (CPT-11), 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV ) for colorectal liver metastases / O. Bathe, S. Ernst, F. Sutherland et al. // BMC Cancer. — 2009. — Vol. 9. — P. 156.

23. Chiappa A. Neoadjuvant chemotherapy followed by hepatectomy for primarily resectable colorectal cancer liver metastases / A. Chiappa, E. Bertani, M. Makuuchi et al. // Hepatogastroenterology. — 2009. — Vol. 56. — P. 829-834.

24. Adam R. The oncosurgery approach to managing liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus / R. Adam, De A. Gramont,

С.В. Горчаков и соавт. Мультидисциплинарный подход в лечении больных колоректальным раком ...

77

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК J. Figueras et al. // Oncologist. — 2012. — Vol. 17. — P. 1225-1239.

25. Vauthey J.N. RAS mutation status predicts survival and patterns of recurrence in patients undergoing hepatectomy for colorectal liver metastases / J.N. Vauthey, G. Zimmitti, S. Kopetz et al. // Ann. Surg. — 2013. — Vol. 258. — P. 619-626.

26. Rubbia-Brandt L. Importance of histological tumor response assessment in predicting the outcome in patients with colorectal liver metastases treated with neo-adjuvant chemotherapy followed by liver surgery / L. Rubbia-Brandt, E. Giostra, C. Brezault et al. // Ann. Oncol. — 2007. — Vol. 18. — P. 299-304.

27. Welsh F. Safe liver resection following chemotherapy for colorectal metastases is a matter of timing / F. Welsh, H. Tilney, P. Tekkis et al. // Br. J. Cancer. — 2007. — Vol. 96. — P. 1037-1042.

28. Mitry E. Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials / E. Mitry, A. Fields, H. Bleiberg // J. Clin. Oncol. — 2008.

— Vol. 26. — P. 4906-4911.

29. Ychou M. A randomized phase III study comparing adjuvant 5-fluorouracil/folinic acid with FOLFIRI in patients following complete resection of liver metastases from colorectal cancer / M. Ychou, W. Hohenberger, S. Thezenas et al. // Ann. Oncol. — 2009. — Vol. 20. — P. 1964-1970.

30. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Colon Cancer (2013) Version 1.2013. — Fort Washington, PA: NCCN; 2013. — Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ pdf/colon.pdf.

31. Tournigand C. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-andgo fashion in advanced colorectal cancer — a GERCOR study / C. Tournigand, A. Cervantes, A. Figer et al. // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24. — P. 394-400.

32. Masi G. Bevacizumab with FOLFOXIRI (irinotecan, oxaliplatin, fluorouracil, and folinate) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a phase II trial / G. Masi, F. Loupakis, L. Salvatore et al. // Lancet Oncol. — 2010. — Vol. 11. — P. 845-852.

33. Folprecht G. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase II trial / G. Folprecht, T. Gruenberger, W. Bechstein et al. // Lancet Oncol. — 2010. — Vol. 11. — P. 38-47.

34. Stein A. Treatment with bevacizumab and FOLFOXIRI in patients with advanced colorectal cancer: 78

4’2015 presentation of two novel trials (CHARTA and PERIMAX) and review of the literature / A. Stein, G. Glockzin, A. Wienke et al. // BMC Cancer. — 2012. — Vol. 12. — P. 356.

35. Giantonio B. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (folfox4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 / B. Giantonio, P. Catalano, N. Meropol et al. // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25. — P. 1539-1544.

36. Maughan T. Addition of cetuximab to oxaliplatinbased first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase III MRC COIN trial / T. Maughan, R. Adams, C. Smith et al. // Lancet. — 2011. — Vol. 377. — P. 2103-2114.

37. Van Cutsem E. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status / E. Van Cutsem, C. Kohne, I. Lang et al. // J. Clin. Oncol.

— 2011. — Vol. 29. — P. 2011-2019.

38. Saltz L. Bevacizumab in combination with oxaliplatinbased chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study / L. Saltz, S. Clarke, E. Diaz-Rubio et al. // J. Clin. Oncol.

— 2008. — Vol. 26. — P. 2013-2019.

39. Xu J. A randomized, controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastasis / J. Xu, L. Ye, L. Ren, Y. Wei // Proceedings of the ESMO Meeting, 2012. — P. 643.

40. Bokemeyer C. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study / C. Bokemeyer, I. Bondarenko, J. Hartmann et al. // Ann. Oncol. — 2011. — Vol. 22. — P. 1535-1546.

41. Tveit K. Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-VII study / K. Tveit, T. Guren, B. Glimelius et al. // J. Clin. Oncol. — 2012. — Vol. 30 (15). — P. 1755-1762.

42. Leone F. Phase II trial of panitumumab in combination with oxaliplatin and capecitabine chemotherapy as 1st line therapy in patients with colorectal cancer and advanced liver metastases: the Metapan study / F. Leone, D. Marino, S. Artale et al. // In: Proceedings of the ESMO Meeting, 2012. — 605 p.

Обзор литературы

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

Правила оформления статей для авторов журнала «Поволжский онкологический вестник» (Составлены с учетом «Единых требований к рукописям, представляемых в биомедицинские журналы», разработанных Международным комитетом редакторов медицинских журналов) Общие правила 1. Журнал «Поволжский онкологический вестник» издается на русском языке с периодичностью 4 номера в год.

2. Журнал публикует обзоры, лекции, оригинальные статьи, краткие сообщения, заметки из практики по онкологии.

3. Журнал имеет сайт в интернете: www.oncovestnik.ru, на котором представлено содержание всех выпусков журнала, полные тексты статей.

4. Публикация статей для авторов бесплатная.

5. Рукописи и электронные носители информации авторам не возвращаются. Условия опубликования статьи 1. Работы, представляемые для публикации должны быть актуальны, иметь новизну материала и ценность в теоретическом и практическом аспектах.

2. Научные результаты в статьях должны быть обработаны корректными статистическими методами.

3. Статья должна соответствовать правила оформления. Общие правила оформления текста 1. Рукопись должна быть представлена на белой бумаге на одной стороне листа формата А4, шрифт «Times New Roman» через 1,5 интервала 14 пунктов, с полями сверху, снизу и справа 20 мм, слева — 3 см, выравнивание по ширине, без абзацных отступов, без переносов, начало первого абзаца — пропуск строки.

2. Статья принимается в 2-х экземплярах с электронной копией данного материала в текстовом редакторе в формате «.doc» или «.rtf» (диск или другой носитель).

3. Резюме, таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, перечень сокращений печатается на отдельных листах.

4. Место, где в тексте должен быть помещен рисунок или таблица, определяется пустыми строками, между которыми

© О.В. Моров, Е.Г. Большакова, 2014 УДК 616-006.66, 616-08-039.34

указываются номер рисунка или таблицы. Ссылка на тот или иной рисунок (таблицу) должна быть в тексте раньше места помещения рисунка (таблицы).

5. Рисунки, диаграммы, фотографии (черно-белые и цветные) должны быть представлены в графических форматах TIFF, JPG с разрешением не менее 300 dpi. В тексте должна быть ссылка на соответствующий рисунок.

6. Таблицы — сверху справа необходимо обозначить номер таблицы, ниже дается ее название. Все цифры в таблицах должны соответствовать цифрам в тексте и должны быть обработаны статистически.

7. В конце статьи приводятся сведения обо всех авторах: фамилия, имя, отчество, ученая степень, ученое звание, место работы, должность, телефон, e-mail. Все авторы напротив своей фамилии ставят подпись.

8. Все страницы должны быть пронумерованы.

9. При первом упоминании терминов, неоднократно используемых в статье (не в заголовке статьи и не в аннотации), необходимо давать их полное наименование и сокращение в скобках, в последующем применять только сокращение. Объем и структуры статьи 1. Объем оригинальной статьи не должен превышать 10 страниц (до 30 ссылок), заметок из практики — 3-4 страницы, для обзоров и лекций — до 12 страниц (до 60 ссылок).

2. Структура статьи 3. Титульный лист: копирайт ©, индекс УДК, название статьи —прописные буквы, инициалы и фамилия авторов, официальные названия учреждений, где выполнена работа, фамилия, имя, отчество автора, с которым редакция может вести переписку, его точный почтовый и электронный адрес, контактный телефон. Данный блок должен быть представлен на русском и на английском языках.

Образец

ПОВТОРНОЕ ОБЛУЧЕНИЕ ПРИ РЕЦИДИВАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕ3Ы

О.В. Моров, Е.Г. Большакова ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер М3 РТ», г. Казань Приволжский филиал РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Казань Ответственный автор Моров Олег Витальевич — руководитель клиники радиотерапии Республиканского клинического онкологического диспансера М3 РТ 420019, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: (843) 519-26-31, +7-987-269-33-96, e-mail: morvaks@mail.ru Реферат. Локальные рецидивы встречается от 5 до 15 случаев у пациентов с начальной стадией рака молочной железы после проведения органосохраняющих операций с послеоперационной лучевой терапией. Стандартным лечебным мероприятием в этом случае является выполнение мастэктомии. Однако существует определенный опыт проведения повторного органосохраняющего хирургического лечения с повторным облучением. Случаи рецидива рака молочной железы в грудной стенке после мастэктомий представляют достаточно сложную проблему. Хирургическое лечение не дает стойких результатов и проведение его не всегда возможно из-за нерезектабельности опухоли. Опыт повторного облучения рецидивов грудной стенки показывает возможность достижения хороших онкологических результатов с приемлемой поздней токсичностью. Ключевые слова: рак молочной железы, локальный рецидив, повторное облучение. Правила оформления статей для авторов журнала «Поволжский онкологический вестник»

79

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

4’2015

RE-IRRADIATION THERAPY FOR LOCALLY RECURRENT BREAST CANCER

O.V. Morov, E.G. Bolshakova Tatarstan Саnсеr Center, Kazan Volga Region branch of RCRC named after N.N. Blokhin of the RAMS, Kazan

Main author Morov O.V. — Head of the Radiotherapy Clinic of Тatarstan Саnсеr Center 29 Sibirskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420029, tel.: (843) 519-26-31, +7-987-269-33-96, e-mail: morvaks@mail.ru Abstract. Local relapses develop from 5 to 15 of cases at patients with early breast саnсег after breast conservative surgery with adjuvant radiotherapy. Standard medical action in this case is mastectomy. However, there is а certain experience of appointment repeated breast conservative surgery with а repeated irradiation. Cases of relapse of breast саnсеr in а chest wall after mastectomy is big complexity. Surgical treatment does not give good results and its making is not always possible because of nonresectabIe tumor. Experience of а repeated irradiation of recurrence of а chest wall gives achievements of good oncological results with acceptable late toxicity. Кеу words: breast саnсеr, locally recurrence, re-irradiation. Для оригинальной статьи. Резюме и ключевые слова. Объем резюме до 300 слов, ключевых слов или фраз от 6 до 10 на русском и английском языках. Структура резюме должна включать разделы: «Введение» с описанием актуальности и цели исследования, «Методы», «Результаты» и «Заключение». Текст оригинальной статьи Введение — суть, современное состояние, цель и задачи исследования. Материалы и методы — описываемый материал в основе работы, методы постановки эксперимента, методы статистической обработки материала. Результаты и обсуждение — излагаются полученные научные результаты и проводится их обсуждение. Заключение — подводится итог полученных результатов и делаются выводы. Список литературы на языке оригинала: русскоязычные источники кириллицей, англоязычные — латиницей, составляется в алфавитном порядке —сначала отечественные, затем зарубежные авторы. Библиографические ссылки в тексте даются цифрой в квадратных скобках. Не допускаются ссылки на неопубликованные работы. Обзоры и лекции, разбиваются на разделы по усмотрению автора, краткие сообщения на разделы не разбиваются.

Примеры оформления списка литературы

Монография: Автор(ы) (фамилии, инициалы. Перечисляются все авторы через запятую). Название. Город: Издательство. Год. Общее количество страниц (234 с.). Глава из книги: Автор(ы) (фамилии, инициалы. Перечисляются все авторы через запятую). Название главы // Название книги / под ред. А.Б. Иванова. Город: Издательство. Год. С. 1-5. Статья из сборника: Автор(ы) (фамилии, инициалы, Перечисляются все авторы через запятую). Название статьи // Название сборника / под ред. А.Б. Иванова. Город: Издательство. Год. С. 1-5. Тезисы конференции: Автор(ы) (фамилии, инициалы. Перечисляются все авторы через запятую). Название тезисов // Название сборника: материалы юбилейной конф., по-

свящ. 35-летию НИИ, 20 мая 2012 г. / под ред. А.Б. Иванова. Город: Издательство. Год. С. 1-5. Статья в журнале: Автор(ы). Название статьи // Журнал (возможно принятое сокращенное название). Год. Т.1, NQ 1. С. 15-20. Автореферат: Автор. Название: автореф. дис. ... канд. (докт.) биол. наук. Город. Год. 24 с. Диссертация: Автор. Название: дис. ... канд. (докт.) биол. наук. Город. Год. 100 с. Патент: Пат.4050234 РФ. Название / Автор(ы). Опубл.

10.09.2012. Бюл. изобр. NQ 4 Электронный ресурс: например: Официальный сайт ЮНЕСКО (URL: http://www.unesco.org 27.10.2009) (дата последнего посещения)

Комплектность рукописи Рукопись: титульный лист, резюме и ключевые слова, текст, список литературы, подписи к рисункам и фотографиям, рисунки, таблицы, схемы. Перечь сокращений. Информация об авторах. Рецензирование и редактирование 1. Все статьи, поступившие в редакцию, проходят независимое рецензирование. Если в рецензии имеется указание на необходимость исправления статьи, то она направляется автору на доработку.

2. Статья, направленная автору на доработку, должна быть возвращена в исправленном виде в короткие сроки. Возможно проведение рецензирования исправленной статьи.

3. Статья, требующая доработки после рецензирования, снимается с рассмотрения, если она не возвращается авторами более 6 месяцев.

4. Редакция оставляет за собой право внесения редакторских изменений в рукопись, не искажающих ее смысла (литературная и технологическая правка). Материалы просим направлять в редакцию журнала по адресу и дублировать по электронной почте: 40029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29 Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, корпус «И», каб. 1-20 Редакция журнала «Поволжский онкологический вестник» Бурмистрову Михаилу Владимировичу Тел./факс: (843) 525-73-97, e-mail: burma71@mail.ru, oncovestnik@mail.ru 80

Правила оформления статей для авторов журнала «Поволжский онкологический вестник»