Plicní chronické a pozdní nežádoucí účinky onkologické léčby 59
80 % eozinofilů v diferenciálním počtu krevních elementů. V případě DRESS se objevují i známky postižení mimoplicních orgánů způsobeného infiltrací eozinofily. Poslechově může být v případě fibrózy přítomen krepitus, můžeme pozorovat paličkovité prsty s nehty tvaru hodinových sklíček. Histopatologický obraz může být následující: – nespecifická intersticiální pneumonie (NSIP), – eozinofilní pneumonie (EP), – organizující se pneumonie (OP), – deskvamativní intersticiální pneumonie (DIP), – obvyklá intersticiální pneumonie (UIP), – plicní fibróza, – obliterující bronchiolitida s organizující se pneumonií (BOOP), – granulomatózní postižení, – kombinace intersticiálního plicního postižení s vaskulárními změnami (tzv. polékový syndrom Churga-Strausové), – plicní venookluzivní nemoc.
7.3 Chemoterapie a plicní toxicita Pneumotoxicita cytostatik byla popsána poprvé v roce 1961 po busulfanu. Plicní změny po nejrůznějších cytostatikách se souhrnně označují jako cytostatická plíce. Jedná se o formu lékového postižení typu alveolitidy – fibrózy, což je kombinace změn intraalveolárních a intersticiálních, které se často překrývají a definitivním stadiem je fibróza v různém stupni aktivity. Pouze málo léků má specifický klinicko-patologický obraz plicního postižení, většina má fenotyp odvozený od idiopatických intersticiálních plicních procesů (IPP), některé léky mohou způsobit několik různých vzorců intersticiálního plicního postižení. Závažnost polékového IPP spočívá ve fenotypu plicního postižení. Rozvoj klinických příznaků (suchý kašel, dušnost, tachypnoe) předchází postupné snižování difuzní plicní kapacity, jejíž stanovení může proto sloužit k časné diagnóze vznikající fibrózy. Pozoruhodné je, že se plicní změny mohou manifestovat i se značnou latencí (po karmustinu např. až za 9–17 let). Plicní fibróza může být projevem toxického poškození plic také po léčbě busulfanem (zpravidla po celkové dávce 3 g), popisuje se též po cyklofosfamidu, mitomycinu C a ojediněle po melfalanu, chlorambuci-
lu, merkaptopurinu a azathioprinu. U busulfanu se klinické příznaky rozvíjí po několika měsících až letech po zahájení terapie. Poškození plicního paren chymu postupuje i po vysazení preparátu s průměrným přežitím pět měsíců od vzniku symptomů. Poškození plic bleomycinem kolísá mezi 3–40 %, výskyt stoupá se zvyšující se dávkou. U kumulativní dávky nad 500 mg činí 20 %, mortalita na bleomycinem indukovanou pneumonitidu se uvádí 3 %. Plicní symptomy se mohou objevit časně během léčby bleomycinem, ale i až po šesti měsících po jeho ukončení. Věk, celková dávka nad 400 mg, renální postižení, oxygenoterapie a radioterapie hrud níku představují rizikové faktory pro možné plicní postižení. Pneumonitida alergického typu může být vyvolána prokarbazinem. Edém plic v souvislosti s protinádorovou léčbou byl popsán po léčbě vysokými dávkami cytosin-arabinosidu, patrně jako důsledek zvýšené permeability kapilár způsobené cytostatikem. Klinicky se může manifestovat jako syndrom ARDS, s náhle vzniklou těžkou dušností. Podobně, v rámci tzv. capillary leak syndromu, vzniká edém plic při léčbě některými cytokiny (IL [interleukin]-2, TNF [tumor necrosis factor], GM-CSF [růstový faktor pro granulocytární řadu leukocytů a makrofágy]) a po terapii vinca alkaloidy. Pleurální výpotek byl popsán po léčbě mitomycinem C. Po taxanových derivátech – paklitaxelu i docetaxelu – může dojít k hypersenzitivní reakci včetně bronchospasmu s náhlou dušností s klinickým nálezem pískotů v exspiriu. Venookluzivní choroba s plicní hypertenzí se může vyvinout po karmustinu nebo po kombinaci MOPP (mustargen, onkovin, prokarbazin, prednison – kombinace u Hodgkinova lymfomu), většinou při současné radioterapii. U gem citabinu je uváděna přechodná dušnost vznikající během několika hodin po podání tohoto cytostatika u 8–10 % případů. Incidence gemcitabin-indukované plicní toxicity je < 1 %, histopatologicky se projevuje jako capillary leak syndrom s plicním edémem, difuzní alveolární poškození nebo alveolární hemoragie. Multimodální terapie s gemcitabinem zvyšuje riziko závažných plicních komplikací. Pro fludarabin je charakteristické zvýšené riziko oportunních plicních infekcí a intersticiální typ pneumonitidy. Po etoposidu může vzniknou hypersenzitivní reakce s bronchospasmem a dušností, včetně kožní vyrážky a hypotenze, k dlouhodobému postižení ale
II
60 Péče o pacienty po ukončení kurativní onkologické léčby
nedochází. Kombinace etoposidu s dalšími cytostatiky, speciálně s metotrexátem, vyžaduje zvláštní opatrnost pro hrozící difuzní alveolární poškození s tvorbou fibrinu a alveolární edém. Oxaliplatina a další platinová analoga mohou vyvolat u 1,3 % případů infuzní hypersenzitivní reakci s broncho spasmem a dušností a bylo rovněž zaznamenáno velmi vzácné, ale o to vážnější difuzní alveolární poškození v souvislosti s kombinací s oxaliplatinou. Plicní toxicita provokovaná metotrexátem (MTX) se od účinku uvedených cytostatik poněkud liší. V průběhu několika dnů až týdne po aplikaci se objevuje akutní symptomatologie: teploty, dušnost, kašel. Metotrexátem indukované intersticiální plicní postižení může vznikat rozličnými patogenetickými mechanismy, které jsou zřejmě určeny dávkou léku, délkou podávání léku a imunologickou reaktivitou postiženého. Po MTX tak vznikají intersticiální pneumonie typu nespecifické intersticiální pneu monitidy, difuzní alveolární postižení, eozinofilie v periferní krvi s plicními infiltráty, granulomatózní postižení, obrovskobuněčná pneumonitida, bronchiální hyperreaktivita nebo bronchiální obstrukce. V jedné třetině případů je plicní postižení spojeno i s eozinofilií v periferní krvi. V rentgenovém obraze dominují změny při plicní bazi, dochází k retikulaci a nodulaci, mohou být přítomny intersticiální plicní infiltráty. Radiologický nález na CT hrudníku je obvykle charakterizován opacitami mléčného skla, infiltráty, ztluštěním sept a konsolidací. V BAL (bronchoalveolární laváži) se v akutní fázi nacházejí granulocyty sledované lymfocytózou s převahou supresorových buněk (CD8). Patologické změny jsou charakterizovány nálezem obrovských granulomatózních buněk s malým podílem fibrózy. Po vysazení léků může dojít k spontánní regresi až úplné úpravě změn. Další rozdíl spočívá ve skutečnosti, že plicní toxicita metotrexátu je nezávislá na dávce, projevuje se v 0,3–18 %. Bronchoalveolární laváž slouží většinou k vyloučení infekce jako alternativní příčiny IPP. Nález v BAL tekutině podpoří polékové IPP, pokud najdeme v diferenciálním cytologickém rozpočtu zvýšené zastoupení lymfocytů, eozinofilů nebo dysplastických pneumocytů II. typu. V případě polékové difuzní alveolární hemoragie (DAH) je obraz v BAL tekutině neodlišitelný od jiných typů DAH.
Terapie pneumotoxicity po cytostatické léčbě záleží na typu postižení. Plicní fibróza po bleomycinu a karmustinu je zpravidla ireverzibilní a ani vysoké dávky kortikoidů nemají terapeutický účinek. Proto je nutné důsledně sledovat a dodržovat celkovou kumulativní dávku a u nemocných s rizikovými faktory raději volit jiné cytostatikum. U fibrózy indu kované ostatními cytostatiky mohou být užitečné kortikoidy, stejně jako v léčbě plicních infiltrátů po metotrexátu a cyklofosfamidu. Terapii kortikoidy je doporučeno zahájit v dávce 1–2 mg/kg podle rozsahu intersticiálního plicního postižení s velmi postupným snižováním a vysazením kortikoidů během několika měsíců. U tromboembolické choroby je indikován nízkomolekulární heparin.
7.4 Biologická (cílená, targetová) léčba a vliv na plicní parenchym U tyrosinkinázových inhibitorů (TKI) cílených na EGFR (receptor pro endotelový růstový faktor – gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib) jsou případy typu intersticiálního plicního postižení chronického typu, včetně fatálních případů, hlášeny poměrně ojediněle. Například incidence intersticiálního plicního onemocnění u skupiny léčené erlotinibem je stejná jako u skupiny, jíž bylo podáváno placebo (0,8 %), riziko plicního postižení se zvyšuje v případě kombinace tohoto TKI s gemcitabinem. Ve studii karcinomu pankreatu, kde byl podáván gem citabin, byla u skupiny léčené erlotinibem a gemcitabinem incidence příhod typu intersticiálního plicního onemocnění 2,5 % ve srovnání s 0,4 % u skupiny, kde bylo podáváno placebo s gemcitabinem. Typy plicního postižení při terapii tyrosinkinázovými inhibitory zahrnují pneumonitidu, hypersenzitivní pneumonitidu, intersticiální pneumonii, intersticiální plicní onemocnění, obliterující bronchiolitidu, plicní fibrózu, ARDS, alveolitidu a infiltraci plic. Příznaky se objevily po několika dnech až měsících po zahájení léčby TKI. Časté jsou doprovodné faktory přispívající ke zhoršení stavu onemocnění, současná nebo nedávno probíhající chemoterapie, předchozí radioterapie, preexistující parenchymatózní onemocnění plic, metastazující onemocnění plic nebo plicní infekce. Vyšší výskyt závažného intersticiálního plicního onemocnění
Plicní chronické a pozdní nežádoucí účinky onkologické léčby 61
(přibližně 5 % s úmrtností 1,5 %) byl zaznamenán u pacientů ve studiích provedených v Japonsku. Intersticiální plicní onemocnění nebo jemu podobné plicní nežádoucí účinky byly hlášeny u 3,7 % z 1479 pacientů, kterým byl podáván přípravek osimertinib ve všech studiích fáze III. TKI cílený na fúzní protein BCL-ABL imatinib u chronické myeloidní leukemie může způsobit akutní respirační potíže i chronické poruchy. Poměrně často uváděné plicní vedlejší účinky po ima tinibu zahrnují dušnost, krvácení z nosu a kašel. Méně často se může objevit pleurální výpotek, laryn gofaryngeální bolest a faryngitida. Mezi vzácné vedlejší účinky imatinibu patří pleurální bolest, vznik plicní fibrózy, plicní hypertenze a krvácení do plic. Multikinázový TKI sunitinib byl v rámci klinických studií testován u karcinomu plic. Překvapil výrazným nežádoucím účinkem – krvácením do tumoru, které se objevovalo opakovaně a náhle a jednalo se o závažnou hemoptýzu včetně parenchymatózního plicního krvácení (proto nebyl schválen pro léčbu karcinomu plic). Případy plicního krvácení, někdy s fatálním průběhem, byly pozorovány v klinických studiích i během léčby sunitinibem v indikaci gastrointestinálních stromálních tumorů a metastazujícího renálního karcinomu, rozvoj chronického plicního postižení v souvislosti s tímto přípravkem ale není typický. Podobně u kabozantinibu byly pozorovány, vzácně fatální, žilní tromboembolické příhody, včetně plicní embolie a arteriálního tromboembolismu. U pazopanibu bylo kromě určitého rizika arteriální i venózní trombózy vzácně zaznamenáno plicní postižení typu IPP. Rapamycinová analoga (inhibitory mTOR signální dráhy) temsirolimus a everolimus mohou být spojena s nemalým rizikem případů nespecifické intersticiální pneumonitidy, včetně fatálních průběhů. U některých pacientů mohou být jen minimální plicní symptomy (kašel, námahová dušnost) a pneu monitida lehkého stupně byla diagnostikována na CT nebo rtg plic. Před nasazením rapamycinových analog se doporučuje vstupní rtg vyšetření hrudníku v případě pochybností CT před zahájením léčby, současně je vhodné pacienty pečlivě sledovat kvůli výskytu respiračních symptomů. Monoklonální protilátky mohou vyvolat spíše jen akutní hypersenzitivní reakci již během podávané infuze včetně akutního bronchospasmu s duš-
ností a hypoxemií než dlouhodobé závažnější postižení plicního intersticia. Podpůrná léčba v onkologii, jako jsou růstové faktory (G-CSF – granulocyte colony-stimulating growth factor) filgrastim, pegfilgrastim, může vzácně způsobit plicní symptomy po vzestupu počtu netrofilů vyvolaném invazí neutrofilů do plic s uvolněním řady cytokinů s možným poškozením plicní tkáně. Základem léčby u intersticiálního typu plicního postižení způsobeného biologickou léčbou je přerušení, případně vysazení léku, pokud dojde k výraznějšímu plicnímu postižení, jsou namístě kortikoidy, stejně tak v případě akutně vyvolaného broncho spasmu v souvislosti s infuzní reakcí včetně antihistaminik.
7.5 Imunoterapie a plicní toxicita Specifikem imunoterapie může být opožděný nástup účinku, neboť aktivace imunitního systému může trvat řádově týdny až měsíce. Překonání imunotolerance k nádoru může na druhou stranu navodit nežádoucí porušení imunotolerance vůči „normální tkáni“. Důsledkem toho je pak vznik nežádoucích účinků, které se svým charakterem blíží autoimunitním onemocněním (immune related averse events – ir-AEs). Tyto nežádoucí účinky jsou pro imunoterapii poměrně specifické. Vzácnou, ale vážnou komplikaci imunoterapie, jak inhibiční molekuly anti-CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4), tak anti-PD1 (programmed death-1) terapie, může představovat plicní toxicita.
7.5.1 Epidemiologie Incidence imunitně podmíněného plicního posti žení je poměrně malá, ve studiích s již běžně použí vanou anti-PD1 terapií nivolumabem a pembrolizu mabem se všechny stupně plicní toxicity vyskytují v 3,2 % u nivolumabu a 3,7 % u pembrolizumabu, přičemž závažné formy stupně 3 a 4 v 0,8 % (stupeň 3) a v 0,4 % (stupeň 4) případů léčby nivolumabem a v 1,08 % a v 0,2 % případů léčby pembrolizumabem. Medián nástupu pneumonitidy u nivolumabu je 11,6 týdne (2,6–85,1 týdne) a u pembrolizumabu je uváděno 3,7 měsíce (2 dny – 21,3 měsíce). Me-
Ukázka elektronické knihy
II