Biologické účinky histaminu jsou důsledkem interakce se specifickými receptory lokalizovanými na povrchu buněk. V současné době jsou známy čtyři různé typy histaminových receptorů, které se označují H1, H2, H3 a H4. Receptory H1 jsou přítomny v buňkách endotelu a hladké svaloviny. Jejich aktivace vyvolává kontrakci bronchů, střevní svaloviny, dělohy a žil. U arteriol a kapilár naopak dochází k vazodilataci, což se projeví snížením tlaku. Důležitým účinkem histaminu je zvýšení permeability kapilár, které vede ke vzniku edémů. Dráždění nervových zakončení v kůži vyvolává svědění až bolest. Receptory H1 nevykazují stereoselektivitu. Receptory H2 se nacházejí v žaludeční sliznici, v srdci a některých buňkách imunitního systému. Typickým H2-účinkem je zvýšení sekrece žaludeční kyseliny a pepsinu. Stimulována je i srdeční činnost. H2-Receptory vykazují částečnou stereoselektivitu k S-enantiomerům. H3-Receptory byly objeveny v určitých strukturách CNS a v periferních orgánech (plíce). Jejich aktivace je spojena s inhibicí liberace histaminu z histaminergních neuronů. H3-Receptory vykazují značnou stereoselektivitu. H4-Receptory jsou pravděpodobně izoformou H3 receptorů, nacházejí se ve střevě, slezině, thymu, T-lymfocytech, neutrofilech a eozinofilech. Fyziologická role histaminu dosud není uspokojivě objasněna. Lépe je známa úloha histaminu v patofyziologických procesech, zejména v různých zánětlivých a imunitních reakcích. Význam tohoto biogenního aminu v rozvoji alergických reakcí se dříve přeceňoval. Dnes je zřejmé, že alergická reakce je složitější a že se při ní uplatňují i další mediátory, jako jsou cytokiny, prostaglandiny, leukotrieny a PAF (Platelet activiting factor). Význam histaminu tedy tkví především v tom, že je důležitým patofyziologickým činitelem časných alergických a zánětlivých reakcí. Histamin je dvojsytnou bazí, přičemž bazičtější je dusík primární aminoskupiny, která je při fyziologickém pH protonizována. Struktura histaminu je poměrně specifická, neboť i malá substituce imidazolového jádra, případně postranního řetězce může výrazně modifikovat selektivitu vzhledem k jednotlivým typům histaminových receptorů. Např. 2-methylhistamin stimuluje převážně H1-receptory, zatímco 5-methylhistamin je relativně specifický H2 agonista. H N N CH 2CH 2NH2 histamin
H N
H N
H3C N
CH 2CH 2NH2 2-methylhistamin
CH 3
N CH 2CH 2NH2 5-methylhistamin
(R)--Methylhistamin je silný H3 agonista. Význam těchto sloučenin je však pouze teoretický. Praktické uplatnění nalezly některé heterocyklické analogy histaminu. Např. pyrazolový izoster betazol převážně stimuluje H2-receptory. K testování žaludeční sekrece je vhodnějším diagnostikem než histamin, který se pro nežádoucí vedlejší účinky (snížení krevního tlaku, bronchokonstrikce) k těmto účelům již nepoužívá. Strukturou se histaminu velmi podobá i jeho pyridinový analog betahistin. Donedávna byl považován za agonistu histaminu, který přímým účinkem na H1-receptory cév vnitřního ucha vyvolává místní vazodilataci. Ukázalo se však, že jeho afinita k H1-receptorům je relativně slabá a nestačí zcela vysvětlit klinickou účinnost. Má se za to, že hlavním mechanismem, jímž betahistin působí, je mohutný antagonistický účinek na H3-receptory v mozku. Uvolněný histamin 98