Hypertermická intraperitoneální chemoterapie a další způsoby intraperitoneální aplikace cytostatik
Dušan Klos, Bohuslav MelicharHypertermická intraperitoneální chemoterapie (HIPEC) kombinuje farmakokinetickou výhodu aplikace cytostatika přímo do dutiny břišní, což může ovlivnit celkovou výši dávky použitého cytostatika (zpravidla vyšší, než je při intravenózním podání), a dále cytotoxický účinek samotné hypertermie. Tento účinek je přitom synergický, neboť hypertermie nejen potencuje cytotoxický účinek, ale zvyšuje permeabilitu tkání pro použité cytostatikum.
Strukturu peritonea popsal v roce 1941 Baron [1]. Celý komplex peritonea se podle něj označuje jako peritoneální membrána. Peritoneum považujeme za orgán. Orgán, který je extrémně rozsáhlý, komplexní, a který pokrývá nitrobřišní orgány a stěnu břišní, a vytváří rozsáhlý prostor označovaný jako peritoneální dutina. Peritoneální membrána působí jako bariéra mezi peritoneální dutinou a systémovým oběhem, což je důvod aplikace cytostatika přímo do prostoru této dutiny.
Od 80. let 20. století se objevovaly v odborném tisku hypotézy, že peritoneální karcinomatóza (PC) při primárních nádorech peritonea je lokoregionálním onemocněním, a že by tedy léčba měla být cílena na lokální léčbu [2, 3, 4]. Tyto prvotní protokoly kombinovaly cytoredukční chirurgii a HIPEC. Cílem bylo odstranit viditelnou nádorovou tkáň a HIPEC byl cílen na destrukci případných mikroskopických reziduí nádoru. V dalších třiceti letech se tato léčba rozvíjela v řadě randomizovaných studií fáze II a III, které prokazovaly zajímavé výsledky [5–11]. Tyto kombinované metody se tak staly standardem v léčbě PC epiteliálních apendikálních karcinomů, PMP (pseudomyxoma peritonei) a peritoneálního mezoteliomu [12]. Ovšem zatímco postupy peritonektomie jsou standardizovány pracemi Sugarbakera, pro HIPEC to neplatí a neexistuje jediný a jedinečný model typu cytostatika, jeho koncentrace či kombinace cytostatik, délky aplikace, teploty a způsobu aplikace. V tom se jednotlivá centra liší.
Dedrick a kol. v roce 1978 [13] objevili, že hydrofilní chemoterapeutika mají velmi pomalou rychlost clearance z peritoneální dutiny, přičemž plazmatická hodnota clearance stejné látky byla porovnatelně vyšší. Je proto možné použít vyšší koncentrace cytostatika do dutiny břišní než při intravenózním podání. Tato intenzifikace dávky je možná díky plazma-peritoneální bariéře. To znamená, že dutina peritoneální a plazma jsou od sebe odděleny efektivní membránou [14, 15].
Vlastní účinek intraperitoneální chemoterapie ovlivňuje celá řada farmakokinetických a farmakodynamických faktorů [16] (tab. 8.1). Jsou to:
Tab. 8.1 Farmakokinetické a farmakodynamické faktory účinku intraperitoneální chemoterapie
Farmakokinetické variability
Farmakodynamické variability
dávka velikost nádorových uzlů
objem denzita
délka vaskularita
použitý nosný roztok
intersticiální tlak
tlak vazba
molekulární váha teplota
8.1 Typy intraperitoneální chemoterapie podle časování podání v průběhu choroby
Rozlišujeme čtyři základní typy způsobu podání intraperitoneální chemoterapie podle načasování jejího podání v průběhu choroby:
1. NIPS (neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy) – jejím cílem je předoperačně zmenšit nádorovou masu v dutině břišní v kombinaci se systémovou léčbou a zvýšit tak počet nemocných, kteří dospějí k vlastní CRS a HIPEC [17]. Limitací této metody jsou intraperitoneální adheze, které omezují distribuci roztoku a vedou ke zvýšení morbidity a mortality následné cytoredukce a HIPEC [18];
2. HIPEC (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy) – jedná se o nejčastější, nejrozšířenější a nejznámější typ intraperitoneální (IP) podání chemoterapie, jehož účinek byl ověřen v řadě randomizovaných studií;
3. EPIC (early postoperative intraperitoneal chemotherapy) – jedná se o IP podání chemoterapie po dobu 3–5 dnů po cytoredukci a HIPEC od prvního pooperačního dne;
4. SPIC (sequential postoperative intraperitoneal chemotherapy) – je určena ke konsolidaci zbytkové nádorové tkáně po CRS a HIPEC v delších cyklech v kombinaci se systémovou léčbou. Používá se zejména u ovariálního karcinomu, u něhož existují údaje o účinnosti této metody [19–21]. Tato metoda je zejména vhodná pro pacientky, u nichž nebyla možná primární kompletní cytoredukce a zvažují se jako kandidátky sekundární revize a cytoredukce.
8.2 Perfuzní technologie – přístrojové vybavení pro HIPEC
Přístroje pro HIPEC jsou dnes nabízeny celou řadou firem v různých variantách cílených na minimalistické personální a odborné požadavky na obsluhu. V zásadě však všechny vycházejí ze základního principu, a sice že sestávají z pumpy, ohřívače s výměníkem tepla a monitorací teploty v reálném čase a na různých místech. Monitorace teploty je velmi důležitá jednak pro bezpečí nemocného, aby nemohlo dojít k jeho přehřátí. A dále pro zajištění minimální tepelné ztráty tak, aby se nosný roztok s cytostatikem dostal do peritoneální dutiny v ideální účinné teplotě. Monitorujeme tedy zpravidla teplotu v samotném ohřívači, na vstupu a výstupu z těla, v močovém měchýři a jícnu. První přístroje získali certifikaci US Food and Drug Administration
Ukázka elektronické knihy