(střevní sliznice) nebo uvolnění ze zásob (tuková tkáň) do buněk (chylomikrony, VLDL a LDL) a zpět z buněk do jater (HDL). Koncentrace lipidů a lipoproteinů v plazmě vykazují významnou závislost na věku a pohlaví.
Z klinického hlediska jsou významné především poruchy látkové přeměny a transportu lipoproteinů, které vyúsťují v hypercholesterolemii. Se stoupající cholesterolemií stoupá riziko vzniku aterosklerózy, a to zejména od hodnoty 5,2 mmol/l. Tato závislost platí i u dětí. Homozygoti pro familiární hypercholesterolemii mohou být postiženi akutním infarktem myokardu již v průběhu druhého decennia, protože koncentrace cholesterolu v jejich plazmě přesahuje až desetkrát normální hodnotu. Proto všechny děti starší dvou let s pozitivním údajem o hyperlipoproteinemii nebo časném infarktu myokardu v rodinné anamnéze by měly být vyhledány a náležitě vyšetřeny a léčeny. Tímto cíleným screeningem se však zachytí necelá polovina dětí trpících hypercholesterolemií. Naproti tomu by však celopopulační screening nebyl efektivní, protože převážná část dětské populace má, především díky nesprávným výživovým návykům, vysokou koncentraci cholesterolu v krvi. Jako nejúčinnější řešení tohoto problému se proto v současnosti jeví kombinace cíleného screeningu s celopopulační intervencí, zaměřenou na úpravu výživových návyků a denního režimu (zvýšení pohybové aktivity) a prevenci kuřáctví.
Jedna třetina mužů mladších 50 let a žen pod 60 let věku, která byla postižena akutním infarktem myokardu, trpí hyperlipoproteinemií. U poloviny z nich jsou vysoké koncentrace plazmatických lipoproteinů vyvolány geneticky podmíněnými poruchami látkové přeměny.
Primární hyperlipoproteinemie
Familiární kombinovaná hyperlipoproteinemie je nejčastější vrozenou metabolickou poruchou lipoproteinů u dospělých s výskytem 1 : 200. Přibližně třetina z postižených
členů rodiny vykazuje hypercholesterolemii, třetina hypertriacylglycerolemii a třetina zvýšenou koncentraci cholesterolu i triacylglycerolů. Výskyt v dětské populaci je asi 0,5 %. V etiopatogenezi p oruchy hraje významnou roli zvýšená produkce VLDL.
Terapie spočívá v přísné dietě, zaměřené především na snížení koncentrace cholesterolu. U dětí s hypertriacylglycerolemií je třeba snížit obsah jednoduchých glycidů ve výživě. Pokud se nedaří zvládnout hypercholesterolemii dietou, přichází v úvahu podávání cholestyraminu (viz familiární hypercholesterolemie dále v textu).
Hyperapobetalipoproteinemie, při níž je zvýšena plazmatická koncentrace apolipoproteinu B i jeho zastoupení v bílkovinné složce LDL, ale koncentrace celkového cholesterolu i triacylglycerolů jsou normální, je považována za variantu familiární kombinované hyperlipoproteinemie.
Familiární hypercholesterolemie je způsobena poruchou struktury nebo funkce receptorů pro LDL. Prevalence této poruchy s AD dědičností je 1 : 500. Jde o nejčastější formu hypercholesterolemie, kterou lze rozpoznat už u dětí. Porucha receptorů nedovoluje, aby lipoproteinové částice nízké hustoty (LDL) byly z krevního oběhu odstraňovány obvyklou receptorovou cestou, tedy po vazbě na příslušný receptor
5. v r ozené P or uchy látkové P řeměny
s následnou endocytózou. Hromadí se v cirkulaci, a protože jejich lipidová složka je bohatá na cholesterol, vzniká hypercholesterolemie. Hlavním klinickým důsledkem této poruchy je předčasný vznik a vývoj aterosklerózy věnčitých tepen. Muži trpící touto poruchou bývají postiženi prvním srdečním infarktem mezi 40. a 50. rokem života. Do 60. roku věku je jich pak postiženo až 85 %. Průměrný věk p ostižených žen je v průměru o 10 let vyšší.
Šlachové xantomy (uzlovité zvětšení šlach, včetně šlachy Achillovy) se objevují už u některých adolescentů. Depozita v měkkých tkáních, např. očních víček (xanthelasma) nebo v rohovce (arcus corneae) lze nalézt až v dospělosti. U postižených dětí se pohybuje koncentrace celkového cholesterolu v plazmě nad 6,5 mmol/l.
Přísnou dietou lze tuto hodnotu významně snížit, zpravidla však ne zcela normalizovat. U dětí starších šesti let lze dalšího snížení dosáhnout podáváním cholestyraminu (colestipolu). Dávka nezávisí na věku nemocného, ale na tíži hypercholesterolemie a pohybuje se v rozmezí od 2 g do 24 g dvakrát denně. I ve vysoké dávce je lék zpravidla dobře tolerován. U některých nemocných může vyvolat zácpu. Při jeho dlouhém podávání se může objevit deficit vitaminů rozpustných v tucích. Ostatní hypolipidemika se hodí jen pro léčbu dospělých. Nemocní s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie (prevalence 1 : 1 milion) mají špatnou prognózu. Prvním infarktem myokardu bývají postiženi již v průběhu dětství.
Familiární hyperalfalipoproteinemie
Z fyziologického poslání HDL vyplývá, že tato frakce plazmatických lipoproteinů má, na rozdíl od LDL, ochranný účinek s ohledem na časný vznik aterosklerózy. Dědičně podmíněná zvýšená hodnota cholesterolu obsaženého v HDL se nachází u syndromu dlouhověkosti v rodinách s nízkým výskytem ischemické choroby srdeční. Proto u dětí s hypercholesterolemií je třeba vždy určit také obsah cholesterolu v HDL.
Primární hypolipoproteinemie
Abetalipoproteinemie je vzácně se vyskytující onemocnění s autosomálně recesivní dědičností. Plazmatické koncentrace celkového cholesterolu a triacylglycerolů jsou nízké. Heterozygoti jsou fenotypicky normální. U homozygotů se nemoc projevuje v kojeneckém věku malabsorpcí tuku a steatoreou. Později se vyvíjí retinitis pigmentosa a mozečková ataxie. Typická je akantocytóza. Léčba spočívá v podávání triacylglycerolů se středně dlouhým řetězcem (medium-chain triglycerides – MCT), které jsou resorbovány ze střeva přímo do portálního oběhu, a vitaminů rozpustných v tucích, včetně vitaminu E.
Analfalipoproteinemie (tangierská nemoc) se vyznačuje sníženou koncentrací HDL a apolipoproteinu A-I. Hlavní klinické projevy poruchy, které se objevují už v dětství, jsou podmíněny hromaděním esterů cholesterolu ve tkáních. U nemocného lze nalézt zvětšené a nažloutlé tonzily, hepatosplenomegalii a infiltraci rohovky. Výskyt aterosklerózy věnčitých tepen je u homozygotů i heterozygotů zvýšen.
5.2.3 Vrozené poruchy metabolismu tkáňových lipidů
Lysosomal storage diseases neboli lipidózy vznikají jako důsledek neúplného enzymatického vybavení buněčných lyzosomů. Dochází k hromadění substrátu v lyzosomech buněk tkání, ve kterých je obvykle katabolizován. Nejčastěji jde o glykosfingolipid. Sfingolipidy jsou běžnou součástí povrchových membrán všech buněk. Jejich struktura je velmi podobná a všechny jsou odvozeny od sfingosinu. Hromadí-li se glykosfingolipid v periferních tkáních, a ne v CNS, objevuje se výrazná hepatosplenomegalie tak, jak je tomu např. u Gaucherovy choroby. Je-li však střádán v CNS a v periferních tkáních nikoli, zvětšení jater a sleziny chybí a nemoc imituje degenerativní onemocnění mozku. Tak je tomu u Tayovy a Sachsovy choroby. Tam, kde se glykosfingolipid hromadí v CNS i v periferních tkáních, sestává klinický obraz z mentální retardace i hepatosplenomegalie. Tak je tomu u Niemannovy-Pickovy nemoci. Léčba těchto chorob je neúspěšná a prognóza špatná.
Gaucherovu nemoc I. typu lze léčit rekombinantně připraveným enzymem ceresymem.
5.3 VROZENÉ PORUCHY METABOLISMU GLYCIDŮ
5.3.1 Vrozené poruchy metabolismu galaktózy
Galaktosemie, tedy zvýšená koncentrace galaktózy v krevní plazmě nebo séru, může být vyvolána chyběním těchto enzymů: galaktóza-1-fosfáturidyltransferáza (Gal-1-P-uridyltransferáza), uridyldifosfátgalaktóza-4-epimerázy a galaktokináza.
Klasická galaktosemie
Jedná so o závažné onemocnění s autosomálně recesivní dědičností a incidencí 1 : 50 000. Příčinou nemoci je chyb ění enzymu Gal-1-P-uridyltransferázy nezbytného pro metabolismus galaktóza-1-fosfátu, který vzniká fosforylací galaktózy resorbované ve střevě. Galaktóza-1-fosfát se hromadí v játrech, ledvinách a mozku a poškozuje je. Tyto orgány mohou být narušovány už u plodu heterozygotní matky.
Podezření na nemoc by měly vyvolat u novorozence nebo několikaměsíčního kojence tyto klinické příznaky: ikterus, hepatomegalie, zvracení, hypoglykemie, křeče, letargie nebo naopak neobvyklá iritabilita, problémy s výživou, neprospívání, aminoacidurie, jaterní cirhóza, splenomegalie a mentální retardace. Včas nerozpoznaná nemoc vede rychle k nezvratnému poškození mozku a jater. Postižený novorozenec může zemřít i ve věku několika dnů.
Hromadění galaktóza-1-fosfátu v hepatocytech brání odbourávání glykogenu na glukózu a podmiňuje hypoglykemii. Kumulující se galaktóza v čočce je metabolizována na galaktitol, který se v ní hromadí a vyvolává kataraktu.
Deficit enzymu nemusí být úplný a někteří postižení kojenci mohou tolerovat určitá množství laktózy ve výživě. Toxické působení vysokých koncentrací galaktózy a galaktóza-1-fosfátu na gonády může mít za následek amenoreu a hypergonadotropní hypogonadismus. Pozitivní jaterní testy a histologické změny v jaterní tkáni (tuková
Ukázka elektronické knihy