11.3 MOLEKULY IMUNITNÍHO SYSTÉMU
Hlavními součástmi složitého imunitního systému jsou kromě již zmíněných imunokompetentních buněk i signální (informační) molekuly, jako jsou antigenně specifické receptory na povrchu lymfocytů T i B a glykoproteiny MHC I. a II. třídy (u lidí označované jako HLA systém). Dále cytokiny, složky komplementového systému a imunoglobuliny.
Na povrchu lymfocytů se vyskytují antigenně specifické molekuly. Na T-lymfocytech se nachází T-buněčný receptor (TCR – z angl. T-cell receptor) a na B-lymfocytech B-buněčný receptor (BCR – z angl. B-cell receptor). Součástí obou receptorových komplexů jsou protilátky, např. u BCR je to nejčastěji IgM či IgD. T-lymfocyty s TCR receptory dokáží většinou rozeznat antigen, je-li navázán na povrchu APC buňky, v komplexu s proteiny MHC II. třídy. Signalizace přes TCR i BCR vede k aktivaci lymfocytů a odpovědi na příslušný ligand. Systém MHC je představován povrchovými glykoproteiny ukotvenými v plazmatické membráně buněk. MHC I je přítomen na povrchu téměř všech buněk, kromě spermií a buněk trofoblastu. MHC II je na povrchu pouze některých buněk, především na APC buňkách. Tyto povrchové molekuly podléhají tvorbě a degradaci společně s přestavbou plazmatické membrány. U člověka je největší koncentrace těchto molekul na leukocytech, proto se používá označení HLA (z angl. human leukocyte antigens). HLA systém se nachází na krátkém raménku 6. chromozomu. Soubor je vysoce proměnlivý, zcela specifický a unikátní pro každého z nás. Vyznačuje se vysokým polymorfismem a tato proměnlivost má zřejmě ochrannou funkci. Kombinace těchto antigenů je pro každou osobu jedinečná, s výjimkou jednovaječných dvojčat, která mají naprosto shodné antigeny. Tato pozitivní vlastnost se však stává nevýhodnou při orgánových transplantacích. Proto se hledá nejvyšší možná shoda v HLA systému dárce a příjemce. Hlavní fyziologickou funkcí molekul HLA je předkládat cizorodé antigeny nebo jejich fragmenty buňkám imunitního systému, především T-lymfocytům.
11.3.1 Cytokiny
Cytokiny tvoří rozmanitou skupinu signálních peptidů zprostředkujících mezibuněčnou komunikaci mezi leukocyty, buňkami kostní dřeně, endotelu a dalšími buňkami specifické i nespecifické imunity. Jsou uvolňovány leukocyty, fibroblasty, epitelovými buňkami, trombocyty a buňkami napadenými viry. Cytokiny ovlivňují autokrinně buňku, která je produkuje, nebo účinkují parakrinně, v jejím těsném okolí. Po uvolnění do krevního proudu působí endokrinně. Prostřednictvím specifického cytokinového receptoru, který může vázat i více druhů cytokinů, uskuteční svou aktivitu. Dělí se do několika podskupin, z nichž vybíráme (1) interleukiny, (2) chemokiny a (3) interferony. Určitý cytokin může být současně zařazen do více podskupin, neboť se jeho funkce překrývají.
Heterogenní skupina interleukinů (IL1–IL18) reguluje především vývoj a aktivaci leukocytů. IL-2 působí jako růstový faktor pro lymfocyty T i B, IL-6, IL-8 a IL-12 vykazují prozánětlivý účinek, ale existují i interleukiny s protizánětlivým působením, např. IL-4, IL-10. Pro chemokiny je charakteristická jejich chemotaktická aktivita. Informují výkonné buňky imunitního systému o místě poškození, přitahují je k němu, aby mohly uskutečnit svoji aktivitu. Nejčastěji působícím chemokinem je IL-8. Interferony (IFN) jsou stěžejní složkou antivirové obrany. IFN-α a INF-β jsou tvořeny a uvolňovány buňkou napadenou virem, zatímco IFN-γ
je produkován antigenem aktivovaným TH1 a NK buňkami. IFN-α, IFN-β a IFN-γ svou informační a ochrannou činností vyvolávají antivirovou odolnost u buněk v okolí napadené buňky.
11.3.2 Komplement
Jako komplement (C – z angl. complement) se označuje soubor sérových a membránových glykoproteinů, které se podílejí největší měrou na humorální složce vrozené imunity. Řadí se do globulinové složky plazmatických bílkovin a v plazmě jsou obsaženy v neaktivní formě. Místem produkce jsou především hepatocyty, v menší míře pak makrofágy a fibroblasty. Komplementový systém se kaskádovitě aktivuje třemi cestami: klasickou, alternativní a lektinovou. Hlavními složkami komplementu jsou sérové proteiny označované C1–C9. Ústřední složkou je C3, jejíž fragment C3b vykazuje silné opsonizační účinky. Mezi produkty C3a a C5a působí chemotakticky na profesionální fagocyty a přitahují je do míst potřeby. Terminální produkt, komplex C5b-C9, označovaný jako MAC (z angl. membrane attack complex) se zanoří do cytoplazmatické membrány některých mikroorganismů a perforuje je. Skrz vytvořené póry vnikají do napadené buňky molekuly vody, dochází k nabobtnání, úniku organel a smrti mikroba. Imunokomplexy s fragmenty komplementu stimulují aktivaci B-lymfocytů, regulují transport antigenů do sleziny a uzlin a některé komplementové receptory slouží jako adhezivní molekuly .
11.3.3 Protilátky
Protilátky – imunoglobuliny – jsou glykoproteiny, které najdeme in vivo vázané jako součást TCR a BCR nebo volné v krevním séru a tělních tekutinách. Jsou produkovány plazmatickými buňkami v průběhu specifické imunitní odpovědi. In vitro se protilátky pro specificitu vazby s antigenem používají k průkazu různých molekul (metoda ELISA). Hrají zásadní roli v obraně organismu, především při obraně proti extracelulárním bakteriím, méně proti intracelulárním bakteriím a proti parazitům. Protilátky jsou při obraně organismu aktivní v několika směrech. Aktivují cytotoxické reakce spuštěním komplementové kaskády nebo NK buněk. Degranulací žírných buněk či bazofilů zahajují zánětlivou odpověď. Vazbou na povrch mikroorganismu zabrání jeho adhezi, indukují opsonizaci a fagocytózu. Působí i proti bakteriálním toxinům, částečně nebo dokonce úplně je neutralizují. Spolupracují s buňkami přirozené imunity, pomáhají jim vyhledat a určit cíl ke zničení.
Lidské tělo je schopno vyrobit velké množství protilátek. Každá makromolekula protilátky (obr. 11.6) má tvar písmene ypsilon a skládá se ze dvou těžkých řetězců H (z angl. heavy) a dvou lehkých řetězců L (z angl. light). Řetězce se liší molekulovou hmotností a celkovým počtem aminokyselin, kdy více než 100 aminokyselin formuje tzv. doménu neboli funkční oblast. Těžký řetězec je tvořen čtyřmi doménami (H1–H4) a lehký řetězec dvěma doménami (L1–L2). Těžké řetězce mají vždy jednu variabilní doménu popisovanou jako VH (z angl. variability heavy) a tři konstantní označované CH (z angl. constant heavy). Lehké řetězce sestávají z jedné variabilní domény VL (z angl variability light) a jedné konstantní domény CL (z angl . constant light) .
Oblast spojení těžkých řetězců cystinovými můstky se nazývá pantová (závěsová) oblast. Dává molekule protilátky určitou ohebnost a v této oblasti lze molekulu imunoglobulinu
rozštěpit za vzniku dvou fragmentů: Fab a Fc. Fragment Fab, přesněji variabilní domény lehkého i těžkého řetězce na N-konci (-NH2 skupina) spolu vytvářejí vazebné místo, které je svým tvarem a rozložením nábojů komplementární s antigenem, či spíše s epitopem. Počet vazebných míst se liší podle třídy imunoglobulinu: IgG má dvě a sekreční IgA má čtyři. IgM mají teoreticky deset vazebných míst, ale praktická vaznost je jen asi poloviční. Periferní C-konec protilátky (-COOH skupina) se Fc-fragmentem váže na povrch fagocytů.
Jednotlivé třídy protilátek
Pro dělení protilátek do jednotlivých tříd je rozhodující druh těžkého řetězce, který je shodný ve všech protilátkách téže třídy.
Imunoglobuliny typu M (IgM) tvoří 10 % z celkového počtu protilátek v séru. Při prvním setkání s určitým antigenem organismus odpovídá tvorbou protilátek typu IgM se zpožděním 4–5 dní. Tato doba je potřebná k aktivaci B-lymfocytů a jejich přeměně na plazmatické buňky. Při této přeměně část B-lymfocytů nedospěje až do stadia plazmatické buňky a z 25 % vznikají buňky paměťové. Ty při opakovaném setkání se stejným antigenem dokáží přímo, N-konec
pantová oblast
antigen
variabilní část

Fab-fragment
lehký řetězec
těžký řetězec
konstatní část
Fc-fragment
C-konec
Obr. 11.6 Struktura monomeru imunoglobulinu (vysvětlivky v textu)
Ukázka elektronické knihy