3
Imunodeficience
3.6.3
Chronická mukokutánní kandidóza (CMC)
Poruchy funkce lymfocytů Th17, jejich cytokinů a Th17‑asociovaných signalizačních drah jsou příčinou snížené obranyschopnosti proti kvasinkovým infekcím, konkrétně kandidózám. Pacienti trpí rozsáhlými a refrakterními kandidovými infekcemi kůže a sliznic trávicího, dýchacího traktu a onychomykózami. Příčinou skutečně izolované kandidózy jsou například mutace v IL17F, IL17RA či IL17RC. Komplexnější syndrom s vnímavostí ke kvasinkovým infekcím způsobují aktivační mutace ve STAT1 genu. STAT proteiny (Signal Transducer and Activator of Transcription) jsou intracelulární přenašeče signálu z receptorů pro řadu cytokinů, jejichž dynamická rovnováha zajišťuje mj. adekvátní polarizaci Th1‑ a Th17‑lymfocytů. Abnormálně zvýšená funkce STAT1 vede k funkční převaze nad STAT3 a tím k poruše diferenciace Th17‑lymfocytů, což se manifestuje jako CMC. Současně dochází zvýšením STAT1 signalizace k preferenční diferenciaci Th1‑lymfocytů a abnormální expresi interferony regulovaných genů, čímž vzniká obraz interferonopatie s autoimunitními, autoinflamatorními komplikacemi (až u 40 % pacientů) a vaskulopatiemi. Širší je i spektrum infekčních patogenů (jiné mykózy, herpetické viry, bakteriální patogeny) a je zvýšené riziko vzniku kožních a slizničních malignit. Základní imunologická vyšetření mohou být zcela normální, ale častým nálezem bývají dysgamaglobulinemie (především snížení IgG2 a IgG4), T‑ i B‑lymfopenie (nejčastěji snížení paměťových B‑lymfocytů) či neutropenie, které mohou být spolu s anemií autoimunitním projevem. Diagnosticky lze stanovit počet Th17‑lymfocytů po stimulaci antigeny (phorbolmyristate acetátem nebo kandidou), klíčové je genetické vyšetření. Terapií je dlouhodobé profylaktické podávání antimykotik a razantní antimikrobiální léčba všech infektů. V případě neutropenie, která dále zvyšuje náchylnost vůči kvasinkám, se uplatňují růstové faktory granulocytů, při hypogamaglobulinemii také substituce imunoglobulinů. Nejnovějšími strategiemi jsou cílené terapie novými molekulami zasahujícími přímo do imunopatologické podstaty onemocnění, například blokátory janusových kináz, tzv. JAK1/2 inhibitory (ruxolitinib, baricitinib). Blokádou těchto kináz je snižována fosforylace, a tedy aktivita STAT1 proteinu. Zcela recentně se objevují sporadické informace o kurativním potenciálu transplantace kmenových buněk krvetvorby, která je ovšem ve zvýšené míře komplikována rejekcemi štěpu, pravděpodobně z důvodu abnormálně zvýšené interferonové signalizace. Další monogenní příčiny povrchové kandidózy jsou ACT1 či RORγt deficience. CMC se také vyskytuje jako součást komplexního fenotypu u primárních imunodeficitů z jiné skupiny IUIS – např. u chronické granulomatózy, kongenitálních neutropenií, autozomálně dominantního STAT3 hyper‑IgE syndromu, autoimunitního polyglandulárního syndromu 1 či kombinovaných imunodeficitů.
3.6.4
Zvýšená náchylnost k herpetickým infekcím CNS
Mutace v genech pro komponenty TLR3 (Toll‑like Receptor 3) signalizační kaskády (např. TLR3, TRIF, TRAF3, UNC93B1) způsobují zvýšenou náchylnost k HSV1, a to přísně orgánově specificky v obrazu HSV1 encefalitidy. TLR3 je receptor, jehož aktivace virovou RNA vede ke zvýšené produkci interferonů prvního typu a tím k aktivaci protivirových mechanismů. Afinita k CNS je dána klíčovou rolí TLR3 v neuronech a oligodendrocytech, zatímco v leukocytech, fibroblastech a keratinocytech je TLR3 98
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS509625