82 Idiopatické střevní záněty jehož cílem je optimalizace terapeutického efektu při minimalizaci rizika nežádoucích účinků léku. U nemocných s IBD je TDM využíváno zejména k monitorování terapie biologickými léčivy (terapeutickými monoklonálními protilátkami). Biologická terapie IBD je moderní a vysoce účinná terapie s rychlým a někdy až dramatickým nástupem protizánětlivých účinků. Je vhodná především pro nemocné s vysokou zánětlivou aktivitou, kteří nereaguji na konvenční léčbu. Ani biologická terapie IBD však nedosahuje stoprocentní účinnosti, a zejména u těžkých forem choroby může časem selhat. Z klinické praxe vyplývá, že např. na indukční léčbu systémovými inhibitory TNF-α příznivě odpoví téměř 90 % pacientů, avšak v prvním roce udržovací léčby terapii ukončí 20–30 % nemocných pro druhotnou ztrátu odpovědi nebo výskyt nežádoucích účinků, a k další ztrátě odpovědi nebo ukončení léčby pro iatrogenní komplikace dochází u 10–15 % nemocných ročně. Terapie těchto pacientů může být poté svízelná. Důvodem ztráty odpovídavosti na biologickou léčbu je nejspíše skutečnost, že patofyziologie vzniku a rozvoje IBD je velmi komplexní a heterogenní a naše léčebné zacílení na jednu složku zánětlivé kaskády (cytokin, adhezivní molekulu apod.) nemusí být u konkrétního pacienta dostatečně přesným a už vůbec ne kauzálním zásahem. Dalším vysvětlením postupné ztráty účinnosti terapeutických monoklonálních protilátek je jejich samotná biologická povaha: jako imunoglobuliny jsou součástí v organismu probíhajících zánětlivých kaskád, jsou metabolizovány stejně jako jiné glykoproteiny a jako aloproteiny mohou být i samy cílem pacientových imunitních reakcí. Úprava dávkování léčiva podle aktuálního stavu pacienta a jeho dosavadní odpovídavosti a reakce na
podávanou biologickou léčbu se nazývá optimalizací terapie, přičemž léčbu lze optimalizovat intenzifikací (buď zkrácením intervalů mezi dávkami léčiva, nebo navýšením jeho dávky), eventuálně lze podle aktuálního stavu a výsledků realizovat deeskalaci léčby, tj. dávky léčiva snížit nebo intervaly mezi dávkami prodloužit. Při optimalizaci biologické terapie se uplatňuje laboratorní detekce údolních koncentrací (trough levels – TL) biologických léčiv a protilátek proti biologikům (anti-drug antibodies – ADA). Detekce TL a ADA je nejčastěji využívána v situacích druhotné ztráty odpovídavosti na biologické léčivo, jde o takzvaný reaktivní přístup ve využití TDM, jehož souhrn uvádí tabulka 5.5. Proaktivní TDM spočívá v pravidelném měření farmakokinetických parametrů (TL a ADA) a v případné úpravě dávky (intenzifikace nebo redukce) v závislosti na naměřených hodnotách i v případě, že se klinický stav pacienta nezměnil. Skutečnost, že dostatečné hladiny terapeutických monoklonálních protilátek jsou spojeny s lepším výsledným efektem léčby (22), naznačuje, že snaha o pravidelné sledování hladiny léku a o úpravu dávkování v závislosti na aktuální lékové hladině by mohla snížit riziko ztráty odpovědi na léčbu a prodloužit/prohloubit remisi nemoci, nicméně k definitivnímu potvrzení přínosu proaktivního farmakokinetického monitorování je třeba dalšího klinického výzkumu. Farmakologickými biomarkery terapie IBD purinovými antagonisty (azathioprinem a 6-merkaptopurinem) jsou hladiny nukleotidů 6-thioguaninu (6-TG) a 6-metylmerkaptopurinu (6-MMP) v erytrocytech. Biotransformace 6-MMP účinkem thiopurinmetyltransferázy (TPMT) je rozhodující pro množství 6-TG. Hladina 6-TG v erytrocytech > 230 pmol/8 × 108 RBC a poměr
Tab. 5.5 Terapeutické monitorování biologické léčby (TDM) – reaktivní přístup Klinická situace
Možné řešení
1. ztráta klinické odpovědi na biologické léčivo 2. nízká/neměřitelná TL 3. negativní ADA
Intenzifikace léčby stávajícím léčivem: navýšení dávky léku, zkrácení intervalů mezi jednotlivými dávkami nebo kombinace obou postupů
1. ztráta klinické odpovědi na biologické léčivo 2. vysoká TL
Zvážit změnu léku na přípravek s jiným mechanismem účinku, protože je možné, že používaná terapeutická monoklonální protilátka neinterferuje dostatečně se zánětlivými kaskádami, a že tedy mechanismus perzistence zánětu je u daného pacienta odlišný
1. ztráta klinické odpovědi na biologické léčivo 2. nízká/neměřitelná TL 3. pozitivní ADA
Záměna za léčivo téže skupiny (např. za jiný inhibitor TNF-α), protože jednotlivá léčiva ve skupinách obvykle nevykazují zkříženou protilátkovou reaktivitu
ADA – anti-drug antibodies, protilátky proti biologickému léčivu, TL – trough level, údolní koncentrace léčiva
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS507111