8
Základy všeobecnej farmakológie obličkách a placente. Jeho hlavnou úlohou je odbúravanie histamínu a polyamínov, ako sú putrescín a spermidín. Nedostatočná aktivita alebo inhibícia DAO môže viesť k histamínovej intolerancii. Napriek tomu, že enzýmy uvedené v tejto časti prispievajú k oxidačným reakciám xenobiotík minoritne, je si potrebné uvedomiť, že mnohé z nich majú nezastupiteľnú úlohu v metabolizme endogénnych látok. V prípade, ak sú liečivá či iné xenobiotiká substrátmi týchto enzýmov, dochádza ku vzájomnej kompetícii s príslušným endogénnym substrátom o väzobné miesto, čo môže inhibovať metabolizmus danej látky. Týmto spôsobom môžu liečivá zasahovať do metabolizmu endogénnych látok a ovplyvňovať tak fyziologické procesy organizmu.
8.1.1.3 Reduktázy xenobiotík
Redukcia je dejom opačným ako oxidácia, a dochádza pri nej k strate atómu kyslíka alebo adícii dvoch atómov vodíka. Redukčné reakcie môžeme klasifikovať podľa funkčných skupín, na ktorých dochádza k redukcii. Ide o redukciu nitro, nitrózo a hydroxylamínových skupín, redukciu amínoxidov, redukciu aldehydov a ketónov, redukciu chinónov a sulfoxidov, redukciu peroxidov či redukčnú dehalogenáciu. Najvýznamnejšou úlohou redukčných reakcií však predstavuje redukcia karbonylových skupín aldehydov a ketónov. Na týchto reakciách sa najväčšou mierou podieľajú dve veľké nadrodiny enzýmov, a to aldo-ketoreduktázy a dehydrogenázy/reduktázy s krátkym reťazcom. Aldo-ketoreduktázy predstavujú rodinu cytozolických oxidoreduktáz, ktoré sa vyskytujú v takmer všetkých živých organizmoch. Sú tkanivovo špecificky distribuované a za využitia NADPH ako kofaktora redukujú aldehydy a ketóny na primárne a sekundárne alkoholy. Ich substrátová selektivita je relatívne nízka a podieľajú sa na metabolizme endogénnych látok a taktiež xenobiotík, ako je haloperidol alebo naltrexón. Dehydrogenázy/reduktázy s krátkym reťazcom sú najrozsiahlejšou skupinou enzýmov, ktoré sa podieľajú na redukcii endogénnych a exogénnych látok. Enzýmy z tejto nadrodiny boli identifikované vo všetkých živých organizmoch. U ľudí sú najvýznamnejšie a dobre preštudované tri NADPH-dependentné karbonylreduktázy, a to karbonylreduktáza 1, 3 a 4, ktoré zabezpečujú redukciu aldehydov, ketónov a chinónov v štruktúrach steroidov, prostaglandínov, alifatických alkoholov či xenobiotík, ako je doxorubicín alebo warfarín.
8.1.1.4 Hydrolázy xenobiotík
Hydrolázy sú enzýmy katalyzujúce hydrolytické reakcie endogénnych látok, ako aj xenobiotík. Hydrolýza je rozkladná reakcia, kde za účasti vody dochádza k štiepeniu väzby. Mechanizmus hydrolytickej reakcie popisuje nasledujúca rovnica: [8.2] Enzýmovej hydrolýze sa podrobujú hlavne estery, tioestery, epoxidy, glykozidy, amidy, peptidy či nukleové kyseliny. Z pohľadu biotransformácie liečiv sú najdôležitejšie hydrolytické enzýmy zo skupiny esteráz. Tie katalyzujú rozštiepenie esterovej väzby za vzniku príslušnej karboxylovej kyseliny a alkoholu. Esterázy sa podieľajú ako na biotransofrmácii xenobiotík na neaktívne metabolity, tak aj na aktivácii proliečiv. Zavedením esterovej skupiny dochádza k zvýšeniu lipofility molekuly a mnohokrát k zlepšeniu absorpcie. Následnou hydrolýzou dochádza k aktivácii na účinný meta98
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS505456