Zhoubné nádory močového měchýře (Ukázka, strana 99)

9

Zhoubné nádory močového měchýře Tab. 9.1 Základní aspekty intravezikální léčby neinvazivního karcinomu močového měchýře (1) Neinvazivní nádor nízkého rizika nebo při maximálně jedné recidivě ročně nebo se skóre pro recidivu podle EORTC < 5: jednorázová instilace významně snižuje riziko recidivy proti samotné TUR. Jednorázová instilace chemoterapie může mít vliv na recidivu nádoru, výhodné je pokračování adjuvantní intravezikální chemoterapií.

Adjuvantní intravezikální chemoterapie (s/bez SS) prodlužuje dobu do recidivy u pacientů s karcinomem středního rizika.

Neinvazivní nádor středního a vysokého rizika: intravezikální léčba BCG snižuje riziko recidivy nádoru a má větší efekt než samotná TUR nebo TUR s intravezikální chemoterapií.

Pro optimální výsledky má být BCG podáváno také v udržovací fázi.

Udržovací fáze trvající tři roky (vs. jeden rok) je účinnější pro snížení rizika recidivy u karcinomů vysokého rizika, toto ale neplatí u nádorů středního rizika.

CIS není řešitelný pouze endoskopicky.

Ve srovnání s intravezikální chemoterapií má léčba BCG lepší účinek ve smyslu kompletní odpovědi, více pacientů bez onemocnění a snižuje riziko progrese.

BCG – Bacillus Calmette-Guérin, CIS – karcinom in situ, EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer, SS – single shot, TUR – transuretrální resekce

Jednorázová pooperační intravezikální chemoterapie Jednorázová aplikace chemoterapie (single-shot, SS) bezprostředně po TUR významně snižuje riziko recidivy ve srovnání s pouhou TUR. Pro SS můžeme zvolit jednu dávku jakéhokoliv cytotoxického léčiva, které užíváme také v rámci dlouhodobé adjuvantní instilace. Aplikace SS by měla proběhnout ideálně během prvních dvou hodin po výkonu, nebo dokonce přímo na sále. Po určité době jsou totiž nádorové buňky pevně implantovány ve sliznici a překryty extracelulární matrix. Většina studií nicméně pracovala s podáním SS chemoterapie během 24 hodin po výkonu. Z praktického hlediska a z důvodu níže uvedených kontraindikací proto léčivo aplikujeme na oddělení cestou zavedeného permanentního katétru. Po přibližně jedné hodině látku vypouštíme a doporučujeme zvýšený přísun tekutin. Absolutní kontraindikací SS je perforace stěny močového měchýře a významné pooperační krvácení. Instilaci nepodáváme při předpokládané indikaci reTUR nebo podezření na přítomnost CIS. Evropská doporučení citují čtyři velké metaanalýzy porovnávající efekt SS chemoterapie ve srovnání s pouhou TUR. Podle poslední z nich snížila SS chemoterapie relativní riziko recidivy o 35 % HR [hazard ratio] 0,65; 95% CI [confidence interval] 0,58–0,74; p < 0,001) a kumulativní recidivu v pěti letech z 58,8 % na 44,8 %. Instilace nebyla významně účinnější u pacientů v případě více než jedné recidivy za rok před samotným výkonem nebo v případě skóre pro recidivu EORTC ≥ 5. Instilace také ne­ snížila riziko progrese nebo nádorově specifického úmrtí.(13)

Adjuvantní intravezikální chemoterapie Potřeba další chemoterapie vychází z prognózy, tj. určení rizika pro recidivu a progresi po TUR. Jednorázová pooperační instilace by měla být dostatečná pouze u pacientů s tumory nízkého rizika. U karcinomů středního rizika byl hodnocen vliv na recidivu ve třech 98 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS296798

Léčba pacientů s uroteliálními nádory močového měchýře

9

klinických situacích.(1) Srovnání SS chemoterapie vs. SS s pokračujícími instilacemi MMC ukázalo během sedmiletého sledování trend v nižší četnosti recidiv u pacientů s pokračující léčbou, výsledky však nebyly statisticky významné. Rozsáhlá metaanalýza více než 3700 pacientů z jedenácti randomizovaných studií prokázala výrazné snížení četnosti recidivy po TUR u pacientů, kteří absolvovali adjuvantní chemoterapii (bez SS instilace) ve srovnání s pouhým sledováním. V prvním roce po TUR bylo relativní riziko nižší o 38 %, a ve třech letech dokonce o 65 %. To odpovídá absolutnímu snížení recidiv o 13–14 %.(14) Třetí klinická situace představuje srovnání SS chemoterapie s pokračující léčbou vs. adjuvantní léčba pouze bez SS instilace. Také zde se ukazuje vyšší účinnost kombinované léčby. Multicentrická studie randomizovala celkem 2844 pacientů všech rizikových skupin buď k SS instilaci bezprostředně po výkonu, nebo až 14 dní po operaci. Podle rizikové skupiny pak pokračovala adjuvantní aplikace v různých schématech. Recidiva nastala u 43 % vs. 46 % pacientů s tumorem nízkého rizika (p = 0,11), u 20 % vs. 32 % ve skupině středního rizika (p = 0,037) a u 28 % vs. 35 % pacientů s vysokým rizikem (p = 0,007). Pro celý soubor byla četnost recidivy nižší v případě SS instilace ihned po výkonu (27 % vs. 36 %, p < 0,001) s 27% snížením relativního rizika recidivy (HR 0,73; 95% CI 0,63–0,85; p < 0,001).(15) Obecně tedy můžeme doporučit podání adjuvantní chemoterapie (ideálně se SS instilací po výkonu) u pacientů s karcinomem středního rizika, protože tak výrazně snížíme riziko recidivy. Toto ale neplatí pro snížení rizika progrese, kde je jasný efekt imuno­terapie, nicméně za cenu významně vyššího výskytu komplikací, včetně těch závažných. Nebyla prokázána převaha některého z cytostatik, v ČR je historicky nejčastěji užívaný MMC, v roce 2020 byl pro absenci na trhu nahrazen epirubicinem. Mezi další cytostatika patří adriamycin a gemcitabin. Existuje řada protokolů intravezikální chemoterapie, jeden z nich zahajuje celkem čtyřmi aplikacemi vždy s týdenním odstupem a poté jednou za měsíc do celkové doby 12 měsíců. Déle by léčba podávána být neměla.

Metody posilující účinek intravezikální léčby Hledání metod, které by zvýšily účinek intravezikální léčby, vychází z faktu, že standardní adjuvantní protokoly vykazují stále relativně vysoké riziko recidivy, nebo dokonce progrese nádorů močového měchýře do invazivního onemocnění. Řada pa­ cientů také neodpovídá na agresivnější léčbu pomocí imunoterapie. Pro tyto pacienty je pak jedním z řešení radikální cystektomie. Nové metody slibují především zvýšení efektivity intravezikální chemoterapie.(16)

Chemohypertermie Efekt hypertermie spočívá ve zvýšení penetrace cytotoxické látky do urotelu díky vyšší permeabilitě buněčných membrán a změnám v mikrocirkulaci krve. Hypertermie je také přímo cytotoxická a mění metabolismus buněk, včetně poškození DNA, ovlivnění buněčné proliferace a zvýšení apoptózy. Většina prací zkoumala mikrovlnami indukovanou (radiofrekvenční) hypertermii s MMC při použití systému Synergo® (Medical Enterprises, Amsterdam, Nizozemsko). Zahřátí stěny močového měchýře zajišťuje 915MHz intravezikální aplikátor mikrovln umístěný na konci speciálního močového katétru, teplota je kontrolována čidly, která se dotýkají několika míst v močovém měchýři a v prostatické uretře. Jediná práce, která je citována v doporučení EAU, randomizovala celkem 190 pacientů k podání chemohypertemie MMC nebo ke standardnímu 99 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS296798

9

Zhoubné nádory močového měchýře protokolu BCG. Primárním cílem během dvouletého sledování v intention-to-treat (ITT) a per protocol (PP) analýze bylo přežití bez recidivy. Toto nebylo v případě ITT signifikantně odlišné (78,1 vs. 64,8; p = 0,08), nicméně v PP analýze bylo dosaženo signifikantního rozdílu (p = 0,02). Míra progrese byla menší než 2 % v obou skupinách.

Další hypertermické systémy jsou založeny na kondukčním (Combat BRS®, Combat Medical, Wheathampstead, Velká Británie) nebo regionálním zahřívání (BSD-2000®, BSD Medical, Salt Lake City, USA).

Elektromotorické podání léčiva Častěji užívaný anglický název electromotive drug administration (EMDA) představuje metodu, která využívá aplikaci elektrického proudu napříč biologickou bariérou. Díky aktivaci několika elektrokinetických vlastností pak dochází k akceleraci přesunu léčiva přes urotel. V prospektivní studii bylo celkem 108 pacientů s vysoce rizikovým karcinomem MM randomizováno k aplikaci MMC, MMC s EMDA nebo BCG. Udržovací léčba byla u všech podávána po dobu jednoho roku. Po třech měsících byla kompletní remise zaznamenána u 28 % pacientů léčených MMC, 53 % s podáním MMC + EMDA (p = 0,036) a u 56 % léčených BCG. Kompletní remise po šesti měsících pak nastala u 31 % vs. 58 % (p = 0,012) pacientů a u 64 % případů léčených BCG. Střední doba do recidivy byla delší pro MMC + EMDA vs. MMC (26,0 vs. 19,5 měsíce), pro BCG pak také 26 měsíců. Autoři uzavírají, že EMDA + MMC vykazuje vyšší účinnost proti standardnímu podání MMC.(17) Ve všech ohledech je EMDA ještě méně ověřena než chemo­hypertemie. Obě metody se tak stále považují za experimentální a další výzkum je potřebný k prokázání jejich převahy nad standardními protokoly intravezikální léčby.

Intravezikální imunoterapie Bacillus Calmette-Guérin (BCG) je živá atenuovaná vakcína, která byla vyvinuta jako vakcína proti tuberkulóze. V roce 1929 bylo upozorněno na fakt, že pacienti s tuberkulózou mají nižší výskyt různých typů nádorových onemocnění. V roce 1976 publikoval Morales zásadní práci, která poukázala na intravezikální využití BCG u pacientů s karcinomem močového měchýře. Současné poznatky ukazují, že BCG působí jak přímo na nádorové buňky, tak prostřednictvím imunitní odpovědi hostitele.(18) Prvním krokem imunitní odpovědi při podání BCG je infekce nádorových buněk vakcínou, na které se podílí glykoprotein extracelulární matrix fibronektin. Následuje indukce imunitní reakce, které se účastní řada buněk (granulocyty, T-helper lymfocyty, dendritické buňky a makrofágy) a velké množství cytokinů, hlavně interleukinů. V posledním kroku dochází k aktivaci protinádorové reakce, která zahrnuje činnost CD4+ a CD8+ lymfocytů, Th2 lymfocytů, makrofágů a interferonu γ.

Dostupné kmeny, velikost dávky a schéma podání K léčbě nádorů močového měchýře bylo zatím použito asi deset podkmenů. Velikost běžné dávky u jednotlivých podkmenů je uvedena v tabulce 9.2. Rozsáhlá metaanalýza 65 studií a další metaanalýza 24 prospektivních randomizovaných studií, které jsou součástí doporučení European Urological Guidelines, neprokázaly rozdíl v účinku podkmenů BCG ve smyslu rizika recidivy nebo progrese u nádorů jakéhokoli rizika.

100 Ukázka elektronické knihy