Apoptóza
3
projevy kóduje protein huntingtin a obsahuje polymorfní repetitivní sekvence trinukleotidu CAG. U zdravých lidí nepřekračuje počet těchto repetic 20, zatímco gen pro huntingtin s více než 35 repeticemi představuje vysoké riziko pro rozvoj onemocnění. Na in vitro buněčných modelech se mutovaný huntingtin projevuje apoptózou provázenou poškozením a ztrátou neuritů, kondenzací chromatinu, pyknózou jádra a fragmentací chromatinu. Inhibitory apoptózy nebo neurotrofní faktory jsou do jisté míry schopny chránit neurony před působením mutovaného huntingtinu [369]. Roli apoptózy v patogenezi tohoto onemocnění také dokládají mozky pacientů, u nichž byla metodou TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labelling) prokázána zvýšená aktivita kaspáz-1, -3, -6 a -8. U myší je pak možné efektům mutovaného huntingtinu předejít pomocí inhibitorů kaspáz, či současnou expresí BCL2 nebo BCL-XL [370].
Apoptóza a akutní mozková ischemie Akutní mozková ischemie byla dlouhou dobu považována za patologii asociovanou výhradně s nekrotickými typy buněčné smrti neuronů. Některé studie skutečně potvrdili nekrotickou smrt v jádru ischemie, avšak v obklopující tkáni zaznamenaly přetrvávající metabolickou aktivitu a v pozdějších fázích smrt apoptózou, která ještě prohloubila poškození a nefunkčnost tkáně. Různé experimenty také potvrdily zapojení proteinů rodiny BCL2 v ischemicko-reperfuzním poškození mozkové tkáně, kdy ischemii následuje štěpení BID indikující jeho aktivaci [371]. Tento jev potvrzují také modely s vyřazením funkce BID, u nichž je rozsah poškození mozkové tkáně v důsledku ischemie menší [372]. Vzhledem ke zvýšené citlivosti vyvíjejícího se mozku k apoptóze lze předpokládat, že je apoptóza zásadněji zapojena v ischemicko-reperfuzním poškození mozku mladých lidí (zejména v perinatálním období a v raném dětství) [197].
Modulace apoptózy Velké množství prací dokládajících roli apoptózy v patogenezi chorob umocnilo snahy o farmakologické ovlivnění apoptózy. Porozumění mechanizmům regulace apoptózy mělo za následek velkou snahu jak akademických, tak i průmyslových laboratoří, zaměřenou na vývoj činidel inhibujících funkce antiapoptotických proteinů ve snaze vyvolat apoptózu v buňkách nádoru či utlumit apoptózu u nemocí spojených s abnormálním zánikem buněk. Ovlivňování buněčné smrti může mít potenciálně značný vliv na léčbu mnoha lidských onemocnění, zejména těch nádorových. Časné studie zabývající se inhibicí apoptózy testovaly terapeutickou účinnost pankaspázových (inhibují více kaspáz) inhibitorů, např. Z-VAD-FMK, které jsou schopny blokovat klíčové exekuční kaspázy. Tyto inhibitory však působí v molekulární mašinerii až po permeabilizaci vnější mitochondriální membrány (MOMP) a nemohou již zvrátit rozsáhlé postižení mitochondriálních funkcí způsobené pórotvornými proteiny BAX a BAK. Farmakologická inhibice kaspáz je však schopna snížit jejich aktivaci během ischemie a úrazů v mozkové tkáni, což může zlepšit prognózu pacientů zejména tehdy, použijí-li se inhibitory kaspáz v kombinaci s antagonisty N-metyl-D-aspartátu (NMDA), které redukují excitotoxicitu (proces, kdy jsou buňky nervového 97
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS291389