3
Lékařská fyziologie místa nervosvalové ploténky ‒ elektricky je svalové vlákno podobné nemyelizovanému axonu velkého průměru). Trvání absolutní refrakterní fáze je srovnatelné s axonem. Signálem pro vznik akčního potenciálu na membráně sarkolemy je dostatečná depolarizace sarkolemy pod nervosvalovou ploténkou. Po překročení prahového potenciálu a následné aktivaci napěťové řízených kanálů se tento lokální potenciál změní na akční potenciál a bez dekrementu se šíří celou sarkolemou. To se samozřejmě týká také již zmíněných vchlípenin sarkolemy – T‑tubulů (viz obr. 3.2), jež svou těsnou blízkostí se sarkoplazmatickým retikulem umožňují efektivní zprostředkování akčního potenciálu sarkolemy všem myofibrilám přes aktivaci sarkoplazmatického retikula, které uvolní Ca2+. Tento sarkoplazmatický Ca2+ influx netrvá déle než pár milisekund, což je dostatečný čas k tomu, aby se v sarkoplazmě účinně zvýšila koncentrace Ca2+. Ta nabývá během pokračující nervové stimulace hodnot 10–4 mol/l, což spolehlivě dostačuje k maximální svalové kontrakci. V místě styku s T‑tubuly se sarkoplazmatické retikulum rozšiřuje a vytváří takzvané terminální cisterny (viz obr. 3.2). T‑tubulus se dvěma přilehlými cisternami tvoří takzvanou triádu. Funkce těchto triád tkví především v účinném, malou vzdáleností daném dobrém propojení mezi elektrickými ději sarkolemy a sarkoplazmatického retikula. Tyto triády jsou umístěné na pomezí proužku I a proužku A. Následkem jednoho akčního potenciálu se vytvoří jeden kalciový pulz trvající přibližně 50 ms, během něhož dojde ke kontrakci a následné relaxaci. Aby kontrakce pokračovala, musí kalcium v sarkoplazmě zůstávat. Toho je kvůli kontinuálnímu odčerpávání Ca2+ zpět do sarkoplazmatického retikula (stoupne‑li koncentrace Ca2+ nad 10–4 mol/l, odčerpávání se zrychlí) možné dosáhnout pouze opakovanou aktivací sarkoplazmatického retikula akčními potenciály sarkolemy (viz časová a prostorová sumace). Aktivace sarkoplazmatického retikula se děje především prostřednictvím dvou mechanizmů. Prvním je aktivace napěťově řízených dihydropyridinových Ca2+ kanálů, které jsou umístěné v membráně sarkoplazmatického retikula, jež je v oblasti terminálních cisteren v těsné blízkosti depolarizující se sarkolemy. Druhý mechanizmus uvolnění Ca2+ je uskutečněn prostřednictvím ligandem řízeného ryanodinového receptoru, jenž je blízkým příbuzným IP3 receptoru a otevírá Ca2+ kanál po navázání IP3. Jakmile se v sarkoplazmě dosáhne účinné koncentrace Ca2+ iontů, je kontrakce zahájena a trvá, dokud je jich v sarkoplazmě dostatečná koncentrace. Relaxace svalů. Uvolnění Ca2+ do cytosolu je primárním aktivátorem kontrakce. Nicméně aby došlo k následné relaxaci svalu, musí se uvolněné Ca2+ zpětně vstřebat do sarkoplazmatického retikula a také extracelulárního prostoru. K tomu slouží další ATPázový systém, Ca2+ pumpa, která pumpuje Ca2+ do extracelulárního prostoru (především do T‑tubulu) a sarkoplazmatického retikula (hlavně do jeho terminálních cisteren). Je‑li koncentrace Ca2+ dostatečně snížená, aktino‑myosinová interakce vymizí a sval relaxuje, dokud není dalším akčním potenciálem uvolněno Ca2+. Jelikož je náležitá relaxace podmíněná velmi nízkou koncentrací Ca2+ (až 10–7 mol/l), musí být Ca2+ pumpa velmi účinná a také vysoce specifická k vápníkovým iontům, docilující až 10 000násobného transmembránového gradientu pro Ca2+. Tomu odpovídá i fakt, že až 80 % všech bílkovin membrány sarkoplazmatického retikula tvoří právě vápníková pumpa. Její činnost závisí na přítomnosti Mg2+ a předpokládá antiport jednoho iontu Mg2+ proti dvěma iontům Ca2+ za hydrolýzy jedné molekuly ATP. Je nutné si uvědomit, že ATP tedy není spotřebováván jen během kontrakce, ale i během relaxace. Případná inhibice resorpce Ca2+ do sarkoplazmatického retikula 94
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS275839
Fyziologie svalstva
3
zabrání relaxaci, i když svalová vlákna nedostávají žádné akční potenciály z míšních motoneuronů.
3.1.6 Nervosvalová ploténka Jedná se vlastně o funkční spojení dvou vzrušivých tkání: svalového vlákna a axonu míšního motoneuronu. Z funkčního hlediska se vlastně jedná o chemickou synapsi, která má u svalů svá funkční i strukturální specifika (obr. 3.4). Z funkčního hlediska jde o vysoce spolehlivé spojení, přenášející téměř se 100% pravděpodobností všechny akční potenciály axonu na akční potenciály sarkolemy. Taková spolehlivost je samozřejmě nutná nejen z motorického hlediska (dosažení přesného dávkování svalové síly), ale umožňuje relativní neunavitelnost nervosvalové ploténky. Tyto specifické vlastnosti jsou dané především strukturálním uspořádáním presynaptické a postsynaptické membrány ploténky. Na presynaptické straně jde hlavně o rozsáhlé terminální větvení tvořící asi 2 μm tlustá vlákna končící na sarkolemě formou presynaptických terminálů vytvářejících spolu s membránou sarkolemy sdruženou synapsi o průměru 40 μm. Každý z těchto terminálů obsahuje velké množství aktivních míst (active sides), ze kterých se uvolňují synaptické váčky. Dále obsahuje velké množství mitochondrií, které produkují ATP pro energeticky náročný proces cirkulace synaptických váčků. Na jeden presynaptický akční potenciál uvolní ploténka v průměru 120 synaptických váčků (u většiny CNS synapsí jsou to maximálně jednotky váčků). Váčky o průměru 40 nm obsahují zhruba 10 000 molekul acetylcholinu, který je syntetizován v presynaptickém terminálu. Splynutím váčků s presynaptickou membránou dojde k uvolnění axon
myelinová pochva
acetylcholinové vezikuly
neuronová membrána – presynaptická část
mitochondrie acetylcholinové receptory svalová membrána – postsynaptická část invaginace sarkolemy myofibrily
Obr. 3.4 Schematické znázornění nervosvalové ploténky a její vztah k myofibrilám 95
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS275839
3
Lékařská fyziologie jejich obsahu do synaptické štěrbiny, což je iniciováno vtokem extracelulárního Ca2+ přes napěťově řízené Ca2+ kanály presynaptického terminálu. Tyto kanály otevírá akční potenciál míšního motoneuronu a způsobí téměř 100násobné zvýšení intracelulární koncentrace Ca2+ v presynaptickém terminálu. Postynaptická část, která je od presynaptické oddělená mezerou 20‒30 nm, je pod každým terminálem zřasená četnými invaginacemi, které zvětšují aktivní plochu pro příjem neuromediátoru. Tím je u kosterního svalu acetylcholin, který se na postsynaptické membráně váže s ionotropními cholinergními receptory nikotinového typu. Tyto receptory otevírají přímo iontové kanály pro ionty Na+, které podél svého elektrochemického gradientu vtékají dovnitř sarkoplazmy a lokálně (v okolí ploténky) depolarizují sarkolemu. Vzniklé lokální podráždění (dosahující amplitudy až 75 mV) je vzhledem k velké hustotě napěťově řízených kanálů sarkolemy rychle převedeno na akční potenciál sarkolemy, který se bez dekrementu šíří dále celou sarkolemou. Průměr acetylcholinem řízeného ionotropního kanálu je 0,67 nm, což umožňuje tok nejen iontům Na+, nýbrž také iontům K+ a Ca2+. Ve výsledku jím však, v důsledku příznivého elektrochemického gradientu a vysoké extracelulární koncentraci Na+, proudí hlavně ionty Na+. Již depolarizace 20 mV normálně stačí k vyvolání akčního potenciálu. Zdánlivě zbytečně velká amplituda depolarizace postsynaptické membrány nervosvalové ploténky představuje funkční rezervu spolehlivosti synaptického převodu, která se při zvýšené svalové zátěži spolu s amplitudou depolarizace snižuje. Vyčerpání této rezervy nastává relativně vzácně, např. při fyzicky extrémně náročných výkonech. Aby mohla být síla svalové kontrakce přesně gradovaná, musí po rychlé kontrakci docházet také k rychlé relaxaci. Toho by nebylo dosaženo v případě, kdy by již vylitý acetylcholin zůstával dlouho v synaptické štěrbině a dále stimuloval acetylcholinové receptory (již několik málo milisekund, během nichž acetylcholin zůstává ve štěrbině, stačí totiž k excitaci sarkolemy). V případě náhlého ustání akčních potenciálů z míšního motoneuronu musí být acetylcholin ze synaptické štěrbiny velice rychle odbourán, aby dále nedepolarizoval postsynaptickou membránu, za což je zodpovědný enzym acetylcholinesteráza postsynaptické membrány. S poruchami nervosvalového přenosu souvisí několik klinicky závažných manifestací poruch svalového pohybu, často souvisejících s autoimunitním onemocněním. Nejznámější z nich je myasthenia gravis, u níž tělo mylně tvoří protilátky proti acetylcholinovým receptorům postsynaptické membrány nervosvalové ploténky. I přes normální uvolňování acetylcholinu jsou v důsledku nedostatečného množství acetylcholinových receptorů generovány postsynaptické potenciály s malou amplitudou, které nejsou s to spolehlivě vybavit akční potenciál sarkolemy. Porucha uvolňování acetylcholinu je příčinou jiné nervosvalové nemoci, tzv. myastenického Lambertova‑Eatonova syndromu, jehož příčinou je tvorba protilátek proti napěťově řízeným Ca2+ kanálům presynaptické části ploténky, což vede k nedostatečnému uvolňování acetylcholinu do synaptické štěrbiny. Neméně zajímavým mechanizmem působí na synaptický přenos ploténky látky typu kurare (např. ve farmakologii používaný tubokurarin) a botulotoxinu, způsobující v nízké koncentraci svalovou slabost a ve vyšší koncentraci svalovou paralýzu. První látka blokuje vstup Na+ iontu přes acetylcholinový receptor a zabraňuje tak depolarizaci postsynaptické membrány – říkáme, že má antagonistický efekt na acetylcholinovém receptoru. Druhá látka omezuje množství uvolňovaného acetylcholinu z presynaptického 96
Ukázka elektronické knihy