ÚZKOSTNÉ PORUCHY
Buspiron Buspiron, parciální agonista serotoninergních 5-HT1A receptorů (zejména takto působí na postsynaptických receptorech v hippocampu, na presynaptických 5-HT1A autoreceptorech v dorsálních nuclei raphe působí jako plný agonista), je účinný u GAD podobně jako benzodiazepiny a není u něj riziko rozvoje návyku (Brawman-Mintzer a Lydiard, 1997). Navázáním na výše uvedené receptory vede k ovlivnění serotoninergních neuronů pomocí down regulace receptorů. Jeho dlouhodobé podávání vede také k down-regulaci 5-HT2 receptorů, čímž se vysvětluje jeho mírný antidepresivní efekt (Feigner et al., 1982). V několika klinických studiích se ukázala jeho dobrá účinnost u GAD (Napoliello et al., 1986; Wheatley, 1982), je podobně účinný v porovnání s benzodiazepiny (Cohn et al., 1989). Metaanalýza kontrolovaných studií s buspironem u GAD ukázala, že buspiron je efektivní i u GAD pacientů s depresivními příznaky (Gammans et al., 1992). Ovšem existují i studie, které jeho dostatečnou efektivitu u GAD nepotvrdily (Davidson et al., 1999). Samotní pacienti si myslí, že je méně účinný než benzodiazepiny (Schweizer et al., 1986). Jeho výhodou je odlišný profil vedlejších účinků oproti benzodiazepinům, kdy nedochází k sedaci, rozvoji tolerance ani příznaků z vysazení. Nevýhodou proti benzodiazepinům je pomalejší nástup efektu (Rickels et al., 1988). Rickels et al. (1988) porovnávali účinnost clorazepatu s buspironem v akutní léčbě, udržování a během vysazování u pacientů s GAD. Obě medikace měly podobný efekt po čtyřech týdnech léčby, výsledek byl udržen dalších šest měsíců udržovací léčby (úzkostné skóry se snížily o 60 %). U žádného z pacientů obou skupin se neobjevila tolerance k léčebnému efektu. V prvních dvou týdnech po vysazení medikace pacienti původně léčení clorazepatem projevovali přechodné zvýšení úzkosti, typické pro syndrom z vysazení, zatímco pacienti původně léčení buspironem nikoliv. Navíc pacienti léčení původně buspironem měli méně relapsů po třech letech katamnézy, než pacienti léčení clorazepatem (Rickels a Schweizer, 1990). Nejasné jsou výsledky studií, které nahrazovaly buspironem dlouhodobě užívané BZD. V nedávné dvojitě slepé studii, ve které pacienti postupně vysazovali lorazepam a pak byli léčeni buspironem, se abstinenční příznaky neobjevily (Delle Chiaie et al., 1995). Na druhé straně DeMartinis et al. (2000) retrospektivně analyzovali rozsáhlou databázi se zaměřením na anamnézu užívání BZD a zjistili, že odpověď na buspiron je podobná jako odpověď na BZD u pacientů, kteří dříve BZD neužívali, ale podstatně nižší u těch, kteří je dříve měli. Ve druhé skupině také podstatně více pacientů vypadlo. Úspěšná strategie pro ty, kteří dlouhodobě užívali BZD, je začít podávat buspiron nebo antidepresiva jeden měsíc předtím, než začne postupné 4–6týdenní vysazování BZD (Rickels et al., 2000).
98
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS214986
2 DIAGNÓZA A LÉČBA – 2.1 GENERALIZOVANÁ ÚZKOSTNÁ PORUCHA
Benzodiazepiny Celá řada kontrolovaných, dvojitě slepých studií ukázala, že benzodiazepiny jsou velmi účinné u GAD pacientů (přehledy viz např. Greenblatt a Shader, 1983; Rickels a Schweizer, 1990). Benzodiazepiny byly proto po mnoho let pokládány u GAD za léky první volby. Kontrolované studie ukazují, že chronicky úzkostní pacienti na benzodiazepiny reagují dobře. Zdá se, že všechny benzodiazepiny mají přibližně podobný účinek (Rickels et al., 1983; Ruiz, 1983; Huppert a Rynn, 2004). Jejich účinek se dostavuje relativně rychle s maximem efektu během 1–2 týdnů po zahájení léčby (Nutt et al., 1998). Jsou dobře tolerovány, i když sedace, ochablost svalstva a poruchy paměti mohou dělat problémy. Zhoršují pozornost a omezují schopnost řízení. Zdá se, že benzodiazepiny jsou více účinné pro potlačení somatických příznaků úzkosti, zatímco antidepresiva jsou více účinná při potlačení psychické komponenty GAD (Hoehn-Saric et al., 1988; Rocca et al., 1997). Studovány byly zejména často podávané benzodiazepiny, jako je diazepam, chlordiazepoxid (Kahn et al., 1986), alprazolam (viz Brawman-Mintzer a Lydiard, 1994) clorazepat, clonazepam a lorazepam (Huppert a Rynn, 2004). Tyto studie ukázaly účinek benzodiazepinů zejména na tělesné vybuzení a somatické příznaky GAD, méně na psychické příznaky, jako je úzkostná nebo dysforická nálada, obavy nebo interpersonální hypersenzitivita (Hoehn-Saric et al., 1988). Benzodiazepiny účinkují rychle, někdy je viditelný efekt již po jedné dávce, proto jsou vhodné zejména u akutně úzkostných pacientů. Benzodiazepiny bývají účinné u 70–75 % pacientů trpících GAD. Jsou více účinné pro kontrolu tělesných projevů úzkosti než k odstranění kognitivních komponent úzkosti (obavy a starosti), kde jsou všeobecně účinnější antidepresiva (Rocca et al., 1997). Hlavními vedlejšími účinky medikace bývají sedace a ospalost během dne, která se však snižuje v průběhu několika dnů. Lehké postižení soustředění a výpadky paměti jsou častější, nicméně jen zřídka vadí. Problémem však mohou být u starších pacientů. I když farmakoterapie GAD obvykle trvá 2–4 měsíce, začíná se ukazovat, že u některých pacientů by měla trvat déle, někdy i po celý život. V těchto případech jsou však benzodiazepiny méně vhodné než antidepresiva. Znovuobjevení se příznaků během snižování dávky benzodiazepinů je poměrně časté, postihuje 25–44 % pacientů (Fontaine et al., 1984). Rozlišit mezi abstinenčními příznaky a relapsem GAD je někdy obtížné. Zhruba se dá říct, že pokud příznaky trvají 3–4 týdny, půjde spíše o relaps než o abstinenční příznaky, pokud odezní, byly to spíše abstinenční příznaky (Brawman-Mintzer a Lydiard, 1997). Kolem 25 % pacientů relabuje v prvním měsíci po vysazení anxiolytik a mezi 60–80 % v průběhu dalšího roku. Benzodiazepiny jsou léky volby při akutním rozvoji úzkosti. Nevhodné jsou benzodiazepiny při komorbiditě s dalšími poruchami, jako je OCD nebo depresivní porucha (Rickels a Schweizer, 1990). Zde jsou podstatně vhodnější
99
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS214986
ÚZKOSTNÉ PORUCHY
antidepresiva. Výhody novějších vysoce potentních benzodiazepinů (alprazolam a clonazepam) proti klasickým, jako je diazepam, jsou menší sedace, rychlý nástup účinku, efekt již během prvních dvou týdnů podávání, velmi dobrá tolerance. U všech benzodiazepinů hrozí při náhlém vysazení abstinenční syndrom. Proto je při vysazování potřebné dávku postupně snižovat. Redukce dávky vyšší než o 25 % za týden je pro mnohé pacienty příliš rychlá. Vhodná se jeví léčba plnou dávkou po dobu 8–16 týdnů s následným obdobím 3–4 týdnů postupné redukce dávky až k postupnému vysazení. V praxi však nezřídka trvá podávání plné dávky půl roku i déle. V případě chronického podávání benzodiazepinů je potřebné zkusit dávku redukovat až vysadit každých šest měsíců. V takovém případě pozvolné vysazování léků může trvat několik měsíců. Obavy ze závislosti na BZD u GAD se zdají být nadměrné, většina pacientů i při dlouhodobém užívání dávky nezvyšuje a závislými se nestává (Romach et al., 1995). Nicméně studií, které by se zabývaly dlouhodobou léčbou benzodiazepiny u pacientů trpících GAD, je však poskrovnu (dvě dvojitě slepé studie). V první po šestiměsíční udržovací léčbě diazepamem v průběhu dalšího roku po vysazení dvě třetiny pacientů relabovaly po převedení na placebo (Schwizer et al., 1990). Ve druhé studii Rickels et al. (1990) léčili pacienty trpící GAD buspironem nebo clorazepatem po dobu šesti měsíců a pak je hodnotili po 6 a 40 měsících. Kolem 60 % léčených clorazepatem a 30 % léčených buspironem relabovalo.
Jiné lékové skupiny Řada preparátů s různými mechanismy účinků je v klinickém zkoušení. Patří sem parciální benzodiazepinový agonista, betakarbolinový derivát abecarnil (Jefferson a Greist, 1994; Lydiard et al., 1997), imidazopyridin apidem se selektivní afinitou pro ω 1 subtyp benzodiazepinového receptoru. Podobně jsou testovány novější azapirony, jako je ipsapiron a gepiron (Rickels et al., 1997), 5HT2 antagonista serazapin (Katz et al., 1993) a 5-HT3 antagonisté, jako je ondansetron (Freeman et al., 1997). Nejnovější potenciálně účinnou skupinou jsou antagonisté cholecystokininového-B receptoru (Bammert a Adams et al., 1995). Beta-blokátory Propranolol a metipranolol Beta-adrenergní blokátory propranolol a metipranolol potlačují především somatické projevy úzkosti, jako jsou srdeční palpitace, tachykardie, pocity nepravidelného srdečního tepu, zvýšené pocení, průjmy, třes, a to více než psychickou tenzi. Někdy však tím, že vedou k bradykardii a dušnosti, mohou naopak úzkost provokovat (Nutt et al., 1995). Mohou se podávat jako adjuvantní léky při léčbě antidepresivy nebo anxiolytiky při výrazných palpitacích či třesu. Z nežádoucích účinků se nejčastěji objevují hypotenze, bradykardie, zpo-
100
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS214986