98 Krvácení orgánů. Lokální hemostyptika se používají u lehčích a méně rozsáhlých krvácení. Výhodné kombinace: Prakticky se všemi hemostaticky působícími léky v případě potřeby zvýraznění lokální hemostázy. Kontraindikace: Přecitlivělost na účinné látky. Nežádoucí účinky: Alergické kožní reakce, riziko anafylaktického šoku, někdy tvorba protilátek proti protrombinu.
■■ Vitamin K Charakteristika: Vitamin K sám pochopitelně nemá žádný hemostatický efekt. Je nutný pro syntézu koagulačních faktorů (FII, FVII, FIX, FX) a inhibitorů (protein C a S) v játrech, která je zahájena nejdříve za 3–4 hodiny po podání vitaminu. Teprve tyto faktory se uplatňují v hemostáze. Potřeba vitaminu K je za normálních okolností kryta činností střevní flóry, proto při nedostatečném přívodu potravou hypovitaminóza nevzniká. Dochází k ní při poškození střevní flóry, nejčastěji po terapii širokospektrými antibiotiky, vzhledem k rozpustnosti v tucích však může k deficitu vitaminu K dojít při malabsorpci tuků při biliární obstrukci nebo při onemocnění jater. Fytomenadion (vitamin K1, Kanavit® inj., gtt.) je v tucích rozpustný vitamin. V této podobě je získáván z potravy a redukován na KH2 enzymem vitamin K reduktázou. KH2 je dále oxidován na vitamin K epoxid (vitamin KO) v reakci spojené s karboxylací zbytků glutamových kyselin koagulačních proteinů. Karboxylace je nezbytná pro aktivaci původně neaktivních prekurzorů. Umožňuje totiž vazbu výše uvedených vitamin K-dependentních koagulačních faktorů a inhibitorů k fosfolipidovým povrchům, což je podmínkou adekvátně probíhající koagulace. Vitamin KO je pak redukován na vitamin K1 reakcí katalyzovanou vitamin K epoxidreduktázou (KO reduktáza). Warfarin inhibicí tohoto enzymu brání vzniku vitaminů K1 a KH2, čímž „odstraňuje“ substrát nutný pro karboxylaci zbytků kyseliny glutamové. Kumariny tak indukují hepatální produkci částečně dekarboxylovaných proteinů s redukovanou koagulační aktivitou. Antikoagulační efekt kumarinů však může být překonán malými dávkami vitaminu K1 (fytomenadionu), který vytváří jakýsi bypass enzymu vitamin K epoxidreduktázy. Téměř bezprostředně z něj vzniká vitamin KH2, substrát nutný pro karboxylaci kyseliny glutamové, čímž se narušuje nebo destabilizuje účinná antikoagulace
(obr. 6.1). Je-li vitamin K1 podán ve větším množství, může se akumulovat játrech, a tím se jeho působení v organismu pochopitelně prodlužuje. Pacient léčený velkými dávkami vitaminu K1 (obvykle více než 5 mg, tj. více než 5 kapek nebo 1/2 amp. přípravku Kanavit®) nebo konzumující větší množství potravin se zvýšeným obsahem tohoto vitaminu se pak stává rezistentním k warfarinu po dobu i několika týdnů. glu
gla
--N-C -C --
--N-C -C --
C
C
C -COO
OOC
vitamin KO
vitamin KH 2 K reduktáza
-C -COO
vitamin K1
KO reduktáza
warfarin Hish J et al: Circulation 2003;107:1692 -1711
Obr. 6.1 Mechanismus účinku vitaminu K na warfarin Menadiol (vitamin K3) je syntetický derivát vitaminu K, ve formě sodné soli esteru s kyselinou fosforečnou rozpustný ve vodě. Indikace a dávkování: Indikací je profylaxe nebo terapie krvácení při koagulopatii z hypovitaminózy nebo avitaminózy K různého původu v dávce 5–20 mg i.m. (nebo pomalou i.v. injekcí), v případě potřeby opakovaně nebo s pokračováním per os v dávce 5–15 mg (5–15 kapek Kanavit® gtt.) denně dospělým a 2–3 mg (2–3 kapky Kanavit® gtt.) denně dětem do 1 roku, 3–5 mg (3–5 kapek Kanavit® gtt.) denně dětem ve věku 1–6 let a 5–10 mg (5–10 kapek Kanavit® gtt.) za den ve věku 6–15 let. Maximální jednotlivá dávka pro všechny aplikační cesty je 20 mg, maximální denní dávka 40 mg. U novorozenců, kteří ještě nemají tlusté střevo kolonizováno bakteriemi, nedochází k syntéze vitaminu K bakteriální střevní flórou (Escherichia coli), a proto u nich může vzniknou jeho deficit. Lze mu předcházet nebo jej léčit aplikací kanavitu v dávce 1 mg/kg/den i.m. po dobu 1–3 dnů, 2.–3. den lze injekci nahradit per-
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS206920
Léčiva užívaná ke stavění krvácení 99 orálním podáním stejné dávky (1 kapka kanavitu obsahuje 1 mg fytomenadionu). Relativní indikací je krvácení při předávkování kumarinů. V této indikaci je nutné s ohledem na navození rezistence ke kumarinům zvážit, jestli pacient bude muset být po zastavení krvácení opět warfarinizován. Tato problematika je podrobněji probrána ve zvláštní kapitole. Profylaxe před porodem jako profylaxe hypovitaminózy novorozenců v dávce 10–20 mg i.m. (případně pomalou i.v. injekcí), při dlouhodobé terapii některými léky (antibiotiky, sulfonamidy, salicyláty), při malabsorpčních syndromech (dlouhodobá obstrukce žlučových cest, cirhóze jater, střevních malabsorpcích). Výhodné kombinace: V případě těžké koagulopatie z nedostatku vitamin K-dependentních koagulačních faktorů (zvláště s hemoragickými projevy) s čerstvě mraženou plazmou nebo koncentrátem faktorů protrombinového komplexu. Kontraindikace: V případě fytomenadionu přecitlivělost na účinnou látku, cholestatická žloutenka, závažnější novorozenecká žloutenka; u mena-
diolu přecitlivělost na účinnou látku, těžší poruchy funkce jater, hemolýza u osob s genetickým defektem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G-6-PD), alergické kožní reakce. Nežádoucí účinky: U fytomenadionu nejčastěji kožní erupce, ojediněle kolaps, pocení, cyanóza, bronchospazmus, hyperbilirubinémie u novorozenců, hemolytická anémie při deficitu G-6-PD; u menadiolu prodloužení protrombinového času, riziko těžšího poškození funkce jater, hemolýza u osob s genetickým defektem G-6-PD, alergické kožní reakce. Lékové interakce: Resorpci fytomenadionu snižuje cholestyramin, současné podání fenacetinu nebo sulfonamidových chemoterapeutik zvyšuje riziko jeho hemolytických účinků a u novorozenců zvyšuje riziko výskytu novorozenecké žloutenky až jádrového ikteru.
6
Přehled hemostaticky působících léčiv použitelných u pacientů s antitrombotiky/antifibrinolytiky a kombinace léčiv užívaných ke stavění nebo prevenci krvácení uvádějí tabulky 28 a 29.
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS206920
100 Krvácení
etamsylát
+++
stabilizátory cévní stěny
+++
dezmopresin
++
+++
terlipresin
++
+
koncentrát trombocytů
AMCHA
PAMBA
EACA
aprotinin
somatostatin a oktreoid
terlipresin
dezmopresin
stabilizátory cévní stěny
etamsylát
Tab. 28 Kombinace léčiv užívaných ke stavění nebo prevenci krvácení (+ – možné, ++ – vhodné, +++ – velmi výhodné, ! – s opatrností lze, !! – relativní kontraindikace, !!! – absolutní kontraindikace, ? – neověřená kombinace, x – neopodstatněná kombinace, x x x – zvlášť nesmyslné, // – literární odkaz, * – lokálně, např. k výplachům úst po extrakci zubů u antikoagulovaných, ** – s výhodou u lokalizovaného krvácení u pacientů s antitrombotiky)
++
++
++
+
++
++
++
+
+++
+
+
+
+
+
+
+
?
?
+++
+++
+++
+++
x
x
+++
+++
+++
+++
++
?
somatostatin a oktreoid
++
+
?
x
aprotinin
+
+
+++
+++
+++
+++
EACA
++
+
+++
+++
+++
+++
+++
+++
++
+
+
+
!
x
x
!
+
PAMBA
++
+
+++
+++
+++
+
x
AMCHA
++
+
+++
+++
+++
+
x
x
x
koncentrát trombocytů
+
+
x
++
++
!
!
!
!
čerstvě mražená plazma
+
+
x
++
++
++
++
++
++
! ! +
koncentrát kombinace faktorů +
+
x
+
+
!!
!!
!!
!!
!
fibrinogen
+
+
x
+
+
+
+
+
+
+
koncentrát FVII
+
+
x
+
+
++
++
++
++
+
r-FVIIa
+
+
x
+
+
!!
!!
!!
!!
+
koncentrát FVIII
+
+
x
+
+
++
++
++
++
+
koncentrát FIX
+
+
x
+
+
++
++
++
++
+
koncentrát FXIII
+
+
x
+
+
+++
+++
+++
+++
+
vitamin K
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
protaminsulfát
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
tkáňová lepidla
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
lokální hemostyptika
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS206920