98 Principy systémové protinádorové léčby
BOX 4: Nádorové antigeny Imunitní systém hraje významnou roli zejména v prevenci neboli v imunologickém dohledu nad vznikem těchto nádorů. Například lymfomy asociované s EBV mají signifikantně vyšší incidenci u imunokompromitovaných osob, např. u dlouhodobě imunosuprimovných pacientů po orgánových transplantacích či u pacientů s HIV. Ačkoliv nádorové buňky vznikají maligní transformací normálních buněk organismu, exprimují na svém povrchu antigeny (tzv. nádorové antigeny), které mohou být rozpoznány imunitním systémem jako cizí. Schopnost prezentovat nádorové antigeny, tj. imunogenicita nádoru, koreluje se schopností imunokompetentních buněk eliminovat nádorové buňky. Bohužel většina nádorů je jen slabě imunogenní, takže míra imunitní odpovědi nestačí k jejich eradikaci. Navíc v průběhu růstu nádoru může docházet k postupné selekci klonů s nižší imunogenicitou. Nádorové antigeny lze rozdělit do dvou skupin: na antigeny, které se na normálních buňkách nevyskytují, a jsou tudíž specifické pro nádorové buňky – tumor-specific antigens, a na antigeny, které se nacházejí i na normálních buňkách – tumor-associated antigens. Mezi tumor specifické antigeny mohou patřit imunogenní peptidy s mutacemi pozměněných onkoproteinů a/nebo tumor supresorových genů (např. BCR-ABL, RAS, p53 aj.). Dalším atraktivním antigenem je klonální imunoglobulin (idiotyp – Id) exprimovaný maligním klonem B-lymfocytů u B-lymfoproliferací (B-CLL, B‑NHL). Nejčastěji se však jedná o proteiny mutovaných genů, které v procesu maligní transformace nehrají žádnou úlohu a které vznikají zcela náhodně jako vedlejší produkty genomické nestability nádorových buněk (tzv. sekundární mutace). K dalším nádorovým antigenům mohou patřit virové proteiny onkogenních DNA virů (např. EBV, HPV), jejichž infekce je spojována s rizikem některých malignit (lymfom, karcinom děložního hrdla). Nádorové antigeny, které se nacházejí i na normálních buňkách, tj. s nádorem asociované antigeny, musejí být v nádorové populaci zvýšeně exprimovány. Jen výrazné zvýšení exprese daného antigenu v nádorové populaci může vyvolat imunitní odpověď (příkladem může být vysoká exprese genu pro tyrozinázu u maligního melanomu). V nádoru může také docházet k aberantní reexpresi proteinů, které jsou exprimovány pouze v určitých orgánech. Příkladem jsou tzv. MAGE (melanoma antigen genes), které se za normálních okolností nalézají pouze ve tkáních varlat, u melanomu však dochází k jejich aberantní masivní expresi. Dalším příkladem nádorových antigenů jsou tzv. onkofetální antigeny, které jsou exprimovány pouze v určitém stadiu embryonálního vývoje – např. CD66/CEA (carcinoembryonic antigen), AFP (alfa-fetoprotein) aj. Onkofetální antigeny slouží zejména v diagnostice jako nádorové markery. Maligní elementy jsou též charakterizovány změněnou a/nebo zvýšenou glykosylací řady membránových proteinů a lipidů, které regulují mezibuněčnou adhezi, invazivitu, metastazování či angiogenezi. Tyto nádorové glykoproteiny a glykolipidy (muciny, gangliosidy aj.) mohou být rozpoznány imunitním systémem. Mezi nádorové muciny patří např. CA-125 či CA-19-9, aberantně exprimované karcinomem ovaria, nebo MUC, který je specifický pro karcinom prsu. Antigeny nacházející se na normálních diferencovaných buňkách, tj. tkáňově specifické antigeny (např. molekuly CD20 či Ig na B-lymfocytech), obvykle nevyvolávají adaptivní imunitní odpověď, ale slouží v diagnostickém procesu k určení původu nádoru a mohou být předmětem imunoterapie např. monoklonálními protilátkami. Nádorové antigeny lze využít při různých formách imunoterapie. Kromě nádorových vakcín se zkouší též adoptivní imunoterapie geneticky modifikovaných T-lymfocytů, do nichž byl vnesen gen kódující tzv. chimérický antigenní receptor (CAR) specifický pro určitý povrchový nádorový antigen. Mezi nádorové antigeny, které se využívají k testování různých forem imunoterapie (DNA vakcíny, geneticky modifikované antigen specifické T-lymfocyty aj.) u různých typů maligních onemocnění (AML, CML, B-NHL, maligní melanom aj.), patří například WT1 (Wilm’s tumor 1), PR3 (proteinase 3), PRAME (preferentially expressed antigen of melanoma), hTERT (human telomerase reverse transcriptase), survivin, BCR-ABL, Id-Ig (idiotype immunoglobulin) aj.
lekul II. třídy a kostimulačních molekul (B7-1/CD80, B7-2/CD86, LFA3, ICAM1–3 aj.). Stimulací (tj. vazbou komplexu MHC + imunogen na T-buněčný receptor) a kostimulací (tj. vazbou kostimulačních molekul
na příslušné receptory na T‑lymfocytu) dochází k aktivaci pomocných CD4+ T-lymfocytů, které následně jednak aktivují cytotoxické CD8+ T‑lymfocyty, jednak produkují řadu interleukinů (TNF, IFN-γ), které mají
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS195604