4
Základy klinické obezitologie dochází k syntéze glykogenu a glukóza se hromadí v krvi. Předpokládá se, že přítomnost tuku v tukové tkáni snad prostřednictvím leptinu působí protektivně s ohledem na vznik diabetu. V experimentech bylo prokázáno, že transplantace tuku lipodystrofickým zvířatům vyvolá nejen ústup orgánové steatózy, ale vyléčí i diabetes. Pokud však je transplantován tuk myší s deficitem leptinu (ob/ob), k ústupu diabetu nedojde. Leptin zvyšuje citlivost tkání k inzulinu a potlačuje nadměrné vyplavování inzulinu z pankreatu. Terapie rekombinantním leptinem (metreleptin) se příznivě uplatňuje v léčbě lipodystrofie u lidí. V těchto případech dochází po jeho aplikaci ke zlepšení citlivosti k inzulinu a kontroly glykemie a k úpravě plazmatických triacylglycerolů, snižuje se obsah tuku v játrech a ve svalech a dochází rovněž ke zlepšení neuroendokrinních a imunitních funkcí. Tuková tkáň je místem tvorby jak leptinu, tak i dalších hormonů, resp. prozánětlivých adipocytokinů, které ovlivňují nejen energetickou rovnováhu, ale i kardiometabolická rizika, jež souvisejí s obezitou, a to prostřednictvím regulace glykemie, krevního tlaku, krevní srážlivosti atd. (viz kap. 7 Tuková tkáň a hormonální sekrece). Citlivost k inzulinu zvyšuje hormon tukové tkáně adiponektin, který současně zvyšuje oxidaci tuků. Vlivem zvýšeného příjmu potravy stoupá v tukové tkáni nejen tvorba leptinu, ale i sekrece TNF-α a rezistinu, které naopak snižují citlivost tkání k inzulinu. Rezistin je hormon tukové tkáně, jehož gen se nachází jak u hlodavců, tak u člověka na 19. chromozomu. Jeho aplikace navozuje inzulinorezistenci a zhoršení glukózové tolerance. U experimentálních zvířat je jeho exprese indukována diferenciací adipocytu a naopak klesá po aplikaci inzulinových senzitizátorů. Hladina rezistinu stoupá jak u geneticky podmíněné, tak u alimentárně navozené obezity. Rezistin byl po svém objevu v roce 2001 označován jako pojítko obezity s inzulinorezistencí a diabetem. Některé studie u lidí však jednoznačně neprokázaly souvislost inzulinorezistence a diabetu 2. typu s expresí genu rezistinu, a to jak v adipocytech, tak v kosterním svalstvu.
4.3
Úloha genetických faktorů v etiopatogenezi obezity
Obezita, definovaná zmnožením tělesného tuku, vzniká vlivem pozitivní energetické bilance u geneticky predisponovaných jedinců. Genetické faktory ovlivňují energetickou rovnováhu jak s ohledem na energetický příjem, tak s ohledem na energetický výdej. Tělesné složení je determinováno genetickými faktory ze 40–70 %. Obezita je všeobecně považována za onemocnění významně související se životním stylem, tedy s prostředím, a podíl genetických faktorů na obezitě je podceňován. Je však třeba si uvědomit, že podíl genetických faktorů na vzniku obezity je přinejmenším srovnatelný s podílem genetických faktorů v etiologii např. některých nádorových onemocnění. Dědičné faktory se podle skandinávských šetření podílejí na vzniku rakoviny prsu z 27 %, rakoviny tlustého střeva z 35 % a rakoviny prostaty ze 42 %. Významný vliv určitého chromozomálního lokusu na rozvoj obezity („major gene effect“) se uplatňuje zejména u těžkých obezit. Interakce více genů neboli oligogenní či polygenní vliv se vztahuje k různým stupňům akumulace tělesného tuku. Geny, které určují rozvoj obezity, se dělí na primární a sekundární. Primární geny jsou takové, které primárně ovlivňují vznik obezity, avšak současně, i když v menší míře, mohou mít vliv i na jiné fenotypické znaky. Sekundární geny jsou pak ty, které primárně ovlivňují jiné znaky a jejich vliv na vznik a rozvoj obezity je malý a mnohdy jen těžko zjistitelný. 72
Základy klinické obezitologie.indd 72
15.3.2011 22:30:57 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS193353
Etiopatogeneze obezity
4
Molekulární genetika přispěla v posledních letech k odhalení příčin monogenních chorob charakterizovaných obezitou. Monogenní poruchy jsou však u lidí jen vzácnou příčinou obezity. Většina obezit má spíše oligogenní či polygenní charakter, to znamená, že vzniká v důsledku vzájemné interakce prostředí jak s geny přispívajícími ke vzniku obezity (obezitogenní geny), tak s geny, které rozvoji obezity brání (leptogenní geny). Kromě genetické predispozice je tedy potřeba definovat charakter prostředí, které buď v interakci s kandidátními geny k manifestaci obezity přispívá (obezitogenní – toxické prostředí), nebo naopak vzniku obezity zabraňuje (leptogenní – restriktivní prostředí). Nové poznatky o významu genetických faktorů při rozvoji obezity by neměly vést k terapeutickému nihilismu. Je si třeba uvědomit, že geny podmiňují větší či menší náchylnost k obezitě vlivem faktorů prostředí. Pokud má prostředí, ve kterém jedinec s obezitogenními geny žije, leptogenní charakter, obezita ani s ní sdružené choroby se nemusí manifestovat. Příkladem mohou být indiáni Pima žijící v Mexiku, kteří tradičně konzumují hojně potravy rostlinného původu a vykazují v každodenním životě dostatečnou fyzickou aktivitu. Hmotnost a BMI těchto indiánů žijících v Mexiku jsou srovnatelné s běžnou populací, přestože tento indiánský kmen je charakterizován obezitogenním genotypem. Pokud je však jedinec s obezitogenními geny vystaven obezitogennímu prostředí, obezita a s ní sdružené choroby se manifestují. U indiánů Pima žijících v obezitogenním prostředí Arizony se manifestuje obezitogenní genotyp vysokou prevalencí jak obezity, tak diabetu 2. typu. Úpravou životního stylu, prevencí a léčbou obezity můžeme významně modifikovat prostředí, a tím zabránit klinické manifestaci genů podmiňujících náchylnost k obezitě a metabolickému syndromu. Řada intervenčních preventivních studií, např. v USA a ve Finsku, prokázala, že u lidí s nadváhou a porušenou glukózovou tolerancí lze změnou životního stylu, úpravou stravovacích a pohybových návyků, snížit riziko vzniku diabetu o 58 % (Tuomilehto et al., 2001).
4.3.1
Geneticky determinované faktory ovlivňující rozvoj obezity
Faktory, které ovlivňují rozvoj obezity a jsou geneticky determinovány, můžeme rozdělit následovně: Faktory související se základními živinami: regulace příjmu potravy, nastavení „body weight set point“ v hypotalamických regulačních centrech, výběr a preference potravin či až „návyk“ konzumace některých pokrmů, složení kosterního svalu ve vztahu k charakteru vláken a k oxidaci substrátů, schopnost spalovat tuky a sacharidy daná výší respiračního kvocientu (Hainer et al., 2000b), exprese a aktivita hormon senzitivní lipázy, exprese a aktivita lipoproteinové lipázy, exprese beta-adrenergních receptorů v tukové tkáni. Faktory související s energetickým výdejem: klidový energetický výdej, postprandiální energetický výdej, spontánní pohybová aktivita (zejména tzv. „fidgeting“). 73
Základy klinické obezitologie.indd 73
15.3.2011 22:30:57 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS193353
4
Základy klinické obezitologie Hormonální faktory: inzulin a citlivost k inzulinu, leptin a citlivost k leptinu, adiponektin, proopiomelanokortin a melanokortinové receptory, inzulinu podobné růstové faktory (např. IGF-1), hormony gastrointestinálního traktu (např. ghrelin, amylin, GLP-1, oxyntomodulin, PYY3-36), pohlavní hormony, glukokortikoidy, růstový hormon.
4.3.2
Dědičnost BMI – studie rodin a dvojčat
Pro účast genetických faktorů při vzniku a rozvoji obezity svědčí závislost korelace indexu tělesné hmotnosti na biologické příbuznosti jedinců. Korelační koeficient indexu tělesné hmotnosti (BMI) dětí a jejich biologických rodičů je 0,20–0,37. Mezi sourozenci je udávána korelace BMI 0,22–0,35. Velmi vysoká korelace BMI (0,77–0,84) se zjišťuje u jednovaječných dvojčat, která mají identický genom. Význam genetických faktorů potvrzují studie u adoptovaných dětí, kdy jsou značně eliminovány familiárně sdílené faktory prostředí. BMI adoptovaných dětí nekoreluje s BMI adoptivních rodičů, ale s BMI biologických rodičů. Některé studie prokazují významnější úlohu matky při určování genetické náchylnosti k obezitě. Obezita matky však neovlivňuje výši BMI dětí ve věku jednoho a dvou let. Genetické faktory ovlivňující BMI v raném dětství jsou zřejmě odlišné od těch, které ovlivňují BMI v adolescenci a v dospělosti. Významně je BMI ovlivňován genetickými faktory v době dospívání. Genetické vlivy u šestnácti- a sedmnáctiletých chlapců a dívek se podílely více než 80 % na variabilitě BMI u sledovaných jedinců. Vliv genů na BMI je tudíž nejvýraznější v dospívání a poté s věkem opět klesá. K objasnění role genetických faktorů oproti faktorům prostředí přispěly studie srovnávající jednovaječná a dvojvaječná dvojčata (Stunkard et al., 1986). Studie srovnávající BMI dizygotních a monozygotních dvojčat prokázala dvakrát vyšší korelaci BMI u monozygotních dvojčat ve věku 20 let (r = 0,81). Ve věku 45 let stále přetrvávala v tomtéž souboru podstatně vyšší korelace u jednovaječných dvojčat (r = 0,67) než u dvojvaječných dvojčat (r = 0,24). Jestliže zevní prostředí působí na jednovaječná a dvojvaječná dvojčata stejně, je pak větší podobnost BMI jednovaječných dvojčat důsledkem jejich identické genetické výbavy. Dalším potvrzením významné úlohy genetických faktorů oproti faktorům společně sdíleného prostředí byly průkopnické studie Stunkarda a spol. u monozygotních dvojčat, která žila od narození odděleně. Vysoká korelace BMI se prokázala u monozygotních dvojčat nezávisle na tom, zda žila po narození společně či odděleně (Stunkard et al., 1990). Další studie potvrdily, že podobnost zevního prostředí dvojčat žijících odděleně je tak malá, že nemůže mít vliv na jejich BMI. Je zřejmé, že dědičnost BMI je ovlivněna i tím, že hereditární faktory determinují výši energetického příjmu. Energetický příjem a příjem makronutrientů podstatně více korelují mezi monozygotními než mezi dizygotními dvojčaty.
74
Základy klinické obezitologie.indd 74
15.3.2011 22:30:57 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS193353