2
Biologická léčiva
2.5.4
Biologická léčba zánětlivých revmatických onemocnění Jiří Vencovský
Zánětlivá revmatická onemocnění zahrnují především revmatoidní artritidu (RA), juvenilní idiopatickou artritidu (JIA), psoriatickou artritidu (PsA), ankylozující spondylitidu (AS), také nazývanou Bechtěrevova choroba, a další séronegativní spondylartritidy. Posledně jmenované jsou většinou spojené s idiopatickými střevními záněty nebo infekcí. Vyvolávající činitel nemoci není u většiny těchto nemocí jasný, ale řada důkazů ukazuje na interakci vnějšího činitele s určitým genetickým vybavením, což vyvolá aberantní chování imunitního systému. Vrozená náchylnost je výsledkem kombinace vždy několika genů, které nejsou dosud úplně poznány, a z nichž vyčnívá především lokus v oblasti HLA DR u RA a HLA B27 u AS. Z poznaných zevních vyvolávajících činitelů hraje určitě významnou roli kouření tabáku, které u jedinců s HLA DR vnímavými geny vede ke vzniku protilátek proti citrulinovaným peptidům, úzce spjatých s rozvojem RA. Vedle těchto nemocí existuje skupina systémových autoimunitních chorob, někdy nazývaných systémové choroby pojiva, které zahrnují především systémový lupus erythematodes (SLE), Sjögrenův syndrom (SjS), systémovou sklerodermii (SSc), polymyozitidu (PM), dermatomyozitidu (DM) a další smíšené a překryvné syndromy. Vznik těchto nemocí je ještě méně poznán než například RA, zaměření imunitního systému vůči vlastním, normálně tolerovaným strukturám (autoimunitní projevy), je nejnápadnější abnormalitou, která se manifestuje zejména přítomností různých antinukleárních a anticytoplazmatických autoprotilátek. Protože neznáme vyvolávajícího činitele, nejsme zatím schopni kauzálního léčebného přístupu a trvalého vyléčení těchto chorob. V posledních 10–15 letech však byly poměrně detailně popsány patogenetické mechanismy, především u nemocných s RA. Ukázalo se, že imunitní systém je celkově aktivován na řadě úrovní a převaha koncentračního spádu látek přitahujících zánětlivé buňky, spolu se zvýšenou propustností cév, umožňují nahromadění B- a T-lymfocytů, makrofágů, mastocytů, dendritických a dalších buněk v synoviální tkáni kloubu. Zde pak probíhá lokální imunitní reakce, která vede k sekreci cytokinů, chemokinů, prostaglandinů a destrukčních enzymů. Tyto látky se podílejí na aktivaci rezidentních buněk v kloubu, kupříkladu aktivují osteoklasty k odbourávání kosti nebo mění fyziologickou metabolickou schopnost chondrocytů. Výsledkem všech těchto dějů je chronicky probíhající zánět, který vyústí v úbytek chrupavky, periartikulární osteoporózu, destrukci kosti a celkové poškození kloubu, projevující se klinicky otokem, bolestí, nestabilitou, deviacemi, deformitami a ztrátou funkce. Modely nemocí na zvířatech ukázaly, že pokud se cíleným způsobem zasáhne do aktivovaného imunitního děje, je možné výrazně modifikovat projevy onemocnění. Pozornost se zaměřila především na cytokiny, které zprostředkují celou řadu imunitních reakcí a jsou klíčovými hráči v zánětlivých procesech. Především neutralizace účinku TNF-α, v menší míře IL-1 a v poslední době i IL-6 jsou využívány v rutinní léčbě. Osvědčila se i blokáda kostimulačních procesů při aktivaci T-lymfocytů interferencí se synapsí mezi CD28 a CD80/86 využitím biologicky připraveného CTLA-4. 98 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS182863
Klinické využití biologických léčiv
2
Velké naděje se vkládaly do eliminace T-lymfocytů nebo do zábrany jejich aktivace, ale dosavadní pokusy byly v tomto směru nepříliš úspěšné, zatímco poněkud neočekávaně se ukázalo, že odstranění B-lymfocytů z organismu má terapeutický účinek, zejména u chorob, které jsou výrazné svou zvláštní charakteristickou přítomností autoprotilátek. V současné době používané způsoby biologické terapie jsou shrnuty v tabulce 2.1.
2.5.4.1 Strategie léčby zánětlivých revmatických onemocnění Aktivita, závažnost a důsledky zánětlivých revmatických onemocnění kolísají a i odpověď na léčbu je variabilní. Proto se v současné době doporučuje zahajovat léčbu běžnými syntetickými léky modifikujícími průběh choroby (DMARD), jako jsou MTX, sulfasalazin, leflunomid, cyklosporin, antimalarika, případně azatioprin nebo cyklofosfamid. Část pacientů reaguje dobře poklesem klinické aktivity. Nicméně poněvadž víme, že k poškození může dojít rychle a že toto poškození je již většinou nevratné, snažíme se jednak léčit časně a jednak sledovat aktivitu choroby a léčit „k cíli“, tedy rigorózně a pravidelně hodnotíme aktivitu nemoci pomocí číselného vyjádření a měníme léčbu v případě nedostatečného účinku. Zde je místo pro biologické preparáty, které znamenaly v revmatologii „revoluci“ v úspěšnosti léčby, především právě u nemocných rezistentních na samostatné podávání DMARD. I u těchto léků sledujeme jejich úspěšnost a klademe si náročné cíle, tedy dosažení remise nebo alespoň nízké aktivity nemoci. V případě, že není během 3–6 měsíců dosaženo takového cíle, doporučujeme změnu biologického léku. Zdá se, že pokud je biologická léčba nasazena časně, v počátečních fázích choroby, že u určité části nemocných je možné navodit permanentní remisi, která přetrvává i po ukončení takové léčby, tedy, že je možné zvrátit vyvíjející se proces nemoci. Toto období, nazývané také „window of opportunity“ není však zatím možné přesně definovat, liší se zřejmě případ od případu a ani neplatí pro všechny pacienty.
2.5.4.2 Přehled biologických léků a jejich použití v revmatologii Léky neutralizující TNF-α Efekt anti-TNF léků se prokázal u RA, PsA, AS a dalších spondylartritid, a u polyartikulární formy JIA. Anti-TNF léky se zkoušely i u dalších systémových onemocnění pojiva, jako je například SLE, ale efekt je sporný a nejsou zatím běžně používány. Infliximab: První rozsáhlejší klinické hodnocení s infliximabem bylo uveřejněno v roce 1998. Byl prokázán účinek v monoterapii dávkami 3 mg/kg a 10 mg/kg. Zde se také poprvé ukázalo, že účinek byl o něco lepší a trval déle u pacientů, kteří zároveň dostávali metotrexát (MTX). Vzhledem k tomu, že infliximab je chimérická molekula a obsahuje myší Fab část imunoglobulinu, byl sledován vznik antimyších protilátek (HACA – human anti-chimeric antibodies). Ty se vyvinuly především u nemocných, kteří dostávali infliximab samostatně, a mnohem méně pak u těch, kteří byli léčeni zároveň MTX. Znamená to tedy, že současná imunosupresivní terapie MTX výrazně in99 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS182863
Charakteristika
Souhlas
1
Obvyklé dávkování
1999
2003
monoklonální plně humánní anti-TNF protilátka
2005 molekula CTLA4 navázaná na modifikovanou Fc část lidského IgG1
adalimumab (Humira)
abatacept (Orencia)
lidský TNF 1998 receptor (p75) vázaný na Fc část imunoglobulinové molekuly
od:
infliximab mono(Remicade) klonální chimérická anti-TNF protilátka
etanercept (Enbrel)
název)
Indikace u RA
< 60 kg 500 mg, 60–100 kg 750 mg, > 100 kg 1000 mg v týdnech 0, 2, 4, dále pak 1× za 4 týdny v intravenózních infuzích; u dětí do 75 kg 10 mg/kg
podkožně 1× za 2 týdny 40 mg
Pro RA 3 mg/kg v intravenózní infuzi v týdnech 0, 2, 6 a dále pak každých 8 týdnů; pro PsA 5 mg/kg, stejné intervaly; u RA je možná eskalace dávky až na 7,5 mg/kg či zkrácení intervalu podávání na 4 týdny; pro AS 5 mg/kg v týdnech 0, 2, 6 a dále každých 6 týdnů
Je indikován v kombinaci s MTX k léčbě střední až těžké aktivní RA u dospělých pacientů, kteří měli nedostatečnou odpověď nebo netolerovali jiné DMARD včetně alespoň jednoho inhibitoru TNF. Při kombinované léčbě abataceptem a MTX bylo prokázáno snížení progrese poškození kloubů a zlepšení fyzické funkce.
K léčbě středně těžké až těžké aktivní RA, jestliže odpověď na DMARD včetně MTX není dostatečná. K léčbě těžké aktivní a progresivní RA u pacientů, kteří nebyli v minulosti léčeni MTX. Snižuje rychlost progrese poškození kloubů a při podávání v kombinaci s MTX zlepšuje fyzické funkce.
V kombinaci s MTX je indikován pro redukci známek a příznaků a zlepšení fyzických funkcí u pacientů: – s aktivním onemocněním a u kterých odpověď na DMARD včetně MTX nebyla dostatečná; – u nemocných s těžkým, aktivním a progresivním onemocněním, kteří nebyli dříve léčeni MTX nebo jinými DMARD. U těchto populací pacientů bylo rentgenologicky prokázáno snížení rychlosti progrese poškození kloubů.
podkožně 1× týdně 50 mg Léčba středně až silně aktivní RA společně (možno i 2× týdně 25 mg s metotrexátem (MTX) nebo i bez něj; inhibuje s.c.) progresi rentgenologicky měřitelného strukturálního poškození a vede ke zlepšení fyzických funkčních schopností.
Tab. 2.1 Biologické léky používané (firemní k léčbě v revmatologii
Látka
Tab. 2.1 Biologické léky používané v revmatologii
Středně těžká až těžká aktivní polyartikulární JIA v kombinaci s MTX ve věku nad 6 let při nedostatečné odpovědi na DMARD včetně alespoň jednoho inhibitoru TNF.
Polyartikulární JIA ve věku 13 až 17 let, při selhání jednoho nebo více DMARD; aktivní a progresivní PsA u dospělých pacientů při selhávající léčbě DMARD; snižuje rychlost RTG progrese poškození periferních kloubů u polyartikulárního subtypu. Zlepšuje fyzické funkce.
Dospělí pacienti s AS, kteří nereagovali adekvátně na konvenční léčbu; aktivní a progresivní PsA u dospělých pacientů v případě, že u nich nebyla předchozí odpověď na léčbu DMARD adekvátní; v kombinaci s MTX, nebo bez něj v případě nesnášenlivosti či kontraindikací. Zlepšuje fyzickou funkci a zpomaluje RTG progresi poškození periferních kloubů u pacientů s polyartikulárními symetrickými podtypy choroby.
Polyartikulární JIA od 4 let věku; PsA – vede k fyzickému funkčnímu zlepšení u pacientů a rentgenologicky měřitelnému snížení míry progrese poškození periferních kloubů; závažná aktivní AS, jestliže nebylo dosaženo adekvátní odpovědi konvenční léčbou.
Další revmatologické indikace
Biologická léčiva
100
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS182863