Ateroskleróza (Ukázka, strana 99)

7

Ateroskleróza

7.4

etiologie a patogeneze hyperlipidémie

Příčina vzniku DLP bývá většinou komplexní. Může být důsledkem poruchy metabolismu LP na úrovni syntézy a sekrece z hepatocytu, metabolické přeměny (remodelace) nebo zpomaleného katabolismu LP, či kombinací uvedených mechanismů.

Stavy, u kterých je nutné zvážit sekundární příčiny abnormálních lipidů, resp. LP, zahrnují především: 1. novou manifestaci DLP nebo zhoršující se LP spektrum bez rodinné anamnézy DLP; 2. zhoršení lipidového profilu u nemocných s dosud DLP kontrolovanou léčbou; 3. refrakterní lipidovou poruchu; 4. akutní zhoršení dosud mírné lipidové poruchy. Pro manifestaci HLP a DLP je významná rovněž účast zevních faktorů. Životní styl a potravní zvyklosti jsou významnými faktory, které ovlivňují hladiny lipidů, LP a inzulinovou rezistenci. Dalšími významnými faktory zevního prostředí jsou sedavý způsob života a kouření.

Sekundární HLP a DLP se vyskytují u endokrinních onemocnění, metabolických chorob, toxonutričních poruch, onemocnění jater a ledvin, a mohou být indukovány také iatrogenně podáváním léků. Jako mnemotechnickou pomůcku používají někteří 4D [Diet (saturované tuky, trans-mastné kyseliny, exogenní cholesterol, sacharóza, exces sacharidů, alkohol), Drugs (glukokortikoidy, estrogeny, betablokátory, thiazidová diuretika, tamoxifen, retinoid, antipsychotika, cyklosporin), Disorders of metabolism (hypotyreóza, diabetes, těhotenství, menopauza), Diseases (cholestatický syndrom, nefrotický syndrom)].

7.5

Sekundární dyslipidémie u endokrinopatií

Většina hormonů zasahuje do metabolismu lipidů a významným způsobem ovlivňují také riziko kardiovaskulárních onemocnění, především aterosklerózy. Mezi hormony s prokázaným a klinicky významným účinkem na metabolismus LP patří tyroxin (T4I) a trijodtyronin (T3I), inzulin, kortizol, růstový hormon, estrogeny, androgeny a prolaktin. Řada hormonů má v důsledku svých účinků na metabolismus lipidů duální charakter; nepříznivě se projevuje na metabolismus LP jak hormonální hypofunkce, tak nadprodukce a zvýšená hormonální aktivita (Marek, 2007).

7.5.1

Hypotyreóza

Hypotyreóza, jak klinicky manifestní, tak subklinická, je relativně častou příčinou sekundárních DLP. Klinicky manifestní hypotyreóza se může projevit jakýmkoliv LP fenotypem s výjimkou fenotypu HLP V. Subklinická hypotyreóza se manifestuje nejčastěji fenotypem IIA, IIB a vzácně III, či IV. Mechanismů, kterými tyroidální hormony ovlivňují metabolismus lipidů a LP je celá řada [snížená aktivita B/E-receptorů (LDL-R), lipoproteinové (LPL) a jaterní (JL) lipázy, zpomalení β-oxidace mastných kyselin, zpomalení přenosu cholesterylesterů (CE) z HDL do LP-B (VLDL, LDL), pokles exkrece cholesterolu a žlučových kyselin do žluče]. Substituční léčba hormony štítné žlázy navodí trend k úpravě lipidogramu. U subklinické hypotyreózy se v pásmu TSH od 5 do 10 mIU/l zvyšují koncentrace TG a narůstá aterogenní index vyjádřený poměrem TC/HDL-C a LDL-C/HDL-C. Současně byla popsána korelace mezi TSH a výší TG a frekvencí postprandiální hypertriglyceridémie (HTG). Při koncentracích TSH nad 10 mIU/l se zvyšují již koncentrace TC a LDL-C. 98

Ukázka elektronické knihy, UID: KOS182768

7

Sekundární hyperlipidémie

Usuzuje se, že příčinou těžší hypercholesterolémie (TC > 8 mmol/l) může být až u 4 % nemocných symptomatická hypotyreóza. Manifestní, či subklinická hypotyreóza může být odpovědná za DLP u 5–10 % mužů a 10–20 % žen starších 55 let.

U geneticky vnímavých osob (homozygotie apoE 2/2) se může hypotyreóza podílet na fenotypické manifestaci HLP III. typu (broad-β disease, synonymum primární dysβ-lipoproteinémie).

Relativně vysoká frekvence hypotyreózy u DLP (resp. hypercholesterolémie) má i významnou klinickou implikaci. Nepoznaná hypotyreóza s DLP léčená statiny může zhoršit stávající myopatii a zvyšovat riziko rabdomyolýzy (Jiskra, 2007).

7.5.2

Hyperkortikalismus (Cushingův syndrom)

Dlouhodobá zvýšená expozice glukokortikoidům je velmi často provázena sekundární DLP. Pro Cushingův syndrom je typická abdominální akumulace tukové tkáně, porucha tolerance glukózy (40–90 %), prokoagulační stav a zhruba 70 % jedinců má arteriální hypertenzi. Klinický obraz je obdobný situaci popisované u metabolického syndromu.

V posledních letech je věnována značná pozornost subklinickému Cushingovu syndromu (SCS), který je stále častěji nalézán (zhruba ve 20 %) u náhodně zjištěných adenomů nadledvin (tzv. incidentalomy). Odhad jejich prevalence činí 10 000 případů na 1 milion obyvatel. Tento syndrom je definován jako autonomní nadprodukce kortizolu mírného stupně bez typického klinického obrazu; u nemocných chybí měsícový obličej, gibbus, podkožní strie atd. Syndrom se projevuje pouze poruchami funkce osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (hypothalamic-pituitary-adrenal axis – HPA); v období záchytu jsou u významné části nemocných detekovatelné známky subklinické aterosklerózy (zvýšení tloušťky intimy-medie – IMT, zvýšené kalciové skóre koronárních tepen).

Glukokortikoidy, zejména kortizol, zvyšují syntézu cholesterolu v játrech i v buňkách střevní sliznice a zvyšují absorpci cholesterolu a žlučových kyselin. Kortizol ovlivňuje prostřednictvím IR aktivitu řady enzymů lipidového metabolismu (např. zvyšuje aktivitu acetyl-CoA-karboxylázy, HMG-CoA-reduktázy a inhibuje LPL). Tyto účinky vedou ke zvýšení tvorby TG a sekrece VLDL, ke zvýšení koncentrace LDL-C a poklesu HDL-C. Glukokortikoidy indukují periferní inzulinovou rezistenci, která má zřejmě v patofyziologii vznikajících lipidových lipoproteinových odchylek zásadní význam.

Inzulinová rezistence usnadňuje, spolu s permisivním účinkem kortizolu na působení katecholaminů, zvýšenou lipolýzu v tukové tkáni, zejména ve viscerálním kompartmentu. Zvýšení koncentrace NEFA je hlavním stimulem syntézy TG a sekrece VLDL játry (Jiskra, 2007; Žák, 2010).

7.5.3

Hyperestrismus (gravidita, hormonální antikoncepce a hormonální substituční léčba)

Podle současných představ změny metabolismu lipidů a lipoproteinů spojené s působením estrogenů zprostředkují asi 30 % snížení mortality na ICHS u žen ve srovnání s muži. Stav fyziologické dyslipidémie v graviditě, DLP v souvislosti s hormonální antikoncepcí (HAK) a hormonální substituční léčbou (hormone replacement therapy – HRT) je indukován zpravidla vyššími koncentracemi estrogenů (ve 2. a 3. trimestru 99

Ukázka elektronické knihy, UID: KOS182768

7

Ateroskleróza

gravidity a po perorálním podávání estrogenů po HAK a HRT u žen s geneticky vnímavým pozadím).

Estrogeny ovlivňují metabolismus lipoproteinů několika mechanismy. Zvyšují syntézu TG a sekreci VLDL (o 20–40 %), zvyšují produkci apolipoproteinu A-I a koncentraci HDL-C (o 15–20 %), aktivitu i počet LDL-R s následným urychlením katabolismu lipoproteinu B. Na druhé straně estrogeny zpomalují syntézu apoA, a tím snižují koncentrace Lp(a); popisován je také pokles celkového homocysteinu (tHcy) (až o 20 %).

Z hlediska příznivého ovlivnění aterogeneze má klinický význam také popisovaný inhibiční vliv estrogenů na oxidaci a oxidabilitu LDL. Hormonální antikoncepce a hormonální substituční léčba jsou příčinou DLP u žen s geneticky podmíněnou náchylností. Hormonální antikoncepce u žen před menopauzou (MP), zpravidla mladších 45 let, vede k vzestupu VLDL, LDL (fenotyp IIB, IV) a k současnému vzestupu HDL-C. Lipidový a lipoproteinový profil se upravuje po vysazení léčby. Naopak u žen po MP vede k DLP estrogenní deficit, který se podílí na vzestupu LDL, Lp(a), a poklesu VLDL i HDL. U mladých žen, které mají zakódovanou ale vzhledem k věku dosud nemanifestovanou lipidovou poruchu (familiární hypertriglyceridémie, familiární kombinovaná hyperlipidémie), může HAK vést k manifestaci DLP s předstihem řady let. Vysazení HAK, podávávané per os, opět „normalizuje“ lipidový a lipoproteinový profil. Pokud je indikace k HRT, tak je vhodné užít diferencované působení dávek estrogenů (podávat co nejnižší dávky, které jsou schopny eliminovat účinky estrogenního deficitu), využít transdermální aplikaci estrogenů a vyhnout se podávání medroxyprogesteronacetátu.

Gravidita je příkladem fyziologické sekundární DLP. Od prvního trimestru gravidity postupně stoupají koncentrace TC i TG spolu s VLDL, LDL i HDL. Ve třetím trimestru se koncentrace TG zhruba zdvojnásobují až ztrojnásobují. Rovněž koncentrace LDL-C a apoB-100 se zvyšují a v posledních 10 týdnech gravidity se stabilizují.

Koncentrace HDL (resp. koncentrace apoA-I a A-II) narůstají během první poloviny těhotenství a pak jsou stabilizované. Post partum se koncentrace lipidů a lipoproteinů normalizují. Patofyziologicky se na těhotenské DLP podílejí zvýšené koncentrace hormonů (estrogeny, lidský placentární laktogen, progesteron), inzulinová rezistence a kompenzační hyperinzulinémie.

Podobně jako u HAK (resp. HRT) může gravidita u geneticky vnímavých žen exacerbovat HTG až k fenotypu HLP V, která může být komplikována výsevem eruptivních xantomů, abdominálními kolikami i atakami akutní pankreatitidy. Tyto stavy mohou indikovat umělé přerušení, či předčasné ukončení gravidity. Faktorem zhoršujícím HTG je požívání potravin s vyšším lipogenním potenciálem [zvýšený obsah volných tuků (fast food), alkoholu, potraviny s vysokým glykemickým indexem, sacharóza a další]. Obohacení potravy o n-3 PUFA (např. MaxiCor ) má ve středních dávkách (1–4 g/den) až farmakologické hypolipidemické účinky a obecně příznivé účinky pro dozrávání plodu (Žák, 2010).

®

7.5.4

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus je relativně častá příčina sekundární DLP. U dobře kompenzovaného DM 1. typu se hladiny plazmatických lipidů většinou neliší od nediabetiků stejného věku a pohlaví. Z hlediska lipoproteinové poruchy se dekompenzovaný DM1 se projevuje deficitem aktivity LPL tukové tkáně se zpomalením lipolýzy TG v chylomikronech 100

Ukázka elektronické knihy, UID: KOS182768