88
Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii
široce užívaných biomarkerů je detekce přítomnosti specifických povrchových antigenů či receptorů (např. CD20, EGFR/ERBB1/HER1, hormonální receptory) na nádorových buňkách, které predikují senzitivitu vůči konkrétním terapeutikům (např. rituximab, cetuximab, gefitinib, tamoxifen). Studiu biomarkerů je věnována téměř stejně velká pozornost jako hledání a vývoji nových terapeutik. Urychlení a upřesnění diagnostického procesu pomocí
vhodných biomarkerů vede totiž k promptnímu nasazení optimální terapeutické strategie, což nejen zvyšuje šance na celkové přežití pacienta, ale vzhledem k enormním cenám nových terapeutik je tento proces spojen i s výrazným ekonomickým efektem. Geometricky narůstající počet cílených terapeutik tak nutně vyžaduje vhodné biomarkery, které by jasně (tj. statisticky významně) predikovaly efektivitu konkrétní cílené terapie. Princip „přítomnost konkrétního biomarkeru při
Box 5 BCR-ABL, imatinib a počátek éry cílené terapie Chronická myleoidní leukemie (CML) je cytogeneticky charakterizována chromosomální translokací t(9;22) a z ní vyplývající přítomností patologického, tzv. filadelfského chromosomu (Ph) v hematopoetických progenitorech (obr. 8). Prototypickou aberantní apikální molekulu, odpovědnou za maligní transformaci leukemických buněk, představuje produkt translokace t(9;22), BCR-ABL (breakpoint cluster region-Abelson tyrosine kinase) fúzní onkoprotein. Protein c-ABL s tyrozinkinázovou aktivitou (PTK), je lokalizovaný převážně v jádře a jeho aktivita je za normálních okolností přísně regulována. Fúze ABL s BCR vede ke vzniku chimérického proteinu (u zdravých lidí se nenachází), který je lokalizován aberantně převážně v cytoplazmě. Dochází k patologické fosforylaci celé řady downstream proteinů a signálních kaskád. Klíčovou roli při maligním zvratu hraje zejména BCR-ABL indukovaná patologická aktivace proteinů RAS, STAT5, β-kateninu a signálních drah RAS-RAF-MEK-ERK a PI3K-AKT (viz dále samostatné kapitoly). Podle místa zlomu v BCR oblasti vznikají tři izoformy BCR-ABL, označované podle velikosti výsledného proteinu jako p210, p190 a p230. U většiny pacientů s CML a u cca třetiny pacientů s Ph+ ALL nacházíme nejčastější izoformu p210. U zbylých pacientů s Ph+ ALL detekujeme izoformu p190. Izoforma p230 je vzácná. In vivo experimenty na transgenních zvířatech (knock-in myši) jasně potvrdily, že izoformy p210 a p190 mají značně odlišný fenotyp, který dobře koreluje s klinickou manifestací jednotlivých onemocnění u lidí. Identifikace BCR-ABL onkoproteinu jako klíčové molekulární aberace zodpovědné za transformaci hematopoetických progenitorů v leukemické buňky vedlo ke snahám o nalezení specifických farmakologických inhibitorů. Prvním inhibitorem BCR-ABL schváleným ke klinickému použití u pacientů v chronické fázi CML byl STI-571/imatinib mesylate (Glivec). Imatinib tak symbolicky v roce 2000 zahájil novou éru v léčbě nádorových onemocnění, éru cílené terapie. Imatinib, derivát fenylaminopyrimidinu, je kompetitivním inhibitorem BCR-ABL. Imatinib však není specifickým inhibitorem výhradně BCR-ABL, ale blokuje i několik dalších tyrozinkinázových proteinů (zejména KIT, PDGFR, ABL). Imatinib se stal základním lékem skupiny inhibitorů tyrozinkinázových proteinů, TKI (tyrosin kinase inhibitors). Přes nesporné úpěchy imatinibu se u části pacientů vyskytuje vedle intolerance též primární nebo sekundární rezistence. Podstatou rezistence mohou být bodové mutace BCR-ABL, zejména v oblasti ABL (bylo již identifikováno přes 90 různých bodových mutací způsobujících rezistenci na imatinib). Jiným mechanismem rezistence je amplifikace BCR-ABL a jeho zvýšená exprese nebo zvýšená exprese P-glykoproteinu (P-gp), který funguje jako transportní kanál, kterým je imatinib z buňky pumpován ven. Leukemické buňky však také mohou získat další, sekundární mutace, které oslabí či zcela zruší závislost jejich přežití na signálech z BCR-ABL (zruší oncogene-addiction, viz výše). Takové mutace logicky vedou k úplné rezistenci na imatinib, která však nesouvisí s BCR-ABL. Proto je také účinnost imatinibu u pacientů v blastickém zvratu CML (u nichž se předpokládá přítomnost sekundárních mutací eliminujících oncogene addiction) výrazně menší. V návaznosti na zásadní úspěch imatinibu byla syntetizována řada TKI nové generace. Dasatinib (Sprycel) a nilotinib (Tasigna) se používají k léčbě imatinib-rezistentní CML/Ph+ALL (viz Speciální část). Celá řada dalších TKI je v pokročilých stadiích klinického výzkumu: bosutinib (SKI-606), INNO-406 či MK-0457 (VX-680). MK-0457, který inhibuje kromě BCR-ABL též aurora-kinázy a JAK2, je jako jediný z TKI nové generace účinný i vůči CML buňkám s BCR-ABL mutací T315I, která je podstatou rezistence nejen na imatinib, ale i na všechny ostatní výše zmíněné TKI nové generace.
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS181104