98
Metabolický syndrom a nukleární receptory – PPAR
2000. V této studii se zjistilo, že u leptin-deficitních ob/ob myší je i přes extrémní obezitu přítomna relativní hypotenze, zatímco u dalších modelů obezity je obezita provázena hypertenzí. Substituce leptinu sice vedla k mírnému poklesu tělesné hmotnosti, vedla však také k signifikatnímu vzestupu krevního tlaku do hypertenzních hodnot. Ve většině klinických studií se zjistilo, že u pacientů s vyššími sérovými koncentracemi leptinu jsou vyšší i hodnoty systolického a diastolického krevního tlaku. Problémem takovýchto studií ovšem je vesměs vyšší body mass index u pacientů s hyperleptinemií. Je proto obtížné říci, zda je vyšší krevní tlak v těchto studiích skutečně důsledkem vyšších hladin leptinu nebo zda jde o důsledek obezity, který je zprostředkován leptin-independentním mechanizmem. Některé studie však prokázaly (přehled viz Haluzík, 2002) i přímou pozitivní korelaci mezi hladinami leptinu a hodnotami systolického i diastolického krevního tlaku. Navíc u primárního hyperaldosteronizmu, který je spojen jak s arteriální hypertenzí, tak i inzulinovou rezistencí, jsou podle některých studií rovněž přítomny vyšší hladiny leptinu, které klesají po operační či medikamentózní léčbě tohoto onemocnění (Haluzik et al., 2002; Torpy et al., 1999). Vztah PPAR-γ k regulaci exprese leptinové mRNA byl diskutován výše (viz kapitola 4.2.1 – Mechanizmus účinku PPAR-γ na inzulinovou senzitivitu). Je známo, že aktivace PPAR-γ tuto expresi signifikantně snižuje. Není tedy vyloučeno, že PPAR-γ by mohla pozitivně ovlivňovat arteriální hypertenzi prostřednictvím snížení sérových koncentrací leptinu. Klinické důkazy pro toto tvrzení však zatím chybí.
7.1.2
PPAR-γ, endotelová dysfunkce a arteriální hypertenze
Význam endotelové dysfunkce zde byl podrobně diskutován v souvislosti s procesem aterogeneze. Pružnost cévní stěny, stejně jako její reaktivita na vazodilatační podněty, jsou významnými faktory ovlivňujícími celkové funkční charakteristiky cévního systému i systémový krevní tlak. V těchto regulacích hraje zásadní roli i endokrinní funkce endotelových buněk – sekrece hormonálních vazodilatačních a vazokonstrikčních faktorů typu oxidu dusnatého, endotelinu, atriálního natriuretického peptidu apod. PPAR-γ je v signifikatních množstvích exprimován v endotelových buňkách cévní stěny i v hladkých svalových buňkách cévní stěny. Možný je tak i přímý účinek aktivace PPAR-γ na děje související jak přímo s regulací cévního tonu, tak i s endokrinní produkcí endotelových buněk. V experimentálních studiích bylo prokázáno, že stimulace PPAR-γ vede ke zvýšení produkce vazodilatačně působícího C-podtypu natriuretického peptidu (Itoh et al., 1999). V jiných studiích vedlo podávání PPAR-γ agonistů ke snížení produkce PAI-1 a především endotelinu, který je silným endogenním vazokonstrikčním faktorem. Klinické studie svědčící pro zlepšení endotelové dysfunkce po podávání thiazolidindionů byly podrobně diskutovány v kapitole 5.3 – PPAR-γ a ateroskleróza. Je zjevné, že prokázané komplexní zlepšení endotelové dysfunkce v dlouhodobém horizontu velmi pravděpodobně povede i k poklesu hodnot krevního tlaku. Pokles krevního tlaku po podávání thiazolidindionů se přímo prokázal i v některých klinických
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS181044
Další účinky PPAR
99
studiích (Gerber et al., 2003). Zda je tento pokles dán přímou stimulací PPAR-γ v endotelových buňkách nebo zda jde o nepřímý vliv prostřednictvím zlepšení inzulinové rezistence, není známo. Podobně jako u vztahu PPAR-γ k procesu aterogeneze máme zatím k dispozici řadu experimentálních výsledků a relativně málo klinických výsledků o vztahu aktivace PPAR-γ k regulaci krevního tlaku. Většina výsledků vcelku konzistentně svědčí pro možný pozitivní vliv aktivace PPAR-γ na hodnoty krevního tlaku. Mechanizmus účinku PPAR-γ je v tomto případě zcela jistě kombinovaný a relativní kvantitativní význam jednotlivých účinků není jasný. Potenciální mechanizmy, jimiž aktivace PPAR-γ může vést k poklesu krevního tlaku, jsou shrnuty v tabulce 15. Tab. 15
Možné mechanizmy snížení krevního tlaku aktivací PPAR-γ
– zlepšení inzulinové senzitivity (přímý vazodilatační účinek inzulinu, stimulace produkce oxidu dusnatého) – ovlivnění produkce leptinu – přímé ovlivnění tonu cévní stěny (působení na hladké svalové buňky cévní stěny) – ovlivění endokrinní produkce endotelových buněk (↑ C-natriuretického peptidu, ↓ endotelinu)
7.2 7.2.1
PPAR-γ a střevní záněty Nespecifické střevní záněty, etiopatogeneze a základní terapeutické možnosti
Nespecifické střevní záněty jsou zánětlivá onemocnění trávicího ústrojí, jejichž etiologie zůstává nejasná. Hlavními onemocněními řazenými do této skupiny jsou ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc. Obě onemocnění se vyznačují kolísavým průběhem se střídáním období relapsů a remisí. Kromě vlastních gastrointestinálních projevů mohou být spojeny ještě s řadou obtíží mimo trávicí ústrojí. Obě onemocnění se liší jednak lokalizací, jednak hloubkou postižení ve stěně trávicího ústrojí. Ulcerózní kolitida se vyskytuje pouze v tlustém střevě a jde o zánětlivé změny zasahující pouze do lamina mucosa střevní stěny. Crohnova choroba může postihovat kteroukoliv část trávicího ústrojí a jde o zánět transmurální, který může pronikat celou střevní stěnou. Současné terapeutické možnosti nespecifických střevních zánětů jsou stále relativně omezené a lze říci, že veškerá dosud používaná léčba je nepříliš specifická a v některých případech spíše symptomatická. Podle typu onemocnění a tíže zánětu se v terapii používají deriváty kyseliny 5-aminosalicylové, kortikosteroidy, v některých případech i imunosupresiva. Podávání uvedených léků (především kortikosteroidů a imusupresiv) je u některých pacientů výrazně limitováno jejich nežádoucími účinky. Stále se proto hledají nové možnosti specifičtějšího terapeutického ovlivnění nespecifických střevních zánětů, které by měly méně nežádoucích účinků.
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS181044
100
Metabolický syndrom a nukleární receptory – PPAR
Přesná etiopatogeneze nespecifických střevních zánětů ani jednoznačný spouštěcí moment zatím nejsou známy. Jisté je, že na vlastním zánětlivém procesu se zásadním způsobem podílí nejprve lokální a později celková aktivace imunitního systému s nadměrnou produkcí prozánětlivých cytokinů. Při akutní exacerbaci těchto zánětlivých onemocnění dochází k lokálnímu zvýšení produkce prozánětlivě působícího interleukinu-6, interleukinu-1, interleukinu-8 a TNF-α. Některé studie svědčí pro zároveň sníženou produkci cytokinů působících protizánětlivě, především interleukinu-10 a antagonisty receptoru pro interleukin-1 (IL-1ra). Byla provedena i řada zejména experimentálních studií zaměřených na vliv inaktivace vybraných prozánětlivých cytokinů na tíži zánětlivého procesu. V poslední době je však hlavní pozornost zaměřována na transkripční faktory a signální kaskády, které jsou danými cytokiny aktivovány. Jako nejdůležitější transkripční faktory se z tohoto pohledu jeví nukleární faktor (NF)-κB, proteikináza aktivovaná mitogenem p38 (MAPK), signální kaskáda Janus kinázy a STAT signální kaskáda. Zájemce o možnosti modulace uvedených signálních kaskád odkazujeme např. na přehledný článek Mitsuyamy et al., 2001. Zde se zaměříme pouze na experimentální a klinické poznatky týkající se možného využití aktivace PPAR-γ v terapeutickém ovlivnění nespecifických střevních zánětů.
7.2.2
Exprese PPAR-γ v trávicím ústrojí
První známkou svědčící pro význam PPAR-γ v trávicím ústrojí je míra exprese PPAR-γ mRNA, které je především v tračníku mimořádně vysoká (podle některých autorů srovnatelná s expresí v tukové tkáni). V tenkém střevě je oproti tomu exprese mRNA pro PPAR-γ relativně nízká. Hlavními buňkami exprimujícími PPAR-γ v tlustém střevě jsou buňky krycího střevního epitelu. Vzhledem k letalitě transgenního myšího modelu s knockoutem PPAR-γ není možné význam tohoto receptoru a jeho nezbytnost pro normální fungování trávicího ústrojí takto ověřit. U několika transgenních myší s knockoutem PPAR-γ, které krátkodobě přežily, bylo jedním z příznaků krvácení z trávicího ústrojí (oblasti střev). Lze tedy spekulovat, že porucha byla způsobena přímo absencí PPAR-γ ve střevní sliznici. Celkově však není důvod mimořádně vysoké exprese mRNA pro PPAR-γ ve sliznici tlustého střeva zatím objasněn. Nedávno bylo prokázáno, že podávání PPAR-γ agonistů thiazolidindionů a také prostaglandinu 15d-PGJ2 (předpokládáný endogenní ligand pro PPAR-γ) snižuje expresi různých prozánětlivých cytokinů v buněčné linii maligních buněk karcinomu tračníku. Tento výsledek je v souladu s poznatky o účincích PPAR-γ v procesu aterosklerózy (viz kapitola 5.2 – PPAR-γ a ateroskleróza), kde aktivace tohoto receptoru rovněž působí protizánětlivě mimo jiné díky inhibici produkce prozánětlivých cytokinů buňkami hladké svaloviny cévní stěny a makrofágy. Tyto in vitro výsledky byly později potvrzeny řadou experimentů in vivo. Ve studii Su et al., 1999, vedlo podávání dvou různých PPAR-γ agonistů – troglitazonu a BRL 49653 – k potlačení již floridního střevního zánětu u myší (experimentální model zánětu vyvolaného pomocí DSS = dextran sulfát sodný). Podobné výsledky byly později potvrzeny i u stejného experimentálního modelu střevního zánětu u potkanů. Tento potkaní model je klasicky používán k testování účinnosti jednotlivých
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS181044