98
Metabolický syndrom a nukleární receptory – PPAR
2000. V této studii se zjistilo, že u leptin-deficitních ob/ob myší je i přes extrémní obezitu přítomna relativní hypotenze, zatímco u dalších modelů obezity je obezita provázena hypertenzí. Substituce leptinu sice vedla k mírnému poklesu tělesné hmotnosti, vedla však také k signifikatnímu vzestupu krevního tlaku do hypertenzních hodnot. Ve většině klinických studií se zjistilo, že u pacientů s vyššími sérovými koncentracemi leptinu jsou vyšší i hodnoty systolického a diastolického krevního tlaku. Problémem takovýchto studií ovšem je vesměs vyšší body mass index u pacientů s hyperleptinemií. Je proto obtížné říci, zda je vyšší krevní tlak v těchto studiích skutečně důsledkem vyšších hladin leptinu nebo zda jde o důsledek obezity, který je zprostředkován leptin-independentním mechanizmem. Některé studie však prokázaly (přehled viz Haluzík, 2002) i přímou pozitivní korelaci mezi hladinami leptinu a hodnotami systolického i diastolického krevního tlaku. Navíc u primárního hyperaldosteronizmu, který je spojen jak s arteriální hypertenzí, tak i inzulinovou rezistencí, jsou podle některých studií rovněž přítomny vyšší hladiny leptinu, které klesají po operační či medikamentózní léčbě tohoto onemocnění (Haluzik et al., 2002; Torpy et al., 1999). Vztah PPAR-γ k regulaci exprese leptinové mRNA byl diskutován výše (viz kapitola 4.2.1 – Mechanizmus účinku PPAR-γ na inzulinovou senzitivitu). Je známo, že aktivace PPAR-γ tuto expresi signifikantně snižuje. Není tedy vyloučeno, že PPAR-γ by mohla pozitivně ovlivňovat arteriální hypertenzi prostřednictvím snížení sérových koncentrací leptinu. Klinické důkazy pro toto tvrzení však zatím chybí.
7.1.2
PPAR-γ, endotelová dysfunkce a arteriální hypertenze
Význam endotelové dysfunkce zde byl podrobně diskutován v souvislosti s procesem aterogeneze. Pružnost cévní stěny, stejně jako její reaktivita na vazodilatační podněty, jsou významnými faktory ovlivňujícími celkové funkční charakteristiky cévního systému i systémový krevní tlak. V těchto regulacích hraje zásadní roli i endokrinní funkce endotelových buněk – sekrece hormonálních vazodilatačních a vazokonstrikčních faktorů typu oxidu dusnatého, endotelinu, atriálního natriuretického peptidu apod. PPAR-γ je v signifikatních množstvích exprimován v endotelových buňkách cévní stěny i v hladkých svalových buňkách cévní stěny. Možný je tak i přímý účinek aktivace PPAR-γ na děje související jak přímo s regulací cévního tonu, tak i s endokrinní produkcí endotelových buněk. V experimentálních studiích bylo prokázáno, že stimulace PPAR-γ vede ke zvýšení produkce vazodilatačně působícího C-podtypu natriuretického peptidu (Itoh et al., 1999). V jiných studiích vedlo podávání PPAR-γ agonistů ke snížení produkce PAI-1 a především endotelinu, který je silným endogenním vazokonstrikčním faktorem. Klinické studie svědčící pro zlepšení endotelové dysfunkce po podávání thiazolidindionů byly podrobně diskutovány v kapitole 5.3 – PPAR-γ a ateroskleróza. Je zjevné, že prokázané komplexní zlepšení endotelové dysfunkce v dlouhodobém horizontu velmi pravděpodobně povede i k poklesu hodnot krevního tlaku. Pokles krevního tlaku po podávání thiazolidindionů se přímo prokázal i v některých klinických
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS181044