98
Konopí a konopné drogy: adiktologické kompendium
Údaje týkající se vztahù mezi strukturou a aktivitou naznaèovaly, že kanabinoidní poboèný øetìzec a fenolický hydroxyl jsou klíèovými prvky pro rozeznání CB1 receptoru. Aby byla tato hypotéza ovìøena, byl pøipraven 1-deoxy analog velmi úèinného kanabinoidu, 11-hydroxy-THC-DMH (HU-210), JWH-051 a byla zkoumána afinita této slouèeniny na CB1 receptor [120]. V rozporu s pøedpokladem mìl tento 1-deoxy analog vysokou afinitu na CB1 receptor (Ki = 1,2 ± 0,1 nM) a dokonce ještì vyšší afinitu na CB2 receptor (Ki = 0,032 ± 0,19 nM). Na základì tìchto údajù je zøejmé, že fenolická hydroxylová skupina není pro kanabinoidní úèinnost nezbytná. Za úèelem získání selektivního ligandu pro CB2 a k výzkumu struktury a aktivity 1-deoxy-kanabinoidù popsala tatáž skupina syntézu a farmakologii patnácti analogù 1-deoxy- Ä8-THC [119]. Pìt z tìchto analogù mìlo vysokou (Ki £ 20 nM) afinitu na CB2 receptor. Ètyøi z nich mìly nízkou afinitu na CB1 receptor (K ³ 295 nM). 3-(1’,1’-dimetylbutyl)-1-deoxy-Ä8-THC (JWH-133) mìl velmi vysokou afinitu na CB2 receptor (Ki = 3,4 ± 1,0 nM) a nízkou afinitu na CB1 receptor (Ki = 677 ± 132 nM). Pro další zhodnocení dùležitosti CB2 receptoru byly navrženy tøi øady selektivních ligandù na CB2 kanabinoidní receptor, 1-metoxy-, 1-deoxy-11-hydroxy- and 11-hydroxy-1-metoxytetrahydrokanabinoly [118]. Všechny tyto slouèeniny mají vyšší afinitu na CB2 receptor než na CB1 receptor, ale pouze 1-metoxy-3-(1’,1’-dimetylhexyl)-Ä8-THC (JWH-229) není úèinný na CB1 receptor (Ki = 3134 ± 110 nM) a je vysoce úèinný na CB2 (Ki = 18 ± 2nM). Nedávno byl popsán objev nové tøídy diarylpyrazolinù jakožto úèinných a selektivních antagonistù na CB1 receptory [151]. Nejvyšší afinita na CB1 receptor (7,8 nM) byla nalezena u tautomeru SLV319 (což je zhruba totéž jako pro SR141716A). O celé øadì látek je známo, že snižují rychlost absorpce endokanabinoidù do bunìk a takto se prodlužuje a zesiluje jejich úèinek. Nìkterými z tìchto látek jsou N-(4-hydroxyfenyl)-arachidonylethanolamid (AM-404) [19] a nìkolik derivátù kanabidiolu [23]. Poèty ligandù kanabinoidních receptorù neustále narùstají. Výzkum jde kupøedu, a tak dnes jsou již známy èásteèný agonista, agonista, selektivní agonista, inverzní agonista, antagonista, selektivní antagonista a neutrální (tichý) antagonista tìchto receptorù. G proteiny spojené s receptory (GPCR) tvoøí velkou skupinu proteinù bunìèných povrchù, které se úèastní signální transdukce. V klasické teorii receptorù jsou hormony a neurotransmitery považovány za tìlu vlastní agonisty receptorù, které po navázání spouštìjí aktivitu receptoru, která je jinak v klidu („tichá“). Jakákoliv odchylka v tomto procesu mùže být neutralizována látkou, která je buï agonista, nebo antagonista. Nedávná zjištìní však napovídají, že GPCR má potenciál být „aktivní“ dokonce za nepøítomnosti agonisty. Bylo zjištìno, že receptory mohou existovat v konstituènì aktivním stavu, zvláštì když vznikají ve velkém množství v bunìèných kulturách. Takové receptory „aktivní sami o sobì“ (tj. bez agonisty) mohou být zklidnìny takzvanými inverzními agonisty (antagonista, který vyvolává inhibici konstituèní aktivity receptoru). Tyto jsou èasto látkami, které byly pùvodnì klasifikovány jako antagonisté. Bylo prokázáno, že rùzné ligandy, považované døíve za antagonisty bez skuteèného úèinku, inhibují konstituèní aktivitu receptorù. Pùsobí spíše jako „inverzní agonisté“ vykazující „negativní pøirozenou aktivitu“. Jiné ligandy, které jak se zdá neovlivòují vlastní aktivitu receptorù, jsou „neutrální (èi tiší) antagonisté“. V poslední dobì bylo pøi studiu inverzních agonistù pøipraveno nìkolik kanabinoidních ligandù (obr. 2.20), které se ukázaly být neutrálními (tichými) antagonisty. Nej-
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS180951