98
Konopí a konopné drogy: adiktologické kompendium
Údaje týkající se vztahù mezi strukturou a aktivitou naznaèovaly, že kanabinoidní poboèný øetìzec a fenolický hydroxyl jsou klíèovými prvky pro rozeznání CB1 receptoru. Aby byla tato hypotéza ovìøena, byl pøipraven 1-deoxy analog velmi úèinného kanabinoidu, 11-hydroxy-THC-DMH (HU-210), JWH-051 a byla zkoumána afinita této slouèeniny na CB1 receptor [120]. V rozporu s pøedpokladem mìl tento 1-deoxy analog vysokou afinitu na CB1 receptor (Ki = 1,2 ± 0,1 nM) a dokonce ještì vyšší afinitu na CB2 receptor (Ki = 0,032 ± 0,19 nM). Na základì tìchto údajù je zøejmé, že fenolická hydroxylová skupina není pro kanabinoidní úèinnost nezbytná. Za úèelem získání selektivního ligandu pro CB2 a k výzkumu struktury a aktivity 1-deoxy-kanabinoidù popsala tatáž skupina syntézu a farmakologii patnácti analogù 1-deoxy- Ä8-THC [119]. Pìt z tìchto analogù mìlo vysokou (Ki £ 20 nM) afinitu na CB2 receptor. Ètyøi z nich mìly nízkou afinitu na CB1 receptor (K ³ 295 nM). 3-(1’,1’-dimetylbutyl)-1-deoxy-Ä8-THC (JWH-133) mìl velmi vysokou afinitu na CB2 receptor (Ki = 3,4 ± 1,0 nM) a nízkou afinitu na CB1 receptor (Ki = 677 ± 132 nM). Pro další zhodnocení dùležitosti CB2 receptoru byly navrženy tøi øady selektivních ligandù na CB2 kanabinoidní receptor, 1-metoxy-, 1-deoxy-11-hydroxy- and 11-hydroxy-1-metoxytetrahydrokanabinoly [118]. Všechny tyto slouèeniny mají vyšší afinitu na CB2 receptor než na CB1 receptor, ale pouze 1-metoxy-3-(1’,1’-dimetylhexyl)-Ä8-THC (JWH-229) není úèinný na CB1 receptor (Ki = 3134 ± 110 nM) a je vysoce úèinný na CB2 (Ki = 18 ± 2nM). Nedávno byl popsán objev nové tøídy diarylpyrazolinù jakožto úèinných a selektivních antagonistù na CB1 receptory [151]. Nejvyšší afinita na CB1 receptor (7,8 nM) byla nalezena u tautomeru SLV319 (což je zhruba totéž jako pro SR141716A). O celé øadì látek je známo, že snižují rychlost absorpce endokanabinoidù do bunìk a takto se prodlužuje a zesiluje jejich úèinek. Nìkterými z tìchto látek jsou N-(4-hydroxyfenyl)-arachidonylethanolamid (AM-404) [19] a nìkolik derivátù kanabidiolu [23]. Poèty ligandù kanabinoidních receptorù neustále narùstají. Výzkum jde kupøedu, a tak dnes jsou již známy èásteèný agonista, agonista, selektivní agonista, inverzní agonista, antagonista, selektivní antagonista a neutrální (tichý) antagonista tìchto receptorù. G proteiny spojené s receptory (GPCR) tvoøí velkou skupinu proteinù bunìèných povrchù, které se úèastní signální transdukce. V klasické teorii receptorù jsou hormony a neurotransmitery považovány za tìlu vlastní agonisty receptorù, které po navázání spouštìjí aktivitu receptoru, která je jinak v klidu („tichá“). Jakákoliv odchylka v tomto procesu mùže být neutralizována látkou, která je buï agonista, nebo antagonista. Nedávná zjištìní však napovídají, že GPCR má potenciál být „aktivní“ dokonce za nepøítomnosti agonisty. Bylo zjištìno, že receptory mohou existovat v konstituènì aktivním stavu, zvláštì když vznikají ve velkém množství v bunìèných kulturách. Takové receptory „aktivní sami o sobì“ (tj. bez agonisty) mohou být zklidnìny takzvanými inverzními agonisty (antagonista, který vyvolává inhibici konstituèní aktivity receptoru). Tyto jsou èasto látkami, které byly pùvodnì klasifikovány jako antagonisté. Bylo prokázáno, že rùzné ligandy, považované døíve za antagonisty bez skuteèného úèinku, inhibují konstituèní aktivitu receptorù. Pùsobí spíše jako „inverzní agonisté“ vykazující „negativní pøirozenou aktivitu“. Jiné ligandy, které jak se zdá neovlivòují vlastní aktivitu receptorù, jsou „neutrální (èi tiší) antagonisté“. V poslední dobì bylo pøi studiu inverzních agonistù pøipraveno nìkolik kanabinoidních ligandù (obr. 2.20), které se ukázaly být neutrálními (tichými) antagonisty. Nej-
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS180951
Konopí a v nìm obsažené psychoaktivní látky
99
H Cl
O
H N
Cl
N N
N N
Cl
N
H
Cl Cl NESS 0327
Cl VCHSR
(CH2)5CH3 N
OH N
N
Cl Cl O
O
O
N S
CH3
H O-2050 (tichý antagonista)
TA Cl
OH
OCH3
N3 H3CO O-1918 (tichý antagonista)
HO 6’’-azidohex-2’’-yne-kanabinol (O-2654)
Obr. 2.20 Nìkteré další látky aktivní na kanabinoidní receptory
prve byl navržen a syntetizován analog ligandu SR141716, který byl nazván VCHSR [121]. Tento pùsobí na pøirozený CB1 receptor jako neutrální antagonista. Neutrálního antagonistu – kanabinoidní sulfonamid O-2050, strukturálnì pøíbuzného kanabinoidù, nazývají jeho autoøi tichým antagonistou [159]. Tento analog nevyvolává u myší ani antinocicepci, ani hypotermii. Dalším takovýmto antagonistou je nedávno syntetizovaný ligand, pojmenovaný NESS 0327 [216]. Vykázal velkou selektivitu k CB1 receptoru. Kanabinoidní analog O-1918 se prakticky neváže na CB1 èi CB2 a nevyvolává vazorelaxaci [188]. Vyvolává však na koncentraci závislou inhibici vazorelaxaèních úèinkù abnormálního kanabidiolu a anandamidu. Je selektivním, tichým agonistou. Tichým antagonistou se ukázala být také další syntetizovaná látka (TA), kterou pøipravila výzkumná skupina ve Španìlsku [125]. Na centrálním kanabinoidním receptoru je jen mírnì aktivní. Syntetizovaný derivát kanabidiolu,
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS180951
Konopí a konopné drogy: adiktologické kompendium
100
6“-azidohex-2“-yne-kanabidiol, oznaèený jako O-2654 [234], je další látkou, která patøí mezi neutrální antagonisty kanabinoidního receptoru CB1. Nezvyšuje amplitudu elektricky vyvolaných kontrakcí chámovodù.
2.4
Farmakokinetika THC
V konopí setém (Cannabis sativa L.) bylo identifikováno 533 látek, z nichž 103 jsou tzv. látky kanabinoidní (fenolické monoterpenoidní látky), které jsou pøítomné pouze v této rostlinì [59]. Hlavní psychoaktivní látkou je Ä9-tetrahydrokanabinol (THC). Rùzné èásti rostliny a rostliny pìstované v rùzných zemìpisných pásmech obsahují rùzné koncentrace THC (kap. 2.2). Nejvíce informací o farmakokinetice kanabinoidù pochází ze zkoumání THC. Ostatní kanabinoidy vìtšinou mají farmakokinetický profil podobný hlavní psychotropní složce konopí [82]. Intenzita úèinkù THC závisí na øadì faktorù, jako je kvalita, množství a forma drogy, zpùsob aplikace, dosažená koncentrace v jednotlivých oblastech organizmu. Trvání psychotropního úèinku závisí na plazmatické hladinì THC, na jeho pøestupu hematoencefalickou bariérou15 a na vazbì na CB1 receptory [82]. Když plazmatická hladina zaène klesat, hladina v mozku ještì stoupá a poté klesá mnohem pomaleji než plazmatické koncentrace psychoaktivních látek (srov. obr. 2.21 s obr. 2.22 a 2.23) [189]. subjektivní vnímání síly úèinku
10
intravenózní aplikace (5 mg) kouøení (19 mg) perorální aplikace (20 mg)
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0
2.4.1
1
2
3 4 èas po aplikaci (h)
5
6 Obr. 2.21 Subjektivní vnímání
intoxikace v èase [82]
Aplikace a absorpce
Z možných zpùsobù užívání marihuany má prakticky nejvìtší význam aplikace inhalaèní (tedy kouøení spalných zplodin) a perorální (tedy pojídání a popíjení ve formì konopných koláèkù, konopného mléka apod.). Další aplikaèní cesty, jako napø. sublinguální (podání pod jazyk) nebo rektální (podání do koneèníku), jsou dùležité spíše z hlediska terapeutického (podávání preparátù s obsahem THC k léèbì rùzných chorobných stavù). Podobnì i injekèní podání THC má význam spíše jen pro terapeutické využití a výzkum než pro uživatele, který má obvykle zájem o relaxaèní a psychotropní, tzv. rekreaèní úèinky drogy. Údaje získané pøi intravenózním podání THC slouží 15 Hematoencefalická bariéra oddìluje krev od centrálního nervového systému (mozku a míchy) a brání tak prùchodu nìkterých látek do CNS [242].
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS180951