Farmakokinetika (Ukázka, strana 99)

98

Farmakokinetika

Tab. 4.4 Typy vazeb léčiva a energetická náročnost příslušné vazby (Gi­bal­ di a Perrier, 1982) Typ vazby léčiva

Energie (kJ/mol)

kovalentní iontová iont–dipolové interakce dipol–dipolové interakce vodíková hydrofobní interakce

150–450 460 3–50 3–50 10–40 2

Kovalentní vazba je nejpevnější vazbou a zabraňuje uvolnění léčiva z vazby na bílkovinnou strukturu, často tak vytváří ireverzibilně vázané komplexy.

Mezi slabší mezimolekulové interakce patří iontová vazba, iont–dipolové interakce, dipol–dipolové interakce, vazba vodíkovými můstky, disperzní síly, hydrofobní vazebné síly a vodíkové vazby. Pokud je léčivo vázané některou z výše jmenovaných vazeb, vazba je plně reverzibilní a léčivo se z této vazby vyváže a plně může uplatnit svůj farmakologický účinek. Podle typu struktury, na kterou je léčivo vázáno, rozlišujeme vazbu léčiv na plazmatické bílkoviny, krevní buňky, tkáňové bílkoviny a specifické receptory.

4.2.1 Vazba léčiv 4.2.1.1 Vazba na plazmatické bílkoviny V plazmě se setkáváme s vazbou na tři základní typy proteinů: albumin, glykoproteiny (α1, α2, β1, β2, γ) a lipoproteiny. O vazbě rozhodují fyzikálně-chemické vlastnosti daného léčiva.

Léčivo (L) vstupuje do reakce s plazmatickým proteinem (P) za vzniku komplexu protein–léčivo (LP), s rychlostní konstantou reakce K1. Komplex léčivo–protein však není ireverzibilní a jeho rozpad charakterizuje rychlostní konstanta K2.

L + P  LP Celý proces vazby léčiv na plazmatické proteiny charakterizuje asociační konstanta (Ka), která je rovna:

Ukázka elektronické knihy, UID: KOS180754

Distribuce a vazba léčiv

[LP] K Ka = . [P] = 1 .

[L] K2

99

[4.1]

Jestliže asociační konstanta popisuje proces vazby léčiva na plazmatické proteiny, disociační konstanta (Kd) charakterizuje proces uvolňování léčiva z vazby na plazmatické proteiny.

[P] K2 1 Kd = [L] . = = .

[LP] K1 Ka

[4.2]

Celkové množství léčiva, jenž bude navázáno na plazmatické proteiny, se vypočítá ze vztahu, kde n je počet vazebných míst pro léčivo na plazmatických proteinech: [LP] [L] = n . Ka . + Ka . [L], [L] 1

[LP] [L] + [L]. =n.

[L] Kd

[4.3] [4.4]

Albumin Hlavním proteinem plazmy je albumin, molekulová hmotnost proteinu je 69 000 Da s katabolickým poločasem 17 až 18 dnů. Hladina albuminu v plazmě je závislá na mnoha faktorech. Bývá ovlivněna těhotenstvím, pohlavím, věkem, etnickou příslušností jedince a též chemickými sloučeninami, které jsou na albumin vázány. Koncentrace albuminu v plazmě je přibližně 0,6 mmol/l, což je 4 g/100 ml. Protein je produkován v jaterních hepatocytech a vážou se na něj léčiva typu slabých kyselin, anionty při pH plazmy. Mezi taková léčiva patří fenytoin, nesteroidní protizánětlivé látky, sulfonamidy a další. Lipofilní léčiva, neutrální při pH plazmy, jako je například cyklosporin A, se vážou kromě albuminu též na lipoproteiny.

Vazba lé­čiv na plazmatické proteiny je většinou definována in vitro ex­ perimenty za fyziologického pH a teploty, je dynamická, reverzibilní a kompetitivní.

Komplexy vzniklé vazbou léčiva na plazmatickou bílkovinu jsou až 300x větší, než je velikost nevázaného léčiva, vázané léčivo proto nemůže pod­ stoupit procesy distribuce, biotransformace a exkrece. Pro všechny tyto pro­ cesy je totiž nutná pouze volná molekula léčiva. V rozmezí terapeutických

Ukázka elektronické knihy, UID: KOS180754

100

Farmakokinetika

koncentrací většiny léčiv počet obsazených vazebných míst zdaleka nedosahuje maxima. Existuje však několik léčiv, kdy i v terapeutické koncentraci dochází k saturaci celého počtu vazebných míst na plazmatických proteinech. Pokud se současně podává více takových léčiv, mohou o vazebná místa na plazmatických proteinech kompetovat a může dojít k aktuálnímu zvýšení koncentrace volné frakce léčiva, které bylo z vazebných míst vytěsněno léčivem o větší afinitě. Vytěsnění léčiva z vazby na albumin jiným léčivem bylo prokázáno v pokusu in vitro u mnoha léčiv. Nicméně skutečný klinický význam mají pouze některé z těchto informací. Vše­ obecně se soudí, že k tomu, aby se vytěsnění léčiva dostatečně projevilo i v klinických podmínkách, musí se jednat o léčiva, která se vytěsňují dostatečně silnou vazbou (> 90 %), relativně malým distribučním prostorem (< 0,5 l/kg). Je však nutno brát v úvahu, že zvýšená hladina uvolněného léčiva může vést ke zvýšení biotransformačních procesů a exkreci léčiva.

Tab. 4.5 Vazba léčiv na plazmatické proteiny (Houin, 1985) Léčivo azlocilin cefazolin cefoxitin desipramin desmetyldiazepam desmetylimipramin diazepam diflunizal digitoxin digoxin dikloxacilin doxycyklin erytromycin etomidát fenobarbital fenylbutazon fenytoin furosemid chinidin chloramfenikol

Vazba % 28 84 73 80 98 89 99 88 97 25 96 88 75 75 55 97 90 86 88 53

Ukázka elektronické knihy, UID: KOS180754