OBSAH
1.ZÁKLADYNEUROBIOLOGIEANEUROCHEMIE
1.3.1Strukturaafunkce
1.3.2Složeníbiomembrán
1.3.3Membránovýtransport
1.3.4Receptory
1.3.4.1Regulace
1.3.4.2Adaptace
1.3.4.3Inhibice
1.3.4.4Struktura
1.3.4.5Charakteristiky
1.3.4.6Molekulárníevolucereceptorù
1.3.5Membránovépøenašeèe
1.3.6Dynamikabunìènýchmembrán
1.3.7Membránovélipidyapøenossignálu
1.3.8Membránovýpotenciál
1.4Cytoskelet
1.5Akènípotenciál
1.5.1Šíøenínervovéhoimpulsu
1.5.2Iontovékanálypøišíøeníakèníchpotenciálù
1.5.3Napìťovìøízenéiontovékanály
1.5.4Strukturaafunkcenapìťovìøízenýchiontovýchkanálù
1.6Mitochondrie
1.6.1Glykolýza
1.6.2Citrátovýcyklus
1.6.3Dýchacíøetìzecaoxidaènífosforylace
1.6.4Monoaminoxidázy
1.7Synapse
1.7.1Typysynapsí
1.7.2Synaptickéváèky
1.7.3Funkcechemickésynapse
1.7.4Postsynaptickýpotenciál
1.7.5Synaptickáfacilitaceadeprese
1.7.6Synaptickápotenciace
1.8Plasticitaneuronù ................................74 Použitáadoporuèenáliteratura
2.NEUROTRANSMITERYARÙSTOVÉFAKTORY
ZdenìkFišar
2.1Klasifikaceneurotransmiterù
2.2Acetylcholin
2.3Monoaminy
2.3.1Katecholaminy
2.3.2Indolaminy
2.3.3Jinémonoaminy
2.4Aminokyseliny
2.4.1Kyselinaglutamováaasparagová
2.4.2GABAaglycin
2.5Puriny
2.6Neuropeptidy
2.7Oxiddusnatý
2.8Rùstovéfaktory
3.RECEPTORYPRONEUROTRANSMITERY
ZdenìkFišar
3.1Efektorovésystémy ...............................99
3.2Farmakologickáklasifikacereceptorù
3.2.1Acetylcholinovéreceptory
3.2.2Monoaminovéreceptory
3.2.2.1Dopaminovéreceptory
3.2.2.2Adrenergníreceptory
3.2.2.3Serotoninovéreceptory
3.2.3Aminokyselinovéreceptory
3.2.4Peptidovéreceptory
4.NITROBUNÌÈNÝPØENOSSIGNÁLU
ZdenìkFišar
4.1Gproteiny
4.1.1HeterotrimerníGproteiny
4.1.2MaléGproteiny
4.1.3AktivaceheterotrimerníchGproteinù
4.1.4ModulacefunkceGproteinù
4.2Signálnícesty
4.2.1Adenylátcyklázovácesta
4.2.2Guanylátcyklázovácesta
4.2.3Fosfoinozitidovácesta
4.2.4Tyrozinkinázovácesta
4.2.5Wntcesta
4.2.6Glykogensyntázakináza-3
4.2.7Kalcium
4.3Fosforylacemozkovýchproteinù
4.3.1Proteinkinázyzávislénacyklickýchnukleotidech
4.3.2Proteinkinázyzávislénakalciuakalmodulinu(Ca2+/CaM)
4.3.3ProteinkinázyzávislénaCa2+ afosfolipidu(PKC)
4.4Zpìtnévazbyvpøenosusignálu
4.4.1Presynaptickéreceptory
4.4.2Køížovépropojenínapostsynaptickéúrovni
Použitáadoporuèenáliteratura
5.PSYCHOFARMAKAAJINÉPSYCHOAKTIVNÍLÁTKY
ZdenìkFišar
5.1Klasifikacepsychofarmak
5.2Interakcesmembránami
5.2.1Interakceantidepresivslipidovýmimembránami
5.2.2Lokalizaceantidepresivvmembránì
5.3Možnépùsobenípsychofarmak
5.4Antipsychotika
5.4.1Klasifikace
5.4.1.1Konvenèníantipsychotika
5.4.1.2Atypickáantipsychotika
5.4.2Mechanismyúèinku
5.4.3Nežádoucíúèinky
5.5Antidepresiva
5.5.1Klasifikace
5.5.2Primárníanásledné(dlouhodobé)biochemickéúèinky
5.5.2.1Primárníúèinky
5.5.2.2Dlouhodobéúèinky
5.5.2.3Nitrobunìènéúèinky
5.5.2.4Blokátory 2-adrenoceptorù
5.5.2.5Inhibitorymonoaminoxidázy ................159
5.5.2.6Inhibitoryzpìtnéhovychytáváníserotoninu ........160
5.5.2.7Agonisté5-HT1A receptorù
5.5.3Nežádoucíúèinky ...........................162
5.5.4Neurotrofníúèinkyantidepresiv ....................163
5.5.5Neurotrofníaneuroprotektivníúèinkystabilizátorùnálady
5.5.6Regulátoryplasticityneuronù
5.6Anxiolytika
5.7Hypnotika
5.8Kognitivaanootropika
5.9Zneužívanépsychoaktivnílátky ........................172
5.9.1Kanabinoidy ..............................175
5.9.1.1Fytokanabinoidy
5.9.1.2Endokanabinoidy
5.9.1.3Syntetickékanabinoidy
5.9.1.4Mechanismypùsobení
5.9.1.5Kanabinoidyazávislosti
5.9.1.6Kanabinoidyapsychoticképoruchy
5.9.1.7Kanabinoidyaporuchynálady
5.9.1.8Terapeutickéúèinkykanabinoidù
5.9.1.9Souhrn
5.9.2Psychostimulancia
5.9.3Opioidy ................................187
5.9.4Halucinogeny
5.9.5Alkohol
5.9.6Nikotin
5.9.7Kofein
6.LABORATORNÍMETODYVPSYCHIATRII
ZdenìkFišar
6.1Koncentracepsychofarmak
6.2Hladinyneurotransmiterùajejichmetabolitù
6.3Neuroendokrinníparametry
6.4Enzymypodílejícísenasyntézeametabolismuneurotransmiterù
6.5Vlastnostireceptorovýchsystémù
6.6Zpìtnévychytáváníneurotransmiterù
7.STRES
7.1Psychobiologickémechanismystresovéodpovìdi
7.2Stresaepileptiformníaktivita
7.2.1Stres,senzitizaceakindling ......................205
7.2.2Epileptickáaktivitaèiepileptiformní?
7.2.3Kognitivníaafektivnísymptomypodobajícísetemporálníepilepsii.207
Použitáadoporuèenáliteratura ........................210
7.3Stres,psychiatrickáonemocnìníaporuchyimunitníhosystému
Použitáadoporuèenáliteratura ........................212
8.SCHIZOFRENIE
ZdenìkFišar
8.1Základnípojmy
8.1.1Výskyt
8.1.2Pøíznaky
8.1.3Léèba
8.2Neuroanatomickézmìny ............................220
8.3Biologickémarkeryarizikovéfaktory
8.4Biologickémodely
8.4.1Environmentálnímodely
8.4.1.1Psychosociálnímodel
8.4.1.2Ostatníenvironmentálnímodely ..............224
8.4.2Genetickémodely
8.4.2.1Monogenovémodely
8.4.2.2Modelvýraznérùznorodosti
8.4.2.3Multifaktorový-polygenovýmodelsprahovýmefektem..226
8.4.2.4Smíšenénebokombinovanémodely
8.4.2.5Kontinuálnímodel
8.4.3Neurovývojováhypotéza
8.4.3.1Vývojmozku
8.4.3.2Mechanismyzpoždìnéhonástupuonemocnìní
8.4.3.3Vývojováneuropatologie
8.4.4Neurochemickéhypotézy
8.4.4.1Dopaminováhypotéza
8.4.4.2Jinémonoaminergníhypotézy
8.4.4.3GABAergníhypotéza
8.4.4.4Glutamátergníhypotéza
8.4.4.5Neuropeptidovéhypotézy
8.4.4.6Revidovanádopaminováhypotéza
8.4.4.7Pùsobeníantipsychotikahalucinogenù
8.4.4.8Transmetylaèníhypotézy
8.4.4.9Membránovéhypotézy
8.4.4.10AktivitaMAO
8.4.5Jinébiologickémodely
8.4.5.1Dyskonekèníhypotéza
8.4.5.2Hypotézamitochondriálnídysfunkce
Použitáadoporuèenáliteratura
9.PORUCHYNÁLADY
9.1.1Výskyt
9.1.2Klasifikace
9.1.3Rizikovéfaktory
9.1.4Prùbìhaléèbadeprese
9.1.5Úzkostadeprese
9.2Základníbiologicképøístupy
9.2.1Genetika
9.2.2Stresaporuchynálady
9.2.3Chronobiologie
9.2.4Neuroendokrinologie
9.2.5Neuroimunologie
9.2.5.1Imunitníodezvapøidepresi
9.2.5.2Depresepøiimunitníodezvì
9.2.6Neurochemie
9.2.7Membránovýpøenašeèproserotonin
9.2.8Biologickémarkery
9.3Vývojneurochemickýchhypotéz
9.3.1Neurotransmiterovéhypotézy
9.3.2Receptorovéhypotézy
9.3.2.1Katecholaminové
9.3.2.2Serotoninovéaserotoninové-noradrenalinové
9.3.2.3Dalšíreceptorovéhypotézy
9.3.3Membránové,transportníajinéhypotézy
9.3.4Postreceptorovéhypotézy
9.3.5Neurotrofníaneurogenníhypotézy
9.3.6Hypotézamitochondriálnídysfunkce
9.3.7Zdokonalenámonoaminováteorie
9.4Shrnutí
10.2Atroficko-degenerativnídemence
10.2.1Alzheimerovachoroba
10.2.1.1Dalšípatogenetickéøetìzce,podílejícísena neurodegeneraciuAlzheimerovychoroby
10.2.1.2GenetickéfaktoryAlzheimerovychoroby
10.2.2MožnostibiologickéhoovlivnìníAlzheimerovychoroby
10.2.2.1Acetylcholinergnísystém
10.2.2.2LátkyblokujícíNMDAglutamátergníreceptor
10.2.2.3Neuronovýmetabolismus
10.2.2.4Volnékyslíkovéradikály
10.2.2.5Zánìtlivéreakce
10.2.2.6HladinyMAO-B
10.2.2.7Nervovérùstovéfaktory
10.2.2.8Dalšímetody
10.2.2.9Perspektivnímetody,vsouèasnostiovìøované
10.2.3DemencepøiParkinsonovìchorobì
10.2.4DifuzníchorobasLewyhotìlísky
10.2.5Progresivnísupranukleárníobrna(syndrom Steelùv-Richardsonùv-Olszewskiho)
10.2.6Frontotemporálnídemence(Pickovachorobaadalšíformy)
10.2.7Huntingtonovachorea
10.3Symptomatické(sekundární)demence
10.3.1Vaskulárnídemence
10.3.1.1Rizikovéfaktoryvznikuvaskulárnídemence
10.3.1.2Farmakoterapie
10.3.2Ostatnísymptomatickédemence
10.3.2.1Demenceinfekèníetiologie
10.3.2.2Demenceprionovéetiologie
10.3.2.3Metabolickédemence
10.3.2.4Posttraumatickédemence
10.3.2.5Demencepøinitrolebníchtumorech
10.3.2.6Demencenapodkladìhydrocefalusnormálnímtlakem likvoru
10.3.2.7Ostatnísymptomatickédemence
Použitáadoporuèenáliteratura
11.PORUCHYPØÍJMUPOTRAVY
HanaPapežová
11.1Definice
11.2Strukturálníafunkènízmìnyvmozkuaregulacechutiapotravového chování
11.2.1Zobrazovacímetody
11.2.2Neuropsychologickéaneurofyziologicképoznatkyahladovìní...343
11.3Významstresu
11.4Neuropeptidy,neurotransmiteryadalšíregulaènímechanismy
11.4.1Neuropeptidy
11.4.2Neurotransmitery
11.4.3Roledalšíchhormonùacytokinù
11.5Novébiologicképaradigmaafarmakoterapie
11.6Zvíøecímodelyahypotézyvznikuporuchpøíjmupotravy
11.6.1Genetickézvíøecímodely
11.6.2Vývojovýmodel
1.ZÁKLADYNEUROBIOLOGIE
ANEUROCHEMIE
ZdenìkFišar
Výchozímpøedpokladempøistudiumolekulárníchmechanismùvznikualéèbyduševníchporuchjenarušenírovnováhyvprocesechsouvisejícíchspøenosem nervovéhosignálu.Jezøejmé,žepokrokvtétooblastivýzkumujedoznaènémíry vázánnazískánínovýchpoznatkùonormálnífunkcimozku.Lidskýmozekjealeextrémnìsložitýsystém,tvoøenýzhruba100miliardamineuronù,znichžkaždýjenapojenažnatisícedalšíchneuronù.
Cílemtétokapitolyjepodatstruènýpøehledobunìènýchamolekulárníchvlastnostechneuronù,kterýmásloužitètenáøùmpouzeprozopakováníneboprozískání základníorientacevdalšímtextu.Dalšíkapitolyjsouvìnoványmezibunìènémuanitrobunìènémupøenosusignálu,tj.funkcím,prokteréjsouneuronyspecializovány.
1.1 NEURONY
Nervovébuòky(neurony) jsoubiochemickyianatomickyspecializované buòky,schopnépøenosusignáluasynaptickéhokontaktusjinýmineurony;vedouinformaciuvnitøCNSadozbytkutìlaneboznìj.Kromìmnohadruhùnervovýchbunìk jsouvmozkutakérùznétypy gliovýchbunìk (vizkapitolu1.2),cožjsoumalébuòky funkènìspojenésneurony.StálostvnitøníhoprostøedíCNSudržuje hematoencefalickábariéra –zajišťujeregulacipøísunumetabolitùdoCNSaodsunzplodinlátkové pøemìny;významnýjepøedevšímtransportglukózy,aminokyselinaiontù.
Neuronylzerozdìlitpodlesmìruvedenína aferentní (pøívodní) neurony,kterévedou signálodsenzorovýchreceptorùdoCNS,a eferentní (odvodní) neurony,kterévedou signálzCNSkefektorùm.Podlefunkcerozlišujemeneuronymotorické,senzitivní asenzorické. Senzorickéreceptory jsouspecializovanánervovázakonèení,èasto kombinovanásjinýmibuòkamiavytváøejícísmyslovéorgány.Jako efektory jsou oznaèoványhlavnìpøíènìpruhovanéahladkésvaly. Interneurony jsouspojovací neuronyskrátkýmivlákny;nacházejísecelévCNS,jsounejpoèetnìjšíamohoupùsobitnajinéneuronypøespostsynaptickouinhibicièiexcitaci,pøespresynaptickou inhibicinebopøesmechanismy,kterézvyšujícitlivostcílovýchneuronùkjinýmsynaptickýmvstupùm.
Dlefunkèníklasifikaceneuronùpodlejejichpùsobenínadalšíneuronyserozlišují excitaèní, inhibièní a modulaèníneurony.Primárnímexcitaènímneurotransmiterem jeèastoglutamát,inhibiènímineurotransmiteryjsoupøedevšímkyselina -amino-
máselná(GABA)aglycin,naneuromodulacisepodílejíserotonin,dopamin,acetylcholin,histaminadalší.
Neuronyobsahujípodobnébunìènésložkyjakojinébuòky,tj. plazmatickoumembránu, jádro, jadérko, jadernoumembránu, neuroplazmu a organely (mitochondrie,hladkéendoplazmatickéretikulum,ribozomy,drsnéendoplazmatickéretikulum,Golgihoaparát,lysozomyatd.). Neuronovébunìènétìlo(soma) kontroluje rùstametabolismus.Kromìbìžnýchbunìènýchsložekmajíneuronymorfologicky afunkènìodlišnéoblasti,kterésespecializujínapøenossignálu:axon,dendrityasynapse.Dùležitousložkuneuronùtvoøí cytoskelet –heterogennísíťvláknitýchstruktur,kteroutvoøínavzájeminteragujícíapropojenésítìzmikrotubulù,neurofilament amikrofilament.Jednáseovysocedynamickýsystémnapojenýnadalšíbunìèné struktury,pøedevšímnamembránu.Vzhledemkvelkéspotøebìenergienutnépro udržovánítransmembránovýchiontovýchgradientùaprozajištìníplasticitybuòky jsouneuronyzvláštìbohaténa mitochondrie.Polyribozomylokalizovanénadrsnémendoplazmatickémretikulupoblížjádratvoøí Nisslovusubstanci,kteráprodukujespecifickéneuronovéproteiny.Strukturaafunkceneuronùajejichorganelje známazbunìènébiologie;proneuronyjespecifickáexistenceNisslovysubstance avyššíhustotamitochondrií(obr.1.1).
Axon(neurit) jetenkývýbìžekzneuronovéhotìlakcílovýmbuòkámdlouhý mikrometryažmetry.Mùžesevìtvit,aleobvykleažvoblastisvéhozakonèení. Membránaaxonujespecializovanánarychlýpøenoselektrickéhosignálu– akèního potenciálu.Zbunìènéhotìlavycházíaxonzoblastikuželovitéhozesílení,oznaèovanéjako axonovýhrbolek.Prvníoddílaxonusenazývá iniciálnísegment Presynaptickéaxonovézakonèení jespecializovanástrukturanakonciaxonu, kteráukládáauvolòujetransmiteryaktivujícícílovébuòky;obsahujepøedevším mitochondrieasynaptickéváèky(mìchýøky)sneurotransmitery.
Dendrity jsouvýbìžky(obvyklezbunìènéhotìla),kterépøijímajísignályodjiných nervovýchbunìk;synaptickývstupnadendritechkontrolujeelektrickouaktivitu neuronu.Dendrityjsousilnìjšíakratšínežaxon,èastohodnìvìtvené,takževytváøejí dendritickýstrom.Nadendritechnìkterýchneuronùlzepozorovatmalézesílenévýbìžky– dendritickétrny,kteréjsoumístemvstupu,anìkdytakévýstupu, informacedo/zbuòky.
Synapse jemístokontaktumezinervovýmibuòkami,kdejepøenášensignál.Chemickásynapsejetvoøena presynaptickouèástí, synaptickouštìrbinou a postsynaptickouèástí.Odezvananeurotransmiteruvolnìnýzèástipresynaptickémùže vzniknoutjakvèástipostsynaptické(transdukcesignálu),takpresynaptické(zpìtná vazba).Pøipøímésynaptickétransmisijepùsobeníneurotransmiteruomezenona synaptickouštìrbinuajedenpresynaptickýneuronpøímomìnístavurèitéhopostsynaptickéhoneuronu.Pøineuromodulacimohoutransmiteryuvolnìnézmalé skupinyneuronùdifundovatnavìtšívzdálenost,apùsobittaknavìtšímnožství neuronù.
Základyneurobiologieaneurochemie/ 19
Obr.1.1 Strukturaneuronu
Poznámky:
Unìkterýchtypùneuronùmùžebýtbunìènétìlolokalizovánouvnitøaxonuneboknìmumùže býtpøipojenozestrany.Nìkteréneuronynemajíaxony.
Pojmenování„axon“bysesprávnìmìlopoužívatpouzeproneurityobalenégliovoupochvou, vliteratuøejevšakobvyklépoužitítohotooznaèeníproholéiobalenéneurity.
Poèet gliovýchbunìk(neuroglií,glií) vlidskémmozkupøevyšujepoèet neuronù10krátaž50krátatvoøívícenežpolovinuobjemuCNS;nejsouelektricky excitovatelné,atudížneprodukujíakènípotenciály.Glieposkytujíneuronùmpodporuaochranutím,žejeobklopují,audržujítakjejichprostorovéuspoøádání,dodávají neuronùmživinyakyslík,izolujíjeodsebeapodílejísenalikvidacipatogenù.Hlavnítypygliovýchbunìkjsoumikroglie,astrocyty(téžoznaèoványjakoastroglie, makroglie),oligodendrocyty(téžoligodendroglie)aependymovébuòky(fylogenetickyiontogenetickynejstaršíglie)–obr.1.2.
Mikroglie jsounejmenšígliovébuòkyvCNS,kdenemajížádnoupøednostnílokalizaci.Díkyvysoképohyblivostiaschopnostifagocytovatsloužíjakoúklidovébuòky. Astrocyty èastopøicházejídostykujaksneurony,taksvláseènicemi;lzejerozdìlitna vláknité(fibrózní),vyskytujícísehlavnìvbíléhmotì,aprotoplazmatické,lokalizovanézvláštìvšedéhmotì.Proastrocytyjetypickáexistencemnohavýbìžkùzbunìènéhotìla.Jednotlivéastrocytyjsoupropojenypøestìsnáspojení(„gapjunction“).
Oligodendrocyty tvoøíkolemaxonùvCNSmyelinovoupochvu;vperifernímnervovémsystémumajítutoúlohu Schwannovybuòky,kteréjsoudalšítøídougliových bunìk.Myelinovápochvaumožòujerychlejšívedeníimpulsùaxonem.Hlavníúloha myelinovépochvyspoèívávelektrickéizolacijednotlivýchèástíaxonu,tj.vizolaci axoplazmyodmimobunìènétekutiny.
Tvorbamyelinovépochvyjenejlépepoznanáúlohaglií.Jejichdalšífunkcespoèívajívpodpoøemigraceneuronùarùstuaxonù,úèastinauptakeametabolismuneurotransmiterù,pøíjmuapufrováníiontùzmimobunìènéhoprostøedí,vychytávání aodstraòovánízbytkùodumøelýchneuronù.Dalšímožnéposlánígliíspoèívávoddìlovánískupinneuronùajejichelektrickéizolaci,vpodpoøetvorbyaudržování strukturyneuronù,vyživováníneuronùasnadivdrženíinformacíapamìti.Ukázalo se,žegliesemohouúèastnitipøenosusignáluvmozku.Napø.astrocytymajíreceptory pronìkteréneurotransmiteryapojejichaktivacidocházíkezmìnámkoncentraceCa2+ vcytosolu,kterésemohoupøenášetnadalšíastrocytyinaokolníneurony.Gliejsou aktivnímiúèastníkysynaptickétransmise,neboťvychytávajínìkteréneurotransmitery zesynaptickéštìrbinyamohouuvolòovatadenozintrifosfát(ATP)asnadineurotransmitery.Oprotineuronùmjsouglieschopnymitózy.
Myelinovápochva vznikákolemmnohaaxonùvsavèímnervovémsystémutím, ževýbìžekoligodendrocytuneboSchwannovybuòkyspirálovitìobalíaxonmnoha vrstvami(10–150)svémembránybohaténalipidy(obsahlipidù79%),pøièemžje vytlaèenacytoplazmazprostorumezidvìmavrstvamimembrány(obr.1.3).Oligodendrocytymohouvysílatvýbìžkyatvoøitmyelinovoupochvuinavíceblízkých axonechvCNS.JednaSchwannovabuòkamùžezaujmoutaž1mmdélkyaxonu vperifernímnervovémsystému.Nìkolikamikrometrovápøerušenívmyelinovépochvìmezivedlejšímigliovýmibuòkamisenazývají Ranvierovyzáøezy . Internodium jeoblastpokrytágliovoubuòkoumezidvìmaRanvierovýmizáøezy.Elektrickýproudmùžesnadnoprotékatpøesaxonovouplazmatickoumembránupouze vmístìRanvierovýchzáøezù,cožzvyšujerychlostpøenosuakèníhopotenciálupodél axonu.KromìizolaènífunkcebylypopsányidalšíinterakcemeziSchwannovými buòkamianeurony,kterévedounapø.kovlivnìníproliferaceSchwannovýchbunìk
Základyneurobiologieaneurochemie/ 21
nebodiferenciaceneuronù.Nìkteréneuronymajípouzetenkougliovoupochvu(bez specializovanýchmyelinovýchvrstev)avedouimpulsymnohempomaleji.
GliovébuòkyvCNS
Podle: Levitan,I.B.,Kaczmarek,L.K.: TheNeuron.CellandMolecularBiology.3rdEd. Oxford,OxfordUniv.Press2002.
Obr.1.3 MyelinovápochvavCNS
Podle: Nìmeèek,S.etal.: Neurobiologie.Praha,Avicenum1972. Levitan,I.B.,Kaczmarek,L.K.: TheNeuron.CellandMolecularBiology.3rdEd. Oxford,OxfordUniv.Press2002.
Obr.1.2
1.3 MEMBRÁNY
Mnohozákladníchbunìènýchprocesù,vèetnìzpracováníinformacísouvisejícíchsnitrobunìènýmnebomezibunìènýmpøenosemsignálu,seodehrávávplazmatickýchmembránáchnebojinýchmembránovýchstrukturách.Vtétokapitolejsou uvedenypouzezákladníinformaceostavbìavlastnostechmembránsohledemnajejichfunkcipøišíøenínervovéhosignálu.
1.3.1 STRUKTURAAFUNKCE
Biomembrány jsoutenkévrstvyoddìlujícíbuòkunebojejíèástiodokolníhoprostøedí.Jsoutvoøenyvhodnìuspoøádanýmilipidyaproteinysmalýmmnožstvímvázanýchcukrù.Jejichfunkcespoèívávaktivníregulacisloženínitrobunìènéhoprostøedí.Plazmatickámembránaohranièujeceloubuòku,dalšímembrányvymezujíøadu organeleukaryot(jádro,mitochondrie,endoplazmatickéretikulum,Golgihoaparát, synaptickéváèkyatd.).
Bunìènémembrányjsoutvoøenypøedevšímlipidy,steroly,proteiny,glykolipidy aglykoproteiny.Majíjednotnýorganizaèníprincip,tj.uspoøádánívìtšinymembránovýchlipidùdodvojnévrstvy(otloušťcekolem6nm)svíceèiménìzanoøenými proteiny(obr.1.4).Pomìrlipidù,proteinùacukrù(vázanýchvglykolipidechaglykoproteinech)seurùznýchmembránvelmiliší.Lipidytvoøí24%(vevnitønímembránì mitochondrií)až79%(vmyelinovépochvì),proteiny18–76%acukry2–10%zcelkovéhmotnostimembránovýchmolekul.Lipidováèástmembránjesmìsípøedevším fosfolipidù,glykolipidù,sfingomyelinu,kardiolipinuacholesterolu,pøièemžzastoupenítìchtosložekjevrùznýchmembránáchvelmiodlišné.
Znaènáèástbunìènýchproteinùsevyskytujepouzevmembránách.Membránové proteinyzajišťujíøaduspecifickýchprocesùspojenýchstransportnímiarozpoznávacímifunkcemimembrán(pumpy,nosièe,iontovékanály,receptory,enzymyapod.).
Podlespojenísmembránousetytoproteinyrozdìlujína integrální (vážousekmembránìpomìrnìsilnìhydrofobnímivazbami;jsouzanoøenydodvojnévrstvyneboji pøeklenují)a periferní (vážousekpovrchumembránslabìji,obvykleiontovými nebovodíkovýmivazbamikintegrálnímproteinùm;èastojsouvmembránìuchyceny pomocíglykosylfosfatidylinozitolovékotvy).Integrálníproteinyjsouamfifilní,neboťèástivystavenévodnémuprostøedíjsoupolární,zatímcoèástiuvnitømembrány jsounasvémpovrchuhydrofobní.Neníznámprotein,kterýbybylvmembránìzcela ukryt,anebyltedyvinterakcisvodnýmprostøedímvnìèiuvnitøbuòky.Základními atributybiomembránjsou:
propustnostaøízenýtransmembránovýtransportlátek; dynamikamembránovýchmolekul; elektrickévlastnosti.
Obr.1.4 Modelbunìènémembrány
Strukturnímzákladembiomembrán,urèujícímjejich dynamickévlastnosti,jedvojná vrstvatvoøenáglycerofosfolipidyasfingolipidy.Pøedstavyotìchtovlastnostechmembránvycházejízeznámého,stáleupøesòovanéhoSingerovaaNicolsonova modelu tekutémozaiky zroku1972.Tentomodelpopisujeheterogenitumembrán,uspoøádáníatekutýstavvìtšinylipidùzafyziologickýchpodmínekatranslaèníarotaèní pohyblivostmembránovýchmolekul.
Heterogenita vrovinìhorizontálníseprojevujenerovnomìrnýmrozdìlenímjak membránovýchproteinù(napø.tvorboushlukù),taklipidù.Výraznájeiasymetrie vrovinìvertikální,kterouserozumípøedevšímrùznévlastnostiproteinùnebojejich èástínavnìjšímavnitønímpovrchumembrányarùznézastoupenítøídlipidùvpovrchovéavnitøníèástilipidovédvojnévrstvy.Bylopotvrzeno,želokalizacevìtšinynegativnìnabitýchfosfolipidùnavnitønímpovrchumembránysouvisísjejichúlohou vpøenosusignáluavefunkciøadymembránovýchenzymù.Glykolipidyacukerné složkyglykoproteinùsenacházejípouzenavnìjšístranìmembrány.
Tekutýmstavemmembrány serozumístavuspoøádanostimolekulfosfolipidù dodvojnévrstvytak,žejejichpolárníèástijsouorientoványvnìahydrofobnízbytky mastnýchkyselindovnitø,pøièemžjealeumožnìnrotaèníatranslaènípohybtìchto molekul.Teplota,pøiníždocházíkpøechodumembránynebojejíèástizestavugelovéhodostavufluidního,senazývá teplotafázovéhopøechodu
Základnífyzikálnívlastnostibunìènýchmembrán– modeltekutémozaiky:
Strukturnízákladmembrányjetvoøenlipidovoudvojnouvrstvou,vnížjsouzakotvenyintegrálníaperiferníproteiny.
Existujeheterogenitalipidovéhosloženívrovinìhorizontálníivertikální;cholesteroljelokalizovánmeziøetìzcimastnýchkyselin.
Zafyziologickýchpodmínekjelipidovádvojnávrstvav„tekutém“stavu.
Translaèníarotaènípohyblivostmembránovýchmolekulumožòujespecifické procesyvmembránì,napø.transmembránovýpøenossignálu.
Modeltekutémozaikybyldoplnìnoexistenci nedvojvrstevnýchstruktur vmembránáchaovýskyt mikrodomén („raftù“)sodlišnýmzastoupenímcholesteroluaurèitých fosfolipidù.Raftymimojinéumožòujívhodnéuspoøádánísignálníchkomplexùnezbytnýchproaktivacipøenosovýchkaskád(napø.koncentraceneurotransmiterových receptorùvpøesnýchmístechneuronálnímembrány).
Integrálníproteinyjsouvlipidovédvojnévrstvì„rozpuštìny“prostøednictvím hydrofobníchaelektrostatickýchinterakcíavodíkovýchvazeb.Specifickéinterakce lipid–proteinjsouumožnìnynejenvazebnýmivlastnostmiproteinù,aleipolárními hlavièkamilipidù,zbytkynenasycenýchmastnýchkyselinvmolekuláchlipidùaasymetriílipidovédvojnévrstvy(navnìjšístranìjsoulokalizoványpøedevšímfosfatidylcholin,sfingomyelin,galaktocerebrosid;navnitønístranìhlavnìfosfatidyletanolamin, fosfatidylserin,fosfatidylinozitol).
1.3.2 SLOŽENÍBIOMEMBRÁN
Lipidováèástmembránjesmìsífosfolipidù,glykolipidù,sfingomyelinu,kardiolipinu acholesterolu,pøièemžzastoupenítìchtosložekjevrùznýchmembránáchvelmiodlišné.Hlavnímilipidovýmisložkamibunìènýchmembránjsou glycerofosfolipidy, jejichžzáklademje sn-glycerol-3-fosfátesterifikovanýnauhlícíchC(1) (sn-1)aC(2) (sn-2)mastnýmikyselinamianafosforylovéskupinìdalšískupinou.Nejbìžnìjise vyskytujícíglycerofosfolipidyjsoufosfatidylcholin(lecitin),fosfatidyletanolamin, fosfatidylserin,fosfatidylinozitol,fosfatidylglycerol,difosfatidylglycerol(kardiolipin) akyselinafosfatidová.Podstatnousložkounìkterýchbiomembránjsou sfingolipidy odvozenézesfingosinu,resp.zjehoN-acyl-derivátù,ceramidù.Nejèastìjšísfingolipidyjsousfingomyeliny(sfingofosfolipidy),cerebrosidy(jednoduchésfingoglykolipidy,kterénemajífosfátovouskupinuaobvykleanináboj;vmozkovýchbuòkách sehojnìvyskytujígalaktocerebrosidy)agangliosidy(sfingoglykolipidy,kteréobsahujíalespoòjedenzbytekkyselinysialové;tvoøíasi6%mozkovýchlipidùajsoulokalizoványvpovrchovévrstvìmembrány,kdemajíreceptorovoufunkci).
Biosyntézamembránovýchlipidùprobíhávmembránách;potøebnéenzymyjsou vìtšinouintegrálníproteiny.Veukaryontníchbuòkáchjsoulipidysyntetizoványna cytoplazmatickéstranìendoplazmatickéhoretikula,odkudjsoutransportoványkjinýmmembránám.Bylypopsányrùznérychlostiobnovyprorùznéèástimolekul mozkovýchfosfolipidù;napø.biologicképoloèasyulecitinovéfrakcejsouproglycerol 2,9dnù,procholin11,7dnùaprofosfátovouskupinu(Pi)18,6dnù. 24 /Vybranékapitolyzbiologicképsychiatrie
Významnousložkouživoèišnýchmembránje cholesterol,kterýsevyskytujehlavnì vplazmatickýchmembránách,ménìvmembránáchorganel.Nemánáboj,aledíky hydroxylovéskupinìjeslabìamfifilní.Významnìovlivòujestrukturuafyzikální vlastnostilipidovýchdvojnýchvrstev.Oprotijinýmtkánímjemozeknacholesterol velmibohatý.Cholesteroljepøenášenkrevníplazmouvlipoproteinech:chylomikronech,lipoproteinechsvelminízkouhustotou(VLDL),lipoproteinechsestøední hustotou(IDL),lipoproteinechsnízkouhustotou(LDL)alipoproteinechsvysokou hustotou(HDL).Podlelipidovéhypotézyjsouvyššíkoncentracecholesterolu vplazmì,resp.vyššíkoncentraceLDLanižšíkoncentraceHDL,spojenyskardiovaskulárnímionemocnìními.Vìtšinacholesterolujesyntetizovánavtìle,èástpocházízpotravy.Veškerýcholesterolvmozkujevšaksyntetizovánendogennì,neboť lipoproteinyneprocházejíhematoencefalickoubariérou.Vmozkujecholesteroltransportovánvlipoproteinovýchèásticích(vytváøenýchhlavnìgliemi),obsahujících apolipoproteinE.Cholesteroljezmozkuodstraòovánveformì24-hydroxycholesterolu.Apolipoprotei nEacholesteroljsouzahrnutyvetvorbìamyloidníchplakùpøi Alzheimerovìnemoci.
Cholesteroljehlavnímembránovýaktivnísterol,kterýmùževýznamnìovlivòovatbunìènýrùstaaktivitumembránovýchproteinù(receptorù,pøenašeèù,iontových kanálùapod.)jakpøímýmiinterakcemi,takinepøímo,pøeszmìnystrukturyafyzikálníchvlastnostílipidovýchdvojnýchvrstev.Pøímývlivcholesterolujeumožnìn vysocespecifickýmimolekulárnímiinterakcemi,kdydocházíktìsnévazbìkrùznýmtransmembránovýmiontovýmkanálùm,enzymùmareceptorùm,tj.kestabilizaci makromolekulvdefinovanýchkonformacích,vztaženýchkjejichbiologickéaktivitì. Vmozkujeneesterifikovanýcholesterolpøítomenvevysokýchkoncentracíchvplazmatickýchmembránáchneuronùaglií.Jehoobratmádùležitouúlohupøiopravì apøetváøeníneuronù.
Membránovélipidynetvoøíjenstrukturnízákladmembrány,alejsoutakésubstráty fosfolipáz,modulátoryfunkceøadymembránovýchproteinùapodílejísenabiosyntézejinýchbiologickyaktivníchmolekul,napø.druhýchposlù,volnýchmastnýchkyselinneboendogenníchkanabinoidù.Transportnímechanismyzahrnujícíreceptory, iontovékanály,enzymy,pøenašeèeapumpyjsouèastoreguloványmembránovými lipidyacholesterolem,samotnýmiiuspoøádanýmidolipidovédvojnévrstvy.Celkovì lzeøíci,žeúlohamembránovýchlipidùamastnýchkyselinvbunìènýchfunkcích nenízdalekapoznána.Rovnìžexistenceaúlohahustotníchfluktuacínebooblastí snenáhodnýmlipidovýmsložením(mikrodomén,raftù)jeteprvestudována.
Polárníhlavièkymembránovýchlipidùjsouobvykletvoøenyzápornìnabitoufosfátovouskupinousnavázanýmikladnými,zápornými,zwiterionickýminebonenabitými skupinami.Specifickéovlivnìnífunkcímembránovýchproteinùtìmitopolárními hlavièkamilzevysvìtlitnazákladìelektrostatickýchinterakcí,jejichžspecificitaje dánaprostorovýmrozloženímnábojejaknapovrchuproteinu,takvpolárníchhlavièkáchinteragujícíchlipidù.Obtížnìjšíjevysvìtlenívysokévariabilityvdélceanasycenostiacylovýchøetìzcù,protožeproudrženístruktury,uspoøádanostiaurèité fluiditylipidovédvojnévrstvynenítatorùznorodostnezbytná.Pravdìpodobným vysvìtlenímjemožnostpøizpùsobenísetvaruacylovýchøetìzcùhydrofobnímupovrchumembránovýchproteinù(„hydrophobicmatching“),cožumožòujespecificky
/Vybranékapitolyzbiologicképsychiatrie
ovlivòovatvlastnostiproteinù.Proteinyvázajícífosfolipidyjsoudùležitousložkou pøenosubunìènýchsignálù,pøenosumolekulametabolismu.
Obr.1.5 Strukturamembránovýchlipidù
Uživoèichùsevlipidechèastovyskytujízbytkymastnýchkyselinse16a18uhlíkovýmiatomy,pøedevšímzkyselinypalmitové(16:0),stearové(18:0),olejové(18:1, n-9)alinolové(18:2,n-6),aledùležitéprofunkciapøenossignáluvbuòcemohoubýt iménìèetnémastnékyselinys20–24atomyuhlíku.Nasycenéamononenasycené mastnékyselinymohoubýtsyntetizoványvtìle„denovo“,avšakesenciálnípolynenasycenémastnékyseliny(PUFA)jsousyntetizoványzpotravníchprekurzorù,linolovékyselinypron-6skupinua -linolenovékyseliny(18:3)pron-3skupinumastných kyselin.Vneuronechsevyskytujípøedevšímarachidonovákyselina(20:4,n-6)adokosahexaenovákyselina(22:6,n-3)vázanévpozici sn -2glycerolovéhozákladu fosfolipidù.ArachidonátjeuvolòovánhydrolýzoufosfolipázouA 2 nebokombinovanýmpùsobenímfosfolipáz yCadiglyceridlipázy.Vìtšinaarachidonátujeinkorporovánavefosfatidylcholinu,fosfatidylinozitoluafosfatidyletanolaminu.Vmozku tvoøíarachidonátaž10%zcelkovýchmastnýchkyselin.
Úlohacholesterolu,fosfolipidùaPUFAjejiždlouhodiskutovánavnìkterýchbiochemickýchhypotézáchafektivníchporuch,kterévycházejízpøedpokladu,žepro správnývývojafunkcimozkovýchstrukturjenezbytnýnormálníneuronálnílipidovýmetabolismus.Mechanismypùsobenín-3an-6nenasycenýchmastnýchkyselin pøinormálnínebopatologickéfunkcineuronálníaktivitynejsoudostateènìznámy, alejezøejmé,žedokosahexaenovákyselinajehlavnín-3mastnákyselinavmozku ažeeikosapentaenovákyselina(20:5,n-3)mávýznamnouúlohujakoprotizánìtlivý prekurzor.Kyselinaarachidonovájeulidíprekurzoremprostaglandinù,prostacyklinù, tromboxanùaleukotrienù.Obecnìmohoubýtnenasycenémastnékyselinyspojeny smnohaaspektyfunkceneuronù,vèetnìneurotransmise,fluiditymembrán,regulace receptorù,pøenašeèùaiontovýchkanálùagenovéexprese.
1.3.3 MEMBRÁNOVÝTRANSPORT
Lipidovédvojnévrstvyjsoumálopropustnéproiontyapolárnímolekuly.Procesy spojenéspøenosemmolekulpøesmembránujsoudvojíhotypu:
nespecifickápermeace–lzejicharakterizovatparametryprostédifuze;srostoucí rozpustnostívlipidechje pasivnídifuze látekpøesmembránurychlejší; zprostøedkovanýtransport.
Nazprostøedkovanémtransportulátekseobvyklepodílejímembránovéproteiny (pøenašeèe,transportéry),nìkdytaképinocytózaneboexocytóza.Tentotransport mùžebýtjednakpasivní(tzv. usnadnìnádifuze),pøinìmžjsouspecifickémolekuly pøenášenyvesmìrusvéhokoncentraèníhogradientu,jednak aktivní,pøinìmždocházíkpohybuurèitýchmolekulprotijejichkoncentraènímugradientu.Propøenos nervovéhovzruchujsouzvláštìdùležité ionofory,kterémìnípropustnostmembrány prorùznéionty.Ionoforyjsoudvojíhotypu:
pøenašeèe –vážouurèitýiontnajednéstranìmembrányauvolòujíjejnastranì druhé;
iontovékanály –specializovanéproteinovékomplexypøeklenujícímembránu aobsahujícíhydrofilnípóry,jimižmohouiontydifundovatvesmìrusvýchelektrochemickýchgradientù.
Hlavníkritériaproklasifikaciiontovýchkanálùjsouvodivost,iontováselektivita,øízení(tj.zpùsobjejichotevíráníazavírání)acitlivostnablokátoryamodulátoryvlastnostíkanálù.Prostudiumvlastnostítìchtomembránovýchproteinùsepoužívámetoda terèíkovéhozámku („patchclamp“),umožòujícímìøeníprouduprocházejícího jednotlivýmiiontovýmikanály.Proudprocházejícíjednímiontovýmkanálemjetypicky1–20pA,cožodpovídápøenosu0,6–12.107 iontùzasekundu.Tatorychlost pøenosuodpovídátomu,žeiontypøespórdifundují.Aktivnítransportiontùzprostøedkovanýpøenašeèemjevìtšinoumnohempomalejší(102–104 iontùzasekundu).
Obr.1.6 Pøenoslátekpøesmembrány
PKA–proteinkinázatypuA,cAMP–cyklickýadenozinmonofosfát,ACh–acetylcholin,ATP–adenozintrifosfát,ADP–adenozindifosfát
Vodivostiontovýchkanálùsepohybujeobvyklevrozsahu5–400pS(S–siemens, [ -1]).Vyskytujísekanálypropouštìjícíbuïkationty,anionty,neboobojí,aleexistují ikanály selektivní projednotlivéionty(sodíkový,draslíkový,vápníkový,chlorový).
Nìkterékanályjsoustáleotevøené,zatímcojinéjsouøízené. Prosakovací („leakage“) kanály jsoutvoøenytransmembránovýmiproteinyaumožòujídifuzipolárníchmolekul(napø.vody). Øízenékanály sevyskytujívotevøenémnebozavøenémstavu,pøièemždynamickárovnováhatìchtostavùmùžebýtovlivnìnazmìnamimembránovéhopotenciáluu napìťovìøízenýchkanálù nebovazbouliganduu ligandem øízenýchkanálù (ligandemmùžebýtnapø.neurotransmiter,hormon,nitrobunìèné Ca2+,cyklickýadenozinmonofosfát–cAMP–,Gprotein)nebotakéfyzikálnímivlivy(napø.teplotou).
1.3.4 RECEPTORY
Receptor jemakromolekulaspecializovanánapøenosinformace.Lzejejdefinovat jakospecifickévazebnémístosfunkènímivztahy.Funkènímivztahysepøisynaptickémpøenosunervovéhosignálurozumíprocesyvyvolanévazbouneurotransmiteru nebojehoagonisty,kterévedoukezmìnìpropustnostisynaptickémembrányprourèitéiontynebokjinýmspecifickýmzmìnámvlastnostícílovýchbunìk,jakojeregulace obecnéhometabolickéhostavu,syntézy,ukládáníauvolòováníneurotransmiterù, senzibilityreceptorù,organizaceastrukturycytoskeletu,genovéexpreseapod.
Receptorovýkomplexobvyklezahrnuje:
rozpoznávacímísto,kekterémusespecifickyváželátka,nanižjereceptorcitlivý; transdukèníprvek,kterýpøevádísignálonavázáníaktivujícílátky; efektorovýsystém,kterýzajišťujebunìènouodezvu.
Receptoryjsoudynamickésystémy,kterésemohoupøizpùsobovatvnìjšímpodmínkám,avyrovnávattaknapø.zmìnyvdostupnostineurotransmiterù;mùžebýtregulovánjakpoèetreceptorù,takjejichvlastnosti.Neurotransmiterovéreceptorybuïobsahujíinterníiontovýkanál,nebosejednáoreceptorovýkomplexzahrnujícíkromì proteinuse specifickýmvazebnýmmístem i transdukèníprvek (obvykleGprotein) a efektorovýsystém (iontovýkanál,adenylátcykláza,fosfolipázaC),kterýzajišťuje bunìènouodezvu.
Prourèitýneurotransmiterexistujeobvyklevícepodtypùreceptorù,kterémohou nebonemusejímítstejnýnebopodobnýtransdukèníprvekaefektorovýsystém.Na synapsíchsemohouvyskytovatpostsynaptickéipresynaptickéreceptory,cožumožòujezpìtnovazebnéakøížovéovlivòovánípøenosusignálu.Víceinformacíovlastnostech,klasifikaciafunkcireceptorùumožòujícíchsynaptickýpøenossignáluje uvedenovkapitole3.
1.3.4.1 Regulace
Receptoryjsoudynamickésystémy,kterésemohoupøizpùsobovat,avyrovnávattak napø.zmìnyvdostupnostineurotransmiterù.Rozlišujísedvatypyregulacereceptorù:
Regulacezmìnoupoètureceptorù ,kdydocházívodezvìnadlouhodoboufyziologickoustimulacikesnížení(downregulaci)èizvýšení(upregulaci)hustoty
receptorovýchvazebnýchmístproagonisty.Mùžedocházettakékrelativnì rychlejšímuzanoøováníreceptorùdocytoplazmy(sekvestraci).Sníženípoètureceptorùmùžebýttakédùsledkemsníženípoloèasujejichživotanebozmìnyexpresepøíslušnýchgenù.
Regulacevlastnostíreceptorù,kdydocházíkezmìnìodezvynastimulacireceptoru.Úlohuzdemohouhráttakévzájemnévztahymezirùznýmireceptorovými systémy.
Vìtšinoujerozlišovánítìchtodvoutypùregulaceumìlé;napø. desenzibilizace receptorumùžebýtzpùsobenaobìmamechanismy.Desenzibilizacíserozumíèasné (bìhemminut)sníženíodezvynainterakciagonistysreceptorovýmvazebnýmmístem. Homolognídesenzibilizace vznikáobvyklepøikontinuálnímvystaveníreceptorujehotransmiterunebojinélátcespecifickysníminteragující.Fosforylacereceptorùpotomvedekjejichodpojenízpøenosovéhosystémuaodstranìnízbunìèného povrchu;docházítedykeztrátìodpovìdipouzenaurèitýligand. Heterolognídesenzibilizace mùževzniknoutpøiinterakciaktivníchláteksesystémemdruhýchposlù. Funkcereceptorùjevtomtopøípadìregulovánajejichfosforylací,alenedocházíke sníženíjejichpoètuadocházíkeztrátìodpovìdinavíceligandù.
Mechanismydesenzibilizace:
zmìnyvespojenípodjednotekaktivníchmolekul(fosforylací,ribozylací,zmìnou membránovýchlipidù,interakcíarrestinùsreceptoryatd.); tvorbaposlù,kteøíaktivujílátkypùsobícíinhibiènìnareceptor; tvorbareceptorovýchshlukùnebojejichrozptylování(zprostøedkovánocytoskeletem); internalizacereceptorù(endocytózou).
1.3.4.2 Adaptace
Pøizpùsobení(adaptace)receptorù,zahrnujícíregulacipoètureceptorù,mùževést ktìmtojevùm,kterélzepochopitnazákladìzpìtnovazebnéhopùsobenívpøenosovýchsystémechavliveminterakcírùzných(nížeuvedených)neurotransmiterových systémù:
Reaktivní(kompenzaèní)hyperfunkce jevyrovnánínedostateènébunìèné odezvyzpùsobenésníženoudostupnostíneurotransmiteru(napø.pøidepresivní poruše);projevujesezvýšenímpoètureceptorù.Jednáseozákladhypersenzitivity,kterámùževzniknout,kdyžseobnovídostupnostneurotransmiterupøizvýšené hustotìreceptorù(napø.pøipøesmykudomanickéepizodyubipolárníafektivní poruchy).
Sekundárníhypofunkce jeopaènýjev,kdypøinedostatkuurèitéhoneurotransmiterudojdeksouèasnémusníženípoètuodpovídajícíchreceptorù(napø.pøiAlzheimerovì,HuntingtonovìneboParkinsonovìchorobì). 30 /Vybranékapitolyzbiologicképsychiatrie
Základyneurobiologieaneurochemie/ 31
Adaptivníhypofunkce vznikápøihyperaktivitìurèitéhoneurotransmiteru,tj.pøi jehonadmìrnémneboèastémuvolòování.Docházíkdesenzibilizacivdùsledku sníženípoètureceptorùijejichschopnostivyvolatodpovìïnastimulaci.
Sekundárníhyperfunkce jejinýtypodezvynanadbytekneurotransmiteru,kdy docházíkezvýšenídenzityreceptorù.Bylapozorovánaexperimentálnìazøejmì nastávávurèitýchfázíchnìkterýchonemocnìní(napø.pøischizofreniimùžebýt zvýšenídopaminergníinervacedoprovázenosouèasnýmzvýšenímD2receptorù) apøiintoxikaciléky(napø.amfetaminy).
RECEPTOR
normální funkce reaktivní hyperfunkce
sekundární hypofunkce
adaptivní hypofunkce, desenzibilizace
sekundární hyperfunkce
NEUROTRANSMITER
Obr.1.7 Pøizpùsobeníreceptorù
Podle: Fišar,Z.: Biochemickéhypotézyafektivníchporuch.Praha,Galén1998.
Poznámky:
Nìkteréreceptorymajívelmikrátkýpoloèasexistence,napø.benzodiazepinovéreceptoryjen nìkolikhodin.
Receptorovéhypotézyduševníchporuchpøedpokládají,žesonemocnìnímajeholéèboujsou spojenyzmìnyvreceptorech,hlavnìmonoaminových(jejichtransdukènímprvkemjeobvykle
Gproteinaefektorovýsystémjeadenylátcyklázový,guanylátcyklázový,fosfoinozitidový nebosejednáoiontovékanályøízenéaktivovanýmiGproteiny)aaminokyselinových.
Desenzibilizacebylanejlépeprozkoumánau -adrenergníchreceptorù,kteréjsoubìhemnìkolika minutpùsobeníagonistyfosforyloványkinázou -adrenergníchreceptorù,cožumožnínavázání -arrestinukreceptoruatensepotéodpojíodGproteinu.Pøenossignálusetakzastavíadochází ksekvestracireceptoru,tj.kjehoodlouèenízbunìènéhopovrchudonitrobunìènýchstruktur. Dalšímizpùsobyregulacereceptorùjsoutranskripèní,posttranskripèníaposttranslaèníregulaèní mechanismy.
1.3.4.3
Inhibice
Interakceneurotransmiterusespecifickýmreceptoremnastávánajednomaktivním (specifickém),rozpoznávacímmístìneboinavícetìchtomístechavedekaktivaci receptorovéhosystému.Rùználéèivasoutìžísneurotransmiteremoobsazenítìchto rozpoznávacíchmíst (kompetitivnílátky).Pùsobenínìkterýchpsychofarmakmùže býtúplnìneboèásteènìidentickéjakoufyziologickéholigandu;hovoøímeo úplných nebo èásteèných (parciálních) agonistech.Podobnìuinhibitorùmluvíme o úplných nebo èásteèných (parciálních) antagonistech. Inverzníagonisté vedou kopaènémuefektunežplníagonisté.Nehledìkekompeticivytváøejínìkterélátky ireverzibilnívazbyseskupinamivrozpoznávacíchmístech–jsouoznaèoványjako blokátory.Látky,kterésevážoukvazebnýmmístùmnareceptorovémkomplexu tak,ženedocházíkekompeticisneurotransmiterem,jsouoznaèoványjako nekompetitivní.Konformaènízmìnyvyvolanévazbounekompetitivníchlátekvšakmohou ovlivnitjakvazbuneurotransmiterukreceptoru,takpøenossignáluojehovazbì.
Vmnohapøípadechjsouvazebnámístalokalizovánavmístechkontaktuproteinovéhoreceptoruafosfolipidovédvojnévrstvyamohoubýtobsazovánamolekulami rozpustnýmivlipidech.Zmìnyvefosfolipidovédvojnévrstvì(napø.zmìnyfluidity nebozmìnyfosfolipidovéhosložení)protomohoumodifikovataktivacireceptorovéhosystému.
Poznámka:
Napø.nanikotinovémacetylcholinovémreceptoruexistujídvìkompetitivnímístanapodjednotkách ,jednonekompetitivnímístosvysokouafinitouuprostøedpóruadalšíchasitøicetnekompetitivníchmístsnízkouafinitouvjinýchoblastechreceptoru.
Analogickysenzymovoukinetikoulzereverzibilníinhibicineboaktivacireceptorovýchsystémù,vztaženoukrozpoznávacímmístùmproneurotransmitery,rozdìlitdo øadytypù(obr.1.8,tab.1.1).Veskuteènostijesituacesložitìjší,neboťpøenossignálu jeèastovícestupòovýprocesafunkcireceptorovéhosystémumohouzpìtnìovlivòovatprocesyvyvolanéjehoaktivacíneboaktivacíjinéhoreceptorovéhosystému. 32 /Vybranékapitolyzbiologicképsychiatrie
Obr.1.8 Schémaprorùznétypyinhibicereceptorovéhosystému
Tab.1.1 Typyinhibicereceptoru
plnìkompetitivní inhibice
parciálnìkompetitivní inhibice
plnìnekompetitivní inhibice
inhibitor(úplnýantagonista)seváženatotéžvazebnémísto jakoneurotransmiter,alenedocházíkaktivacireceptorového systému
inhibitor(parciálníantagonista)seváženamístoblízkévazebnémumístuneurotransmiteru,èímžsnižujeafinituproneurotransmiter
vazbainhibitoruneovlivòujevazbuneurotransmiteru,aleznemožòujeaktivacireceptorovéhosystému
parciálnìnekompetitivní inhibice vazbainhibitoruneovlivòujevazbuneurotransmiteru,alesnižujeaktivacireceptorovéhosystému
plnìakompetitivní inhibice
parciálnìakompetitivní inhibice
teprvevazbaneurotransmiteruumožnívazbuinhibitoru,který potéznemožnídalšíaktivacireceptorovéhosystému
vazbaneurotransmiteruumožòujevazbuinhibitoru,aleipoté docházíkèásteènéaktivacireceptorovéhosystému smíšenáinhibice ovlivnìnajeafinitaproneurotransmiterijehoschopnostaktivovatreceptorovýsystém(napø.akompetitivníinhibice)
1.3.4.4 Struktura
Vlastnostireceptorùobsahujícíchinterníiontovýkanál:
obvyklemajípìtpodjednotek,každouseètyømitransmembránovýmidoménami; existujevariabilitatìchtoreceptorù(vzávislostinasloženízpodjednotek),atedy iselektivita(existujínevyøešenémožnosticílenéterapie); jsourychlé–odezva10µsponavázáníagonisty;nìkteréjsoupomalejší,napø. N-metyl-D-aspartátové(NMDA); excitaènízpùsobujídepolarizacimembrány(Na+ dovnitø,K+ ven); inhibiènízpùsobujístabilizacimembránovéhopotenciálu(Cl- dovnitø);
34 /Vybranékapitolyzbiologicképsychiatrie
asi60%receptorùvCNSpùsobípøesexcitaèníaminokyseliny(hlavníagonistaje glutamát).
VlastnostireceptorùspojenýchsGproteiny:
majídvatypyvazebnýchmíst:
pronavázáníagonisty(malíagonisté,napø.katecholaminy,sevážouuvnitøreceptoru;peptidyadalšínavnìjšímpovrchu), pronavázáníGproteinu(vazebnémístojenacytoplazmatickylokalizované èástireceptoru);
fosforylacereceptoruvedekeznemožnìníjehointerakcesGproteinem; majísedmtransmembránovýchdomén,receptorypromonoaminovéapurinové neurotransmiteryaprovìtšinuneuropeptidùpatøídoskupinyreceptorùpodobnýchrhodopsinu,ponìkudodlišnoustrukturumajíreceptoryproexcitaèníaminokyseliny(glutamátovémetabotropní)apronìkteréneuropeptidy; všechnypeptidovétransmiterypùsobípøesGproteiny;vìtšinapatøídoskupinyreceptorùpodobnýchrhodopsinu–pronìkteréznichexistujíinepeptidovíantagonistéaagonisté.
Obr.1.9 StrukturareceptorùspojenýchsGproteiny(podobnýchrodopsinu)
Podle: Schwartz,T.W.,Hjorth,S.A.: TiPSReceptorandIonChannelNomenclatureSupplement1996.
1.3.4.5
Charakteristiky
Vreceptorovýchstudiíchjevazbaligandukmembránovýmvazebnýmmístùmcharakterizovánazdánlivou disociaèníkonstantou, Kd,a vazebnoukapacitou, Bmax. Disociaèníkonstantajezákladnívelièinaprocharakterizacivztahustruktura–funkce pøiinterakcíchneurotransmiteruneboléèivasespecifickýmreceptorem.Lzejipoužít iprocharakterizaciinterakcíléèivo-lipidovédvojnévrstvy,kdyjevšakponìkudodlišnýzpùsobinterpretace.
Vyššíafinitaintramembránovéhovazebnéhomístamùžebýtzpùsobenajakvhodnìjšístrukturouliganduvzhledemkpožadavkùmvazebnéhomísta,takvyššílokální koncentracínebovhodnìjšíkonformacíaorientacíligandùvlipidovédvojnévrstvì. Provýpoèetparametrùsaturovatelnéspecifickévazbykintramembránovýmmístùm jetedyvhodnìjšípoužítkoncentraciliganduvdvojnévrstvìmístokoncentracevolnéholigandu.Spoètenáefektivnídisociaèníkonstantapotomodpovídázdánlivédisociaèníkonstantìkorigovanénaakumulaciligandu.Vynásobenímzdánlivédisociaèní konstantyhodnotourozdìlovacíhokoeficientujeovšemprovedenajenvelmihrubá korekce,neboťdistribucemolekulvmembránìjenerovnomìrná–vurèitýchoblastechlipidovédvojnévrstvymohouvznikatmnohemvyššíkoncentraceligandu,než odpovídáprùmìrnéhodnotì.Nadruhoustranunemusíbýtproteinovávazebnámísta zanoøenavdvojnévrstvìstejnìhluboko,jakojelokalizovánavìtšinaligandu.Nesmímevšakzapomenout,žeuvedenékorekceplatíjenprovazbukintramembránovým místùm,neboťprovazebnámístanapovrchumembrány(pøístupnápøímozvodného prostøedí)mùžemítakumulaceliganduvlipidovédvojnévrstvìopaènýefektaprojevitsejakoúbytekdostupnéhovolnéholigandu;disociaèníkonstantatakovýchmístje potomnepøímovztaženakrozdìlovacímukoeficientuléèivavmembránách.Velký vlivnakoncentracimolekulnesoucíchnábojvbezprostøedníblízkostipovrchumembránymájejípovrchovýnáboj;vazebnéparametrypotommusejíbýtkorigoványna elektrostatickévlastnostimembrán(kap.5.2).
1.3.4.6 Molekulárníevolucereceptorù
Variabilitareceptorùjezøejmìzpùsobenajejichmolekulárníevolucí.ReceptoryspojenésGproteinyexistujíuživoèichùodkvasinekpoèlovìka.Nazákladìanalýzy procentaaminokyselinovéhomologiemezirùznýmidruhybylaurèenarychlostmolekulárníevolucetìchtoreceptorùna1%za10 milionùlet.Protožetøihlavnítøídy serotoninových(5-HT)receptorù(tj.5-HT1,5-HT2,5-HT6)jsouidentickézasi24%, lzeodhadnoutvznikprvotního5-HTreceptorunadobupøed750milionylety,tedy pravdìpodobnìpøedevolucímuskarinových,dopaminovýchaadrenergníchreceptorovýchsystémù.Toznamená,že:
mohouexistovatdalší5-HTpodtypyshomologií<25%kdosudidentifikovaným subtypùmamùžebýttìžkéjeodhalitspoužitímtechnikzaloženýchnasledování homologie; mùžeexistovatøadapodtypù5-HT6 receptorù(jsoustarékolem750milionùlet); bezobratlímohoumítstejnoumultiplicitu5-HTreceptorùjakoobratlovciatytoreceptorymohoubýtvelmiodlišnéodsavèíchsystémù; muskarinové,dopaminergníaadrenergníreceptoryjsoumnohemvícehomologní s5-HT1 nežs5-HT2 a5-HT6 –jetedymožné,žereceptorovésystémyprodalší Základyneurobiologieaneurochemie/
biogenníaminysevyvinulypovznikupodtypù5-HT1,5-HT2 a5-HT6 avšechny majípùvodvprvotním5-HTreceptoru.
1.3.5 MEMBRÁNOVÉPØENAŠEÈE
Membránovépøenašeèe (transportníproteiny,transportéry,bílkovinnénosièe,„carriers“)umožòujíjednak usnadnìnoudifuzi (pøenosvesmìruchemickéhoneboelektrickéhogradientu),jednak aktivnítransport (protigradientu).Tytoproteinymohoubýt uniportní (pøenášejíjednulátkujednímsmìrem), symportní (pøenášejívíce látekjednímsmìrem)nebo antiportní (vymìòujíjednulátkuzajinou).Aktivní transportmùžebýtprimární,pokudvyužívávolnouenergiizískanouobvyklehydrolýzouATP,nebosekundární,pokudvyužíváenergiiuloženouvgradientuelektrochemickéhopotenciálupøesmembránu.
Ktokuiontùpøesmembránudocházínejenpøiaktivaciiontovýchkanálù,ale ivustálenémstavu.Vyrovnáníiontovýchgradientùbyznamenalobunìènousmrt, protojsouprùbìžnìobnovoványpomocítransportníchproteinù,oznaèovanýchjako iontovépumpy (primárníaktivnítransport).Nejvýznamnìjšíjesodno-draselná pumpa,resp.sodno-draselnáATPáza(Na+K+-ATPáza),kterápøenášísodíkvnì adraslíkdovnitøbuòky.EnergiezískanáhydrolýzoujednémolekulyATPumožòuje souèasnýtransport3iontùNa+ vena2iontùK+ dovnitøbuòky,èímžseudržujínebo obnovujízákladníiontovégradienty.Jednáseoelektrogennípumpu,jejížèinnost zpùsobujehyperpolarizacimembrány,atedydourèitémírypøispíváknastaveníklidovéhopotenciálu.
PropøenossignáluvCNSjsoudùležitétytopøenašeèeproneurotransmitery(obr. 1.10):
TransportníproteinyzávislénaNa+ aCl-: UptakeneurotransmiteruuskuteèòovanýtìmitopøenašeèijezávislýnakotransportuNa+ aCl-.Jejichvýznamvneuronové aktivitìjeodvozovánhlavnìzúèinkùnìkterýchpsychotropníchlátek(antidepresiv,kokainu,amfetaminù)blokujícíchzpìtnýaktivnítransport(reuptake)neurotransmiterùdopresynaptickýchzakonèenínebousnadòujícíchjejichvýdej.Tyto pøenašeèetakovlivòujídobusetrváníakoncentracineurotransmiteruuvolnìného dosynaptickéštìrbiny.Jsoulokalizoványvplazmatickémembránìamajídvanáct transmembránovýchdomén.Sloužíkpøenosuserotoninu(5-HT),noradrenalinu (NA),dopaminu(DA),GABA,prolinu,glycinu,taurinu,betainu,kreatinu.
Vezikulárnítransportníproteiny: UmožòujíakumulacineurotransmiterùvsynaptickýchváècíchzávislounapH.Pùsobínanìnapø.reserpinatetrabenazin.
TransportníproteinyzávislénaNa+: Používajíjakosubstrátyglutamátaaspartát; nacházejísehlavnìvgliovýchbuòkách.Majíšestaždvanácttransmembránových domén;selektivníminhibitoremjenapø.kainát. 36 /Vybranékapitolyzbiologicképsychiatrie
Transportníproteinyregulovanéosmoticky (osiøelétransportníproteiny, „orphan transporters“)sevyskytujívmozkuivperiferii,alejejichfunkcenení dostateènìznáma.
Obr.1.10 Membránovépøenašeèeproneurotransmitery
Podle: Caron,M.G.: TiPSReceptorandIonChannelNomenclatureSupplement1996.
MonoaminovéneurotransmiteryjsouzmimobunìènéhoprostoruodstraòoványtransportnímiproteinyzávislýminaNa+ aCl-,lokalizovanýmivplazmatickémembránì presynaptickýchzakonèení.Jezøejmé,žetytopøenašeèeurèujítrváníavelikostpostsynaptickéodezvy.Pøedpokládáse,žezpìtnévychytávání(reuptake)neurotransmiterùmátøizákladnídùsledky:
koncentraceneurotransmiteruveštìrbinìjesnižovánarychlejinežpøipouhédifuzi–toumožòujelepšíèasovérozlišenínáslednýchdìjù;
úèinkyneurotransmiterujsouomezenynamenšíplochu,coždovolujefunkcianatomickyblízkých,chemickyidentických,alefunkènìodlišnýchsynapsí; neurotransmitermùžebýtpopøenosudopresynaptickéhozakonèeníznovupoužit.
Pøedmìtemstudiajsoupøedevšímtransportníproteinypronoradrenalin(NET),dopamin(DAT)aserotonin(SERT,5-HTT),kteréseoprotiostatnímpøenašeèùmvyznaèují vysokoafinnívazboukokainuaamfetaminu,NETaSERTtakévazboutricyklických antidepresiv.SERTjeinhibovántakéselektivnímiinhibitoryreuptakeserotoninu (SSRI),cožjsouúèinnáantidepresiva.Inhibicereuptakeneurotransmiteruvede kprodlouženídobyjehozvýšenémimobunìènékoncentraceareceptorymohoubýt aktivoványdéleanavìtšívzdálenostodsynapse.
Tab.1.2 Dùsledkyreuptakeneurotransmiteru
Koncentraceneurotransmiteruveštìrbinìjesnižovánarychlejinežpøipouhédifuzi,což umožòujelepšíèasovérozlišenínáslednýchdìjù.
Úèinkyneurotransmiterujsouomezenynamenšíplochu,coždovolujefunkcianatomicky blízkých,chemickyidentických,alefunkènìodlišnýchsynapsí.
Neurotransmitermùžebýtpopøenosudopresynaptickéhozakonèeníznovupoužit.
Tab.1.3 Membránovépøenašeèeproneurotransmitery
typpøenašeèeoznaèenípodtypuak monoaminovépøenašeèe
NET(noradrenalinovýpøenašeè)617
SERT(serotoninovýpøenašeè)630
DAT(dopaminovýpøenašeè)620
VMAT-1(vezikulárnímonoaminovýpøenašeè)525
VMAT-2(vezikulárnímonoaminovýpøenašeè)514
GAT-1(GABApøenašeètypu1)599
GAT-2(GABApøenašeètypu2)602
GABApøenašeèe
GAT-3(GABApøenašeètypu3)632
BGT-1(betainovýpøenašeè)614
VGAT(vezikulárníGABApøenašeè)525 glycinovépøenašeèe
nukleosidovépøenašeèe
GlyT-1(glycinovýpøenašeètypu1)638
GlyT-2(glycinovýpøenašeètypu2)797
Pokraèování
