EB966695

��������������������������������������������� ���������������������������������������������

����������������������������������������������������������������� ����������������������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������������� ��������������������������������������������������������������� ��������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������� �������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������������������������������� ����������������������������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������������������������������������� ������������������������������������������������������������������������������������� ����������������������������������������������������������������������������������� ������� ������������ ������ �� ������������ ���������� ��������� ������������� ����������� ������������������������������������������������������������������������������������� ���������� ����������� ����� ����������� ������ ������������ ����� ������������� ������� ������������ ������ �� ������������ ���������� ��������� ������������� ����������� ������� ��� ���������� ��� ��������� ���������� ��������� ��������� �������� ���������� ������������������� ����� ����������� ������ ������������ ����� ������������� ���������������������������������������������������������������������������������� ������� ��� ���������� �������� ��� ��������� ���������� ��������� ��������� �������� �������������������������������������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������������������������������������� ������� ��� ������������ ������������ ������ ������� �������������� ������� ��������� ���������������������������������������������������������������������������� ������������������������������������������������������������������������������������ ������� ��� ������������ ������������ ������ ������� �������������� ������� ��������� ����������������������������������������������������� ������������������������������������������������������������������������������������ �����������������������������������������������������

����������������������������������

Vydání této publikace podpoøila spoleènost Lundbeck.

Autorský kolektiv: doc. MUDr. Roman Jirák, CSc. as. RNDr. Petr Bob, Ph.D. prof. MUDr. Hana Papežová, CSc.

RNDr. Zdenìk Fišar, CSc. et al.

VYBRANÉ KAPITOLY Z BIOLOGICKÉ PSYCHIATRIE 2., pøepracované a doplnìné vydání Podpoøeno výzkumným zámìrem MSM0021620849.

Vydala Grada Publishing, a.s.

U Prùhonu 22, 170 00 Praha 7 tel.: +420 220 386 401, fax: +420 220 386 400 www.grada.cz jako svou 3692. publikaci Odpovìdná redaktorka Mgr. Drahuše Mašková Sazba a zlom Milan Vokál Poèet stran 384 Vydání 1., 2009 Vytiskly Tiskárny Havlíèkùv Brod, a.s.

Husova ulice 1881, Havlíèkùv Brod © Grada Publishing, a.s., 2009 Obrázek na obálce © profimedia.cz ISBN 978-80-247-2737-0 (tištěná verze) ISBN 978-80-247-6759-8 (elektronická verze ve formátu PDF) © Grada Publishing, a.s. 2011

Vybrané kapitoly z biol. psychiatrie osvit 1; Friday, 22nd May, 2009

OBSAH

ÚVOD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Zdenìk Fišar 1. ZÁKLADY NEUROBIOLOGIE A NEUROCHEMIE . . . . . . . . . . . . . . 17 Zdenìk Fišar 1.1 Neurony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 1.2 Glie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 1.3 Membrány . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 1.3.1 Struktura a funkce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 1.3.2 Složení biomembrán . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 1.3.3 Membránový transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 1.3.4 Receptory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 1.3.4.1 Regulace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 1.3.4.2 Adaptace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 1.3.4.3 Inhibice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 1.3.4.4 Struktura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 1.3.4.5 Charakteristiky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 1.3.4.6 Molekulární evoluce receptorù . . . . . . . . . . . . . . . . 35 1.3.5 Membránové pøenašeèe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 1.3.6 Dynamika bunìèných membrán . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 1.3.7 Membránové lipidy a pøenos signálu . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 1.3.8 Membránový potenciál . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 1.4 Cytoskelet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 1.5 Akèní potenciál . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 1.5.1 Šíøení nervového impulsu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 1.5.2 Iontové kanály pøi šíøení akèních potenciálù . . . . . . . . . . . . . . 52 1.5.3 Napìťovì øízené iontové kanály . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 1.5.4 Struktura a funkce napìťovì øízených iontových kanálù . . . . . . . . 56 1.6 Mitochondrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 1.6.1 Glykolýza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 1.6.2 Citrátový cyklus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 1.6.3 Dýchací øetìzec a oxidaèní fosforylace . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 1.6.4 Monoaminoxidázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 1.7 Synapse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 1.7.1 Typy synapsí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 1.7.2 Synaptické váèky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 1.7.3 Funkce chemické synapse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 1.7.4 Postsynaptický potenciál . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

1.8

1.7.5 Synaptická facilitace a deprese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 1.7.6 Synaptická potenciace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Plasticita neuronù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 Použitá a doporuèená literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

2. NEUROTRANSMITERY A RÙSTOVÉ FAKTORY . . . . . . . . . . . . . . . 77 Zdenìk Fišar 2.1 Klasifikace neurotransmiterù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 2.2 Acetylcholin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 2.3 Monoaminy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 2.3.1 Katecholaminy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 2.3.2 Indolaminy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 2.3.3 Jiné monoaminy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 2.4 Aminokyseliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 2.4.1 Kyselina glutamová a asparagová . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 2.4.2 GABA a glycin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 2.5 Puriny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 2.6 Neuropeptidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 2.7 Oxid dusnatý . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 2.8 Rùstové faktory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 Použitá a doporuèená literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 3. RECEPTORY PRO NEUROTRANSMITERY . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 Zdenìk Fišar 3.1 Efektorové systémy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 3.2 Farmakologická klasifikace receptorù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 3.2.1 Acetylcholinové receptory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 3.2.2 Monoaminové receptory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 3.2.2.1 Dopaminové receptory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 3.2.2.2 Adrenergní receptory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 3.2.2.3 Serotoninové receptory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 3.2.3 Aminokyselinové receptory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 3.2.4 Peptidové receptory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 Použitá a doporuèená literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 4. NITROBUNÌÈNÝ PØENOS SIGNÁLU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 Zdenìk Fišar 4.1 G proteiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 4.1.1 Heterotrimerní G proteiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 4.1.2 Malé G proteiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 4.1.3 Aktivace heterotrimerních G proteinù . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 4.1.4 Modulace funkce G proteinù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 4.2 Signální cesty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 4.2.1 Adenylátcyklázová cesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 4.2.2 Guanylátcyklázová cesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 4.2.3 Fosfoinozitidová cesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

4.3

4.4

4.2.4 Tyrozinkinázová cesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 4.2.5 Wnt cesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 4.2.6 Glykogensyntázakináza-3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 4.2.7 Kalcium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 Fosforylace mozkových proteinù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 4.3.1 Proteinkinázy závislé na cyklických nukleotidech . . . . . . . . . . 129 4.3.2 Proteinkinázy závislé na kalciu a kalmodulinu (Ca2+/CaM) . . . . . . 129 4.3.3 Proteinkinázy závislé na Ca2+ a fosfolipidu (PKC) . . . . . . . . . . 129 Zpìtné vazby v pøenosu signálu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130 4.4.1 Presynaptické receptory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 4.4.2 Køížové propojení na postsynaptické úrovni . . . . . . . . . . . . . 133 Použitá a doporuèená literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

5. PSYCHOFARMAKA A JINÉ PSYCHOAKTIVNÍ LÁTKY . . . . . . . . . . 137 Zdenìk Fišar 5.1 Klasifikace psychofarmak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 5.2 Interakce s membránami . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 5.2.1 Interakce antidepresiv s lipidovými membránami . . . . . . . . . . . 139 5.2.2 Lokalizace antidepresiv v membránì . . . . . . . . . . . . . . . . . 143 5.3 Možné pùsobení psychofarmak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 5.4 Antipsychotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 5.4.1 Klasifikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 5.4.1.1 Konvenèní antipsychotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 5.4.1.2 Atypická antipsychotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 5.4.2 Mechanismy úèinku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 5.4.3 Nežádoucí úèinky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152 5.5 Antidepresiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 5.5.1 Klasifikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154 5.5.2 Primární a následné (dlouhodobé) biochemické úèinky . . . . . . . . 155 5.5.2.1 Primární úèinky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 5.5.2.2 Dlouhodobé úèinky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156 5.5.2.3 Nitrobunìèné úèinky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 5.5.2.4 Blokátory a2-adrenoceptorù . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 5.5.2.5 Inhibitory monoaminoxidázy . . . . . . . . . . . . . . . . 159 5.5.2.6 Inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu . . . . . . . . 160 5.5.2.7 Agonisté 5-HT1A receptorù . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 5.5.3 Nežádoucí úèinky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 5.5.4 Neurotrofní úèinky antidepresiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 5.5.5 Neurotrofní a neuroprotektivní úèinky stabilizátorù nálady . . . . . . 165 5.5.6 Regulátory plasticity neuronù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168 5.6 Anxiolytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 5.7 Hypnotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 5.8 Kognitiva a nootropika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 5.9 Zneužívané psychoaktivní látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 5.9.1 Kanabinoidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 5.9.1.1 Fytokanabinoidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176

5.9.1.2 Endokanabinoidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 5.9.1.3 Syntetické kanabinoidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 5.9.1.4 Mechanismy pùsobení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 5.9.1.5 Kanabinoidy a závislosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 5.9.1.6 Kanabinoidy a psychotické poruchy . . . . . . . . . . . . 182 5.9.1.7 Kanabinoidy a poruchy nálady . . . . . . . . . . . . . . . 183 5.9.1.8 Terapeutické úèinky kanabinoidù . . . . . . . . . . . . . . 184 5.9.1.9 Souhrn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 5.9.2 Psychostimulancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 5.9.3 Opioidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 5.9.4 Halucinogeny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188 5.9.5 Alkohol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 5.9.6 Nikotin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 5.9.7 Kofein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190 Použitá a doporuèená literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 6. LABORATORNÍ METODY V PSYCHIATRII . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 Zdenìk Fišar 6.1 Koncentrace psychofarmak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 6.2 Hladiny neurotransmiterù a jejich metabolitù . . . . . . . . . . . . . . . . . 196 6.3 Neuroendokrinní parametry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 6.4 Enzymy podílející se na syntéze a metabolismu neurotransmiterù . . . . . . 197 6.5 Vlastnosti receptorových systémù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 6.6 Zpìtné vychytávání neurotransmiterù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 Použitá a doporuèená literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 7. STRES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201 Petr Bob 7.1 Psychobiologické mechanismy stresové odpovìdi . . . . . . . . . . . . . . 201 Použitá a doporuèená literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 7.2 Stres a epileptiformní aktivita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205 7.2.1 Stres, senzitizace a kindling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205 7.2.2 Epileptická aktivita èi epileptiformní? . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 7.2.3 Kognitivní a afektivní symptomy podobající se temporální epilepsii . 207 Použitá a doporuèená literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210 7.3 Stres, psychiatrická onemocnìní a poruchy imunitního systému . . . . . . . 211 Použitá a doporuèená literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212 8. SCHIZOFRENIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 Zdenìk Fišar 8.1 Základní pojmy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 8.1.1 Výskyt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 8.1.2 Pøíznaky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 8.1.3 Léèba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 8.2 Neuroanatomické zmìny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 8.3 Biologické markery a rizikové faktory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221

8.4

Biologické modely . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224 8.4.1 Environmentální modely . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224 8.4.1.1 Psychosociální model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224 8.4.1.2 Ostatní environmentální modely . . . . . . . . . . . . . . 224 8.4.2 Genetické modely . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 8.4.2.1 Monogenové modely . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226 8.4.2.2 Model výrazné rùznorodosti . . . . . . . . . . . . . . . . 226 8.4.2.3 Multifaktorový-polygenový model s prahovým efektem . . 226 8.4.2.4 Smíšené nebo kombinované modely . . . . . . . . . . . . 226 8.4.2.5 Kontinuální model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227 8.4.3 Neurovývojová hypotéza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228 8.4.3.1 Vývoj mozku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 8.4.3.2 Mechanismy zpoždìného nástupu onemocnìní . . . . . . . 230 8.4.3.3 Vývojová neuropatologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230 8.4.4 Neurochemické hypotézy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232 8.4.4.1 Dopaminová hypotéza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233 8.4.4.2 Jiné monoaminergní hypotézy . . . . . . . . . . . . . . . 235 8.4.4.3 GABAergní hypotéza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236 8.4.4.4 Glutamátergní hypotéza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236 8.4.4.5 Neuropeptidové hypotézy . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237 8.4.4.6 Revidovaná dopaminová hypotéza . . . . . . . . . . . . . 237 8.4.4.7 Pùsobení antipsychotik a halucinogenù . . . . . . . . . . . 240 8.4.4.8 Transmetylaèní hypotézy . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242 8.4.4.9 Membránové hypotézy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242 8.4.4.10 Aktivita MAO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 8.4.5 Jiné biologické modely . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 8.4.5.1 Dyskonekèní hypotéza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244 8.4.5.2 Hypotéza mitochondriální dysfunkce . . . . . . . . . . . . 244 Použitá a doporuèená literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246

9. PORUCHY NÁLADY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 Zdenìk Fišar 9.1 Základní pojmy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 9.1.1 Výskyt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 9.1.2 Klasifikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250 9.1.3 Rizikové faktory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252 9.1.4 Prùbìh a léèba deprese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253 9.1.5 Úzkost a deprese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254 9.2 Základní biologické pøístupy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256 9.2.1 Genetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259 9.2.2 Stres a poruchy nálady . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260 9.2.3 Chronobiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 9.2.4 Neuroendokrinologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 9.2.5 Neuroimunologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265 9.2.5.1 Imunitní odezva pøi depresi . . . . . . . . . . . . . . . . . 265 9.2.5.2 Deprese pøi imunitní odezvì . . . . . . . . . . . . . . . . 265

9.3

9.4

9.2.6 Neurochemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268 9.2.7 Membránový pøenašeè pro serotonin . . . . . . . . . . . . . . . . . 270 9.2.8 Biologické markery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272 Vývoj neurochemických hypotéz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277 9.3.1 Neurotransmiterové hypotézy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 9.3.2 Receptorové hypotézy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 9.3.2.1 Katecholaminové . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281 9.3.2.2 Serotoninové a serotoninové-noradrenalinové . . . . . . . 283 9.3.2.3 Další receptorové hypotézy . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 9.3.3 Membránové, transportní a jiné hypotézy . . . . . . . . . . . . . . . 286 9.3.4 Postreceptorové hypotézy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289 9.3.5 Neurotrofní a neurogenní hypotézy . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290 9.3.6 Hypotéza mitochondriální dysfunkce . . . . . . . . . . . . . . . . . 292 9.3.7 Zdokonalená monoaminová teorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293 Shrnutí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294 Použitá a doporuèená literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295

10. DEMENCE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 Roman Jirák 10.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 10.2 Atroficko-degenerativní demence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298 10.2.1 Alzheimerova choroba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299 10.2.1.1 Další patogenetické øetìzce, podílející se na neurodegeneraci u Alzheimerovy choroby . . . . . . . . . 303 10.2.1.2 Genetické faktory Alzheimerovy choroby . . . . . . . . . 303 10.2.2 Možnosti biologického ovlivnìní Alzheimerovy choroby . . . . . . 305 10.2.2.1 Acetylcholinergní systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305 10.2.2.2 Látky blokující NMDA glutamátergní receptor . . . . . . . 307 10.2.2.3 Neuronový metabolismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 10.2.2.4 Volné kyslíkové radikály . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 10.2.2.5 Zánìtlivé reakce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308 10.2.2.6 Hladiny MAO-B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308 10.2.2.7 Nervové rùstové faktory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309 10.2.2.8 Další metody . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309 10.2.2.9 Perspektivní metody, v souèasnosti ovìøované . . . . . . . 310 10.2.3 Demence pøi Parkinsonovì chorobì . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311 10.2.4 Difuzní choroba s Lewyho tìlísky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312 10.2.5 Progresivní supranukleární obrna (syndrom Steelùv-Richardsonùv-Olszewskiho) . . . . . . . . . . . . . . . . . 313 10.2.6 Frontotemporální demence (Pickova choroba a další formy) . . . . . 314 10.2.7 Huntingtonova chorea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 10.3 Symptomatické (sekundární) demence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 10.3.1 Vaskulární demence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 10.3.1.1 Rizikové faktory vzniku vaskulární demence . . . . . . . . 317 10.3.1.2 Farmakoterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319

®

10.3.2 Ostatní symptomatické demence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320 10.3.2.1 Demence infekèní etiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 320 10.3.2.2 Demence prionové etiologie . . . . . . . . . . . . . . . . 322 10.3.2.3 Metabolické demence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325 10.3.2.4 Posttraumatické demence . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333 10.3.2.5 Demence pøi nitrolebních tumorech . . . . . . . . . . . . . 333 10.3.2.6 Demence na podkladì hydrocefalu s normálním tlakem likvoru . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335 10.3.2.7 Ostatní symptomatické demence . . . . . . . . . . . . . . 335 Použitá a doporuèená literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336 11. PORUCHY PØÍJMU POTRAVY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339 Hana Papežová 11.1 Definice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339 11.2 Strukturální a funkèní zmìny v mozku a regulace chuti a potravového chování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340 11.2.1 Zobrazovací metody . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342 11.2.2 Neuropsychologické a neurofyziologické poznatky a hladovìní . . . 343 11.3 Význam stresu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344 11.4 Neuropeptidy, neurotransmitery a další regulaèní mechanismy . . . . . . . . 345 11.4.1 Neuropeptidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345 11.4.2 Neurotransmitery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346 11.4.3 Role dalších hormonù a cytokinù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347 11.5 Nové biologické paradigma a farmakoterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 347 11.6 Zvíøecí modely a hypotézy vzniku poruch pøíjmu potravy . . . . . . . . . . 349 11.6.1 Genetické zvíøecí modely . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349 11.6.2 Vývojový model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349 Použitá a doporuèená literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351 12. SEZNAM POUŽITÝCH ZKRATEK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353 SEZNAM OBRÁZKÙ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361 SEZNAM TABULEK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365 REJSTØÍK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369

/ 13

ÚVOD Zdenìk Fišar

Biologická psychiatrie se zabývá duševními poruchami a poruchami chování z hlediska pøírodovìdeckého, tzn. hledá, zkoumá a vysvìtluje jejich pøíèiny, dùsledky a možnosti léèby na základì pozorování zmìn fyzikálních a chemických procesù v organismech. Zmìny tìchto mìøitelných parametrù jsou pøitom vztahovány k jistým teoretickým prùmìrùm, chápaným jako urèitá „norma“.

Jako vìda se biologická psychiatrie snaží postihnout obecné principy a zákony související s duševními poruchami, tj. poznat pøíèiny a urèit následky a možnosti léèby. Podobnì jako v jiných oborech jsou na základì získaných poznatkù formulovány hypotézy, jejichž ovìøováním lze dospìt k teoriím a zákonùm. Platnost poznatkù získaných v psychiatrickém výzkumu je však pro urèitou osobu pouze pravdìpodobnostní. Je to dáno osobním náhledem na vìtšinu skuteèností týkajících se duševního stavu, kdy nemùže být dùslednì využívána logika.

Východiskem biologické psychiatrie je pøedpoklad, že lidská mysl je spojena s lidským tìlem do té míry, že duševní poruchy jsou provázeny nebo vyvolávány biochemickými zmìnami. Pøesnìji – prvním východiskem je pøedpoklad jednoty mysli a tìla tak, že myšlenky èi pocity jsou jedním projevem a biochemické procesy jiným projevem stejné události v mozku. Druhým východiskem je kauzální pojetí všech pøírodních procesù, vèetnì lidské mysli, tj. pøedpoklad, že vše (tedy i myšlenky, city a pocity) má svou pøíèinu. Tato kauzalita pøitom není jednoduchá, ale zahrnuje jak vlivy vnitøního prostøedí (genetické, endokrinní, imunologické, biochemické a další), tak vlivy vnìjšího prostøedí, neboť jejich provázanost je zøejmá. Z této komplexnosti vyplývá, že následek urèité pøíèiny nemusí být zcela jednoznaèný, ale pouze pravdìpodobný.

Metody biologické psychiatrie vycházejí pøedevším z metod biochemických, biofyzikálních, neurofyziologických, molekulárnì biologických, genetických a v neposlední øadì také zobrazovacích metod mozku. Základní metodologický problém spoèívá ve skuteènosti, že v oblasti myšlení nemáme dostateènì citlivé mìøící metody. Dosud známé biochemické dìje v centrální nervové soustavì (CNS) neumíme vztáhnout dostateènì pøesnì a selektivnì ani k symptomùm duševních poruch, ani k mechanismùm jejich vzniku a léèby. Je to dáno složitostí funkce mozku, kdy i jeho „normální“ funkce zahrnují více èi ménì zjevné (a trvající po kratší èi delší dobu) odchylky z rovnováhy, podobnì jako u duševních poruch. Další pokrok v tomto smìru si lze pøedstavit pouze pøes hlubší pochopení normálních funkcí mozku.

Problém praktického využití poznatkù biologické psychiatrie spoèívá v tom, že souèasné pojetí vìdy je neosobní, zatímco duševní porucha je záležitost zcela osobní.

Vyvstává tedy otázka, do jaké míry lze vìdecké poznatky z této oblasti prakticky uplatnit. Zøejmì lze oèekávat pouze statisticky potvrzenou úspìšnost léèby vycháze-

14

/

Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie

jící z poznatkù o biochemických procesech v mozku. Je to dáno pøístupem biologické psychiatrie, která využívá rùzné axiomy, zákony a pojmy logiky a vìdy, vytvoøené pro popis skuteènosti z dùvodu neschopnosti pochopit ji takovou, jaká je. Tyto modely (matematické, fyzikální a jiné zákony) lze totiž pochopit snáze. Dùsledkem tohoto zjednodušení je napø. i již zmínìná „statistická“ platnost vìdeckých poznatkù pro individuální lidskou mysl.

Významná je skuteènost, že lidská mysl je znaènì nelogická, tj. nerespektuje vždy kauzalitu. Každý dìlá, vìdomì èi nevìdomì, øadu nelogických vìcí a spoustì idejí vìøíme, i když nejsou logické nebo pro nì nemáme dostatek informací. Je to jeden z dùvodù, proè nikdy nelze øíci, že jeden druhého plnì chápe. V pøípadì duševních poruch je to zvláštì patrné, protože pocity a zážitky jsou pøi nich obvykle nesdìlitelné.

Z toho vyplývají potíže s objektivním a dostateènì podrobným klinickým hodnocením stavu nemocných a možností jeho srovnání s rùznými mìøitelnými biologickými parametry. Je potom otázkou, zda dalšími zvyšováními poètu a pøesnosti mìøených parametrù bude možné nahradit pøesnìjší klinické hodnocení. K lepším výsledkùm by mohla pøispìt zmìna orientace od pokusù o nalezení biologických a biochemických charakteristik platných pro širokou skupinu nemocných s jednotnou diagnózou k dlouhodobému pozorování jednotlivcù, a tedy k urèování relativních zmìn tìchto parametrù u jednotlivých osob v prùbìhu vývoje onemocnìní a jeho léèby.

Není dosud jasné, co je primární pøíèinou vzniku vìtšiny duševních poruch a jaké jsou molekulární mechanismy vedoucí k terapeutickým úèinkùm používaných léèiv.

Ze zøejmých etických dùvodù jsou pøitom studovány hlavnì modelové systémy. Základní postup tohoto výzkumu spoèívá v navrhování hypotéz a v jejich experimentálním ovìøování. Pøi formulaci a ovìøování hypotéz o molekulárních mechanismech provázejících vznik nebo léèbu duševních poruch vycházejí autoøi hlavnì z pozorování mechanismù úèinkù látek s psychotropními úèinky. Dosavadní pozorování svìdèí o tom, že pøi duševních poruchách je v urèitých oblastech mozku porušen normální pøenos nervového signálu, a to zvláštì v oblasti chemických synapsí. Nové poznatky lze proto oèekávat hlavnì od dalšího studia synaptické transmise a neuromodulace.

Pøedložená práce je úvodem do biologické psychiatrie pøedevším z hlediska biochemického, resp. neurochemického. V prvních kapitolách jsou shrnuty základní poznatky o neuronech, synapsích, neurotransmiterech, rùstových faktorech a receptorových systémech, uplatòujících se pøi pøenosu nervového signálu (Z. Fišar). Následuje kapitola, v níž jsou shrnuty poznatky o mechanismech pùsobení rùzných psychotropních látek, pøedevším psychofarmak (Z. Fišar). Po výkladu mechanismù úèinkù stresu na mozkové funkce (P. Bob) jsou zaøazeny kapitoly vìnující se mechanismùm vzniku a léèby vybraných duševních poruch: schizofrenie (Z. Fišar), poruchy nálady (Z. Fišar), demence (R. Jirák) a poruchy pøíjmu potravy (H. Papežová). Na konci každé kapitoly je uvedena citovaná a doporuèená literatura; jedná se vìtšinou o publikace souhrnného charakteru, uvádìjící odkazy na další práce. Pøi omezení poètu citovaných prací jsme vycházeli z charakteru pøedložené knihy a ze skuteènosti, že v souèasné dobì není obtížné získat z knihovních databází podrobný pøehled literatury vztahující se k vybranému tématu.

Úvod

/

15

Budeme ètenáøùm vdìèni za jakékoli pøipomínky k obsahu práce nebo za její rozšíøení o další kapitoly tak, aby zahrnovala co nejúplnìji problematiku studovanou v biologické psychiatrii, a to vèetnì doporuèení pro praxi.

Praha, záøí 2008

Zdenìk Fišar

/ 17

1. ZÁKLADY NEUROBIOLOGIE A NEUROCHEMIE Zdenìk Fišar

Výchozím pøedpokladem pøi studiu molekulárních mechanismù vzniku a léèby duševních poruch je narušení rovnováhy v procesech souvisejících s pøenosem nervového signálu. Je zøejmé, že pokrok v této oblasti výzkumu je do znaèné míry vázán na získání nových poznatkù o normální funkci mozku. Lidský mozek je ale extrémnì složitý systém, tvoøený zhruba 100 miliardami neuronù, z nichž každý je napojen až na tisíce dalších neuronù.

Cílem této kapitoly je podat struèný pøehled o bunìèných a molekulárních vlastnostech neuronù, který má sloužit ètenáøùm pouze pro zopakování nebo pro získání základní orientace v dalším textu. Další kapitoly jsou vìnovány mezibunìènému a nitrobunìènému pøenosu signálu, tj. funkcím, pro které jsou neurony specializovány.

1.1 NEURONY Nervové buòky (neurony) jsou biochemicky i anatomicky specializované buòky, schopné pøenosu signálu a synaptického kontaktu s jinými neurony; vedou informaci uvnitø CNS a do zbytku tìla nebo z nìj. Kromì mnoha druhù nervových bunìk jsou v mozku také rùzné typy gliových bunìk (viz kapitolu 1.2), což jsou malé buòky funkènì spojené s neurony. Stálost vnitøního prostøedí CNS udržuje hematoencefalická bariéra – zajišťuje regulaci pøísunu metabolitù do CNS a odsun zplodin látkové pøemìny; významný je pøedevším transport glukózy, aminokyselin a iontù.

Neurony lze rozdìlit podle smìru vedení na aferentní (pøívodní) neurony, které vedou signál od senzorových receptorù do CNS, a eferentní (odvodní) neurony, které vedou signál z CNS k efektorùm. Podle funkce rozlišujeme neurony motorické, senzitivní a senzorické. Senzorické receptory jsou specializovaná nervová zakonèení, èasto kombinovaná s jinými buòkami a vytváøející smyslové orgány. Jako efektory jsou oznaèovány hlavnì pøíènì pruhované a hladké svaly. Interneurony jsou spojovací neurony s krátkými vlákny; nacházejí se celé v CNS, jsou nejpoèetnìjší a mohou pùsobit na jiné neurony pøes postsynaptickou inhibici èi excitaci, pøes presynaptickou inhibici nebo pøes mechanismy, které zvyšují citlivost cílových neuronù k jiným synaptickým vstupùm.

Dle funkèní klasifikace neuronù podle jejich pùsobení na další neurony se rozlišují excitaèní, inhibièní a modulaèní neurony. Primárním excitaèním neurotransmiterem je èasto glutamát, inhibièními neurotransmitery jsou pøedevším kyselina g-amino-

18

/

Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie

máselná (GABA) a glycin, na neuromodulaci se podílejí serotonin, dopamin, acetylcholin, histamin a další.

Neurony obsahují podobné bunìèné složky jako jiné buòky, tj. plazmatickou membránu, jádro, jadérko, jadernou membránu, neuroplazmu a organely (mitochondrie, hladké endoplazmatické retikulum, ribozomy, drsné endoplazmatické retikulum, Golgiho aparát, lysozomy atd.). Neuronové bunìèné tìlo (soma) kontroluje rùst a metabolismus. Kromì bìžných bunìèných složek mají neurony morfologicky a funkènì odlišné oblasti, které se specializují na pøenos signálu: axon, dendrity a synapse. Dùležitou složku neuronù tvoøí cytoskelet – heterogenní síť vláknitých struktur, kterou tvoøí navzájem interagující a propojené sítì z mikrotubulù, neurofilament a mikrofilament. Jedná se o vysoce dynamický systém napojený na další bunìèné struktury, pøedevším na membránu. Vzhledem k velké spotøebì energie nutné pro udržování transmembránových iontových gradientù a pro zajištìní plasticity buòky jsou neurony zvláštì bohaté na mitochondrie. Polyribozomy lokalizované na drsném endoplazmatickém retikulu poblíž jádra tvoøí Nisslovu substanci, která produkuje specifické neuronové proteiny. Struktura a funkce neuronù a jejich organel je známa z bunìèné biologie; pro neurony je specifická existence Nisslovy substance a vyšší hustota mitochondrií (obr. 1.1). n Axon (neurit) je tenký výbìžek z neuronového tìla k cílovým buòkám dlouhý

mikrometry až metry. Mùže se vìtvit, ale obvykle až v oblasti svého zakonèení.

Membrána axonu je specializovaná na rychlý pøenos elektrického signálu – akèního potenciálu. Z bunìèného tìla vychází axon z oblasti kuželovitého zesílení, oznaèované jako axonový hrbolek. První oddíl axonu se nazývá iniciální segment.

Presynaptické axonové zakonèení je specializovaná struktura na konci axonu, která ukládá a uvolòuje transmitery aktivující cílové buòky; obsahuje pøedevším mitochondrie a synaptické váèky (mìchýøky) s neurotransmitery.

n Dendrity jsou výbìžky (obvykle z bunìèného tìla), které pøijímají signály od jiných

nervových bunìk; synaptický vstup na dendritech kontroluje elektrickou aktivitu neuronu. Dendrity jsou silnìjší a kratší než axon, èasto hodnì vìtvené, takže vytváøejí dendritický strom. Na dendritech nìkterých neuronù lze pozorovat malé zesílené výbìžky – dendritické trny, které jsou místem vstupu, a nìkdy také výstupu, informace do/z buòky.

n Synapse je místo kontaktu mezi nervovými buòkami, kde je pøenášen signál. Che-

mická synapse je tvoøena presynaptickou èástí, synaptickou štìrbinou a postsynaptickou èástí. Odezva na neurotransmiter uvolnìný z èásti presynaptické mùže vzniknout jak v èásti postsynaptické (transdukce signálu), tak presynaptické (zpìtná vazba). Pøi pøímé synaptické transmisi je pùsobení neurotransmiteru omezeno na synaptickou štìrbinu a jeden presynaptický neuron pøímo mìní stav urèitého postsynaptického neuronu. Pøi neuromodulaci mohou transmitery uvolnìné z malé skupiny neuronù difundovat na vìtší vzdálenost, a pùsobit tak na vìtší množství neuronù.

Základy neurobiologie a neurochemie

/

19

Obr. 1.1 Struktura neuronu Poznámky: n U nìkterých typù neuronù mùže být bunìèné tìlo lokalizováno uvnitø axonu nebo k nìmu mùže být pøipojeno ze strany. Nìkteré neurony nemají axony. n Pojmenování „axon“ by se správnì mìlo používat pouze pro neurity obalené gliovou pochvou, v literatuøe je však obvyklé použití tohoto oznaèení pro holé i obalené neurity.

20

/

Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie

1.2 GLIE Poèet gliových bunìk (neuroglií, glií) v lidském mozku pøevyšuje poèet neuronù 10krát až 50krát a tvoøí více než polovinu objemu CNS; nejsou elektricky excitovatelné, a tudíž neprodukují akèní potenciály. Glie poskytují neuronùm podporu a ochranu tím, že je obklopují, a udržují tak jejich prostorové uspoøádání, dodávají neuronùm živiny a kyslík, izolují je od sebe a podílejí se na likvidaci patogenù. Hlavní typy gliových bunìk jsou mikroglie, astrocyty (též oznaèovány jako astroglie, makroglie), oligodendrocyty (též oligodendroglie) a ependymové buòky (fylogeneticky i ontogeneticky nejstarší glie) – obr. 1.2.

Mikroglie jsou nejmenší gliové buòky v CNS, kde nemají žádnou pøednostní lokalizaci. Díky vysoké pohyblivosti a schopnosti fagocytovat slouží jako úklidové buòky.

Astrocyty èasto pøicházejí do styku jak s neurony, tak s vláseènicemi; lze je rozdìlit na vláknité (fibrózní), vyskytující se hlavnì v bílé hmotì, a protoplazmatické, lokalizované zvláštì v šedé hmotì. Pro astrocyty je typická existence mnoha výbìžkù z bunìèného tìla. Jednotlivé astrocyty jsou propojeny pøes tìsná spojení („gap junction“).

Oligodendrocyty tvoøí kolem axonù v CNS myelinovou pochvu; v periferním nervovém systému mají tuto úlohu Schwannovy buòky, které jsou další tøídou gliových bunìk. Myelinová pochva umožòuje rychlejší vedení impulsù axonem. Hlavní úloha myelinové pochvy spoèívá v elektrické izolaci jednotlivých èástí axonu, tj. v izolaci axoplazmy od mimobunìèné tekutiny.

Tvorba myelinové pochvy je nejlépe poznaná úloha glií. Jejich další funkce spoèívají v podpoøe migrace neuronù a rùstu axonù, úèasti na uptake a metabolismu neurotransmiterù, pøíjmu a pufrování iontù z mimobunìèného prostøedí, vychytávání a odstraòování zbytkù odumøelých neuronù. Další možné poslání glií spoèívá v oddìlování skupin neuronù a jejich elektrické izolaci, v podpoøe tvorby a udržování struktury neuronù, vyživování neuronù a snad i v držení informací a pamìti. Ukázalo se, že glie se mohou úèastnit i pøenosu signálu v mozku. Napø. astrocyty mají receptory pro nìkteré neurotransmitery a po jejich aktivaci dochází ke zmìnám koncentrace Ca2+ v cytosolu, které se mohou pøenášet na další astrocyty i na okolní neurony. Glie jsou aktivními úèastníky synaptické transmise, neboť vychytávají nìkteré neurotransmitery ze synaptické štìrbiny a mohou uvolòovat adenozintrifosfát (ATP) a snad i neurotransmitery. Oproti neuronùm jsou glie schopny mitózy.

Myelinová pochva vzniká kolem mnoha axonù v savèím nervovém systému tím, že výbìžek oligodendrocytu nebo Schwannovy buòky spirálovitì obalí axon mnoha vrstvami (10–150) své membrány bohaté na lipidy (obsah lipidù 79 %), pøièemž je vytlaèena cytoplazma z prostoru mezi dvìma vrstvami membrány (obr. 1.3). Oligodendrocyty mohou vysílat výbìžky a tvoøit myelinovou pochvu i na více blízkých axonech v CNS. Jedna Schwannova buòka mùže zaujmout až 1 mm délky axonu v periferním nervovém systému. Nìkolikamikrometrová pøerušení v myelinové pochvì mezi vedlejšími gliovými buòkami se nazývají Ranvierovy záøezy. Internodium je oblast pokrytá gliovou buòkou mezi dvìma Ranvierovými záøezy. Elektrický proud mùže snadno protékat pøes axonovou plazmatickou membránu pouze v místì Ranvierových záøezù, což zvyšuje rychlost pøenosu akèního potenciálu podél axonu. Kromì izolaèní funkce byly popsány i další interakce mezi Schwannovými buòkami a neurony, které vedou napø. k ovlivnìní proliferace Schwannových bunìk

Základy neurobiologie a neurochemie

/

21

nebo diferenciace neuronù. Nìkteré neurony mají pouze tenkou gliovou pochvu (bez specializovaných myelinových vrstev) a vedou impulsy mnohem pomaleji.

Obr. 1.2 Gliové buòky v CNS Podle: Levitan, I. B., Kaczmarek, L. K.: The Neuron. Cell and Molecular Biology. 3rd Ed. Oxford, Oxford Univ. Press 2002.

Obr. 1.3 Myelinová pochva v CNS Podle: Nìmeèek, S. et al.: Neurobiologie. Praha, Avicenum 1972.

Levitan, I. B., Kaczmarek, L. K.: The Neuron. Cell and Molecular Biology. 3rd Ed. Oxford, Oxford Univ. Press 2002.

22

/

Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie

1.3 MEMBRÁNY Mnoho základních bunìèných procesù, vèetnì zpracování informací souvisejících s nitrobunìèným nebo mezibunìèným pøenosem signálu, se odehrává v plazmatických membránách nebo jiných membránových strukturách. V této kapitole jsou uvedeny pouze základní informace o stavbì a vlastnostech membrán s ohledem na jejich funkci pøi šíøení nervového signálu.

1.3.1 STRUKTURA A FUNKCE Biomembrány jsou tenké vrstvy oddìlující buòku nebo její èásti od okolního prostøedí. Jsou tvoøeny vhodnì uspoøádanými lipidy a proteiny s malým množstvím vázaných cukrù. Jejich funkce spoèívá v aktivní regulaci složení nitrobunìèného prostøedí. Plazmatická membrána ohranièuje celou buòku, další membrány vymezují øadu organel eukaryot (jádro, mitochondrie, endoplazmatické retikulum, Golgiho aparát, synaptické váèky atd.).

Bunìèné membrány jsou tvoøeny pøedevším lipidy, steroly, proteiny, glykolipidy a glykoproteiny. Mají jednotný organizaèní princip, tj. uspoøádání vìtšiny membránových lipidù do dvojné vrstvy (o tloušťce kolem 6 nm) s více èi ménì zanoøenými proteiny (obr. 1.4). Pomìr lipidù, proteinù a cukrù (vázaných v glykolipidech a glykoproteinech) se u rùzných membrán velmi liší. Lipidy tvoøí 24 % (ve vnitøní membránì mitochondrií) až 79 % (v myelinové pochvì), proteiny 18–76 % a cukry 2–10 % z celkové hmotnosti membránových molekul. Lipidová èást membrán je smìsí pøedevším fosfolipidù, glykolipidù, sfingomyelinu, kardiolipinu a cholesterolu, pøièemž zastoupení tìchto složek je v rùzných membránách velmi odlišné.

Znaèná èást bunìèných proteinù se vyskytuje pouze v membránách. Membránové proteiny zajišťují øadu specifických procesù spojených s transportními a rozpoznávacími funkcemi membrán (pumpy, nosièe, iontové kanály, receptory, enzymy apod.).

Podle spojení s membránou se tyto proteiny rozdìlují na integrální (vážou se k membránì pomìrnì silnì hydrofobními vazbami; jsou zanoøeny do dvojné vrstvy nebo ji pøeklenují) a periferní (vážou se k povrchu membrán slabìji, obvykle iontovými nebo vodíkovými vazbami k integrálním proteinùm; èasto jsou v membránì uchyceny pomocí glykosylfosfatidylinozitolové kotvy). Integrální proteiny jsou amfifilní, neboť èásti vystavené vodnému prostøedí jsou polární, zatímco èásti uvnitø membrány jsou na svém povrchu hydrofobní. Není znám protein, který by byl v membránì zcela ukryt, a nebyl tedy v interakci s vodným prostøedím vnì èi uvnitø buòky. Základními atributy biomembrán jsou: n propustnost a øízený transmembránový transport látek; n dynamika membránových molekul; n elektrické vlastnosti.

Základy neurobiologie a neurochemie

/

23

Obr. 1.4 Model bunìèné membrány Strukturním základem biomembrán, urèujícím jejich dynamické vlastnosti, je dvojná vrstva tvoøená glycerofosfolipidy a sfingolipidy. Pøedstavy o tìchto vlastnostech membrán vycházejí ze známého, stále upøesòovaného Singerova a Nicolsonova modelu tekuté mozaiky z roku 1972. Tento model popisuje heterogenitu membrán, uspoøádání a tekutý stav vìtšiny lipidù za fyziologických podmínek a translaèní a rotaèní pohyblivost membránových molekul.

Heterogenita v rovinì horizontální se projevuje nerovnomìrným rozdìlením jak membránových proteinù (napø. tvorbou shlukù), tak lipidù. Výrazná je i asymetrie v rovinì vertikální, kterou se rozumí pøedevším rùzné vlastnosti proteinù nebo jejich èástí na vnìjším a vnitøním povrchu membrány a rùzné zastoupení tøíd lipidù v povrchové a vnitøní èásti lipidové dvojné vrstvy. Bylo potvrzeno, že lokalizace vìtšiny negativnì nabitých fosfolipidù na vnitøním povrchu membrány souvisí s jejich úlohou v pøenosu signálu a ve funkci øady membránových enzymù. Glykolipidy a cukerné složky glykoproteinù se nacházejí pouze na vnìjší stranì membrány.

Tekutým stavem membrány se rozumí stav uspoøádanosti molekul fosfolipidù do dvojné vrstvy tak, že jejich polární èásti jsou orientovány vnì a hydrofobní zbytky mastných kyselin dovnitø, pøièemž je ale umožnìn rotaèní a translaèní pohyb tìchto molekul. Teplota, pøi níž dochází k pøechodu membrány nebo její èásti ze stavu gelového do stavu fluidního, se nazývá teplota fázového pøechodu.

24

/

Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie

Základní fyzikální vlastnosti bunìèných membrán – model tekuté mozaiky: n Strukturní základ membrány je tvoøen lipidovou dvojnou vrstvou, v níž jsou zakot-

veny integrální a periferní proteiny.

n Existuje heterogenita lipidového složení v rovinì horizontální i vertikální; choles-

terol je lokalizován mezi øetìzci mastných kyselin.

n Za fyziologických podmínek je lipidová dvojná vrstva v „tekutém“ stavu. n Translaèní a rotaèní pohyblivost membránových molekul umožòuje specifické

procesy v membránì, napø. transmembránový pøenos signálu.

Model tekuté mozaiky byl doplnìn o existenci nedvojvrstevných struktur v membránách a o výskyt mikrodomén („raftù“) s odlišným zastoupením cholesterolu a urèitých fosfolipidù. Rafty mimo jiné umožòují vhodné uspoøádání signálních komplexù nezbytných pro aktivaci pøenosových kaskád (napø. koncentrace neurotransmiterových receptorù v pøesných místech neuronální membrány).

Integrální proteiny jsou v lipidové dvojné vrstvì „rozpuštìny“ prostøednictvím hydrofobních a elektrostatických interakcí a vodíkových vazeb. Specifické interakce lipid – protein jsou umožnìny nejen vazebnými vlastnostmi proteinù, ale i polárními hlavièkami lipidù, zbytky nenasycených mastných kyselin v molekulách lipidù a asymetrií lipidové dvojné vrstvy (na vnìjší stranì jsou lokalizovány pøedevším fosfatidylcholin, sfingomyelin, galaktocerebrosid; na vnitøní stranì hlavnì fosfatidyletanolamin, fosfatidylserin, fosfatidylinozitol).

1.3.2 SLOŽENÍ BIOMEMBRÁN Lipidová èást membrán je smìsí fosfolipidù, glykolipidù, sfingomyelinu, kardiolipinu a cholesterolu, pøièemž zastoupení tìchto složek je v rùzných membránách velmi odlišné. Hlavními lipidovými složkami bunìèných membrán jsou glycerofosfolipidy, jejichž základem je sn-glycerol-3-fosfát esterifikovaný na uhlících C(1) (sn-1) a C(2) (sn-2) mastnými kyselinami a na fosforylové skupinì další skupinou. Nejbìžnìji se vyskytující glycerofosfolipidy jsou fosfatidylcholin (lecitin), fosfatidyletanolamin, fosfatidylserin, fosfatidylinozitol, fosfatidylglycerol, difosfatidylglycerol (kardiolipin) a kyselina fosfatidová. Podstatnou složkou nìkterých biomembrán jsou sfingolipidy odvozené ze sfingosinu, resp. z jeho N-acyl-derivátù, ceramidù. Nejèastìjší sfingolipidy jsou sfingomyeliny (sfingofosfolipidy), cerebrosidy (jednoduché sfingoglykolipidy, které nemají fosfátovou skupinu a obvykle ani náboj; v mozkových buòkách se hojnì vyskytují galaktocerebrosidy) a gangliosidy (sfingoglykolipidy, které obsahují alespoò jeden zbytek kyseliny sialové; tvoøí asi 6 % mozkových lipidù a jsou lokalizovány v povrchové vrstvì membrány, kde mají receptorovou funkci).

Biosyntéza membránových lipidù probíhá v membránách; potøebné enzymy jsou vìtšinou integrální proteiny. V eukaryontních buòkách jsou lipidy syntetizovány na cytoplazmatické stranì endoplazmatického retikula, odkud jsou transportovány k jiným membránám. Byly popsány rùzné rychlosti obnovy pro rùzné èásti molekul mozkových fosfolipidù; napø. biologické poloèasy u lecitinové frakce jsou pro glycerol 2,9 dnù, pro cholin 11,7 dnù a pro fosfátovou skupinu (Pi) 18,6 dnù.

Základy neurobiologie a neurochemie

/

25

Významnou složkou živoèišných membrán je cholesterol, který se vyskytuje hlavnì v plazmatických membránách, ménì v membránách organel. Nemá náboj, ale díky hydroxylové skupinì je slabì amfifilní. Významnì ovlivòuje strukturu a fyzikální vlastnosti lipidových dvojných vrstev. Oproti jiným tkáním je mozek na cholesterol velmi bohatý. Cholesterol je pøenášen krevní plazmou v lipoproteinech: chylomikronech, lipoproteinech s velmi nízkou hustotou (VLDL), lipoproteinech se støední hustotou (IDL), lipoproteinech s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteinech s vysokou hustotou (HDL). Podle lipidové hypotézy jsou vyšší koncentrace cholesterolu v plazmì, resp. vyšší koncentrace LDL a nižší koncentrace HDL, spojeny s kardiovaskulárními onemocnìními. Vìtšina cholesterolu je syntetizována v tìle, èást pochází z potravy. Veškerý cholesterol v mozku je však syntetizován endogennì, neboť lipoproteiny neprocházejí hematoencefalickou bariérou. V mozku je cholesterol transportován v lipoproteinových èásticích (vytváøených hlavnì gliemi), obsahujících apolipoprotein E. Cholesterol je z mozku odstraòován ve formì 24-hydroxycholesterolu. Apolipoprotein E a cholesterol jsou zahrnuty ve tvorbì amyloidních plakù pøi Alzheimerovì nemoci.

Cholesterol je hlavní membránový aktivní sterol, který mùže významnì ovlivòovat bunìèný rùst a aktivitu membránových proteinù (receptorù, pøenašeèù, iontových kanálù apod.) jak pøímými interakcemi, tak i nepøímo, pøes zmìny struktury a fyzikálních vlastností lipidových dvojných vrstev. Pøímý vliv cholesterolu je umožnìn vysoce specifickými molekulárními interakcemi, kdy dochází k tìsné vazbì k rùzným transmembránovým iontovým kanálùm, enzymùm a receptorùm, tj. ke stabilizaci makromolekul v definovaných konformacích, vztažených k jejich biologické aktivitì.

V mozku je neesterifikovaný cholesterol pøítomen ve vysokých koncentracích v plazmatických membránách neuronù a glií. Jeho obrat má dùležitou úlohu pøi opravì a pøetváøení neuronù.

Membránové lipidy netvoøí jen strukturní základ membrány, ale jsou také substráty fosfolipáz, modulátory funkce øady membránových proteinù a podílejí se na biosyntéze jiných biologicky aktivních molekul, napø. druhých poslù, volných mastných kyselin nebo endogenních kanabinoidù. Transportní mechanismy zahrnující receptory, iontové kanály, enzymy, pøenašeèe a pumpy jsou èasto regulovány membránovými lipidy a cholesterolem, samotnými i uspoøádanými do lipidové dvojné vrstvy. Celkovì lze øíci, že úloha membránových lipidù a mastných kyselin v bunìèných funkcích není zdaleka poznána. Rovnìž existence a úloha hustotních fluktuací nebo oblastí s nenáhodným lipidovým složením (mikrodomén, raftù) je teprve studována.

Polární hlavièky membránových lipidù jsou obvykle tvoøeny zápornì nabitou fosfátovou skupinou s navázanými kladnými, zápornými, zwiterionickými nebo nenabitými skupinami. Specifické ovlivnìní funkcí membránových proteinù tìmito polárními hlavièkami lze vysvìtlit na základì elektrostatických interakcí, jejichž specificita je dána prostorovým rozložením náboje jak na povrchu proteinu, tak v polárních hlavièkách interagujících lipidù. Obtížnìjší je vysvìtlení vysoké variability v délce a nasycenosti acylových øetìzcù, protože pro udržení struktury, uspoøádanosti a urèité fluidity lipidové dvojné vrstvy není tato rùznorodost nezbytná. Pravdìpodobným vysvìtlením je možnost pøizpùsobení se tvaru acylových øetìzcù hydrofobnímu povrchu membránových proteinù („hydrophobic matching“), což umožòuje specificky

26

/

Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie

ovlivòovat vlastnosti proteinù. Proteiny vázající fosfolipidy jsou dùležitou složkou pøenosu bunìèných signálù, pøenosu molekul a metabolismu.

Obr. 1.5 Struktura membránových lipidù

Základy neurobiologie a neurochemie

/

27

U živoèichù se v lipidech èasto vyskytují zbytky mastných kyselin se 16 a 18 uhlíkovými atomy, pøedevším z kyseliny palmitové (16:0), stearové (18:0), olejové (18:1, n-9) a linolové (18:2, n-6), ale dùležité pro funkci a pøenos signálu v buòce mohou být i ménì èetné mastné kyseliny s 20–24 atomy uhlíku. Nasycené a mononenasycené mastné kyseliny mohou být syntetizovány v tìle „de novo“, avšak esenciální polynenasycené mastné kyseliny (PUFA) jsou syntetizovány z potravních prekurzorù, linolové kyseliny pro n-6 skupinu a a-linolenové kyseliny (18:3) pro n-3 skupinu mastných kyselin. V neuronech se vyskytují pøedevším arachidonová kyselina (20:4, n-6) a dokosahexaenová kyselina (22:6, n-3) vázané v pozici sn-2 glycerolového základu fosfolipidù. Arachidonát je uvolòován hydrolýzou fosfolipázou A2 nebo kombinovaným pùsobením fosfolipázy C a diglyceridlipázy. Vìtšina arachidonátu je inkorporována ve fosfatidylcholinu, fosfatidylinozitolu a fosfatidyletanolaminu. V mozku tvoøí arachidonát až 10 % z celkových mastných kyselin. Úloha cholesterolu, fosfolipidù a PUFA je již dlouho diskutována v nìkterých biochemických hypotézách afektivních poruch, které vycházejí z pøedpokladu, že pro správný vývoj a funkci mozkových struktur je nezbytný normální neuronální lipidový metabolismus. Mechanismy pùsobení n-3 a n-6 nenasycených mastných kyselin pøi normální nebo patologické funkci neuronální aktivity nejsou dostateènì známy, ale je zøejmé, že dokosahexaenová kyselina je hlavní n-3 mastná kyselina v mozku a že eikosapentaenová kyselina (20:5, n-3) má významnou úlohu jako protizánìtlivý prekurzor. Kyselina arachidonová je u lidí prekurzorem prostaglandinù, prostacyklinù, tromboxanù a leukotrienù. Obecnì mohou být nenasycené mastné kyseliny spojeny s mnoha aspekty funkce neuronù, vèetnì neurotransmise, fluidity membrán, regulace receptorù, pøenašeèù a iontových kanálù a genové exprese.

1.3.3 MEMBRÁNOVÝ TRANSPORT Lipidové dvojné vrstvy jsou málo propustné pro ionty a polární molekuly. Procesy spojené s pøenosem molekul pøes membránu jsou dvojího typu: n nespecifická permeace – lze ji charakterizovat parametry prosté difuze; s rostoucí

rozpustností v lipidech je pasivní difuze látek pøes membránu rychlejší;

n zprostøedkovaný transport.

Na zprostøedkovaném transportu látek se obvykle podílejí membránové proteiny (pøenašeèe, transportéry), nìkdy také pinocytóza nebo exocytóza. Tento transport mùže být jednak pasivní (tzv. usnadnìná difuze), pøi nìmž jsou specifické molekuly pøenášeny ve smìru svého koncentraèního gradientu, jednak aktivní, pøi nìmž dochází k pohybu urèitých molekul proti jejich koncentraènímu gradientu. Pro pøenos nervového vzruchu jsou zvláštì dùležité ionofory, které mìní propustnost membrány pro rùzné ionty. Ionofory jsou dvojího typu: n pøenašeèe – vážou urèitý iont na jedné stranì membrány a uvolòují jej na stranì

druhé;

28

/

Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie

n iontové kanály – specializované proteinové komplexy pøeklenující membránu

a obsahující hydrofilní póry, jimiž mohou ionty difundovat ve smìru svých elektrochemických gradientù.

Hlavní kritéria pro klasifikaci iontových kanálù jsou vodivost, iontová selektivita, øízení (tj. zpùsob jejich otevírání a zavírání) a citlivost na blokátory a modulátory vlastností kanálù. Pro studium vlastností tìchto membránových proteinù se používá metoda terèíkového zámku („patch clamp“), umožòující mìøení proudu procházejícího jednotlivými iontovými kanály. Proud procházející jedním iontovým kanálem je typicky 1–20 pA, což odpovídá pøenosu 0,6–12.107 iontù za sekundu. Tato rychlost pøenosu odpovídá tomu, že ionty pøes pór difundují. Aktivní transport iontù zprostøedkovaný pøenašeèem je vìtšinou mnohem pomalejší (102–104 iontù za sekundu).

Obr. 1.6 Pøenos látek pøes membrány PKA – proteinkináza typu A, cAMP – cyklický adenozinmonofosfát, ACh – acetylcholin, ATP – adenozintrifosfát, ADP – adenozindifosfát

Vodivost iontových kanálù se pohybuje obvykle v rozsahu 5–400 pS (S – siemens, [W-1]). Vyskytují se kanály propouštìjící buï kationty, anionty, nebo obojí, ale existují i kanály selektivní pro jednotlivé ionty (sodíkový, draslíkový, vápníkový, chlorový).

Základy neurobiologie a neurochemie

/

29

Nìkteré kanály jsou stále otevøené, zatímco jiné jsou øízené. Prosakovací („leakage“) kanály jsou tvoøeny transmembránovými proteiny a umožòují difuzi polárních molekul (napø. vody). Øízené kanály se vyskytují v otevøeném nebo zavøeném stavu, pøièemž dynamická rovnováha tìchto stavù mùže být ovlivnìna zmìnami membránového potenciálu u napìťovì øízených kanálù nebo vazbou ligandu u ligandem øízených kanálù (ligandem mùže být napø. neurotransmiter, hormon, nitrobunìèné Ca2+, cyklický adenozinmonofosfát – cAMP –, G protein) nebo také fyzikálními vlivy (napø. teplotou).

1.3.4 RECEPTORY Receptor je makromolekula specializovaná na pøenos informace. Lze jej definovat jako specifické vazebné místo s funkèními vztahy. Funkèními vztahy se pøi synaptickém pøenosu nervového signálu rozumí procesy vyvolané vazbou neurotransmiteru nebo jeho agonisty, které vedou ke zmìnì propustnosti synaptické membrány pro urèité ionty nebo k jiným specifickým zmìnám vlastností cílových bunìk, jako je regulace obecného metabolického stavu, syntézy, ukládání a uvolòování neurotransmiterù, senzibility receptorù, organizace a struktury cytoskeletu, genové exprese apod.

Receptorový komplex obvykle zahrnuje: n rozpoznávací místo, ke kterému se specificky váže látka, na niž je receptor citlivý; n transdukèní prvek, který pøevádí signál o navázání aktivující látky; n efektorový systém, který zajišťuje bunìènou odezvu.

Receptory jsou dynamické systémy, které se mohou pøizpùsobovat vnìjším podmínkám, a vyrovnávat tak napø. zmìny v dostupnosti neurotransmiterù; mùže být regulován jak poèet receptorù, tak jejich vlastnosti. Neurotransmiterové receptory buï obsahují interní iontový kanál, nebo se jedná o receptorový komplex zahrnující kromì proteinu se specifickým vazebným místem i transdukèní prvek (obvykle G protein) a efektorový systém (iontový kanál, adenylátcykláza, fosfolipáza C), který zajišťuje bunìènou odezvu.

Pro urèitý neurotransmiter existuje obvykle více podtypù receptorù, které mohou nebo nemusejí mít stejný nebo podobný transdukèní prvek a efektorový systém. Na synapsích se mohou vyskytovat postsynaptické i presynaptické receptory, což umožòuje zpìtnovazebné a køížové ovlivòování pøenosu signálu. Více informací o vlastnostech, klasifikaci a funkci receptorù umožòujících synaptický pøenos signálu je uvedeno v kapitole 3.

1.3.4.1 Regulace Receptory jsou dynamické systémy, které se mohou pøizpùsobovat, a vyrovnávat tak napø. zmìny v dostupnosti neurotransmiterù. Rozlišují se dva typy regulace receptorù: n Regulace zmìnou poètu receptorù, kdy dochází v odezvì na dlouhodobou fy-

ziologickou stimulaci ke snížení (downregulaci) èi zvýšení (upregulaci) hustoty

30

/

Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie

receptorových vazebných míst pro agonisty. Mùže docházet také k relativnì rychlejšímu zanoøování receptorù do cytoplazmy (sekvestraci). Snížení poètu receptorù mùže být také dùsledkem snížení poloèasu jejich života nebo zmìny exprese pøíslušných genù. n Regulace vlastností receptorù, kdy dochází ke zmìnì odezvy na stimulaci recep-

toru. Úlohu zde mohou hrát také vzájemné vztahy mezi rùznými receptorovými systémy.

Vìtšinou je rozlišování tìchto dvou typù regulace umìlé; napø. desenzibilizace receptoru mùže být zpùsobena obìma mechanismy. Desenzibilizací se rozumí èasné (bìhem minut) snížení odezvy na interakci agonisty s receptorovým vazebným místem. Homologní desenzibilizace vzniká obvykle pøi kontinuálním vystavení receptoru jeho transmiteru nebo jiné látce specificky s ním interagující. Fosforylace receptorù potom vede k jejich odpojení z pøenosového systému a odstranìní z bunìèného povrchu; dochází tedy ke ztrátì odpovìdi pouze na urèitý ligand. Heterologní desenzibilizace mùže vzniknout pøi interakci aktivních látek se systémem druhých poslù.

Funkce receptorù je v tomto pøípadì regulována jejich fosforylací, ale nedochází ke snížení jejich poètu a dochází ke ztrátì odpovìdi na více ligandù.

Mechanismy desenzibilizace: n zmìny ve spojení podjednotek aktivních molekul (fosforylací, ribozylací, zmìnou

membránových lipidù, interakcí arrestinù s receptory atd.);

n tvorba poslù, kteøí aktivují látky pùsobící inhibiènì na receptor; n tvorba receptorových shlukù nebo jejich rozptylování (zprostøedkováno cytoske-

letem);

n internalizace receptorù (endocytózou).

1.3.4.2 Adaptace Pøizpùsobení (adaptace) receptorù, zahrnující regulaci poètu receptorù, mùže vést k tìmto jevùm, které lze pochopit na základì zpìtnovazebného pùsobení v pøenosových systémech a vlivem interakcí rùzných (níže uvedených) neurotransmiterových systémù: n Reaktivní (kompenzaèní) hyperfunkce je vyrovnání nedostateèné bunìèné

odezvy zpùsobené sníženou dostupností neurotransmiteru (napø. pøi depresivní poruše); projevuje se zvýšením poètu receptorù. Jedná se o základ hypersenzitivity, která mùže vzniknout, když se obnoví dostupnost neurotransmiteru pøi zvýšené hustotì receptorù (napø. pøi pøesmyku do manické epizody u bipolární afektivní poruchy).

n Sekundární hypofunkce je opaèný jev, kdy pøi nedostatku urèitého neurotrans-

miteru dojde k souèasnému snížení poètu odpovídajících receptorù (napø. pøi Alzheimerovì, Huntingtonovì nebo Parkinsonovì chorobì).

Základy neurobiologie a neurochemie

/

31

n Adaptivní hypofunkce vzniká pøi hyperaktivitì urèitého neurotransmiteru, tj. pøi

jeho nadmìrném nebo èastém uvolòování. Dochází k desenzibilizaci v dùsledku snížení poètu receptorù i jejich schopnosti vyvolat odpovìï na stimulaci.

n Sekundární hyperfunkce je jiný typ odezvy na nadbytek neurotransmiteru, kdy

dochází ke zvýšení denzity receptorù. Byla pozorována experimentálnì a zøejmì nastává v urèitých fázích nìkterých onemocnìní (napø. pøi schizofrenii mùže být zvýšení dopaminergní inervace doprovázeno souèasným zvýšením D2 receptorù) a pøi intoxikaci léky (napø. amfetaminy).

RECEPTOR reaktivní hyperfunkce

normální funkce

sekundární hyperfunkce

adaptivní sekundární hypofunkce, hypofunkce desenzibilizace

NEUROTRANSMITER

Obr. 1.7 Pøizpùsobení receptorù Podle: Fišar, Z.: Biochemické hypotézy afektivních poruch. Praha, Galén 1998.

Poznámky: n Nìkteré receptory mají velmi krátký poloèas existence, napø. benzodiazepinové receptory jen nìkolik hodin. n Receptorové hypotézy duševních poruch pøedpokládají, že s onemocnìním a jeho léèbou jsou spojeny zmìny v receptorech, hlavnì monoaminových (jejich transdukèním prvkem je obvykle G protein a efektorový systém je adenylátcyklázový, guanylátcyklázový, fosfoinozitidový nebo se jedná o iontové kanály øízené aktivovanými G proteiny) a aminokyselinových. n Desenzibilizace byla nejlépe prozkoumána u b-adrenergních receptorù, které jsou bìhem nìkolika minut pùsobení agonisty fosforylovány kinázou b-adrenergních receptorù, což umožní navázání b-arrestinu k receptoru a ten se poté odpojí od G proteinu. Pøenos signálu se tak zastaví a dochází k sekvestraci receptoru, tj. k jeho odlouèení z bunìèného povrchu do nitrobunìèných struktur.

Dalšími zpùsoby regulace receptorù jsou transkripèní, posttranskripèní a posttranslaèní regulaèní mechanismy.

32

/

Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie

1.3.4.3 Inhibice Interakce neurotransmiteru se specifickým receptorem nastává na jednom aktivním (specifickém), rozpoznávacím místì nebo i na více tìchto místech a vede k aktivaci receptorového systému. Rùzná léèiva soutìží s neurotransmiterem o obsazení tìchto rozpoznávacích míst (kompetitivní látky). Pùsobení nìkterých psychofarmak mùže být úplnì nebo èásteènì identické jako u fyziologického ligandu; hovoøíme o úplných nebo èásteèných (parciálních) agonistech. Podobnì u inhibitorù mluvíme o úplných nebo èásteèných (parciálních) antagonistech. Inverzní agonisté vedou k opaènému efektu než plní agonisté. Nehledì ke kompetici vytváøejí nìkteré látky ireverzibilní vazby se skupinami v rozpoznávacích místech – jsou oznaèovány jako blokátory. Látky, které se vážou k vazebným místùm na receptorovém komplexu tak, že nedochází ke kompetici s neurotransmiterem, jsou oznaèovány jako nekompetitivní. Konformaèní zmìny vyvolané vazbou nekompetitivních látek však mohou ovlivnit jak vazbu neurotransmiteru k receptoru, tak pøenos signálu o jeho vazbì.

V mnoha pøípadech jsou vazebná místa lokalizována v místech kontaktu proteinového receptoru a fosfolipidové dvojné vrstvy a mohou být obsazována molekulami rozpustnými v lipidech. Zmìny ve fosfolipidové dvojné vrstvì (napø. zmìny fluidity nebo zmìny fosfolipidového složení) proto mohou modifikovat aktivaci receptorového systému.

Poznámka: Napø. na nikotinovém acetylcholinovém receptoru existují dvì kompetitivní místa na podjednotkách a, jedno nekompetitivní místo s vysokou afinitou uprostøed póru a dalších asi tøicet nekompetitivních míst s nízkou afinitou v jiných oblastech receptoru.

Analogicky s enzymovou kinetikou lze reverzibilní inhibici nebo aktivaci receptorových systémù, vztaženou k rozpoznávacím místùm pro neurotransmitery, rozdìlit do øady typù (obr. 1.8, tab. 1.1). Ve skuteènosti je situace složitìjší, neboť pøenos signálu je èasto vícestupòový proces a funkci receptorového systému mohou zpìtnì ovlivòovat procesy vyvolané jeho aktivací nebo aktivací jiného receptorového systému.

Základy neurobiologie a neurochemie

/

33

Obr. 1.8 Schéma pro rùzné typy inhibice receptorového systému Tab. 1.1 Typy inhibice receptoru plnì kompetitivní inhibice

inhibitor (úplný antagonista) se váže na totéž vazebné místo jako neurotransmiter, ale nedochází k aktivaci receptorového systému

parciálnì kompetitivní inhibice

inhibitor (parciální antagonista) se váže na místo blízké vazebnému místu neurotransmiteru, èímž snižuje afinitu pro neurotransmiter

plnì nekompetitivní inhibice

vazba inhibitoru neovlivòuje vazbu neurotransmiteru, ale znemožòuje aktivaci receptorového systému

parciálnì nekompetitivní inhibice

vazba inhibitoru neovlivòuje vazbu neurotransmiteru, ale snižuje aktivaci receptorového systému

plnì akompetitivní inhibice

teprve vazba neurotransmiteru umožní vazbu inhibitoru, který poté znemožní další aktivaci receptorového systému

parciálnì akompetitivní inhibice

vazba neurotransmiteru umožòuje vazbu inhibitoru, ale i poté dochází k èásteèné aktivaci receptorového systému

smíšená inhibice

ovlivnìna je afinita pro neurotransmiter i jeho schopnost aktivovat receptorový systém (napø. akompetitivní inhibice)

1.3.4.4 Struktura Vlastnosti receptorù obsahujících interní iontový kanál: n obvykle mají pìt podjednotek, každou se ètyømi transmembránovými doménami; n existuje variabilita tìchto receptorù (v závislosti na složení z podjednotek), a tedy

i selektivita (existují nevyøešené možnosti cílené terapie);

n jsou rychlé – odezva 10 µs po navázání agonisty; nìkteré jsou pomalejší, napø.

N-metyl-D-aspartátové (NMDA);

n excitaèní zpùsobují depolarizaci membrány (Na+ dovnitø, K+ ven); n inhibièní zpùsobují stabilizaci membránového potenciálu (Cl- dovnitø);

34

/

Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie

n asi 60 % receptorù v CNS pùsobí pøes excitaèní aminokyseliny (hlavní agonista je

glutamát).

Vlastnosti receptorù spojených s G proteiny: n mají dva typy vazebných míst:

o pro navázání agonisty (malí agonisté, napø. katecholaminy, se vážou uvnitø re-

ceptoru; peptidy a další na vnìjším povrchu),

o pro navázání G proteinu (vazebné místo je na cytoplazmaticky lokalizované

èásti receptoru);

n fosforylace receptoru vede ke znemožnìní jeho interakce s G proteinem; n mají sedm transmembránových domén, receptory pro monoaminové a purinové

neurotransmitery a pro vìtšinu neuropeptidù patøí do skupiny receptorù podobných rhodopsinu, ponìkud odlišnou strukturu mají receptory pro excitaèní aminokyseliny (glutamátové metabotropní) a pro nìkteré neuropeptidy; n všechny peptidové transmitery pùsobí pøes G proteiny; vìtšina patøí do skupiny receptorù podobných rhodopsinu – pro nìkteré z nich existují i nepeptidoví antagonisté a agonisté.

Obr. 1.9 Struktura receptorù spojených s G proteiny (podobných rodopsinu) Podle: Schwartz, T. W., Hjorth, S. A.: TiPS Receptor and Ion Channel Nomenclature Supplement 1996.

Základy neurobiologie a neurochemie

/

35

1.3.4.5 Charakteristiky V receptorových studiích je vazba ligandu k membránovým vazebným místùm charakterizována zdánlivou disociaèní konstantou, Kd, a vazebnou kapacitou, Bmax.

Disociaèní konstanta je základní velièina pro charakterizaci vztahu struktura – funkce pøi interakcích neurotransmiteru nebo léèiva se specifickým receptorem. Lze ji použít i pro charakterizaci interakcí léèivo-lipidové dvojné vrstvy, kdy je však ponìkud odlišný zpùsob interpretace.

Vyšší afinita intramembránového vazebného místa mùže být zpùsobena jak vhodnìjší strukturou ligandu vzhledem k požadavkùm vazebného místa, tak vyšší lokální koncentrací nebo vhodnìjší konformací a orientací ligandù v lipidové dvojné vrstvì.

Pro výpoèet parametrù saturovatelné specifické vazby k intramembránovým místùm je tedy vhodnìjší použít koncentraci ligandu v dvojné vrstvì místo koncentrace volného ligandu. Spoètená efektivní disociaèní konstanta potom odpovídá zdánlivé disociaèní konstantì korigované na akumulaci ligandu. Vynásobením zdánlivé disociaèní konstanty hodnotou rozdìlovacího koeficientu je ovšem provedena jen velmi hrubá korekce, neboť distribuce molekul v membránì je nerovnomìrná – v urèitých oblastech lipidové dvojné vrstvy mohou vznikat mnohem vyšší koncentrace ligandu, než odpovídá prùmìrné hodnotì. Na druhou stranu nemusí být proteinová vazebná místa zanoøena v dvojné vrstvì stejnì hluboko, jako je lokalizována vìtšina ligandu. Nesmíme však zapomenout, že uvedené korekce platí jen pro vazbu k intramembránovým místùm, neboť pro vazebná místa na povrchu membrány (pøístupná pøímo z vodného prostøedí) mùže mít akumulace ligandu v lipidové dvojné vrstvì opaèný efekt a projevit se jako úbytek dostupného volného ligandu; disociaèní konstanta takových míst je potom nepøímo vztažena k rozdìlovacímu koeficientu léèiva v membránách. Velký vliv na koncentraci molekul nesoucích náboj v bezprostøední blízkosti povrchu membrány má její povrchový náboj; vazebné parametry potom musejí být korigovány na elektrostatické vlastnosti membrán (kap. 5.2).

1.3.4.6 Molekulární evoluce receptorù Variabilita receptorù je zøejmì zpùsobena jejich molekulární evolucí. Receptory spojené s G proteiny existují u živoèichù od kvasinek po èlovìka. Na základì analýzy procenta aminokyselinové homologie mezi rùznými druhy byla urèena rychlost molekulární evoluce tìchto receptorù na 1 % za 10 milionù let. Protože tøi hlavní tøídy serotoninových (5-HT) receptorù (tj. 5-HT1, 5-HT2, 5-HT6) jsou identické z asi 24 %, lze odhadnout vznik prvotního 5-HT receptoru na dobu pøed 750 miliony lety, tedy pravdìpodobnì pøed evolucí muskarinových, dopaminových a adrenergních receptorových systémù. To znamená, že: n mohou existovat další 5-HT podtypy s homologií < 25 % k dosud identifikovaným

subtypùm a mùže být tìžké je odhalit s použitím technik založených na sledování homologie; n mùže existovat øada podtypù 5-HT6 receptorù (jsou staré kolem 750 milionù let); n bezobratlí mohou mít stejnou multiplicitu 5-HT receptorù jako obratlovci a tyto receptory mohou být velmi odlišné od savèích systémù; n muskarinové, dopaminergní a adrenergní receptory jsou mnohem více homologní s 5-HT1 než s 5-HT2 a 5-HT6 – je tedy možné, že receptorové systémy pro další

36

/

Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie

biogenní aminy se vyvinuly po vzniku podtypù 5-HT1, 5-HT2 a 5-HT6 a všechny mají pùvod v prvotním 5-HT receptoru.

1.3.5 MEMBRÁNOVÉ PØENAŠEÈE Membránové pøenašeèe (transportní proteiny, transportéry, bílkovinné nosièe, „carriers“) umožòují jednak usnadnìnou difuzi (pøenos ve smìru chemického nebo elektrického gradientu), jednak aktivní transport (proti gradientu). Tyto proteiny mohou být uniportní (pøenášejí jednu látku jedním smìrem), symportní (pøenášejí více látek jedním smìrem) nebo antiportní (vymìòují jednu látku za jinou). Aktivní transport mùže být primární, pokud využívá volnou energii získanou obvykle hydrolýzou ATP, nebo sekundární, pokud využívá energii uloženou v gradientu elektrochemického potenciálu pøes membránu.

K toku iontù pøes membránu dochází nejen pøi aktivaci iontových kanálù, ale i v ustáleném stavu. Vyrovnání iontových gradientù by znamenalo bunìènou smrt, proto jsou prùbìžnì obnovovány pomocí transportních proteinù, oznaèovaných jako iontové pumpy (primární aktivní transport). Nejvýznamnìjší je sodno-draselná pumpa, resp. sodno-draselná ATPáza (Na+K+-ATPáza), která pøenáší sodík vnì a draslík dovnitø buòky. Energie získaná hydrolýzou jedné molekuly ATP umožòuje souèasný transport 3 iontù Na+ ven a 2 iontù K+ dovnitø buòky, èímž se udržují nebo obnovují základní iontové gradienty. Jedná se o elektrogenní pumpu, jejíž èinnost zpùsobuje hyperpolarizaci membrány, a tedy do urèité míry pøispívá k nastavení klidového potenciálu.

Pro pøenos signálu v CNS jsou dùležité tyto pøenašeèe pro neurotransmitery (obr.

1.10): n Transportní proteiny závislé na Na+ a Cl-: Uptake neurotransmiteru uskuteèòova-

ný tìmito pøenašeèi je závislý na kotransportu Na+ a Cl-. Jejich význam v neuronové aktivitì je odvozován hlavnì z úèinkù nìkterých psychotropních látek (antidepresiv, kokainu, amfetaminù) blokujících zpìtný aktivní transport (reuptake) neurotransmiterù do presynaptických zakonèení nebo usnadòujících jejich výdej. Tyto pøenašeèe tak ovlivòují dobu setrvání a koncentraci neurotransmiteru uvolnìného do synaptické štìrbiny. Jsou lokalizovány v plazmatické membránì a mají dvanáct transmembránových domén. Slouží k pøenosu serotoninu (5-HT), noradrenalinu (NA), dopaminu (DA), GABA, prolinu, glycinu, taurinu, betainu, kreatinu.

n Vezikulární transportní proteiny: Umožòují akumulaci neurotransmiterù v sy-

naptických váècích závislou na pH. Pùsobí na nì napø. reserpin a tetrabenazin.

n Transportní proteiny závislé na Na+: Používají jako substráty glutamát a aspartát;

nacházejí se hlavnì v gliových buòkách. Mají šest až dvanáct transmembránových domén; selektivním inhibitorem je napø. kainát.

Základy neurobiologie a neurochemie

/

37

n Transportní proteiny regulované osmoticky (osiøelé transportní proteiny,

„orphan transporters“) se vyskytují v mozku i v periferii, ale jejich funkce není dostateènì známa.

Obr. 1.10 Membránové pøenašeèe pro neurotransmitery Podle: Caron, M. G.: TiPS Receptor and Ion Channel Nomenclature Supplement 1996.

Monoaminové neurotransmitery jsou z mimobunìèného prostoru odstraòovány transportními proteiny závislými na Na+ a Cl-, lokalizovanými v plazmatické membránì presynaptických zakonèení. Je zøejmé, že tyto pøenašeèe urèují trvání a velikost postsynaptické odezvy. Pøedpokládá se, že zpìtné vychytávání (reuptake) neurotransmiterù má tøi základní dùsledky: n koncentrace neurotransmiteru ve štìrbinì je snižována rychleji než pøi pouhé di-

fuzi – to umožòuje lepší èasové rozlišení následných dìjù;

38

/

Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie

n úèinky neurotransmiteru jsou omezeny na menší plochu, což dovoluje funkci ana-

tomicky blízkých, chemicky identických, ale funkènì odlišných synapsí;

n neurotransmiter mùže být po pøenosu do presynaptického zakonèení znovu použit.

Pøedmìtem studia jsou pøedevším transportní proteiny pro noradrenalin (NET), dopamin (DAT) a serotonin (SERT, 5-HTT), které se oproti ostatním pøenašeèùm vyznaèují vysokoafinní vazbou kokainu a amfetaminu, NET a SERT také vazbou tricyklických antidepresiv. SERT je inhibován také selektivními inhibitory reuptake serotoninu (SSRI), což jsou úèinná antidepresiva. Inhibice reuptake neurotransmiteru vede k prodloužení doby jeho zvýšené mimobunìèné koncentrace a receptory mohou být aktivovány déle a na vìtší vzdálenost od synapse.

Tab. 1.2 Dùsledky reuptake neurotransmiteru Koncentrace neurotransmiteru ve štìrbinì je snižována rychleji než pøi pouhé difuzi, což umožòuje lepší èasové rozlišení následných dìjù. Úèinky neurotransmiteru jsou omezeny na menší plochu, což dovoluje funkci anatomicky blízkých, chemicky identických, ale funkènì odlišných synapsí.

Neurotransmiter mùže být po pøenosu do presynaptického zakonèení znovu použit.

Tab. 1.3 Membránové pøenašeèe pro neurotransmitery typ pøenašeèe

monoaminové pøenašeèe

GABA pøenašeèe

glycinové pøenašeèe

nukleosidové pøenašeèe

oznaèení podtypu

ak

NET (noradrenalinový pøenašeè)

617

SERT (serotoninový pøenašeè) DAT (dopaminový pøenašeè) VMAT-1 (vezikulární monoaminový pøenašeè)

630 620 525

VMAT-2 (vezikulární monoaminový pøenašeè)

514

GAT-1 (GABA pøenašeè typu 1) GAT-2 (GABA pøenašeè typu 2) GAT-3 (GABA pøenašeè typu 3) BGT-1 (betainový pøenašeè) VGAT (vezikulární GABA pøenašeè) GlyT-1 (glycinový pøenašeè typu 1) GlyT-2 (glycinový pøenašeè typu 2)

599 602 632 614 525 638 797

ENT1 ENT2 CNT1 CNT2 CNT3

456 456 650 658 691

Pokraèování