EB1035696

Kateřina Kopečková a kolektiv

Vzácná onemocnění

Děkujeme společnostem, které v této publikaci inzerují nebo její vydání jiným způsobem podpořily (v abecedním pořadí):

Biogen (Czech Republic) s.r.o.

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.

ELI LILLY ČR, s.r.o.

Novartis s.r.o.

Pfizer, s.r.o.

Vertex Pharmaceuticals (Czech Republic) s.r.o.

Kateřina Kopečková a kolektiv

Vzácná onemocnění

Grada Publishing

Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno. Automatizovaná analýza textů nebo dat ve smyslu čl. 4 směrnice 2019/790/EU a použití této knihy k trénování AI jsou bez souhlasu nositele práv zakázány

doc. MUDr. Kateřina Kopečková, Ph.D., a kolektiv

VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ

Editor:

doc. MUDr. Kateřina Kopečková, Ph.D. Onkologická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

Kolektiv autorů:

Bc. Anna Arellanesová

MUDr. Miroslava Balaščaková, Ph.D.

doc. MUDr. Jiří Bonaventura, Ph.D., FESC

MUDr. Monika Bradáčová

MUDr. Eva Březinová, Ph.D.

prof. MUDr. Pavla Doležalová, CSc.

prof. MUDr. Taťjana Dostálová, Ph.D., DrSc., MBA

prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D.

prof. MUDr. Edgar Faber, CSc.

doc. MUDr. Libor Fila, Ph.D.

doc. MUDr. Soňa Fraňková, Ph.D.

doc. MUDr. Jana Haberlová, Ph.D.

MUDr. Markéta Havlovicová

prof. MUDr. Tomáš Honzík, Ph.D.

MUDr. Šárka Horáčková Fingerhutová, Ph.D.

doc. MUDr. Zdenka Hrušková, Ph.D.

prof. MUDr. Hana Jedličková, Ph.D.

MUDr. Martin Klein, Ph.D.

MUDr. Alena Kokešová, Ph.D., MBA

MUDr. Bohdan Kousal, Ph.D.

Recenzent:

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA

prof. MUDr. Viktor Kožich, CSc.

prof. MUDr. Pavel Kršek, Ph.D.

prof. MUDr. Petra Lišková, M.D., Ph.D.

prof. MUDr. Milan Macek ml., DrSc., MHA

prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D.

MUDr. Edita Marvanová

MUDr. Anna Nohejlová Medková

doc. MUDr. Alena Paříková, Ph.D.

MUDr. Kateřina Slabá, Ph.D.

doc. MUDr. Ondřej Souček, Ph.D.

MUDr. Bc. Samuel Stanovský

prof. MUDr. Anna Šedivá, DSc.

doc. MUDr. Jan Šperl, CSc.

prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D.

MUDr. Karel Švojgr, Ph.D.

Prof. MUDr Vladimír Tesař, DrSc., MBA, FERA, FASN, FISN

MUDr. Pavel Tesner, Ph.D.

MUDr. Ing. Marie Vajter

doc. MUDr. Markéta Vlčková, Ph.D.

doc. MUDr. Martin Vyhnálek, Ph.D.

MUDr. Alena Zumrová, Ph.D.

III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně

5. kapitola je podpořena grantem AZV NW24-07-00042, 6. kapitola granty GACR 24-10324S a AZV NW24-06-00083, 7. kapitola projektem (MZ ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 (FN Motol), 8. kapitola vznikla za podpory nadace Pohyb bez pomoci, 10. kapitola byla podpořena grantem NPO č. LX22NPO5107 (MŠMT): Financováno Evropskou unií – Next

Generation EU, 19. kapitola projektem RVO-VFN64165/2012 VFN v Praze a v rámci programu Cooperatio, vědní oblast „Pediatrie“ a „Metabolické a endokrinní nemoci“, 21. kapitola Projektem koncepčního rozvoje výzkumné organizace Ministerstva zdravotnictví České republiky 00023728 –

Revmatologický ústav a Evropskou referenční sítí pro vzácné nemoci pojivové tkáně a muskuloskeletální onemocnění (ERN ReCONNET).

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

Obrázky dodali autoři. Obrázky 8.1–8.4 překreslil a upravil Jiří Hlaváček. Obrázek 9.3 byl na základě licence CC BY 4.0 převzat z článku Wirrell EC, Nabbout R, Scheffer IE, et al. Methodology for classification and definition of epilepsy syndromes with list of syndromes: Report of the ILAE Task Force on Nosology and Definitions. Epilepsia. 2022;63:1333–1348.

Na obálce: grafický list č. 4 z cyklu Přírodopis, ručně kolorovaná akvatinta, 1973–2012, byl použit se svolením autora Jana Švankmajera.

Cover Illustration © Jan Švankmajer, 2025

Cover Design © Grada Publishing, a.s., 2025

© Grada Publishing, a.s., 2025

Vydala Grada Publishing, a.s.

U Průhonu 22, Praha 7 jako svou 10214. publikaci Šéfredaktorka lékařské literatury MUDr. Michaela Lízlerová

Odpovědná redaktorka Eva Frašková, Mgr. Klára Procházková

Jazyková korektura a redakce Mgr. Hana Reslová Dušková, Jindřiška Bláhová

Sazba a zlom Monika Vejrostová

Počet stran 454

1. vydání, Praha 2025

Vytisklo TISK CENTRUM, s.r.o, Moravany u Brna

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-271-8191-9 (pdf)

ISBN 978-80-271-5469-2 (print)

Editor

doc. MUDr. Kateřina Kopečková, Ph.D.

Onkologická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

Kolektiv autorů

Bc. Anna Arellanesová Česká asociace pro vzácná onemocnění (ČAVO)

MUDr. Miroslava Balaščaková, Ph.D. Ústav biologie a lékařské genetiky 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

doc. MUDr. Jiří Bonaventura, Ph.D., FESC

Kardiologická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

MUDr. Monika Bradáčová Plicní oddělení Kroměřížské nemocnice, a. s.

MUDr. Eva Březinová, Ph.D.

I. dermatovenerologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice u svaté Anny v Brně

prof. MUDr. Pavla Doležalová, CSc.

Centrum dětské revmatologie, Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

prof. MUDr. Taťjana Dostálová, Ph.D., DrSc., MBA

Stomatologická klinika dětí a dospělých 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D.

Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno

prof. MUDr. Edgar Faber, CSc.

Hematoonkologická klinika Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc

doc. MUDr. Libor Fila, Ph.D.

Pneumologická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

doc. MUDr. Soňa Fraňková, Ph.D.

Klinika hepatogastroenterologie Institutu klinické a experimentální medicíny

doc. MUDr. Jana Haberlová, Ph.D.

Centrum vysoce specializované péče pro neuromuskulární onemocnění v dětském věku, Klinika dětské neurologie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

MUDr. Markéta Havlovicová

Ústav biologie a lékařské genetiky 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

prof. MUDr. Tomáš Honzík, Ph.D.

Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

MUDr. Šárka Horáčková Fingerhutová, Ph.D.

Centrum dětské revmatologie, Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

doc. MUDr. Zdenka Hrušková, Ph.D.

Klinika nefrologie 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

prof. MUDr. Hana Jedličková, Ph.D.

I. dermatovenerologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice u svaté Anny v Brně

MUDr. Martin Klein, Ph.D.

Revmatologická klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Revmatologického ústavu

MUDr. Alena Kokešová, Ph.D., MBA

Klinika dětské chirurgie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

doc. MUDr. Kateřina Kopečková, Ph.D. Onkologická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

MUDr. Bohdan Kousal, Ph.D. Oční klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

prof. MUDr. Viktor Kožich, CSc.

Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

prof. MUDr. Pavel Kršek, Ph.D.

Klinika dětské neurologie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

prof. MUDr. Petra Lišková, M.D., Ph.D.

Centrum klinické oční genetiky, Oční klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

prof. MUDr. Milan Macek ml., DrSc., MHA

Ústav biologie a lékařské genetiky 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D.

Neurologická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

MUDr. Edita Marvanová

I. dermatovenerologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice u svaté Anny v Brně

MUDr. Anna Nohejlová Medková

Onkologická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

doc. MUDr. Alena Paříková, Ph.D.

Klinika nefrologie Institutu klinické a experimentální medicíny

MUDr. Kateřina Slabá, Ph.D.

Pediatrická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno

doc. MUDr. Ondřej Souček, Ph.D.

Pediatrická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

MUDr. Bc. Samuel Stanovský

Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

prof. MUDr. Anna Šedivá, DSc. Ústav imunologie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

doc. MUDr. Jan Šperl, CSc.

Klinika hepatogastroenterologie Institutu klinické a experimentální medicíny

prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D.

Pediatrická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

MUDr. Karel Švojgr, Ph.D.

Klinika dětské hematologie a onkologie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., MBA, FERA, FASN, FISN

Klinika nefrologie 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

MUDr. Pavel Tesner, Ph.D.

Ústav biologie a lékařské genetiky 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

MUDr. Ing. Marie Vajter

Oční klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

doc. MUDr. Markéta Vlčková, Ph.D.

Ústav biologie a lékařské genetiky 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

doc. MUDr. Martin Vyhnálek, Ph.D.

Centrum hereditárních ataxií, Neurologická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

MUDr. Alena Zumrová, Ph.D.

Klinika dětské neurologie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

Recenzent

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA

III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. lékařské fakulty

Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně

Obsah

Úvodní slovo

1 Úvod do problematiky vzácných onemocnění a systém organizace péče v České republice a Evropské unii

(Kateřina Slabá, Milan Macek)

Úvod . .

1 .1 Definiční vymezení . . .

1 2 Prevalence VO, databáze a terminologické standardy

1 .3 Ultravzácná onemocnění a pacienti bez diagnózy

1 .4 Diagnostika VO a diagnostická odysea

1 .5 Centralizace péče a Evropské referenční sítě

1 .6 Diagnostika a léčba .

1 .7 Regulace a úhrady léčivých přípravků pro VO

1 .8 Evropská doporučení, národní plány a jejich implementace v ČR

1 .9 Přeshraniční zdravotní péče

2 Autoimunitní puchýřnatá onemocnění

(Eva Březinová, Edita Marvanová, Hana Jedličková) Úvod

2 .1 Etiopatogeneze

2 2 Subepidermální bulózní dermatózy (skupina pemfigoidu)

2 .3 Intraepidermální bulózní dermatózy (skupina pemfigu)

3 Vzácná onemocnění kostí

(Ondřej Souček) Úvod

3 .1 Osteogenesis imperfecta

.3 X-vázaná hypofosfatemie

3 .4 Vrozená hypofosfatázie

3 5 Chronická rekurentní multifokální osteomyelitida (chronická nebakteriální osteomyelitida)

4 Vzácná onemocnění v orofaciální oblasti

(Taťjana Dostálová, Milan Macek) Úvod

4 .1 Příklady onemocnění

4 .2 Diagnostika a terapie vzácných orofaciálních onemocnění

5 Vzácná chirurgicky řešitelná onemocnění novorozence: vrozené vady gastrointestinálního traktu, stěny břišní a bránice

(Alena Kokešová)

5 .1 Atrezie jícnu

Závěr

5

5 .3 Anorektální malformace

5 4 Hirschsprungova choroba

5 .5 Gastroschíza

5 .6 Omfalokéla

6 Vzácná oční onemocnění a jejich léčba

(Petra Lišková, Bohdan Kousal, Marie Vajter)

6 .1 Prevalence vzácných onemocnění oka

6 .2 Rozdělení vzácných onemocnění oka

6 3 Manifestace vzácných onemocnění oka

6 .4 Diagnostika vzácných onemocnění oka

6 .5 Hlavní skupiny vzácných onemocnění oka

6 .6 Management péče o pacienta se vzácnou chorobou oka

7 Vzácná endokrinní onemocnění dětského věku

Šumník)

7 .1 Vzácná onemocnění nadledvin

7 .2 Deficit růstového hormonu

7 3 Gravesova choroba

7 .4 Vrozené dysfunkce beta-buněk

7 .5 Vrozené syndromy inzulinové rezistence

7 .6 Primární hyperparatyreóza u dětí

7 .7 Rachitidy

8 Vrozená neuromuskulární onemocnění v dětském věku

(Jana Haberlová)

8 .1 Základní charakteristika vrozených neuromuskulárních nemocí

8 .2 Jednotlivé typy dědičných NMD

Závěr .

9 Vzácné a komplexní epilepsie

(Petr Marusič, Pavel Kršek) Úvod .

9 .1 Stanovení diagnózy

9 .2 Etiologie epilepsií

9 .3 Komorbidity .

9 .4 Vývojové a epileptické encefalopatie

9 5 Epilepsie se spontánní remisí (self-limited)

9 .6 Příklady vzácných a komplexních epilepsií

9 .7 Systém péče o pacienty se vzácnou a komplexní epilepsií

Závěr .

10 Vzácná neurodegenerativní onemocnění mozku

(Martin Vyhnálek, Alena Zumrová) Úvod

10 .1 Specifika klasifikace, diagnostiky a léčby vzácných neurodegenerativních onemocnění

10 .2 Základní okruhy vzácných neurodegenerativních onemocnění

11 Vzácná onemocnění ledvin

(Alena Paříková) Úvod

11 .1 Nefrotický syndrom

11 .2 Alportův syndrom

11 .3 Ciliopatie

11 .4 Tubulopatie

11 .5 Vrozené abnormality ledvin a močového traktu

11 .6 Hemolyticko-uremický syndrom (HUS)

12 Vzácná respirační onemocnění

(Libor Fila) Úvod

12 .1 Cystická fibróza

12 .2 Primární ciliární dyskineze

12 .3 Deficit α1-antitrypsinu

12 .4 Intersticiální plicní procesy

12 .5 Chronická dysfunkce štěpu

Závěr

13 Vzácné nádory

(Kateřina Kopečková, Anna Nohejlová Medková) Úvod

13 .1 Nádory hlavy a krku

13 .2 Nádory hrudníku

13 .3 Nádory trávicího traktu

13 .4 Gynekologické nádory

13 .5 Nádory urogenitálního systému

13 .6 Nádory centrálního nervového systému

13 .7 Endokrinní tumory

13 8 Gastrointestinální stromální tumory

13 .9 Neuroendokrinní nádory (NET)

14 Vzácná dětská onkologická onemocnění

(Karel Švojgr, Lucie Šrámková)

14 .1 Etiopatogeneze dětských nádorů

14 .2 Sporadické nádory a hereditární nádory

14 .3 Léčba dětských nádorů

14 .4 Pozdní následky

.6 Nádory centrálního nervového systému

.7 Lymfomy

15 Vzácná onemocnění krvetvorby

(Michael Doubek) Úvod

15 .1 Vzácné poruchy krvetvorby evidované v Evropské referenční síti vzácných nemocí

15 .2 Vrozené poruchy krvetvorby a dědičné predispozice k leukemiím

15 .3 Doporučená vyšetření u nemocných s podezřením na vrozenou poruchu krvetvorby

15 .4 Vybrané syndromy s vrozenou poruchou krvetvorby

15 .5 Léčba

15 .6 Sledování a prevence pacientů s predispozicemi

16 Syndromy s rizikem nádorového onemocnění

16 .1 Úloha zárodečného genomu jedince v etiologii nádorových onemocnění .

16 .2 Nádorové syndromy

Závěr

17 Onemocnění srdce

(Jiří Bonaventura)

Úvod

17 .1 Vrozené srdeční vady

17 .2 Arytmické syndromy

17 3 Kardiomyopatie

17 .4 Onemocnění aorty

17 .5 Nádorová onemocnění srdce

17 .6 Dyslipidemie .

17 .7 Vzácné příčiny arteriální hypertenze

17 .8 Vzácné příčiny koronárních syndromů

17 .9 Vzácné příčiny plicní hypertenze

18 Vzácná onemocnění zahrnující malformace a/nebo neurovývojové poruchy

(Markéta Vlčková, Miroslava Balaščaková, Markéta Havlovicová)

18 .1 Strukturální vs . funkční vady

18 .2 Vzácné syndromy a genomika

18 3 Příznaky vyvolávající podezření na vzácná onemocnění

18 .4 Geneticky podmíněné malformační syndromy

19 Dědičné poruchy metabolismu

(Tomáš Honzík, Samuel Stanovský, Viktor Kožich) Úvod

19 .1 Dědičnost DPM

19 2 Patogeneze a zjednodušená klasifikace DPM

19 .3 Jak poznat pacienta s DPM

19 .4 Léčba dětí s dědičnými poruchami metabolismu

20 Vzácná onemocnění jater

(Soňa Fraňková, Jan Šperl) Úvod

20 .1 Autoimunitní hepatitida

20 .2 Primární biliární cholangitida

20 .8 Porfyrie

21 Vzácná onemocnění pojivové tkáně a pohybového aparátu

(Martin Klein) Úvod .

21 .1 Systémový lupus erythematodes

21 .2 Systémová sklerodermie

21 .3 Idiopatické zánětlivé myopatie

21 .4 Sjögrenův syndrom

(Zdenka Hrušková, Vladimír Tesař, Pavla Doležalová) Úvod

22 .2 Autoinflamatorní onemocnění

(Šárka Horáčková Fingerhutová, Pavla Doležalová)

22 .3 Primární imunodeficience

(Anna Šedivá) Úvod

22 .4 Dětská revmatická onemocnění

(Pavla Doležalová) Úvod

23 Hereditární hemoragická teleangiektazie

(Monika Bradáčová, Edgar Faber)

23 .3 Klinický obraz

23 .4 Etiopatogeneze

23 .5 Dělení a charakteristika

.6 Diagnostika

23 .7 Terapie a prognóza

24 Pacientské organizace pro vzácná onemocnění

(Anna Arellanesová) Úvod

24 .1 K čemu slouží pacientské organizace pro vzácná onemocnění

24 .2 Pacientské organizace jako partneři odborníků v ERN

24 .3 Multidisciplinární týmy a pacientské organizace

24 .4 Účast pacientských organizací na správním řízení

24 .5 Pacientské organizace a vzdělávání

24 .6 Česká asociace pro vzácná onemocnění

24 .7 EURORDIS – Rare Diseases Europe

Seznam zkratek

Medailonky autorů

Souhrn

Summary

Rejstřík

Úvodní slovo

Dostává se vám do rukou publikace Vzácná onemocnění, která navazuje na monografii se stejným tématem vydanou před 11 lety. Rychlý vývoj nových poznatků z oblasti patogeneze, molekulární biologie a nových léčebných postupů byl stimulem k napsání této monografie. Jsme si vědomi, že se jedná o velmi heterogenní skupinu onemocnění s různou mírou vzácnosti a s rozdílnými způsoby diagnostiky, léčby i závažnosti. Přesto naší snahou bylo připravit stručný manuál především pro lékaře prvního kontaktu, pediatry, praktické lékaře a lékaře s interní specializací, kteří se s těmito diagnózami mohou setkat. Pro ně je především důležité pomyslet na tyto diagnózy a odeslat nemocné ke specialistům.

Na poli vzácných onemocnění byl učiněn výrazný pokrok i v rámci Evropy. Byla vytvořena síť expertních center, jejímiž členy je celá řada zdravotnických pracovišť v České republice. Velký podíl na osvětě této problematiky mají pacientské organizace jak v Evropě, tak i v České republice.

Srdečné poděkování patří autorům jednotlivých kapitol, předním českým expertům, kteří této publikaci věnovali čas i přes své vysoké pracovní vytížení. Dále děkuji recenzentovi knihy, panu profesoru Svačinovi, za jeho cenné podněty a připomínky, které významně přispěly ke kvalitě publikace. Poděkování patří též nakladatelství Grada Publishing za zařazení tohoto titulu do svého edičního plánu. V neposlední řadě děkuji také sponzorům, kteří finančně podpořili vydání knihy.

Věřím, že tato publikace poslouží v denní klinické praxi a přispěje k včasné diagnóze a zlepšení prognózy pacientů se vzácnými onemocněními.

Doc. MUDr. Kateřina Kopečková, Ph.D.

1 Úvod do problematiky vzácných

onemocnění a systém organizace

péče v České republice a Evropské unii

Kateřina Slabá, Milan Macek

Úvod

Vzácná onemocnění představují významnou výzvu pro současný zdravotní systém. Přestože každé jednotlivé onemocnění postihuje jen malý počet pacientů, v souhrnu se s nimi potýká velká část populace. Vývoj moderních genomických technologií v posledních letech zásadně proměnil diagnostické možnosti a umožnil efektivnější identifikaci kauzálních genetických příčin. Paralelně s tím se vyvíjí i struktura péče o pacienty se vzácnými onemocněními v České republice a v rámci Evropské unie.

Tato kapitola podává přehled základních definic a epidemiologických údajů, popisuje organizaci péče a aktuální legislativní rámec a shrnuje klíčové výzvy v oblasti diagnostiky, léčby a implementace evropských doporučení v českém prostředí.

1.1 Definiční vymezení

Vzácná onemocnění (rare diseases, VO), někdy také onemocnění sirotčí (orphan diseases), se mezinárodně liší svým definičním vymezením. V rámci Evropské unie (EU), a tedy také v České republice (ČR) jsou vzácná onemocnění definována jako život ohrožující nebo závažná chronická onemocnění, jejichž prevalence je nižší než 5 osob z 10 000 (1 : 2 000) a která jsou spojena s významným nárůstem nemocnosti (morbidity) a úmrtnosti (mortality) nebo značným snížením kvality života postižených (dle definice Evropské komise; Regulation N [EC] No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products). Ve Spojených státech amerických (USA) je za VO považováno takové onemocnění, kterým trpí méně než 200 000 obyvatel (odpovídá prevalenci cca 1 : 1 600). Tuto definici založenou na prevalenci zavádí v USA poprvé Orphan Drug Act z roku 1983, což je federální zákon, který byl vytvořen na podporu výzkumu vzácných onemocnění a vývoje léčiv. Tento zákon dále uvádí, že se jedná o onemocnění, „u nichž nelze důvodně předpokládat, že náklady na vývoj a zpřístupnění léku pro tato onemocnění bude možné uhradit z prodeje takového léku ve Spojených státech“. V Japonsku se jedná o VO, pokud je jím postiženo méně než 50 000 obyvatel (odpovídá prevalenci cca 1 : 2 500).

VO proto představují významný medicínský i společenský problém. „Sirotčí“ (orphan) charakter VO je dán především skutečností, že až do přibližně poslední dekády byly tyto nemoci mimo oblast hlavního zájmu klinické medicíny, s výjimkami některých onemocnění z oblasti dědičných poruch metabolismu, muskulárních dystrofií nebo cystické fibrózy.

Přibližně 80 % VO jsou geneticky podmíněné choroby, které se ve více než dvou třetinách případů projeví již v dětském věku. Liší se svou závažností, ale obecně je průměrná délka a kvalita života postižených osob podstatně snížena, některá ze VO jsou příčinou smrti již při narození, další jsou degenerativní nebo život ohrožující s postupnou progresí. Až 30 % dětí se VO se nedožije pěti let.

Mezi nejčastější skupiny VO patří dědičné metabolické poruchy, systémová autoimunitní a revmatologická onemocnění, nervosvalová onemocnění, některá kardiovaskulární a endokrinologická onemocnění, poruchy imunity a autoinflamatorní onemocnění, ale také vzácná nádorová onemocnění. Evropská referenční síť center pro vzácná onemocnění dělí VO do 24 diagnostických skupin (Věstník 1/2022 Ministerstva zdravotnictví).

Více než 80 % všech VO je genetické povahy, jedná se převážně o tzv. monogenní onemocnění (nebo také „mendelistická onemocnění“ dle objevitele zákonů dědičnosti G. J. Mendela – 1865). Jejich komplexní patogeneze je převážně dána jednonukleotidovými variantami nebo malými inzercemi/delecemi. Avšak s rozvojem metodiky sekvenování nové generace (NGS) a komparativní genomové hybridizace (aCGH) se začínají prokazovat nové formy molekulární patogeneze VO spočívající v rozsáhlých delecích, inzercích nebo expanzích polynukleotidů. V neposlední řadě se ukazuje i významná role genomového imprintigu u některých syndromů. Stanovení molekulární patogeneze v současné době zažívá bouřlivý rozvoj v souvislosti se zaváděním technologií sekvenace pomocí tzv. dlouhých čtení, která je schopna v jednom diagnostickém vyšetření najednou zachytit všechny její formy.

Vzácný výskyt a velká variabilita VO v jejich klinické manifestaci způsobují často diagnostickou i terapeutickou nejistotu či rozpaky. Mnozí pacienti a jejich rodiny podstupují tzv. diagnostickou odyseu, kdy odborníci jednotlivých oborů nejsou schopni integrovat multisystémovou diagnózu VO. Mnohdy chybějí jednotná léčebná doporučení, léčba se řídí jen retrospektivními studiemi nebo je založena na zkušenostech jednotlivých klinických případů VO. Z tohoto důvodu vznikla také Evropská referenční síť center pro vzácná onemocnění (ERN), jejímiž členy je též několik pracovišť z ČR (viz kap. 1.5). Velice specifickou oblast, a to jak z hlediska diagnostiky, tak péče, potom představují tzv. ultravzácná onemocnění (ultra-rare diseases; s prevalencí menší než 1 : 50 000) a  pacienti bez diagnózy (viz kap. 1.3). Česká republika je z hlediska účasti v ERN osmá v EU a některé nemocnice, jako např. FN v Motole, jsou v první dvacítce univerzitních nemocnic z hlediska počtu spravovaných sítí ERN. sítě ERN získaly v Česku statut center vysoce specializované péče ve Věstníku 1/2022 Ministerstva zdravotnictví dle § 133a zákona č. 372/2011 Sb.

Úood odo pobbemaatiky Úzácnnchonemocněníaskysatmoprantzace téeÚ esitpe pbbtcea Úpo sitpntt

1.2 Prevalence VO, databáze a terminologické standardy

Epidemiologie VO obecně pracuje spíše s  prevalencí (počet lidí žijících s danou nemocí v daném okamžiku) než s incidencí (počet nových diagnóz v daném roce). Jak již bylo uvedeno v první kapitole definice VO, je obvykle založena právě na prevalenci a může se v jednotlivých zemích či populacích lišit. I když jsou jednotlivá onemocnění vzácná svou prevalencí, v současnosti je jich známo přibližně 8 000 (www.orpha. net). Jen v rámci EU potom postihují přibližně 6–8 % populace (Zpráva WHO o léčivech pro Evropu), tj. 27 až 36 milionů lidí, celosvětově se jejich výskyt odhaduje na 400 milionů lidí. V České republice má některé ze VO více než 600 tisíc obyvatel.

Výskyt VO může být v různých populacích rozličný, takže onemocnění, které je v některých populacích vzácné, může být v jiných běžné. To platí zejména pro vzácná genetická – monogenní onemocnění. Příkladem je cystická fibróza, která je vzácná ve většině zemí Asie, ale relativně běžná je v Evropě (každý 35. jedinec je přenašečem) a u populací evropského původu v Severní a Jižní Americe nebo Austrálii. V menších komunitách může tzv. efekt zakladatele vést k tomu, že nemoc, která je celosvětově velmi vzácná, je v menší komunitě rozšířená. Například asi 40 VO má ve Finsku mnohem vyšší prevalenci; tato onemocnění se souhrnně označují jako „finské dědictví“ nebo „finská výjimka“. Podobně existují vzácná genetická onemocnění mezi náboženskými komunitami Amišů v USA (Pensylvánie) nebo mezi aškenázskými Židy. Jiné nemoci, jako například mnoho vzácných forem nádorových onemocnění, nemají žádný zjevný vzorec svého rozšíření. Navíc pro vzácná onkologická onemocnění (rare cancer) platí incidence méně než 6 případů na 100 000 osob/rok. Prevalence dalších VO částečně závisí na studované populaci: všechny formy nádorů dětského věku jsou obecně považovány za vzácné. Existuje i skupina hereditárních nádorových syndromů, která má i specifickou ERN Genturis. Ostatně stejný typ nádoru u dospělých může být již více prevalentní v důsledku multifaktoriální dědičnosti a postupné akumulace environmentálních nox.

Odhad prevalence VO je složitý proces vzhledem k širokému rozpětí jejich výskytu. VO s celkově vyšší prevalencí lze odhadnout např. prostřednictvím národních registrů, registrů profesních organizací (např. European Cystic Fibrosis Society Registry), zatímco onemocnění, která jsou mimořádně vzácná, lze odhadnout pouze pomocí monitoringu jednotlivých kazuistik nebo údajů v databázích Orpha.net nebo OMIM.org. Údaje jsou proto často neúplné a je složité je slučovat, porovnávat a průběžně aktualizovat. Specifickou kapitolou je přítomnost více VO u jednoho pacienta, jak je např. časté u středomořských nebo blízkovýchodních populací, kde v důsledku vyšší míry konsangvinity pacienti současně trpí např. hemoglobinopatiemi a cystickou fibrózou. Tento aspekt nabírá na důležitosti i pro náš zdravotní systém s rostoucí imigrací těchto populací do EU.

Jak již bylo uvedeno, i když je prevalence jednotlivých VO nízká, celkový počet těchto onemocnění je vysoký a v souhrnu postihují podstatnou část populace. Z toho důvodu vznikla velká řada odborných společností, mezinárodních konsorcií, pacientských organizací (např. EURORDIS.org), které se zaměřují na vybraná VO nebo celkově na problematiku VO, ale také registrů a databázových nástrojů shromažďujících data o VO. Největší panevropská odborná platforma, která zastřešuje evropskou spolupráci v oblasti VO, získává a shromažďuje vědecké a klinické poznatky o všech VO,

je Orphanet (https://www.orpha.net/cs). Tento užitečný internetový portál existuje v šesti hlavních evropských jazycích, přičemž primárním jazykem je angličtina. Do aktivit Orphanetu je jako partner zapojena i Česká republika, proto je spousta informací v něm obsažených k dispozici také v českém jazyce. Orphanet byl založen Francouzským národním institutem pro zdraví a lékařský výzkum (INSERM) ve Francii v roce 1997. Tato iniciativa se od roku 2000 stala celoevropským projektem, podporovaným následnými grantovými projekty Evropské komise, přičemž se Orphanet postupně rozrostl na konsorcium 40 zemí z celého světa. Orphanet je jedinečný informační zdroj, který shromažďuje a zlepšuje znalosti o VO za účelem zlepšení jejich diagnostiky, péče a léčby. Cílem Orphanetu je poskytovat vysoce kvalitní informace o VO a zajistit rovný přístup ke znalostem všem zájemcům z řad odborné a laické veřejnosti.

Historicky představovala velký problém v oblasti studia VO skutečnost, že pouze malá část z nich měla svůj unikátní číselný kód v Mezinárodní klasifikaci nemocí (MKN-10/11). Toto zásadním způsobem komplikovalo zisk relevantních epidemiologických dat, ale také jejich registraci a sledování v národních zdravotních registrech. Navíc mnoho nemocí je registrováno v databázích pod různými eponymy podle svých objevitelů (například Duchenneova svalová dystrofie). V různých zemích bylo historicky stejné vzácné onemocnění nazýváno různě. Například u cystické fibrózy: cystic fibrosis v anglosaských zemích, Mukoviszidose v Německu nebo mucoviscidose ve Francii. V ČR se po dřívější mukoviscidóze ustálil anglosaský termín cystická fibróza až od 90. let 20. století. Orphanet proto udržuje také nomenklaturu VO Orphanet (ORPHA kódy), která je nezbytná pro zlepšení identifikace případů VO ve zdravotnických a výzkumných informačních systémech. Zároveň je možné mapovat položky ORPHA kódů na položky jiných terminologických a klasifikačních systémů typu MKN-10/11, MeSH, OMIM.org a dalších. Slovník ORPHA kódů obsahuje více než 10 tisíc diagnóz a je navázán na český překlad human phenotype ontology (HPO), jenž popisuje jednotlivé fenotypové projevy a příznaky VO. Jejich pravidelnou aktualizaci každoročně zajišťuje Ústav zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) ČR v rámci projektu RD-code.eu a ORPHA kódy jsou i součástí datových rozhraní zdravotních pojišťoven pro vykazování specializované péče v síti pracovišť ERN, včetně jejich bonifikace.

1.3 Ultravzácná onemocnění a pacienti bez diagnózy

Ultra-rare diseases neboli ultravzácná onemocnění bohužel nemají obecně akceptovanou prevalenční definici. V literatuře lze nalézt různé definice. Někteří autoři uvádějí jako hranici prevalenci nižší než jeden pacient na 200 000 osob, jiní definují ultravzácné onemocnění na základě počtu celosvětově popsaných případů, který by měl být nižší než 30 nebo v EU s prevalencí 1 na 50 000 obyvatel. Absence jakéhokoli formálního regulačního rozlišení mezi VO a jejich ultravzácnými formami však vytváří problematickou šedou zónu jak pro pacienty, tak pro potenciální výrobce léků. Je důležité vnímat skutečnost, že dle databáze Orphanet má více než 90 % z 8 000 katalogizovaných VO prevalenci nižší než 10 na milion, a spadalo by tedy do kategorie ultravzácných onemocněních. A to mluvíme pouze o pacientech, jejichž choroba

Úood odo pobbemaatiky Úzácnnchonemocněníaskysatmoprantzace téeÚ esitpe pbbtcea Úpo sitpntt

již byla alespoň jedenkrát popsána. Odhadnout počet pacientů v populaci, kteří trpí ultravzácnou geneticky podmíněnou chorobou, jež ještě nikdy popsána nebyla, lze bohužel jen velice těžko. Nicméně i pro tyto pacienty již vznikají první podpůrné sítě a organizace, jako příklad lze určitě uvést organizaci SWAN (Syndromes Without A Name) UK ve Velké Británii. SWAN UK je první specializovanou podpůrnou sítí pro rodiny postižené „syndromem beze jména“ – genetickým onemocněním, které doposud nebylo popsáno.

Pacienti s ultravzácným onemocněním, ať už se jedná o ta popsaná, nebo nepopsaná, představují pro systémy zdravotní péče ve vyspělých zemích obrovskou výzvu, která si žádá nové přístupy, počínaje strategiemi ke stanovením diagnózy a konče plány pro dlouhodobou léčbu a sledování. Tyto výzvy vyplývají právě z extrémně nízkého počtu pacientů s danou diagnózou VO. Naprostá většina pacientů s ultravzácným onemocněním doposud zůstává nediagnostikována. Vzhledem k tomu, že dominantní část těchto onemocnění se klinicky manifestuje již v dětském věku, hovoříme pak o  dětských pacientech bez diagnózy. U pacientů, u nichž se podařilo stanovit diagnózu, byla cesta k ní obvykle dlouhá a velmi náročná. Většina lékařů totiž neměla možnost se s těmito chorobami ve své praxi setkat, a jejich diagnostika proto představuje významný medicínský problém. Pro pacienty a jejich rodiny je obtížné čelit někdy dlouhotrvajícím a komplikovaným diagnostickým postupům, které mohou trvat i několik let.

Tento diagnostický proces, který často znamená i opakované stanovení špatné diagnózy, může být vyčerpávající a zahrnuje mnoho konzultací s různými specialisty, se někdy označuje jako „diagnostická odysea“ (viz kap. 1.4). Cílem řady odborných organizací a podpůrných sítí je zajistit dostupnost specializovaných pracovišť pro pacienty se VO bez diagnózy trpících ultravzácnými chorobami. I když se v první fázi jedná především o stanovení diagnózy, cílem těchto pracovišť je také zajistit potřebnou multidisciplinární péči a nastavení léčebné péče a sledování těchto pacientů nezávisle na znalosti kauzální diagnózy. EU doporučuje, aby jedno diagnostické centrum bylo na cca 5 milionů obyvatel, tj. jedno pro Čechy a druhé pro Moravu. V tomto ohledu je přínosná spolupráce Národního koordinačního centra pro vzácná onemocnění ve FN v Motole (Praha) se zastřešující pacientskou organizací v ČR –Českou asociací pro vzácná onemocnění (ČAVO, www.vzacna-onemocneni.cz), kde aktivně působí společná platforma pro ultravzácná onemocnění. Dnes se daří stanovit diagnózu přibližně u 50 % těchto pacientů pomocí moderních genomických metod a počet diagnostikovaných pacientů s ultravzácným onemocněním roste. Nově vzniklo další specializované pracoviště tohoto typu v ČR, a to Ambulance pro dětské pacienty bez diagnózy při Pediatrické klinice a Centru precizní medicíny FN Brno, která rovněž spolupracuje s ČAVO.

1.4 Diagnostika VO a diagnostická odysea

Diagnostická odysea je termín používaný ve zdravotnictví k popisu dlouhé a obtížné cesty, kterou podstupuje mnoho pacientů se VO a jejich rodin, aby získali svoji diagnózu. Slovo „odysea“ znamená „dlouhá cesta“ a má původ v klasické řecké literatuře. V Homérově epické básni Odyssea stráví Odysseus na své cestě z Tróje domů

dlouhých deset let, během nichž čelí nevyzpytatelným překážkám. Tento termín často popisuje situace, kdy pacienti navštěvují mnoho různých lékařských specialistů a podstupují řadu náročných a nákladných testů a vyšetření, což vede často k „lékařskému ping-pongu“, kdy se pacienti a jejich rodiny neustále přesouvají mezi různými lékaři bez jasného diagnostického výsledku. Celý proces může trvat měsíce, často ale spíše roky, než se dosáhne jasného a přesného stanovení diagnózy. Diagnostická odysea je typická právě pro pacienty trpící některým z popsaných VO, nebo dokonce nepopsaných ultravzácných onemocnění, kdy je velice obtížné nalézt specialistu s potřebnými znalostmi. Ti jsou obvykle k dispozici pouze ve specializovaných centrech.

Definice diagnostické odysey u VO zahrnuje několik klíčových aspektů:

• dlouhý časový úsek – stanovení diagnózy VO trvá déle, než je obvyklé, což může zahrnovat mnoho návštěv lékařů a opakované zatěžující testy a vyšetření, dokonce i špatně stanovené diagnózy;

• nedostatečná multidisciplinární/komplexní péče – pacienti často navštěvují spoustu různých specialistů, ale chybí integrující prvek, který by vyhodnotil všechny nálezy a vytvořil pro pacienta bez diagnózy léčebný plán a případně stanovil další kroky vedoucí ke stanovení diagnózy;

• vysoké náklady a stres – proces je stresující a zatěžující a finančně náročný jak pro pacienty, tak pro jejich rodiny, nákladný je ovšem také pro zdravotní systém, přičemž časem se u pacientů postupně rozvinou nevratné komplikace;

• použití pokročilých nebo experimentálních diagnostických metod – v některých případech použití celogenomového sekvenování, využití umělé inteligence v bioinformatice, „gestalt matching“ digitalizovaného fenotypu pomocí HPO (viz výše), včetně jiných pokročilých diagnostických nástrojů, může představovat jediný způsob, jak dosáhnout adekvátní diagnózy.

Statistická data týkající se diagnostické odysey, zejména ve vztahu k VO, jsou velice omezená a většinou se jedná pouze o dotazníková šetření, jejichž výsledky jsou k dispozici na internetových stránkách pacientských organizací nebo jejich asociací. Například v České republice žádná data o délce diagnostické odysey nemáme, stejně jako o odhadu prevalence dětských pacientů se VO bez diagnózy. Číselné ukazatele se mohou lišit v závislosti na různých populacích a uspořádání studií.

Jedním ze způsobů, jak zkrátit diagnostickou odyseu v České republice, je poskytování e­mailové helplinky pro nediagnostikovaná VO (help@vzacna-onemocneni.cz). Tato helplinka je provozována ve spolupráci různých odborníků z ČAVO a umožňuje lékařům primární péče, ošetřujícím specialistům i samotným pacientům zaslat informace v případě diagnostických nejasností či podezření na VO. Helplinka navíc garantuje odpověď do 48 hodin. Za posledních 10 let tato helplinka umožnila rychlou diagnostiku VO ve specializovaných pracovištích sdružených v jednotlivých sítích ERN. Na základě rozsáhlého dotazníkového šetření asociace EURORDIS nazvaného Rare Barometer se v rámci vzácných nemocí uvádí, že diagnostická odysea v EU trvá průměrně 5 let. Tento údaj může být samozřejmě delší u složitějších případů, kde symptomy nejsou specifické nebo jsou podobné běžnějším VO. Ve studii Delayed Diagnosis Study koordinované pacientskou organizací EveryLife Foundation for Rare Diseases z USA je délka odhadována na 6 let. Souhrnně lze říci, že diagnostická odysea trvá obvykle 5–7 let (obr. 1.1).

Úood odo pobbemaatiky Úzácnnchonemocněníaskysatmoprantzace téeÚ esitpe pbbtcea Úpo sitpntt

Více než 80 % aěchao chopob je reneatciky oodmíněno a řtbbtžně 2/3 se pojeÚí Ú oděasitm Úěip

Ttměř oboÚtna actenaů se abes oň jeodnop seaiá se š aanop odtarnózop

Přtbbtžně 30 mtb actenaů Ú U ap í něiaepnm z Úíce než 6 000 Úzácnnch onemocnění

Pactena naÚšaíÚí půměpně seodm btiařsinch s ectabtsaů

Ppůměpnn éas odo odtarnóz ky, odtbia odtarnosatcit oodkyseky se ohkybpje mezt 5 a 7 beaky

Obr. 1.1 Dtarnosatciá oodkysea (p paÚeno oodbe An enod ao odtarnosatc oodkyssekys? The Goboden Hebtx Bbor. Ppbbtsheod Jpbky 13, 2021. Accesseod Maky 20, 2024)

Tato studie navíc vyhodnocovala také ekonomický dopad opožděné diagnózy VO, který může dosahovat až 500 000 USD v nákladech na jednoho pacienta, kterým bylo možné se vyhnout. Zkrácení více než průměrné šestileté diagnostické odysey šetří peníze pacientům, poskytovatelům péče i zdravotnickému systému jako celku a současně zlepšuje zdravotní výsledky tím, že:

• umožní dřívější přístup k podpůrným terapiím a léčbě,

• oddálí nebo předchází komplikacím onemocnění a tělesnému postižení,

• eliminuje další nákladná, zatěžující a zbytečná vyšetření u nediagnostikovaných nebo špatně diagnostikovaných VO.

Jak již bylo uvedeno, pacienti se VO často navštíví mnoho různých lékařských specialistů. Studie EURORDIS uvádí průměrný počet navštívených specialistů až na čtyři různé odbornosti, studie z USA potom průměrně až sedm různých lékařů, než pacienti se VO dostanou správnou diagnózu. Tyto studie také uvádějí, že přibližně 50 % pacientů se VO v průběhu své diagnostické odysey obdrželo alespoň jednu nesprávnou diagnózu.

Člověku, který žije s nediagnostikovaným VO, se během cesty za diagnózou často nijak neuleví od příznaků. Může se také setkat s pochybnostmi, a dokonce i odmítnutím ze strany lékařů. V dotaznících pacienti nebo jejich rodiny nejčastěji uvádějí: pocity izolace, strachu a stresu; zhoršení fyzického a duševního zdraví; finanční potíže; u rodinných příslušníků potom ovlivněné možnosti kariéry a vzdělávání a rozpad osobních a/nebo rodinných vztahů. Vzhledem k tomu, že VO jsou vždy spojena s omezenými klinickými zkušenostmi s konkrétním onemocněním, jehož genetická povaha často vede k multisystémovému postižení, jsou pro optimální nastavení péče o tyto pacienty nezbytná specializovaná pracoviště a také multidisciplinární přístup. Současně dostupnost pokročilých genomových-sekvenačních technologií, včetně využití umělé inteligence, mezinárodní spolupráce v určení patogenetického potenciálu zachycených variant nebo sdílení fenotypu VO kódovaných pomocí HPO (tj. tzv. gestalt matching).

Z výše uvedeného je zřejmé, že diagnostická odysea, respektive její eliminace, případně alespoň zkrácení, představuje velkou výzvu pro celou oblast VO, a zvláště pak pro ultravzácná onemocnění. Je zřejmé, že žádný lékař se nemůže naučit klinicky

rozpoznat více než 8 000 VO. Je však možné rozpoznat klinický obraz naznačující, že pacient může podstupovat diagnostickou odyseu spojenou se VO. Pracovní skupina Red Flags projektu Genetics in Primary Care (GPC) vytvořila mnemotechnickou pomůcku „Family GENES“ jako red flags pro vzácná genetická onemocnění.

• Jedná se o vzácné, geneticky podmíněné onemocnění?

• Pomůcka Family GENES.

• Rodina (F, family) (rodinná anamnéza).

• Skupina (G, group) vrozených anomálií. Anatomické odchylky jsou běžné, ale pokud jsou dvě nebo více anomálií, je mnohem pravděpodobnější, že se jedná o geneticky podmíněný stav.

• Extrémní/výjimečné (E, extreme) projevy běžných stavů. Časný nástup kardiovaskulárního onemocnění, nádorů nebo renální selhání. Neobvykle závažná reakce na infekční nebo metabolický stres.

• Opoždění neurologického (N, neurodevelopmental) vývoje nebo degenerace. Opožděný psychomotorický vývoj v dětském věku je spojen s vysokým rizikem genetických poruch. Vývojový regres u dětí nebo časný nástup demence u dospělých rovněž indikují podezření na genetickou etiologii.

• Extrémní (E, extreme) nebo výjimečné patologické nálezy. Neobvyklé histologické nálezy, například feochromocytom, neurinom akustiku, medulární karcinom štítné žlázy, mnohočetné polypy tlustého střeva, plexiformní neurofibromy, mnohočetné exostózy, většina dětských malignit.

• Překvapivé (S, surprising) laboratorní hodnoty. Výrazné abnormality v laboratorních nálezech.

V souvislosti se VO a především s povědomím (awareness) o jejich existenci napříč různými odbornostmi, zvláště pak praktických lékařů, se často hovoří o tzv. konceptu „5P“, zahrnujícím postupně pět následujících kroků:

1. nezbytnost na vzácné onemocnění pomyslet, a tak je časně odhalit díky primárnímu klinickému podezření v terénní praxi,

2. poslat, tj. předat pacienta s podezřením na VO do specializovaného centra, 3. následně onemocnění poznat – tj. správně jej diagnostikovat v daných domácích nebo mezinárodních specializovaných centrech, nyní obvykle v síti ERN, 4. pomoci – tj. zajistit účinnou léčbu (kauzální, symptomatickou či paliativní) na domácí nebo mezinárodní úrovni v rámci přeshraniční péče, 5. tuto léčbu profinancovat – tj. připravit farmakoekonomické podklady pro zavádění finančně náročných léčivých přípravků pro vzácná onemocnění.

Konečně jedním ze způsobů, jak praktickým lékařům přiblížit některé signální příznaky VO, je poskytnutí informačních letáčku do jejich ordinací v rámci projektu Včasná diagnostika (https://vzacna-onemocneni.cz/projekty/) a Portálu pacientských příběhů „O životě se vzácnými onemocněními“ (www.vzacni.cz).

Úood odo pobbemaatiky Úzácnnchonemocněníaskysatmoprantzace téeÚ esitpe pbbtcea Úpo sitpntt

1.5 Centralizace péče a Evropské referenční sítě

Léčba pacientů se VO by měla probíhat ve specializovaných centrech. Tato centra by měla soustřeďovat experty z různých oborů, a být tak schopna pacientům poskytovat vysoce kvalitní péči při maximální efektivitě vynaložených nákladů. Centralizace péče umožňuje koncentraci materiálních zdrojů i expertních kapacit. Koncentrace pacientů se VO na těchto pracovištích dává expertním týmům možnost dále prohlubovat poznatky o jednotlivých diagnózách a expertní otázky komunikovat na mezinárodní úrovni. Specializovaná centra by také měla být akceptována nejen odbornými společnostmi, ale i plátci.

V roce 2013 proto pracovní skupina EUCERD (The European Union Committee of Experts on Rare Diseases) předložila plán vzniku tzv. Evropských referenčních sítí pro vzácná onemocnění (ERN), jež sdružují expertízu jednotlivých národních pracovních skupin pro 24 diagnostických skupin VO. Princip ERN vychází z organizované mezinárodní spolupráce tykající se sdílené expertízy a výměny dat. Tyto sítě jsou zřizovány na základě čl. 12 Směrnice EU 2011/24, o uplatňování práv pacientů v přeshraniční zdravotní péči, která zavazuje členské státy EU k podpoře ERN (zejména) v oblasti vzácných onemocnění. Tato specializovaná pracoviště působící na národní úrovni jako „centra excelence“ a současně mají statut center vysoce specializované péče dle § 113a zákona č. 372/2011 Sb. ERN centra mají definičně stanovenou mezioborovou kapacitu, dlouhodobé zkušenosti s diagnostikou a léčbou VO, jsou zárukou poskytování vysoce kvalitní a zároveň efektivní péče o pacienty s těmito chorobami. Vedou také dlouhodobé registry a v rámci mezinárodní spolupráce vzájemně vyhodnocují a následně optimalizují kvalitu poskytované péče.

V roce 2017 bylo schváleno a začalo fungovat celkem 24 center ERN, která zahrnovala téměř 900 vysoce specializovaných zdravotnických center. Od té doby program pomohl tisícům pacientů se VO nebo tzv. komplexními onemocněními. Dnes se ERN rozšířily na více než 1 600 zdravotnických jednotek z téměř 400 nemocnic ve všech 27 členských státech EU/ Evropského hospodářského prostoru. Další rozšíření této sítě proběhlo v roce 2021.

V rámci zdravotnických zařízení České republiky se již zapojila řada pracovišť pro děti a dospělé se VO do celkem 22 ERN. Z nových členských států EU jsme z hlediska své účasti v ERN první a osmí v rámci celé EU, což svědčí o vysoké kvalitě péče o pacienty se VO v ČR, protože proces mezinárodního auditu jednotlivých center ERN na národní a mezinárodní úrovni je administrativně velmi náročný a žadatelé musí splnit velmi přísná odborná a infrastrukturální kritéria, vše pod kontrolou externího auditora Evropské komise.

V rámci ERN jsou u nás nejvíce zastoupena pracoviště FN v Motole (15 center), VFN v Praze (7 center), FN Brno (6 center) a Masarykův onkologický ústav v Brně (2 centra).

V ČR v současné době nemáme centra pouze dvou ERN (ERN TRANSPLANT-CHILD, ERN VASCERN).

Přehled ERN a zapojení českých pracovišť jsou zpracovány v tabulce 1.1.

Tab. 1.1 Seznam Úpo sinch pefepenéních síaí ( RN) a za ojení éesinch cenaep

ERN Název

nodo- RN Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná enodoiptnobortciá onemocnění

RKNea Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná onemocnění beodÚtn

Webové stránky / Centra v ČR

www.enodo-epn.ep

FN Ú Moaobe

FN KpáboÚsit Vtnohpaodky Všeobecná faipbaní nemocntce Ú Ppaze

www.epinea.opr

FN Ú Moaobe Insatapa ibtntcit a ex eptmenaábní meodtcínky

RN BOND Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná onemocnění iosaí www.epnbonod.ep

RN CRANIO Úpo siá pefepenéní síť po Úzácnt obbtéejoÚt anomábte a Úzácná onemocnění pšní, nosní, ipéní

RN tCAR Úpo siá pefepenéní síť po Úzácnt a iom bexní e tbe ste ( tCAR )

RN URACAN Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná náodopoÚá onemocnění odos ěbnch (sobtodní náodopky)

RN ppoBbooodNea Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná hemaaobortciá onemocnění

RN eUROG N Úpo siá pefepenéní síť po pporentaábní oppchky a onemocnění

RN URO-NMD Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná nepÚosÚaboÚá onemocnění

FN Ú Moaobe

ww.epn-cpanto.ep

FN Ú Moaobe

www.e t-cape.ep

FN Ú Moaobe

FN p sÚ. Annky Ú Bpně

FN Bpno

www.eppacan.ep

FN Ú Moaobe

MasapkyiůÚ oniobortcin úsaaÚ

Faipbaní ThomakyepoÚa nemocntce saaÚ po tét o maaip a odíaě

haa s://eppobbooodnea.ep

FN Bpno

saaÚ hemaaoborte a ipeÚní apansfpze

FN Obomopc

www.e-pporen-epn.ep

Faipbaní ThomakyepoÚa nemocntce

Všeobecná faipbaní nemocntce Ú Ppaze

www.epn-eppo-nmod.ep

FN Ú Moaobe

FN Bpno

RN Y Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná oéní onemocnění www.epn-ekye.ep

Všeobecná faipbaní nemocntce Ú Ppaze

RN G NTURIS Úpo siá pefepenéní síť po skynodpomky s ptztiem náodopoÚtho onemocnění www.renappts.ep

RN GUARD-H ART Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná onemocnění spodce

RNICA Úpo siá pefepenéní síť po oděodtént oppchky a Úpozent (odtresatÚní a rasapotnaesatnábní) Úaodky

RN ITHACA Úpo siá pefepenéní síť po Úzácnt Úpozent ÚnÚojoÚt Úaodky a Úzácná osatžení tnaebeiap

MasapkyiůÚ oniobortcin úsaaÚ

FN Ú Moaobe

www.rpapodheapa.epn-nea.ep

FN Ú Moaobe

Insatapa ibtntcit a ex eptmenaábní meodtcínky

www.epn-epntca.ep

FN Ú Moaobe

www.epn-tahaca.ep

FN Ú Moaobe

Úood odo pobbemaatiky Úzácnnchonemocněníaskysatmoprantzace téeÚ esitpe pbbtcea Úpo sitpntt

Tab. 1.1 Seznam Úpo sinch pefepenéních síaí ( RN) a za ojení éesinch cenaep – oipaéoÚání

ERN Název

RN LUNG Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná pes tpaéní onemocnění

RN PaeodCan Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná oděasiá hemaaooniobortciá onemocnění

RN RAR -LIV R Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná he aaobortciá onemocnění

RN ReCONN T Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná onemocnění ojtÚoÚnch aiání a mpsipbosiebeaábní onemocnění

RN RITA Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná apaotmpntaní a tmpnoodefictaní onemocnění

RN-RND Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná neppobortciá onemocnění

Webové stránky / Centra v ČR

www.epn-bpnr.ep

FN Ú Moaobe

Všeobecná faipbaní nemocntce Ú Ppaze

Faipbaní ThomakyepoÚa nemocntce

FN Bpno

www. aeodcan.epn-nea.ep

FN Ú Moaobe

FN Bpno

www.pape-btÚep.ep

Insatapa ibtntcit a ex eptmenaábní meodtcínky

www.peconnea.epn-nea.ep

ReÚmaaobortcin saaÚ

www.epn-ptaa.opr

Všeobecná faipbaní nemocntce Ú Ppaze

FN Ú Moaobe

www.epn-pnod.ep

FN Ú Moaobe

Všeobecná faipbaní nemocntce Ú Ppaze

Faipbaní ThomakyepoÚa nemocntce

FN p sÚ. Annky Ú Bpně

RN Sitn Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná a neodtarnosatioÚaná iožní onemocnění

Meaab RN Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná oděodténá meaabobtciá onemocnění

RN TRANSPLANT-CHILD Úpo siá pefepenéní síť po apans banaact p oděaí

VASC RN Úpo siá pefepenéní síť po Úzácná mpbatskysatmoÚá Úasipbápní onemocnění

1.6 Diagnostika a léčba

www.epn-sitn.ep

FN KpáboÚsit Vtnohpaodky

Faipbaní nemocntce BpboÚia

FN p sÚ. Annky Ú Bpně

FN Bpno

www.meaab.epn-nea.ep

Všeobecná faipbaní nemocntce Ú Ppaze

www.apans banachtbod.ep

www.Úascepn.ep

Diagnostika VO je u nás dosud plně hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění dle tzv. Stratifikace odb. 816 Všeobecné zdravotní pojišťovny a dle odborných doporučení Společnosti lékařské genetiky a genomiky České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (www.slg.cz). Genetická diagnostika VO podléhá ustanovením § 28–29 zákona č. 373/2011 Sb. a je v souladu s Úmluvou o lidských právech a biomedicíně (zákona č. 96/2011 Sb. m. s.) a ratifikací Dodatkového protokolu o genetickém testování pro zdravotní účely (Sbírka mezinárodních smluv 41/2019). V současné době probíhá diagnostika VO především v doméně center ERN, přičemž relativně častější VO jsou diagnostikována v terénu i nestátními zdravotnickými zařízeními. Prekoncepční screening VO je dosud v ČR dostupný na komerční bázi a nejčastější

recesivní onemocnění jsou testována v kontextu dárců gamet v rámci asistované reprodukce dle Vyhlášky č. 422/2008 Sb., přílohy č. 5, bodu 3.7: 3 „Provádějí se genetická screeningová vyšetření na autosomálně recesivní geny, o kterých je podle mezinárodních vědeckých důkazů známo, že se vyskytují v etnickém prostředí dárce, a hodnotí se riziko přenosu dědičných předpokladů, o kterých je známo, že se vyskytují v rodině. Úplné informace o souvisejícím riziku a opatřeních přijatých pro jeho zmírnění se sdělí a jasně vysvětlí příjemci.“ Základním předpokladem genetického laboratorního vyšetření anonymních dárců/dárkyň je klinicko-genetické vyšetření potenciálních anonymních dárců/dárkyň gamet poskytnuté lékařem se specializovanou způsobilostí v oboru lékařské genetiky dle ustanovení zákona č. 373/2011 Sb. v aktuálním znění. Novorozenecký screening VO (NS) je v ČR velmi rozvinutý a představuje aktivní celostátní vyhledávání onemocnění v jejich časném, preklinickém stadiu, aby mohla být diagnostikována a léčena ještě před rozvojem klinických příznaků, čímž se předchází nevratnému poškození zdraví, zlepšuje se prognóza pacientů a snižují se dlouhodobé medicínské i socioekonomické dopady pozdě diagnostikovaných onemocnění. Pod pojem NS VO lze v širším slova smyslu zahrnout i pravidelné klinické vyšetření dětským lékařem při pátrání po vrozených vývojových vadách různých orgánů či vrozených infekcích, vyšetření ortopedem při vyhledávání vrozené poruchy vývoje kyčlí (dysplazie), vyšetření očním lékařem při vyhledávání vrozeného očního zákalu (katarakty), vyšetření sluchu při vyhledávání vrozené hluchoty či ultrazvukové vyšetření ledvin k časnému záchytu VO a vrozených vývojových vad. Naopak v užším slova smyslu se NS rozumí tzv. novorozenecký laboratorní screening (NLS), který je podrobně aktualizován Koordinačním centrem pro novorozenecký screening ve VFN Praha (www.novorozeneckyscreening.cz). NLS spočívá v diagnostice VO na základě stanovení koncentrace specifické látky, analytu nebo event. i průkazu genové mutace v suché kapce krve na filtračním papírku – tzv. novorozenecké screeningové kartičce, která je odebírána všem novorozencům narozeným na území ČR.

Pravidla pro provádění novorozeneckého screeningu jsou uvedena v aktualizovaném metodickém návodu Ministerstva zdravotnictví. Jejich nedodržení je považováno za postup „non lege artis“. Za informování rodičů a za odběr krve dle příslušných pravidel odpovídají lékaři, v jejichž péči se v době odběru screeningu novorozenec nachází (nejčastěji lékaři novorozeneckých oddělení porodnic). Za laboratorní analýzu v suché kapce krve, interpretaci nálezů a všechny další příslušné kroky ve prospěch novorozence odpovídají screeningové laboratoře. V současné době je u nás v rámci NLS vyšetřováno 20 onemocnění:

• vrozená snížená funkce štítné žlázy (kongenitální hypotyreóza – CH),

• vrozená nedostatečnost tvorby hormonů v nadledvinách (kongenitální adrenální hyperplazie – CAH),

• vrozená porucha tvorby hlenu (cystická fibróza – CF),

• dědičné poruchy látkové výměny aminokyselin:

– vrozená porucha látkové výměny aminokyseliny fenylalaninu (fenylketonurie – PKU a hyperfenylalaninemie – HPA),

– argininemie (ARG),

– citrulinemie I. typu (CIT),

– vrozená porucha látkové výměny větvených aminokyselin (leucinóza, nemoc javorového sirupu – MSUD),

Úood odo pobbemaatiky Úzácnnchonemocněníaskysatmoprantzace téeÚ esitpe pbbtcea Úpo sitpntt

– homocystinurie z deficitu cystathionin beta-syntázy (CBS), pyridoxin non-responzivní forma,

– homocystinurie z deficitu metylentetrahydrofolátreduktázy (MTHFR),

– glutarová acidurie typu I (GA I),

– izovalerová acidurie (IVA);

• dědičné poruchy látkové výměny mastných kyselin:

– deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (deficit MCAD),

– deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s dlouhým řetězcem (deficit LCHAD),

– deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (deficit VLCAD),

– deficit karnitinpalmitoyltransferázy I (deficit CPT I),

– deficit karnitinpalmitoyltransferázy II (deficit CPT II)

– deficit karnitinacylkarnitintranslokázy (deficit CACT);

• dědičná porucha přeměny vitaminů:

– deficit biotinidázy (BTD),

– spinální svalová atrofie (SMA),

– těžké kombinované imunodeficience (SCID).

Pouze u necelých 5 % VO je k dispozici kauzální léčba. V EU je registrováno více než 230 léčivých přípravků pro vzácná onemocnění (tzv. orphan drugs), přičemž cílem EU je do roku 2027 vyvinout minimálně dalších 1 000 takových léčiv. Výzkum VO, rozvoj diagnostiky a vývoj adekvátních terapeutických prostředků je v případě VO zapotřebí soustavně stimulovat. Největší podíl pozornosti samozřejmě přitahují VO s relativně častým výskytem, ať už jako zdroj potenciálních zisků pro farmaceutické společnosti, nebo prestiže pro akademické a výzkumné pracovníky. Snaha EU o zajištění adekvátní péče osobám se VO vedla k přijetí nařízení Evropského parlamentu a Rady č. 141/2000, o léčivých přípravcích pro vzácná onemocnění (LPVO). LPVO jsou definovány jako léčivé přípravky pro diagnostiku, prevenci a léčbu život ohrožujících nebo chronicky invalidizujících onemocnění postihujících v EU ne více než 5 obyvatel z 10 000. Cílem tohoto legislativního dokumentu byla též stimulace vývoje léků pro VO, jelikož farmaceutický průmysl do té doby neměl o výzkum a vývoj léků pro tak úzkou skupinu pacientů zájem. Evropská legislativa stanovuje řadu pobídek pro průmysl, které mají tento jejich zájem podpořit. Jedním z kritérií designace léčivého přípravku jakožto LPVO je neexistence jiného léku registrovaného v EU pro stejnou indikaci. Pokud takovýto přípravek již existuje, musí nový léčivý přípravek pro evropský trh prokázat významný přínos (significant benefit) ve smyslu účinnosti, bezpečnosti či jiného přínosu pro pacienty se VO.

1.7 Regulace a úhrady léčiv ých přípravků pro VO

LPVO mají specifický evropský regulační rámec, kter ý je částečně odlišný od regulace léčivých přípravků pro běžně se vyskytující „častá“ onemocnění. Léčivý přípravek může být designován na jakémkoli stupni svého vývoje jakožto LPVO, tedy v době

probíhajících klinických zkoušek, ale i na základě dat o předpokladu účinnosti z preklinických studií. Status LPVO uděluje Evropská komise na základě doporučení Výboru pro léky pro vzácná onemocnění (Committee for Orphan Medicinal Product, COMP) při Evropské lékové agentuře (EMA). V době, kdy je LPVO doporučen EMA k centrální registraci ve všech členských státech Evropské unie, COMP znovu hodnotí, zda kritéria vedoucí k designaci LPVO stále trvají. Centrální registrace však vzhledem k principům subsidiarity neznamená automatickou dostupnost léků pro pacienty. Stanovení ceny a úhrady LPVO je záležitostí každého členského státu. Dochází zde však k individuálnímu zpoždění na národní úrovni z hlediska dostupnosti LPVO. Česká léková legislativa sice do zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech, inkorporovala pravidla nařízení Evropského parlamentu a Rady č. 141/2000 ze dne 16. prosince 1999, o léčivých přípravcích pro vzácná onemocnění, dosud se však jedná v podstatě jen o formální uznání registrace přípravků pro VO. Česká léková legislativa pracuje s pojmem vysoce inovativních léčivých přípravků (VILP), kam většina LPVO spadá. Mechanismy stanovení ceny a úhrady pro LPVO jsou tedy identické jako pro ostatní VILP. LPVO nemají nastaveny rozdílné podmínky zajišťující jejich časnou dostupnost pro léčbu nemocí, pro které neexistuje jiná efektivní terapie. Současně je v  zákoně č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, v § 11 odst. 1 písm. f) ukotven nárok pacientů se VO na léčbu tak jako u „častých“ onemocnění.

Na rozdíl od VILP určených pro často se vyskytující onemocnění jsou skupiny pacientů léčených jednotlivými LPVO v České republice malé, jedná se nezřídka pouze o jednotky či desítky osob. Léčivý přípravek, kter ý užívá tak malá skupina pacientů, často nemůže splnit všechny podmínky vstupu přípravku na trh stanovené zákonem č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, především v krátkém období prokázat svou účinnost a bezpečnost v klinické praxi v ČR a doložit nákladovou efektivitu. VILP, a tedy i LPVO získávají pouze dočasnou úhradu na 24 měsíců, přičemž poté mohou žádat o prodloužení dočasné úhrady na dalších 12 měsíců.

Pokud se po uplynutí těchto lhůt nepředloží data o účinnosti, bezpečnosti a nákladové efektivitě z českého prostředí, ztrácejí možnost získání trvalé úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Metodika stanovení nákladové efektivity pro VO neexistuje a nelze na ni aplikovat principy používané pro léčivé přípravky pro běžně se vyskytující onemocnění, zvlášť při nemožnosti srovnání s neexistující adekvátní terapií, jak vyplývá z definice LPVO. V podmínkách České republiky se takový proces často stává prakticky nemožným a brání časnému přístupu pacientů k léčbě.

Pokud LPVO nezíská trvalou úhradu z prostředků veřejného pojištění, je možno postupovat podle § 16 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, a žádat plátce o úhradu této léčby, jinak zdravotní pojišťovnou nehrazené, za podmínky, že je poskytnutí takových služeb jedinou možností z hlediska zdravotního stavu pojištěnce. Poskytování zdravotních služeb podle § 16 je vázáno na předchozí souhlas revizního lékaře. Tento proces je však primárně určen pro výjimečné situace, kde neexistuje žádná další účinná alternativa. Pro předepisujícího lékaře představuje značnou administrativní zátěž a může trvat i několik týdnů. Uplatňování takovýchto pravidel pro vstup léků na trh i na LPVO se jeví jako diskriminující a jdoucí zcela proti duchu evropského nařízení, přijatého rovněž Českou republikou.

Úood odo pobbemaatiky Úzácnnchonemocněníaskysatmoprantzace téeÚ esitpe pbbtcea Úpo sitpntt

1.8 Evropská doporučení, národní plány a jejich implementace v ČR

V České republice platí pro VO definice vytvořená a používaná Evropskou komisí. Dle této definice jde o život ohrožující nebo závažné chronické onemocnění, jehož prevalence je nižší než 1 z 2 000 (nebo 5 na 10 000) osob a které je spojeno s významným nárůstem nemocnosti (morbidity) a úmrtnosti (mortality) nebo značným snížením kvality života postižených (viz kap. 1.1). Odhaduje se, že v ČR má některé ze VO více než 600 000 obyvatel. Jak již bylo uvedeno v kap. 1.2, Česká republika je aktivně zapojena prostřednictvím Národního koordinačního centra pro vzácná onemocnění do aktivit portálu Orpha.net, díky čemuž je tento webový portál a spousta informací v něm obsažených k dispozici také v českém jazyce.

V souladu s evropskými doporučeními, jako je Doporučení Rady ze dne 8. června 2009 o akci v oblasti vzácných onemocnění (2009/C 151/02) přijaté za českého prezidenství v Radě EU v roce 2009, byla v ČR vypracována Národní strategie pro vzácná onemocnění na léta 2010–2020 a v návaznosti na ni konkretizovaný postupně první až třetí národní akční plán pokrývající období 2012–2020, kde je shrnuta problematika VO z hlediska EU i ČR a navrženy hlavní cíle a opatření ke zlepšení situace oblasti VO v ČR. Mezi hlavní cíle těchto českých strategií patří především včasná diagnostika a dostupnost adekvátní léčby VO, koordinace a centralizace efektivní péče o pacienty, zlepšení vzdělání a informovanosti odborné i laické veřejnosti v dané oblasti a spolupráce na národní i mezinárodní úrovni se zapojením pacientských organizací, ale také zlepšení identifikace VO v rámci připravovaného systému MKN-11. V současné době probíhá příprava druhé Národní strategie pro vzácná onemocnění na léta 2025–2030 v gesci Ministerstva zdravotnictví.

Ke koordinaci opatření v oblasti VO zřídilo Ministerstvo zdravotnictví na úseku zdravotní péče Mezioborovou komisi pro vzácná onemocnění (MEKOVO). Tato komise má v kompetenci mimo jiné přípravu strategických dokumentů (národní strategie, národní akční plán) a vyhodnocování úkolů, které z nich vyplývají. Komise také zajišťuje pro ministerstvo podklady pro koordinaci činnosti Národní sítě center pro vzácná onemocnění dle Věstníku 1/2022 Ministerstva zdravotnictví. K přípravě a plnění národních strategií v oblasti VO bylo vytvořeno také Národní koordinační centrum pro vzácná onemocnění (NKCVO) ve Fakultní nemocnici v Motole s platností do roku 2030.

NKCVO provádí pravidelné školicí akce praktických lékařů ohledně časných příznaků VO ve spolupráci s Českou asociací pro vzácná onemocnění, která je zastřešující organizací pro více než 45 pacientských sdružení a má více než 140 individuálních členů, včetně jednotlivých rodin s ultravzácnými chorobami. Statut pacientských organizací je uveden v § 113 písm. f) zákona č. 372/2011 Sb., který definuje pacientské organizace. Jedná se o podmínku rozhodujícího vlivu osob s určitým onemocněním nebo zdravotním postižením, jejich osob blízkých nebo jejich zástupců podle občanského zákoníku na řízení pacientské organizace. Nově je definiční podmínkou pacientské organizace, že tyto osoby mají mít zásadní vliv na činnost pacientské organizace, tj. spolku, ústavu nebo obecně prospěšné společnosti ČAVO rovněž ve spolupráci s odborníky provozuje operativní helplinku (help@ vzacna-onemocneni.cz; viz výše), kde tým expertů odpovídá na dotazy pacientů, jejich rodin nebo lékařů ohledně vzácných onemocnění a odkazuje je na specializovanou

péči. ČAVO také provozuje Platformu ultravzácní a nediagnostikovaní, která má uzavřenou skupinu na Facebooku, a to vše v rámci projektu Včasná diagnostika (viz výše).

Navíc je v ČR od roku 2023 realizován národní projekt SYPOVO, který je zaměřen na tvorbu obecných standardů pro systém péče o pacienty se VO. Ta zahrnuje vysoce specializovanou, všeobecnou a primární zdravotní péči, péči paliativní a sociální. Cílem projektu je optimálním způsobem integrovat tyto různorodé úrovně a typy péče systémem tzv. sdílené péče (shared care), který jasně definuje úlohu a kompetence jednotlivých poskytovatelů i cestu pacienta systémem tak, aby potřeby jeho individuální péče byly optimálně naplňovány s ohledem na jejich kvalitu, dostupnost a včasnost. Česká republika je díky Agentuře pro zdravotnický výzkum ČR zapojena také do partnerství EU s názvem European Rare Diseases Research Alliance (ERDERA) Cílem tohoto partnerství je koordinace a financování nadnárodního výzkumu až po vysoce integrující a komunitou řízené „interní“ činnosti v oblasti VO. Jedná se zejména o inovační strategie pro účinné využívání výsledků výzkumu, činnosti v oblasti připravenosti EU na klinické zkoušky, optimalizaci činnosti výzkumných infrastruktur a zdrojů, včetně vytváření sítí, odborné přípravy a diseminace informací.

V rámci zdravotnických zařízení ČR se zapojila již řada pracovišť do celkem 22 evropských referenčních sítí (ERN). Z nových členských států EU jsme z hlediska své účasti v ERN první a osmí v rámci celé EU, což svědčí o vysoké kvalitě péče o pacienty se VO v ČR (viz kap. 1.5). Tato pracoviště obvykle mají v rámci péče o pacienty s příslušnými skupinami VO i dlouhou historii a bohaté zkušenosti s mezinárodní návazností. O jednotlivé skupiny pacientů např. s vrozenými poruchami metabolismu (např. MetabERN, Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu Všeobecné fakultní nemocnice v Praze a 1. LF UK) nebo se vzácnými vrozenými vývojovými vadami a postižením intelektu (ERN ITHACA, Ústav biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN v Motole) je proto v ČR dostupná špičková péče.

V oblasti péče o  pacienty bez diagnózy s ultravzácnými onemocněními bohužel situace v ČR v daném čase nemá srovnatelnou kvalitu. Přestože v posledních patnácti letech vznikly mezinárodní, ale také řada národních sítí pro pacienty bez diagnózy, v ČR mnoho let představovala jasně dedikovanou platformu pro pacienty bez diagnózy pouze virtuální Platforma ultravzácní a nediagnostikovaní provozovaná ČAVO. Žádné zdravotnické zařízení v ČR dosud neprovozovalo pracoviště specializované výhradně pro pacienty bez diagnózy. V této chvíli proto ani nemáme žádné informace o přibližné délce diagnostické odysey v ČR ani jejích dalších ukazatelích, jako jsou počet navštívených specialistů, množství podstoupených vyšetření, počet chybně stanovených diagnóz, celková zátěž pro zdravotní systém apod. V zemích, kde existují specializovaná pracoviště a národní sítě pro tyto pacienty, jsou již informace k dispozici. V reakci na tuto situace vznikla v září 2023 v rámci Pediatrické kliniky a Centra precizní medicíny FN Brno první Ambulance pro dětské pacienty bez diagnózy v ČR (https://www.fnbrno.cz/cpm/), která se zaměřuje výhradně na poskytování péče pacientům, kterým i přes rozsáhlá lékařská vyšetření nebyla diagnóza stanovena a procházejí svou diagnostickou odyseou. U každého pacienta se shrnují a vyhodnocují výsledky všech jeho dosavadních vyšetření s cílem poskytnout komplexní pohled na jeho zdravotní stav, což je nutným předpokladem pro stanovení diagnózy a individualizované nastavení léčby a sledování. V rámci péče o tyto pacienty je nezbytný multidisciplinární přístup založený na spolupráci lékařů a zdravotnických specialistů řady různých oborů, jako jsou pediatrie, neurologie, neonatologie, kardiologie,

Úood odo pobbemaatiky Úzácnnchonemocněníaskysatmoprantzace téeÚ esitpe pbbtcea Úpo sitpntt

lékařská a lékařská genetika a další. Ve FN Brno byla proto ustanovena Multioborová indikační komise pro dětské pacienty bez diagnózy, přičemž posláním této komise je především koordinace činnosti odborníků zapojených do péče, diagnostiky a léčby o tyto pacienty.

1.9 Přeshraniční zdravotní péče

Možnost svobodného využívání zdravotní péče v celé EU je logicky spojena s nezbytností zajistit kvalitu a bezpečnost pro občany všech členských zemí. Tento obecný princip je však nutné doplnit kvalitními informačními podklady, aby se sami pacienti (nejenom se VO) mohli informovat o tom: a) za jakých podmínek jim bude poskytnuta zdravotní péče v jiném členském státě EU a  b) za jakých podmínek jim bude vyplacena náhrada nákladů v jejich domovské zemi.

Tyto principy kodifikuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2011/24/EU ze dne 9. března 2011, o uplatňování práv pacientů v přeshraniční zdravotní péči (PZP). Cílem této směrnice je zavést obecný rámec ohledně zpřehlednění práv pacientů z hlediska jejich přístupu k PZP – jedná se o problematiku vyplácení náhrady nákladů, zajištění kvality a bezpečnosti péče, které se jim dostane v jiném státě EU, a podpory spolupráce mezi členskými státy v oblasti PZP. Je však nezbytné upozornit na skutečnost, že tato směrnice se netýká dlouhodobé péče u chronicky nemocných, transplantologie a národních vakcinačních programů.

Každý členský stát EU má ve směrnici stanoveno vytvoření „kontaktních míst“ pro poskytovatele zdravotních služeb, aby mohla v součinnosti se sdruženími pacientů, poskytovateli zdravotní péče a pojišťovnami tento typ zdravotních služeb zajistit. Hlavním úkolem kontaktních míst je poskytovat pacientům informace o jejich právech v případech, kdy se rozhodnou využít příslušného „centra pro VO“, a tak navázat na kontaktní místa v ostatních členských státech EU. Zdravotní péči organizuje a poskytuje členský stát EU, v němž je zdravotní péče poskytována. Příslušné vládní instituce tedy budou dohlížet na to, aby při poskytování specializované péče byly dodržovány příslušné standardy kvality a bezpečnosti. Současně zajistí dodržení požadavků na ochranu osobních údajů a na rovné zacházení s pacienty, kteří nejsou „jeho“ státními příslušníky. Potřebné informace pacientům poskytuje vnitrostátní kontaktní místo pro příslušné poskytovatele přeshraniční zdravotní péče, v němž je zdravotní péče poskytována.

Z hlediska mezistátních úhrad je důležité, že náhradu nákladů pojištěné osobě po poskytnutí péče má na starosti daný členský stát, v němž je pacient pojištěn. Nicméně podmínkou úhrad v rámci přeshraniční zdravotní péče je skutečnost, že čerpaná léčba je součástí zdravotní péče, na niž se podle domácích právních předpisů vztahuje náhrada nákladů. Toto ustanovení může činit velké problémy u VO hlavně stran úhrad orphan drugs, které jsou například již hrazeny v Německu, ale ne u nás. Výše náhrady nákladů u PZP se rovná nákladům, které by byly nahrazeny ze zákonného systému sociálního zabezpečení, a to tak, jako kdyby péče byla poskytnuta v „původní“ zemi pacienta. Je rovněž stanoveno, že tato výše nesmí přesáhnout reálné náklady

na poskytnutou zdravotní péči ve „vysílající“ zemi. Dále musí dojít k uznání platnosti lékařských předpisů vydaných v jiných členských státech EU, a to i v případě, že jsou vystaveny na léčivé přípravky, které jsou v daném státě registrovány. Je také nutné přijmout opatření, která by usnadnila vzájemné uznávání a ověřování pravosti předpisů, aby se zamezilo podvodům nebo vydávání kopií originálních léků.

Tento problém může být akcentován ekonomickými rozdíly v rámci EU – tj. pacienti z bohatších zemí půjdou k nám za levnější zdravotní péčí, zatímco naši pacienti v bohatších zemích na „kvalitnější“ péči nedosáhnou z důvodu nedostatečných „domácích“ úhrad. Země, v níž je pacient pojištěn, má rovněž povinnost nahradit další související náklady, například na ubytování nebo cestovní výdaje nemocných v rámci přeshraniční zdravotní péče. Z uvedených důvodů je zřejmé, že vysílající státy budou vyžadovat předchozí povolení přeshraniční zdravotní péče, a tím se snažit omezit riziko destabilizace plánování a/nebo financování svého zdravotního systému. Udělení tohoto povolení musí být zajištěno v případech, kdy má pacient na danou zdravotní péči nárok a kdy tuto péči nelze v lékařsky přijatelné lhůtě poskytnout na území tohoto státu. Pravidla odmítnutí PZP jsou rovněž přesně stanovena.

Závěr

Problematika vzácných onemocnění je v současné době dynamicky se rozvíjející oblastí medicíny a zdravotní politiky. Zavádění nových genomických technologií výrazně zvyšuje diagnostickou výtěžnost, a tím zkracuje diagnostickou odyseu mnoha pacientů. Paralelně s tím roste důraz na multidisciplinární a centralizovanou péči, která je v České republice reprezentována zapojením do Evropských referenčních sítí a postupným budováním národní sítě center pro vzácná onemocnění.

Přes dosažený pokrok však zůstává řada výzev. Patří mezi ně zejména zajištění dostupnosti inovativních léčivých přípravků pro vzácná onemocnění, optimalizace financování péče, rozvoj systémů sdílené péče a zajištění dlouhodobé udržitelnosti odborných kapacit. Významnou oblastí dalšího rozvoje je péče o pacienty bez diagnózy, kde jsou v České republice podniknuty první kroky směrem k vytvoření specializovaných center.

Úzká spolupráce mezi odborníky, pacientskými organizacemi, státní správou i mezinárodními partnery je klíčová pro další rozvoj této oblasti. S ohledem na rychlý vývoj genomických technologií, personalizovanou terapii a mezinárodním sdílení dat lze očekávat, že v následujících letech dojde k dalšímu zlepšení diagnostických a terapeutických možností a tím i kvality života pacientů se vzácnými onemocněními.

Literatura

Baynam GS. A diagnostic odyssey – red flags in the red sand. MEDICUS. 2015;2015:2. Curic E, Ewans L, Pysar R, et al. International Undiagnosed Diseases Programs (UDPs): components and outcomes. Orphanet J Rare Dis. 2023;18:348. Delayed Diagnosis Study. EveryLife Foundation for Rare Diseases. Online. Dostupné z: https:// everylifefoundation.org/delayed-diagnosis-study/. [citováno 2024-05-20].

Earlier, faster and more accurate diagnosis. EURORDIS. Online. Dostupné z: https://www.eurordis.org/our-priorities/diagnosis/. [citováno 2025-06-18].

Úood odo pobbemaatiky Úzácnnchonemocněníaskysatmoprantzace téeÚ esitpe pbbtcea Úpo sitpntt

European Reference Networks – European Commission. Online. Dostupné z: https://health. ec.europa.eu/european-reference-networks_en. [citováno 2025-06-18].

Macek M. Vzácná onemocnění a jejich domácí a mezinárodní kontext v roce 2019. Čas Lék Čes. 2019;158:33–37.

Mazzucato M, Pozza LVD, Facchin P, et al. ORPHA codes use for the coding of rare diseases: comparison of the accuracy and cross country comparability. Orphanet J Rare Dis 2023;18:267.

Národní koordinační centrum pro vzácná onemocnění. Online. Dostupné z: https://nkcvo.cz/. [citováno 2024-05-20].

Networks – European Commission. Online. Dostupné z: https://health.ec.europa.eu/european-reference-networks/networks_en. [citováno 2025-06-18].

Orphanet. O léčivých přípravcích na vzácná onemocnění Souhrnné zprávy Orphanet / Postupy. Online. Dostupné z: https://www.orpha.net/cs/other-information/reports. [citováno 2024-05-20].

Portál poradních orgánů, pracovních skupin a odborných komisí Ministerstva zdravotnictví. Online. Dostupné z: https://ppo.mzcr.cz/workGroup/159. [citováno 2024-05-20].

Projekty. Česká asociace pro vzácná onemocnění z. s. Online. Dostupné z: https://vzacna-onemocneni.cz/projekty/. [citováno 2024-05-20].

Rare diseases – European Commission. Online. Dostupné z: https://health.ec.europa.eu/european-reference-networks/rare-diseases_en. [citováno 2025-06-18].

RD-CODE Klasifikace a kódování vzácných onemocnění (Codification for Rare Diseases) –Projekty – ÚZIS ČR. Online. Dostupné z: https://www.uzis.cz/index.php?pg=o-nas-projekty&prid=20. [citováno 2024-05-20].

RD Metrics – IRDiRC. Online. Dostupné z: https://irdirc.org/resources-2/rd-metrics/. [citováno 2024-05-20].

Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on Orphan Medicinal Products. Vol 18; 1999. Dostupné též online z: http://data.europa.eu/eli/reg/2000/141/oj/eng. [citováno 2025-06-18].

Schoch K, Esteves C, Bican A, et al. Clinical sites of the Undiagnosed Diseases Network: unique contributions to genomic medicine and science. Genet Med. 2021;23(2):259–271.

SWAN UK (Syndromes Without A Name). Genetic Alliance. Published April 25, 2024. Dostupné též online z: https://geneticalliance.org.uk/support-and-information/swan-uk-syndromes-without-a-name/. [citováno 2025-06-18].

Thomas S, Caplan A. The orphan drug act revisited. JAMA. 2019;321:833–834.

Who we are – EURORDIS. Online. Dostupné z: https://www.eurordis.org/who-we-are/our-vision-mission/. [citováno 2024-05-20].

2 Autoimunitní puchýřnatá

onemocnění

Eva Březinová, Edita Marvanová, Hana Jedličková

Úvod

Autoimunitní puchýřnatá onemocnění (autoimmune bullous diseases, AIBD) jsou skupinou vzácných, potenciálně letálních onemocnění. Charakteristická je přítomnost autoprotilátek, které se vážou na antigenní struktury kůže a sliznic, kde vyvolávají poruchu adheze, což se klinicky projeví vznikem puchýřů. Podle toho, ve které úrovni se puchýř tvoří, dělíme tato onemocnění na dvě skupiny:

• skupina pemfigoidu a příbuzných onemocnění s tvorbou subepidermálního puchýře,

• skupina pemfigu s tvorbou intraepidermálního puchýře.

Jednotlivá onemocnění se odlišují cílovými autoantigeny, četností, klinickým obrazem, odpovědí na terapii i prognózou (tab. 2.1 a 2.2).

2.1 Etiopatogeneze

Subepidermální puchýř vzniká následkem zánětu, který je spouštěn navázáním autoprotilátek na cílové antigeny v junkční zóně, tj. v oblasti bazálních keratinocytů, bazální mebrány a přilehlého koria. Tyto antigeny jsou součástí adhezivních komplexů – hemidesmosomů, které jsou klíčové pro soudržnost epidermis s koriem.

U pemfigu jsou hlavními antigeny desmogleiny 1 a 3, což jsou adhezivní glykoproteiny ze skupiny kadherinů E, které jsou strukturální součástí mezibuněčného spoje – desmozomu, struktury zodpovědné za soudržnost keratinocytů. U pemphigus vulgaris (PV) je nejdůležitějším autoantigenem desmoglein 3 (Dsg3). Autoprotilátky navázané na Dsg3 vyvolají tzv. akantolýzu (rozvolnění desmosomů). Ztráta adheze keratinocytů vede ke vzniku křehkého puchýře. Dsg3 a Dsg1 se liší expresí v rohovějícím a nerohovějícím epitelu. U slizničního pemfigu prokazujeme protilátky proti Dsg3, zatímco u pemphigus foliaceus pouze proti Dsg1. U pemphigus vulgaris detekujeme protilátky proti Dsg3 i Dsg1. Rozdílný klinický obraz vysvětluje kompenzační teorie. Dsg1 je exprimován v celé šíři epidermis, nejvíce v horní třetině, zatímco na sliznicích převažuje exprese Dsg3 nad Dsg1. U pacientů, kteří mají pouze autoprotilátky proti Dsg1, se objevují superficiální puchýře na kůži, protože v dolní části epidermis a na sliznicích ztrátu kompenzuje Dsg3. Na sliznicích pak u pacientů

Tab. 2.1 Přehbeod spbe todepmábních bpbózních odepmaaóz

Onemocnění Začátek onemocnění Projevy

bulózní pemfigoid onemocnění senta, naod 60 bea bpbky na epkyaemaaózní s oodtně, mtně éasao t na sbtzntcích

pemphigoid gestationis asoctoÚáno s aěhoaensaÚím

ppatiaptábní, anpbápní t mpbatfopmní pojeÚky

jizvící pemfigoid Ú 50–60 beaech osatžení sbtzntc, p 1/3 nemocnnch t iůže

lineární IgA dermatóza oděasaÚí, Ú 50–60 beaech pchnřiky na epkyaemaaózní t nopmábní s oodtně („šňůpa epeb“), osatžení sbtzntc možnt

epidermolysis bullosa acquisita

Úe 20–60 beaech pchnře naod ex aenzopky a aipábně

Hlavní autoantigeny Ostatní charakteristiky

BP180, BP230 nejéasaější AIBD, Únpaznn ppptaps

BP180 Úzácná Úaptanaa BP, 2. a 3. aptmesap

BP180, bamtntn 332, α6-tnaerptn, β4-tnaerptn

Úeode i jtz Úení, saptiappám nebo sbe oaě

97 iD, 120 iD nejéasaější AIBD oděasitho Úěip, IrA apao poatbáaiky

iobaren VII hojí se jtz Úením a aÚopbop mtbtí, éasaá peztsaence i btébě dermatitis herpetiformis Úe 20–30 beaech hep eatfopmně ps ořáodant pchnřiky

e todepmábní/aiáňoÚá apansrbpaamtnáza, enodomkystpm (peatipbtn)

AIBD – apaotmpntaní pchnřnaaá onemocnění, BP – bpbózní emfirotod, IrA – tmpnorbobpbtn A

nesnášenbtÚosa be ip, Únpaznn ppptaps

s antiDsg3 protilátkami Dsg1 nestačí kompenzovat ztrátu funkce Dsg3, klinickým obrazem je tedy slizniční pemphigus vulgaris.

2.2 Subepidermální bulózní dermatózy (skupina pemfigoidu)

Klasifikace (tab. 2.1)

Bulózní pemfigoid (BP) je nejčastější autoimunitní puchýřnaté onemocnění, jehož incidence se za posledních dvacet let zvýšila. Incidence v Evropě se odhaduje na 21,7 případu na milion obyvatel za rok. Postihuje především starší populaci, zpravidla nad 70 let věku. U dětí je onemocnění vzácné. Jedná se o silně svědivé onemocnění s tvorbou puchýřů, ovlivňující kvalitu života a přežití nemocných. Cílovými antigeny IgG autoprotilátek jsou BP180 a BP230. Onemocnění začíná často pruritem s urtikariálními či erytematózními ložisky bez puchýřů, tzv. prebulózní stadium (obr. 2.1). Projevy mohou imitovat svrab nebo mikrobiální ekzém či prurigo nodularis. Pro BP jsou typické napjaté, někdy hemoragické puchýře na erytematózní spodině na trupu i končetinách, často na předloktích a vnitřních stranách stehen (obr. 2.2). Postižená kůže silně svědí. Puchýře se hojí bez jizev či milií. Zřídka dochází k postižení sliznic. U části nemocných je onemocnění lokalizované na malou oblast kůže, např. přední strany bérců, v okolí jizev či stomií (tzv. lokalizovaný pemfigoid). Onemocnění bývá asociováno s degenerativními neurologickými onemocněními, jako je Alzheimerova choroba, parézy po cévních mozkových příhodách, demence, roztroušená skleróza aj.

Obr. 2.1 Ppebpbózní emfirotod (z apchtÚp apaopei)

Obr. 2.2 Bpbózní emfirotod – na jaat bpbky na epkyaemaaózní s oodtně (z apchtÚp apaopei)

Řada případů je asociována s neoplazií (karcinom prostaty, prsu, střeva a paraproteinemie). Popsána je indukce léky (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu [ACEI], furosemid, diklofenak, peniciliny aj.), nově významná souvislost s gliptiny – inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 a checkpoint inhibitory (nivolumab, pembrozulimab). Indukce BP byla popsána i po vakcínách (na chřipku, tetanus, varicella zoster virus, po hexavakcíně), nově i po vakcíně proti covidu-19. Prognóza závisí na rozsahu onemocnění, věku postiženého a komorbiditách. Onemocnění má zpravidla chronický průběh, ale může se i zcela zhojit. Těžký BP výrazně ovlivňuje kvalitu života nemocných a zkracuje přežití (ve srovnání s běžnou populací téhož věku je popisována až šestkrát vyšší úmrtnost).

Jizvící pemfigoid (CP) je vzácné autoimunitní puchýřnaté onemocnění, jehož hlavní charakteristikou je jizvení. Vzhledem k tomu, že postižené jsou především sliznice, převažuje v soudobé literatuře označení slizniční pemfigoid (mucous membrane pemphigoid). Incidence je 1–3 případy CP na milion obyvatel za rok. Onemocnění začíná kolem 60 let věku. Tvoří se autoprotilátky proti antigenům v oblasti BM – antigeny hemidesmosomu BP180, BP230, laminin 332, α6-integrin, β4-integrin. V klinickém obraze dominují eroze s následným jizvením především v oblasti sliznice dutiny ústní, nosu, očí a genitálu. Závažným typem postihujícím spojivku je oční pemfigoid (obr. 2.3), kde změny bývají pozvolné, začínají jako keratoconjunctivitis sicca, dále dochází k fibrotizaci a změlčení fornixů víček s entropiem a trichiázou (otočení řas do oka), tvorbě symblefar, ke srůstání víček, při nepříznivém průběhu dochází k opacifikaci rohovky a slepotě. V dutině ústní se objevují křehké puchýře a eroze. U lehčích forem jen afty či deskvamativní gingivitida na dásních (obr. 2.4). Eroze na epiglottis vedou k chrapotu nebo odynofagii. Jizvení vede ke stenózám jícnu, uretry, vagíny atd.,

Obr. 2.3 Jtz Úící emfirotod – oéní osatžení (z apchtÚp apaopei)

Obr. 2.4 Sbtznténí emfirotod – odesiÚamaatÚní rtnrtÚtatoda (z apchtÚp apaopei)

což výrazně omezuje funkčnost postižených orgánů. CP může být indukován lokálními antiglaukomatiky, v některých případech zjišťujeme přecitlivělost na materiál zubních náhrad, konzervanty zubní hygieny, potraviny a pochutiny. Onemocnění může být asociováno s perniciózní anemií. U anti-laminin-332 jizvícího pemfigoidu byla prokázána souvislost s karcinomem žaludku. Asi ve 20 % případů může být onemocnění asociováno s malignitami, proto je onkoscreening nutný.

Pemphigoid gestationis je vzácnou variantou pemfigoidu, který postihuje ženy ve 2.–3. trimestru těhotenství nebo časně po porodu. Incidence je asi 0,5 případu na milion obyvatel za rok. Projevuje se silně svědivými erytematózními až urtikariálními ložisky, která typicky začínají kolem pupku. Prognóza pro matku i dítě je dobrá, onemocnění odeznívá zpravidla několik týdnů až měsíců po porodu.

Lineární IgA bulózní dermatóza (LABD) je vzácné autoimunitní onemocnění s tvorbou IgA autoprotilátek proti antigenům bazální membrány. Jedná se o nejčastější AIBD v dětském věku. V dospělosti převažuje indukce léky, popisována je především souvislost s vankomycinem. Udává se asociace s lymfoproliferativními onemocněními nebo zánětlivým onemocněním střev (Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida). Cílovým antigenem jsou fragmenty koncové části antigenu BP180 o molekulové hmotnosti 97 kD a 120 kD. I u LABD může iniciálně onemocnění probíhat bez puchýřů jako fixovaná urtika. Výsevy puchýřů, které jsou zvláště u dětí typicky anulárně konfigurované, připomínají korálky. Postižení sliznic bývá u LABD poměrně časté. Jedná se o chronické onemocnění, které má zpravidla benigní průběh, lehčí formy je možné uvést do remise. Slizniční formy bývají úpornější a vyžadují udržovací terapii. Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) postihuje kůži i sliznice a cílovým antigenem je kolagen VII. Incidence se udává 0,2 případu na milion obyvatel ročně. Onemocnění má několik forem. Nejčastěji se setkáváme s (nezánětlivou) mechanobulózní

Obr. 2.5 Mechanobpbózní fopma BA – epozte a mtbta (z apchtÚp apaopei)

formou (obr. 2.5) s traumaticky indukovanými puchýři, dále se slizniční formou s postižením spojivek a dutiny ústní, jež se podobá slizničnímu pemfigoidu, a v neposlední řadě se zánětlivou formou, která je podobná BP. EBA může být i lokalizovaná, např. na bércích. Puchýře se hojí velmi pomalu, častá jsou milia. Zhojená kůže je atrofická a má charakter cigaretového papíru. Při postižení prstů může dojít k poškození, dystrofii i odloučení nehtů. Velmi často jsou postiženy sliznice stejně jako u CP. Postižení spojivek může vyústit v slepotu.

Dermatitis herpetiformis (dermatitis herpetiformis Duhring, DHD) je vzácné AIBD u pacientů s nesnášenlivostí lepku. Incidence je 1–3 případy na 100 000 obyvatel za rok. Onemocnění začíná obvykle ve 20–30 letech věku. Charakteristické jsou silně svědivé puchýřky, které se vysévají v herpetiformní konfiguraci predilekčně v oblasti kolen, loktů, hýždí a ve vlasové hranici. Je častá asociace s alelami HLA DQ2 a HLA DQ8. U DHD se tvoří autoprotilátky proti tkáňové transglutamináze (TTG) v tenkém střevě. TTG je homologní s epidermální transglutaminázou (eTG), kterou tvoří keratinocyty a je detekována v papilách koria. Častá je asociace s jinými autoimunitními chorobami (autoimunitní tyreoiditida, diabetes mellitus 1. typu, vitiligo, revmatoidní artritida atd.). Jedná se o chronické onemocnění, jehož klinický obraz závisí na dodržování bezlepkové diety. U neléčené DHD je popisován T lymfom střev.

Terapie

Cílem léčby bulózního pemfigoidu je kompletní remise u lehčích forem onemocnění, případně remise na minimální udržovací terapii, u pacientů se závažnými komorbiditami zlepšení kvality života a zachování očekávané délky přežití. Ve strategii léčby

se zohledňuje rozsah onemocnění a současně se terapie optimalizuje podle věku a komorbidit pacienta. U mírného a lokalizovaného pemfigoidu si vystačíme s lokálními kortikosteroidy (klobetasol propionát). V případě středně těžkého a těžkého pemfigoidu přistupujeme i k systémovým kortikosteroidům, v dávce 0,5 mg/ kg/ den. Ve druhé linii lze u středně těžkého BP použít dapson nebo doxycyklin. U těžkého pemfigoidu léčíme i adjuvantní imunosupresivní terapií (azathioprin, metotrexát, dapson, mykofenolát mofetil), která se používá pro „kortikoid šetřící“ účinek, jenž využíváme zvláště při kontraindikacích kortikosteroidů při závažných komorbiditách (těžký diabetes, osteoporóza, demence apod.). Efekt těchto léčiv však nastupuje pomaleji.

U orálního jizvícího pemfigoidu se používají navíc lokální kortikosteroidy ve formě výplachů, spreje nebo pasty. V případě očního pemfigoidu je topická terapie pouze symptomatická, vzhledem k hrozící zrátě zraku se volí vyšší dávky kortikosteroidů. U mírného postižení lze použít kortikosteroidy v kombinaci s tetracykliny podávanými celkově. Používá se cyklosporin a takrolimus. Důležité jsou i lubrikanty v kapkách, gelech a mastích, doporučovány jsou i kapky ze séra. Tetracykliny jsou u CP doporučovány pro svůj protizánětlivý a kolagenolytický účinek. Dapson je doporučován jako terapie první volby pro mírný a středně těžký CP, také může být kombinován s kortikoid šetřícími imunosupresivy.

V případě LABD je lékem první volby dapson v dávce 25–100 mg/den, lze jej kombinovat zvláště v úvodu s kortikosteroidy. Alternativní léčbou je doxycyklin.

EBA je onemocnění, které velmi špatně reaguje na terapii a často je kortikorezistentní. Kromě kortikosteroidů se používají stejná imunosupresiva jako u ostatních AIBD, tj. dapson, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, případně cyklosporin. Jako terapie první linie je často doporučován i kolchicin v dávce 1–2 mg/ den. V dalších možnostech jsou uváděny i intravenózní imunoglobuliny, rituximab, imunoadsorpce či extrakorporální fotoferéza.

U  DHD je zásadním opatřením striktní bezlepková dieta, při níž dochází k restituci jejunální sliznice. U většiny pacientů je nutná i farmakoterapie. Lékem první volby je dapson v dávce 25–100 mg/den. Nutná je dlouhodobá terapie. U většiny pacientů po vysazení dapsonu dochází k exacerbaci obtíží. Doporučováno je i omezení jodu (některá antitusika, kontrastní média), jelikož pacienti mohou reagovat na podání jodu exacerbací kožních projevů. Lokální terapie je symptomatická, kortikosteroidy zpravidla nemají významný efekt.

2.3 Intraepidermální bulózní dermatózy (skupina pemfigu)

Klasifikace (tab. 2.2)

Skupina pemfigu zahrnuje několik jednotek, které se liší klinickým obrazem a skladbou cílových antigenů. Epidemiologie se liší podle jednotlivých podtypů a populací. Nejčastější je pemphigus vulgaris (PV) a vegetans (PVeg), které zastupují 85 % případů, a pemphigus foliaceus (PF) a erythematosus (PE) v 10 % případů. Ostatní jednotky jsou velmi vzácné, s celosvětově popsanými desítkami, maximálně stovkami případů a jejich incidence není přesně známa. Pemphigus vulgaris (PV) je vzácné onemocnění. Incidence pemphigus vulgaris je v Evropě asi 6 nových případů na milion obyvatel. Onemocnění je typické pro střední