Děkujeme společnostem, které v této publikaci inzerují nebo její vydání jiným způsobem podpořily (v abecedním pořadí):
A care a.s.
CARDION s.r.o.
Electric Medical Service s.r.o.
INLAB Medical, s.r.o.
Nadační fond Zdravé srdce Novartis s.r.o.
PROMEDICA PRAHA GROUP, a.s. Siemens Healthcare, s.r.o.
Petr Kala
Igor Kiss a kolektiv GRADA
Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno
Automatizovaná analýza textů nebo dat ve smyslu čl. 4 směrnice 2019/790/EU a použití této knihy k trénování AI jsou bez souhlasu nositele práv zakázány
prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc., prof. MUDr. Petr Kala, Ph.D., FESC, FSCAI, doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA, a kolektiv
Klinická kardioonkologie
Editoři:
prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc. (hlavní autor a editor)
Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
prof. MUDr. Petr Kala, Ph.D., FESC, FSCAI (coeditor)
Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA
Klinika komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Kolektiv autorů:
prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.; doc. MUDr. Irena Andršová, Ph.D.; doc. Mgr. Ladislav Baťalík, Ph.D.; MUDr. Michal Brabec; MUDr. Vojtěch Brázdil; Mgr. Veronika Bulková, Ph.D., MHA; prof. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.; prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc.; PharmDr. Taťána Elblová; MUDr. Petr Fila, Ph.D.; MUDr. František Folber, Ph.D.; MUDr. Kateřina Helánová, Ph.D.; MUDr. Jiří Hlásenský, Ph.D.; prof. MUDr. Hana Hrstková, CSc.; MUDr. Martin Hudec, Ph.D. ; RNDr. Jiří Jarkovský, Ph.D.; prof. MUDr. Petr Kala, Ph.D. FESC, FSCAI; Mgr. Libuše Kalvodová; MUDr. Tomáš Kepák, Ph.D.; doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA; RNDr. Martin Komenda, Ph.D., MBA; doc. MUDr. Milan Kozák, Ph.D.; MUDr. Zdeněk Král, CSc.; MUDr. Jiří Krupička, Ph.D.; doc. MUDr. Lubomír Křivan, Ph.D.; RNDr. Ondřej Májek, Ph.D.; prof. MUDr. Hana Matějovská Kubešová, CSc.; doc. MUDr. Otto Lang, Ph.D.; doc. MUDr. Petr Němec, CSc., MBA; prof. MUDr. Tomáš Novotný, Ph.D.; MUDr. Igor Nykl; MUDr. Lukáš Opatřil, Ph.D.; prof. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., FESC; doc. MUDr. Roman Panovský, Ph.D.; prof. MUDr. et Mgr. Jiří Pařenica, Ph.D.; RNDr. Tomáš Pavlík, Ph.D.; prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc.; MUDr. Tomáš Pika, Ph.D.; Ing. Filip Plešinger, Ph.D.; MUDr. Markéta Protivánková; prof. MUDr. Radek Pudil, Ph.D.; MUDr. Martin Radvan, Ph.D.; MUDr. Ing. Eva Řiháčková; MUDr. RNDr. Michal Řiháček, Ph.D., EuSpLM; prof. MUDr. Eliška Sovová, Ph.D., MBA; prof. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D.; prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc.; MUDr. Ondřej Toman, Ph.D.; doc. MUDr. Miroslav Tomíška, CSc.; prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc., dr. h. c.; MUDr. Jiří Vyskočil; MUDr. Mária Vyskočilová; MUDr. Petra Vysočanová
Recenzenti:
prof. MUDr. Roman Hájek, CSc. Klinika hematoonkologie Lékařské fakulty Ostravské univerzity a Fakultní nemocnice Ostrava prof. MUDr. Pavel Gregor, DrSc. III. interní kardiologická klinika 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady
Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s. Obrázky a fotografie pocházejí z archivu autorů, pokud není uvedeno jinak. Obrázky XIV a XXII překreslil a upravil Jiří Hlaváček. Cover Design © Grada Publishing, a.s., 2025 © Grada Publishing, a.s., 2025
Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 jako svou 9974. publikaci Šéfredaktorka lékařské literatury MUDr. Michaela Lízlerová
Odpovědná redaktorka BcA. Radka Jančová, DiS.
Jazyková korektura a redakce Jitka Štěrbová
Sazba a zlom Lucie Koubová Počet stran 660 1. vydání, Praha 2025 Vytisklo TISK CENTRUM s.r.o., Moravany u Brna Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky.
ISBN 978-80-271-7875-9 (pdf)
ISBN 978-80-271-5423-4 (print)
EDITOŘI:
prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc.
Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
prof. MUDr. Petr Kala, Ph.D., FESC, FSCAI
Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA
Klinika komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
KOLEKTIV AUTORŮ:
prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.
Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
doc. MUDr. Irena Andršová, Ph.D.
Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
doc. Mgr. Ladislav Baťalík, Ph.D.
Rehabilitační klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
MUDr. Michal Brabec
Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
MUDr. Vojtěch Brázdil
Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
Mgr. Veronika Bulková, Ph.D., MHA
MDT-Medical Data Transfer, s.r.o. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
prof. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Ústav zdravotnických informací a statistik České republiky
prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
PharmDr. Taťána Elblová Kardio Elbl s.r.o
MUDr. Petr Fila, Ph.D. Centrum transplantační a kardiovaskulární chirurgie Brno Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
MUDr. František Folber, Ph.D. Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
MUDr. Kateřina Helánová, Ph.D. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
MUDr. Jiří Hlásenský, Ph.D. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
prof. MUDr. Hana Hrstková, CSc. Klinika dětské onkologie Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
MUDr. Martin Hudec, Ph.D. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
RNDr. Jiří Jarkovský, Ph.D. Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
prof. MUDr. Petr Kala, Ph.D. FESC, FSCAI
Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
Mgr. Libuše Kalvodová
Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
MUDr. Tomáš Kepák, Ph.D. Klinika dětské onkologie Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA Klinika komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
RNDr. Martin Komenda, Ph.D., MBA Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky
doc. MUDr. Milan Kozák, Ph.D. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
MUDr. Zdeněk Král, CSc. Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
MUDr. Jiří Krupička, Ph.D. MEDICUS SERVICES s.r.o, Brandýs nad Labem
doc. MUDr. Lubomír Křivan, Ph.D. Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
RNDr. Ondřej Májek, Ph.D. Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky
prof. MUDr. Hana Matějovská Kubešová, CSc. Institut sociálně zdravotních strategií z.s., Brno Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
doc. MUDr. Otto Lang, Ph.D. Klinika nukleární medicíny 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady
doc. MUDr. Petr Němec, CSc., MBA Centrum transplantační a kardiovaskulární chirurgie Brno Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
prof. MUDr. Tomáš Novotný, Ph.D. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
MUDr. Igor Nykl
Kardiologické oddělení Kardiocentra Třinec Podlesí
MUDr. Lukáš Opatřil, Ph.D. I. interní kardioangiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice u sv. Anny Mezinárodní centrum klinického výzkumu Fakultní nemocnice u sv. Anny
prof. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., FESC Kardiologická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Motol
doc. MUDr. Roman Panovský, Ph.D. I. interní kardioangiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice u sv. Anny Mezinárodní centrum klinického výzkumu Fakultní nemocnice u sv. Anny
prof. MUDr. et Mgr. Jiří Pařenica, Ph.D. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
RNDr. Tomáš Pavlík, Ph.D. Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky
prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc.
Oddělení klinické hematologie Fakultní nemocnice Brno Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
MUDr. Tomáš Pika, Ph.D.
Hemato-onkologická klinika Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc
Ing. Filip Plešinger, Ph.D. Ústav přístrojové techniky Akademie věd ČR, v. v. i.
MUDr. Markéta Protivánková Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
prof. MUDr. Radek Pudil, Ph.D. I. interní kardioangiologická klinika Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Hradec Králové
MUDr. Martin Radvan, Ph.D. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
MUDr. Ing. Eva Řiháčková Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
MUDr. RNDr. Michal Řiháček, Ph.D., EuSpLM
Hematologicko-transfúzní oddělení Nemocnice Agel Prostějov Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
prof. MUDr. Eliška Sovová, Ph.D., MBA
Klinika tělovýchovného lékařství a kardiovaskulární rehabilitace Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc
prof. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D.
Klinika komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc. Klinika radiační onkologie Masarykova onkologického ústavu
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
MUDr. Ondřej Toman, Ph.D.
Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
doc. MUDr. Miroslav Tomíška, CSc. Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc., dr. h. c.
Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
MUDr. Jiří Vyskočil Klinika komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
MUDr. Mária Vyskočilová Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno Klinika komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu
MUDr. Petra Vysočanová Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno
RECENZENTI:
prof. MUDr. Roman Hájek, CSc. Klinika hematoonkologie Lékařské fakulty Ostravské univerzity a Fakultní nemocnice Ostrava prof. MUDr. Pavel Gregor, DrSc. III. interní kardiologická klinika 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady
I.2
v řízení péče
II.5.3 Třetí generace TKI
II.5.4 Vstupní riziková stratifikace a monitorace v průběhu léčby TKI
II.6 Alkylační látky ................................................................
II.6.1 Cyklofosfamid
II.7.5 Diagnostika, monitorování a léčba
II.9.3 Kardiovaskulární nežádoucí účinky a mechanismus
II.12.11
IV.2 Kardiomarkery
IV.3 Laboratorní diagnostika – ostatní markery
IV.3.1 Vysoce citlivé stanovení koncentrace C-reaktivního proteinu ........................
IV.3.2 Stanovení copeptinu ...........................................................
IV.3.3 Stanovení myeloperoxidázy .....................................................
IV.3.4 Stanovení GDF-15
IV.3.5 Další sérové markery proteinové povahy a jejich vztah ke kardiotoxicitě onkologické léčby .............................................................
IV.3.6 Molekulárněgenetické markery a predispozice ke kardiotoxicitě protinádorové léčby ...........................................................
IV.3.7 Malé nekódující molekuly RNA, microRNA (miRNA)
IV.4.3
IV.5.2
IV.6.3
Jednotlivé možnosti a sekvence
IV.9.2 EKG markery kardiovaskulární toxicity v kardioonkologii
IV.9.3 Závěr
V. Diagnostika a monitorování kardiotoxicity u specifické terapie ..................
V.1 Kardiotoxicita I. typu – antracykliny .............................................
V.2 Kardiotoxicita II. typu – herceptinový (trastuzumabový) typ kardiotoxicity
V.3 Radioterapie
V.3.1 Pacienti po prodělané radioterapii v dětství .......................................
V.3.2 Pacienti po prodělané radioterapii v dospělosti ....................................
V.3.3 Onemocnění tepen v souvislosti s radioterapií ....................................
V.3.4 Poškození chlopní v souvislosti s radioterapií
V.3.5 Poškození perikardu, autonomního systému a arytmie v souvislosti s radioterapií
V.4
V.4.1 Rizikový profil pacienta před onkologickou léčbou .................................
V.4.2
V.4.3
VI.2.3
VII.1.1
VII.1.2 Prevence kardiotoxicity způsobené anti-HER2 přípravky
VII.1.3
VII.2.2
VII.2.3
VII.3
VII.3.1
VII.3.2
VII.3.3
VIII.5
VIII.6
VIII.7
XII.7
XIII. Hypertenze ...............................................................
onemocnění
XIII.3 Mechanismy vzniku nebo zhoršení hypertenze při onkologické léčbě ..........................................................
XIII.4 Pacienti se zvýšeným
Obezita a „paradox obezity“ u chronických onemocnění
XIV.1.2 Hyperglykemie, inzulinová rezistence, diabetes mellitus a „Warburgův efekt“
XIV.1.3 Společné imunitní a metabolické aspekty nádorů a metabolického syndromu
XIV.1.4 Prevence vzniku nádorového onemocnění u metabolického syndromu ...............
XIV.2 Metabolická porucha jako následek nádorového onemocnění .......................
XIV.2.1 Nádorová kachexie je „nádorem-indukovaný metabolický syndrom“
XIV.2.2 Prevence a léčba metabolických poruch u onkologicky nemocných 393
XIV.3 Metabolický syndrom jako následek protinádorové léčby ...........................
XIV.3.1
XIV.3.2 Patofyziologie vzniku metabolického syndromu po prodělané protinádorové terapii
XIV.3.3 Prevence a léčba onkologickou terapií indukovaného metabolického syndromu 397
XV. Těhotenství a kardioonkologie ..............................................
XV.1 Onkologické onemocnění u těhotné
XV.1.2 Karcinom děložního čípku
XV.1.4
XV.2
kachexie
Léčba nemocných s kardiální kachexií............................................
Nutriční podpora při nádorové kachexii
XVI.5.2 Způsoby nutriční podpory při nádorové kachexii
XVII. Poškození periferní arteriální cirkulace protinádorovou léčbou ..................
XVII.1 Arteriální tromboembolismus ..................................................
XVII.2 Akutní ischemie dolní končetiny ................................................
XVII.3 Akcelerace aterosklerózy .......................................................
XVII.4 Raynaudův syndrom ...........................................................
XVII.5 Léky s potenciálem onemocnění periferních tepen
XVII.5.1 Inhibitory tyrozinkinázy cílící na BCR-ABL .......................................
XVII.5.2 Inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru ..........................
XVII.5.3 Antracykliny .................................................................
XVII.5.4 5-fluorouracil
XVII.5.5 Cisplatina
XVII.5.6 Inhibitory proteazomu .........................................................
XVII.5.7 Imunomodulační látky .........................................................
XVII.5.9 Inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce
XVII.5.10
XX.2.4
XX.2.7
XX.2.8
XX.2.9
XX.3.2
XX.3.3
XXIII.3.1 Echokardiografie 523
XXIII.3.2 Výpočetní tomografie a magnetická rezonance 523
XXIII.3.3 Koronarografie ............................................................... 523
XXIII.3.4 Biopsie ...................................................................... 523
XXIII.3.5 Genetické vyšetření ........................................................... 524
XXIII.4 Indikace k operaci 524
XXIII.5 Načasování léčby 524
XXIII.6 Obecný přístup ............................................................... 526
XXIII.6.1 Benigní nádory ............................................................... 526
XXIII.6.2 Maligní nádory ............................................................... 526
XXIII.6.3 Sekundární nádory 526
XXIII.6.4 Karcinoid 526
XXIII.7 Chirurgické přístupy .......................................................... 526
XXIII.8 Pooperační průběh a prognóza ................................................. 528
XXIII.9 Transplantace srdce a použití mechanických srdečních podpor ...................... 528
XXIII.10 Specifické situace 528
XXIII.10.1 Nemocní, u kterých došlo z důvodů agresivní onkologické léčby k ireverzibilnímu poškození myokardu a srdečnímu selhání ........................
XXIII.10.2 Nemocní s primárně onkologickým onemocněním a srdeční vadou ..................
XXIII.10.3 Nemocní se závažnou srdeční vadou a známým onkologickým onemocněním
XXIV. Podpůrná a paliativní léčba v kardioonkologii, geriatrická kardioonkologie
XXIV.2 Involuční změny kardiovaskulárního systému
XXIV.3 Další orgánové systémy a jejich specifické změny ve stáří ve vztahu
XXIV.3.6 Imunitní a hematopoetický systém ..............................................
XXIV.3.7 Pohybový aparát ..............................................................
XXIV.3.10 Psychické změny
XXIV.3.11 Kognitivní výkon nemocných vyššího věku .......................................
XXIV.4 Souběh involučního kardiovaskulárního poškození s důsledky přítomnosti a terapie malignity ..................................................
XXIV.5 Involuční změny ve vztahu k farmakokinetice a farmakodynamice ve vyšším věku
XXIV.7 Zásady farmakoterapie starších nemocných .......................................
XXIV.8 Etické a právní aspekty farmakoterapie ve stáří ....................................
XXIV.9 Celkové zhodnocení onkologicky nemocného vyššího věku .........................
XIV.10 Frailty a onkologické onemocnění ...............................................
Závěr .......................................................................
XXV. Psychologické aspekty kardiologických pacientů s historií prodělané onkologické léčby .......................................
XXV.1 Osobnostní typy ..............................................................
XXV.2 Návrat k pacientovi v onkologické léčbě a jeho psychickým reakcím na závažné onemocnění
XXV.3 Shrnutí negativních psychických projevů u pacientů ve vysilující onkologické léčbě, obojí s nepříznivým působením na jejich kardiovaskulární systém ................................................
XXVI. Rehabilitace / telerehabilitace v kardioonkologii ..............................
XXVI.1 Úvod ........................................................................
XXVI.2 Klíčové složky modelu KORE
XXVI.3 Doporučení pro cvičení u pacientů po onkologické léčbě
XXVI.4 Odůvodnění pro implementaci komplexní KR pro pacienty s nádorovým onemocněním
XXVI.5
XXVI.7
XXVI.9 Klíčové složky a strategie pro provádění vzdáleně vedené
XXVI.11 Závěr ........................................................................
XXVII. Sport / vrcholový sport a onkologický pacient .................................
XXVII.1 Definice pojmů
XXVII.2 Efekt pohybové aktivity u dospělých s onkologickým onemocněním ..................
XXVII.3 Potvrzené efekty pohybové aktivity u pacientů s onkologickým onemocněním .........
XXVII.4 Vyšetření před pohybovou aktivitou ............................................. 572
XXVII.5 Předpis pohybové aktivity (tréninku).............................................
XXVII.6 Terapie, nežádoucí účinky terapie a její vliv na předpis pohybové aktivity
XXVII.7 Limitace předpisu pohybové aktivity .............................................
XXVII.8 Vrcholový sport a onkologie ....................................................
XXVII.9 Doping ......................................................................
XXVII.10 Dětská populace ..............................................................
XXVII.11 Závěr
XXVIII. Umělá inteligence a telemonitorace v kardioonkologii ..........................
XXVIII.1
XXVIII.2 Využití umělé inteligence v kardiologii ...........................................
XXVIII.2.1 Aplikace umělé inteligence při hodnocení EKG
XXVIII.2.2 Aplikace umělé inteligence u srdečního selhání ....................................
XXVIII.3 Využití umělé inteligence v kardioonkologii 584
XXVIII.4 Telemonitorace v kardiologii 584
XXVIII.4.1 Telemonitorace poruch srdečního rytmu ......................................... 585
XXVIII.4.2 Telemonitorace léčby arteriální hypertenze ....................................... 588
XXVIII.5 Závěr ........................................................................ 588
XXIX. Kardioonkologie v praxi ambulantního kardiologa ............................
XXIX.1 Péče o kardiologické pacienty .
XXIX.2 Rizika onkologické léčby pohledem ambulantního kardiologa .......................
XXIX.3 Příprava pacienta s onkologickým onemocnění na léčbu ............................
XXIX.4 Sledování pacienta v průběhu léčby a po léčbě
Lékové interakce
Kardioonkologie: nová éra v péči o pacienty s nádorovým onemocněním
Publikace monografie Klinická kardioonkologie editovaná profesorem Elblem, profesorem Kalou a docentem Kissem přichází v době, kdy se kardioonkologie etabluje jako klíčová subspecializace v péči o onkologické pacienty. Tato kniha představuje významný milník v rozvíjejícím se oboru, který propojuje kardiologii a onkologii s cílem zlepšit kardiovaskulární péči o pacienty s nádorovým onemocněním.
Kardioonkologie se v posledních dvou desetiletích vyvinula v reakci na rostoucí povědomí o kardiovaskulárních komplikacích spojených s protinádorovou léčbou. S prodlužujícím se přežitím onkologických pacientů se kardiovaskulární onemocnění stala hlavní příčinou mortality v této populaci, což podtrhuje naléhavou potřebu specializované péče.
Monografie Klinická kardioonkologie přináší komplexní pohled na péči o kardioonkologické nemocné. Kniha se zaměřuje na praktické aspekty péče od hodnocení rizik až po dlouhodobé sledování a reflektuje multidisciplinární přístup, který je pro tento obor charakteristický.
Kniha také zdůrazňuje význam prevence a včasné intervence. S rozvojem nových cílených terapií
a imunoterapií se spektrum potenciálních kardiovaskulárních komplikací rozšiřuje. Pochopení těchto rizik a implementace strategií pro jejich zmírnění je zásadní pro optimalizaci výsledků léčby. Profesor Elbl se spoluautory tak touto monografií významně přispívají k tomu, aby kliničtí lékaři byli vybaveni znalostmi a dovednostmi potřebnými k poskytování optimální péče o tuto zranitelnou populaci pacientů.
Monografie Klinická kardioonkologie představuje cenný zdroj pro všechny odborníky zapojené do péče o onkologické pacienty. Tato kniha nejen shrnuje současné znalosti, ale také naznačuje směr budoucího vývoje oboru. S pokračujícím výzkumem a klinickými inovacemi můžeme očekávat, že kardioonkologie bude hrát stále významnější roli v komplexní péči o pacienty s nádorovým onemocněním
Prof. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., FESC předseda České kardiologické společnosti přednosta Kardiologické kliniky
2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Motol, Praha
Kardioonkologie je důležitý a rozvíjející se obor, který se nachází na pomezí onkologie a kardiologie. Zaměřuje se na prevenci, diagnostiku a monitorování kardiovaskulárního rizika onkologických pacientů.
Narůstající účinnost onkologické léčby vede k rostoucí populaci pacientů, kteří přežili nádorové onemocnění. Léčba pozdních následků, včetně kardiovaskulárních komplikací onkologické léčby, je zásadní pro udržení kvality života.
Mnoho typů protinádorové léčby, včetně chemoterapie, cílené léčby i imunoterapie, má známé kardiotoxické účinky. Léky, jako jsou antracykliny, blokátory HER2-receptorů, tyrozinkinázové inhibitory či inhibitory kontrolních bodů imunitního systému (anti-PD-1/PD-L1), mohou vést k závažným kardiovaskulárním komplikacím. Nejčastěji se jedná o arytmie, nekrózu myokardu způsobující dilatační kardiomyopatii a klinické srdeční selhání, prodloužení intervalu QT (QTc), perikarditidu či perikardiální výpotek. Riziko kardiovaskulárních komplikací je vyšší, pokud mají pacienti kardiovaskulární onemocnění v anamnéze. Vždy před zahájením léčby a následně v jejím průběhu zvažujeme reálný přínos léčby ve srovnání s riziky pro pacienta.
Pochopení těchto rizik, prevence a průběžné monitorování rizikových subklinických projevů kardiotoxicity je zásadní pro poskytování vhodné a individualizované péče. U všech pacientů, kterým je podávána potenciálně kardiotoxická léčba, by měl být kladen důraz na primární prevenci ke snížení kardiovaskulárního rizika.
Před zahájením léčby a v jejím průběhu by měla být optimalizována léčba preexistující hypertenze, systolické nebo diastolické srdeční dysfunkce, arytmií, metabolických / elektrolytových poruch a měl by být podporován zdravý životní styl (zanechání
kouření, snížení hmotnosti směrem k optimální hodnotě BMI, zvýšení fyzické aktivity).
Při zahájení léčby přípravkem, který může způsobit nebo zhoršit hypertenzi (např. antiangiogenní přípravky), by mělo být během léčby prováděno sériové monitorování krevního tlaku. Na rozdíl od léčby antracykliny neexistují žádné specifické pokyny pro monitorování srdce během léčby potenciálně kardiotoxickou látkou. Hodnocení a sledování ejekční frakce levé komory (EF LK) nebo jiných biomarkerů by mělo být zváženo případ od případu s ohledem na profil toxicity léčby, pacienta a charakteristiky onemocnění. Je třeba dodržovat parametry monitorování EF LK doporučené v preskripčních informacích pro jednotlivé přípravky. U pacientů se základním kardiovaskulárním onemocněním a u pacientů, u kterých se během léčby objeví kardiovaskulární příznaky, může být nutné častější kontrolní testování. Pokud je cílem léčby vyléčení nebo dlouhodobá remise, může být vhodný agresivnější plán sledování dysfunkce LK. Kardioonkologie podporuje spolupráci mezi onkology a kardiology, což vede k modelům integrované péče, které zlepšují dlouhodobé výsledky léčby pacientů. Tento mezioborový přístup umožňuje lepší sledování, prevenci a léčbu kardiovaskulárních komplikací. Kardioonkologie podporuje informovanost poskytovatelů zdravotní péče o kardiovaskulárních rizicích spojených s léčbou nádorů. Vzděláváním onkologů, kardiologů a dalších zdravotnických pracovníků se snaží zlepšit rozpoznávání a zvládání těchto komplikací.
Doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA předseda České onkologické společnosti ČLS JEP přednosta Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu a Lékařské fakulty Masarykovy univerzity
Lubomír Elbl
Kardiovaskulární a nádorová onemocnění jsou celosvětově hlavními příčinami morbidity a mortality. I když se jedná o odlišná onemocnění, jsou vzájemně velmi těsně propojena. Zvýšené riziko vzniku nádorových onemocnění bylo nalezeno u pacientů s kardiovaskulárními chorobami a na druhé straně u onkologických pacientů je vyšší výskyt kardiovaskulárních onemocnění ve srovnání s neonkologickou populací. Tento fakt je dán přímo existencí kardiotoxicity onkologické léčby a po ukončení onkologické terapie výraznou akcelerací rizikových faktorů kardiovaskulárních chorob v této populaci. Rozvoj kardiotoxicity jednotlivých léků či léčebných postupů vysvětluje tento vztah jen částečně. Společné rizikové faktory a patogenetické podklady vysvětlují vzájemnou biologickou podstatu a souhru obou skupin onemocnění. Prodlužování délky života vede k nárůstu incidence i prevalence obou onemocnění a současně s rozvojem onkologické léčby narůstá počet léků, jejichž užívání vede mnohdy k neočekávaným kardiovaskulárním komplikacím. Řešení těchto problémů vedlo ke vzniku spolupráce mezi onkology a kardiology a ke vzniku nové medicínské disciplíny kardioonkologie.
Řada formujících se důkazů ukazuje na bidirekční vztah mezi kardiovaskulárními chorobami a nádorovým onemocněním (obr. I.1.1). Společné rizikové faktory, genetika a společné signální dráhy podporují vzájemné překrývání těchto chorob. Asi 40 % nádorových onemocnění je ovlivněno pří-
Obr. I.1.1 Vztahy mezi nádorovým a kardiovaskulárním onemocněním (upraveno podle Paris S, et al. Monaldi Arch Chest Dis 2020;90:1348)
tomností modifikovatelných kardiovaskulárních rizikových faktorů, jako je kouření, nadměrný příjem alkoholu, sedavý způsob života a fyzická inaktivita, obezita, nezdravý způsob stravování apod. Negativní prognostický význam těchto rizikových faktorů je znám z klasické kardiologie a dostává se na pole kardioonkologie. Neadekvátní intervence kardiovaskulárních rizikových faktorů vede ke vzniku kardiotoxicity a ke snížení protinádorového účinku onkologické léčby. Narůstající počet pacientů po ukončené onkologické léčbě ukazuje bez ohledu na vstupní klinická data na zvyšující se frekvenci rizi-
kových faktorů, které mohou ovlivnit jednak vznik sekundárních malignit, jednak narůst kardiovaskulárních komplikací v dlouhodobém sledování. Týká se to zejména vyššího výskytu srdečního selhání, cévního onemocnění mozku a akutních koronárních syndromů ve srovnání s neonkologickou populací. Prioritou je prevence a léčba rizikových faktorů. Nádorová onemocnění a kardiovaskulární choroby sdílejí stejné rizikové faktory a prevalence kardiovaskulárních chorob koreluje se zvýšenou incidencí zhoubných nádorových onemocnění.
Úkolem kardioonkologie je eliminovat veškeré rizikové faktory ovlivňující navzájem incidenci obou onemocnění a ovlivnit jejich klinický význam.
I.1.1 Éra kardiotoxicity protinádorové léčby
Ve 20. století došlo k výraznému pokroku v léčbě nádorových onemocnění zavedením moderní cytostatické léčby. V 60. letech 20. století byla objevena skupina antracyklinových antibiotik. V roce 1962 byl ve Francii z plísně Streptomyces coeruleorubidus (rubidomycin) a z plísně Streptomyces peucetius (daunomycin) izolován daunorubicin. V roce 1969 byl izolován z plísně Streptomyces peucetius doxorubicin. Později přišla na svět nová analoga nebo již syntetická cytostatika a antracen mitoxantron. Staly se základem léčby především v hematoonkologii a posléze u některých solidních tumorů, mitoxantron i v neurologii. Velmi rychle byla objevena kardiotoxicita těchto velmi účinných protinádorových léků. První kazuistická sdělení poukazovala na rozvoj srdečního selhání již v průběhu terapie nebo krátce po jejím ukončení. Jednalo se o srdeční selhání s vysokou mortalitou a prakticky refrakterní k terapii, která byla tehdy k dispozici, jako kličková diuretika, digitalis a posléze inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu enalapril. Diagnostika se opírala o klinické vyšetření, elektrokardiografické vyšetření a rentgenové vyšetření srdce a plic, posléze též o sekční nálezy. Protože základním marke-
rem srdečního selhání byla hodnota ejekční frakce levé komory srdeční, byla v diagnostice kardiotoxicity velmi rychle zavedena radionuklidová ventrikulografie. Tato metoda se stala hlavní metodou v diagnostice a monitorování kardiotoxicity. Echokardiografie toho v té době onkologům ještě nemohla mnoho nabídnout, a navíc radioizotopová vyšetření byla pro onkologická pracoviště pochopitelně dostupnější. Nicméně postupně se začala rozvíjet spolupráce mezi onkology a kardiology. V diagnostice kardiotoxicity se uplatnila i edomyokardiální biopsie (EMB). Překvapivě se nejednalo jen o experimentální a klinické výzkumné projekty, ale byla navržena do běžné klinické rutiny. Stanovená EMB kritéria podle Billinghamové a spol. byla specifická pro kardiotoxicitu antracyklinů a sloužila nejen k diagnostice a monitorování kardiotoxicity, ale dokonce i k vedení terapie onkologem.
V dalším průběhu se objevují výsledky klinických studií potvrzující možnost výskytu závažných pozdních komplikací. Termín „antracyklinová kardiomyopatie“ se objevuje v kardiologické literatuře jako „sekundární kardiomyopatie“ charakteru dilatační kardiomyopatie, u dětí se vzácně jednalo i o restriktivní typ kardiomyopatie. V 70. letech minulého století již byly publikovány studie vyhodnocující kardiotoxicitu antracyklinů u dospělých pa-
Obr. I.1.2 Srovnání doby přežívání od stanovení diagnózy u hlavních typů kardiomyopatií: postavení antracyklinové kardiomyopatie
HIV – virus lidské imunitní nedostatečnosti; human immunodeficiency virus (upraveno podle Felker GM, et al. N Engl J Med 2000;342:1077–1084)
cientů i u osob léčených v dětství. Jednu z prvních analýz provedli v roce 1973 u adriamycinu Lefrak a spol., poté následovali v roce 1974 Rinehart a spol. Stěžejní jsou výsledky studií von Hoffa a spol. prezentované v roce 1977 a 1979 podávající rozbor kardiotoxicity doxorubicinu a daunorubicinu. Prognóza pacientů s rozvojem kardiotoxicity do obrazu srdečního selhání nebyla optimistická. Prognostické postavení antracyklinové kardiomyopatie ve srovnání s jinými typy je uvedeno na obrázku I.1.2.
Problematice pozdních následků u dětí a adolescentů se věnovala řada autorů. Lipshultz a spol. a Steinhertzová a spol. upozornili na patofyziologická specifika pozdní kardiotoxicity pacientů léčených v dětství a v adolescentním věku. Zároveň poukázali na riziko výskytu této komplikace v době druhého decenia po terapii. Vzhledem ke specifickým histologickým nálezům, patofyziologii, klinickému obrazu, a především k ireverzibilitě poškození srdce byla kardiotoxicita antracyklinů označena jako toxicita I. typu.
Druhým významným hráčem na poli kardiotoxicity se stal trastuzumab. Vývoj této rekombinantní humanizované protilátky (imunoglobulin G1 kappa), která se specificky váže na HER-2 receptor nádorové buňky karcinomu prsu, byl zahájen v roce 1990 a v roce 1998 byl lék ve Spojených státech amerických schválen ke klinickému použití u HER-2 pozitivních pacientek s karcinomem prsu. Lék může být podáván v kombinaci s jinými kardiotoxickými léky (např. doxorubicin, taxany, cyklofosfamid), proto může být jeho primární kardiotoxicita zpochybněna. Kardiotoxicita trastuzumabu se jeví jako reverzibilní mnohdy ještě v průběhu terapie nebo v krátkém období do jednoho roku po terapii. Kardiotoxicita trastuzumabu byla označena jako typ II.
Vedle těchto komplikací byla pozornost věnována i radioterapii, která se sama či v kombinaci s chemoterapií stala významnou příčinou kardiovaskulárního poškození, včetně pozdních následků.
V této éře byla popsána kardiotoxicita řady chemoterapeutik, nicméně jednalo se o menší počty pacientů a management kardiotoxicity nebyl tak podrobně propracován.
V této éře též došlo k definování kardiotoxicity, vytvořily se první monitorovací algoritmy, byly stanoveny rizikové faktory z pohledu pacienta, léčebného režimu a vlastního nádorového onemocnění. Začaly se hledat možnosti kardioprotekce a léčby kardiotoxicity. S ohledem na povzbudivé výsledky onkologické léčby především v oblasti hematoonkologie došlo k prvním analýzám pozdních následků terapie, a to nejen z pohledu srdečního selhání. Rozvíjela se spolupráce mezi onkologem, hematoonkologem či radiačním onkologem a kardiologem. Stále ale chyběla propracovaná metodika, specifická odborná doporučení přesahující rámec jednotlivých pracovišť nebo regionálních / národních pracovních odborných skupin. Chyběla adekvátní kvalitní pregraduální i postgraduální výchova.
V letech 2008–2010 se na plánovaných setkáních expertů zabývajících se kardiotoxicitou protinádorové léčby začal používat termín „kardioonkologie“. Protagonistkou tohoto směru byla patrně profesorka Daniela Cardinale s kolegy z italského Milána. V roce 2010 vznikla International CardiOncology Society. Problematika se dostala daleko za problém kardiotoxicity I. a II. typu. Přicházely nové léky a léčebné protokoly s novými formami kardiotoxicity. Typickým příkladem byla cílená terapie. Vedle srdečního selhání je častým projevem kardiotoxicity myokarditida, perikarditida, hypertenze, nebo naopak hypotenze, prodloužení QT intervalu a celé spektrum arytmií, poškození periferní cirkulace, vznik plicní hypertenze či tromboembolická nemoc. Vznikaly nové monitorovací protokoly šité na míru této léčbě. Výrazně se posílily diagnostické mož-
nosti, echokardiografie přišla s novými modalitami, stále více byla zařazována magnetická rezonance srdce (cardiac magnetic resonance, CMR) a své místo našly sérové kardiomarkery. Rozvíjelo se studium genetiky kardiotoxicity. Na scénu přišly výsledky klinických studií zabývajícími se pozdními následky onkologické léčby a ukázaly na vysoké riziko kardiovaskulárních komplikací po onkologické léčbě dané vysokým výskytem rizikových kardiovaskulárních faktorů, resp. metabolického syndromu. Bylo nutno jasně se vymezit problematice managementu kardiovaskulárních komplikací pro oba týmy odborníků. Byla prezentována závazná doporučení. V roce 2014 se jednalo o doporučení monitorace kardiotoxicity (Evropská asociace kardiovaskulárních zobrazovacích metod při Evropské kardiologické společnosti /European Association of Cardiovascular Imaging by European Society of Cardiology, EACVI ESC/), v letech 2016 a 2022 byla předložena doporučení ESC pro diagnostiku, léčbu a prevenci kardiotoxicity. Terapie kardiovaskulárních komplikací si již nehledá své „specifické cesty“ pro onkologii, ale začíná plně přebírat obecná kardiologická doporučení.
Začíná se řešit problém pregraduálního a postgraduálního vzdělávání. V USA i některých dalších zemích se řeší společným studiem pro kardiologa o onkologa se získáním certifikace a tím pro dané pracoviště i akreditace. Je to nutný odborný krok stran tvorby kardioonkologických týmů a dále i ekonomický při jednání s plátci zdravotní péče. U onkologických center musí vzniknout kardioonkologický tým, jehož složení je již jasně definováno (obr. I.1.3).
Dalším problémem je management pacienta v kompletní remisi onemocnění, který je vyřazen ze sledování onkologického centra a přechází do periferních ambulancí praktických lékařů a ambulantních specialistů. Dokumentace pacienta z onkologického centra musí obsahovat informace o poskytnuté onkologické terapii s ohledem na její kardiotoxický potenciál, případné komplikace a způsob jejich léčby. Pro ambulantního kardiologa to znamená nový přístup, podstatné rozšíření diagnostiky a počtu klientů. Může se ale dobře orientovat podle současných evropských doporučení, kde je již pozdní management velmi dobře rozpracován.
I.1.3 Onkologický pacient a kardiologie
Vývoj onkologické léčby výrazně zlepšuje léčebné výsledky mnohdy na úkor krátkodobé či dlouhodobé kardiovaskulární toxicity. Zároveň zvyšuje procento pacientů se zvýšeným nebo vysokým kardiovaskulárním rizikem. Kardiální riziko u onkologického pacienta je známo již při prvotním klinickém vyšetření (obr. I.1.4).
Podle Li a spol. všechny protinádorové léky mohou být kardiotoxické s ohledem na cytochrom P450 a P-glykoprotein, které jsou mediátory interakcí mezi kardiovaskulárními a onkologickými léky. Tyto interakce nevedou jen ke vzniku kardiotoxicity, ale mohou i snížit účinek samotné protinádorové léčby. Proto je také velmi obtížné vyvinout ideální kardioprotektivum. Onkologický pacient se tím
I.1.4 Kardiologické riziko onkologického pacienta (archiv autorů)
dostává do celoživotního sledování stran kardiotoxicity, prioritní jsou pacienti se středním a vysokým rizikem. Doporučení managementu byla předložena kardiologickými i onkologickými profesními organizacemi (tab. I.1.1).
Změna onkologického pacienta v kardiologického je patrna v dlouhém období po skončení onkologické léčby. Klinické studie prokázaly u těchto pacientů ve srovnání s neonkologickou populací nárůst srdečního selhání, srdečního infarktu i cévního onemocnění mozku. Je u nich vyšší i mortalita na kardiovaskulární onemocnění (obr. I.1.5).
Obr. I.1.5 Kardiovaskulární riziko po skončené onkologické léčbě ICHS – ischemická choroba srdeční; COM – cévní onemocnění mozku; KV – kardiovaskulární (upraveno podle Boyne DJ, et al. Cancer Med 2018;7:4801–4813; Coviello JS. J Adv Pract Oncol 2018;9:160–176; Chow EJ, et al. Cardiovasc Res 2019;115:922–934)
medicínský problém kardioonkologie
Tab. I.1.1 Přehled doporučení monitoringu kardiotoxicity onkologické léčby
Indikační skupina
Doporučení ASCO
• Pacienti se symptomy srdečního selhání
• Asymptomatičtí pacienti s vysokým rizikem rozvoje srdečního selhání
Metodika
• ECHO
• NMR nebo MUGA scan, pokud ECHO nelze
• Sérová koncentrace kardiomarkerů (troponin, natriuretické peptidy), GLS + rutinní echokardiografické vyšetření
• Rutinní sledování
• ECHO 6. a 12. měsíc po ukončení terapie
• MR nebo MUGA scan, pokud ECHO nelze
• U pacientů bez dysfunkce LK při ECHO vyšetření 6. a 12. měsíc po léčbě není další diagnostický postup doporučován
Doporučení ESMO
Každý pacient s potenciálně kardiotoxickou terapií
• Vysoce rizikoví pacienti (preexistující kardiovaskulární onemocnění) nebo ti s vysoce kardiotoxickou terapií (např. antracykliny)
• Pacienti s dysfunkcí LK nebo srdečním selháním během onkologické terapie
Doporučení ESC
• Všichni pacienti s onkologickou terapií
• Pacienti s anamnézou LQT, arytmií, srdečního onemocnění, endokrinopatií (štítná žláza), elektrolytové dysbalance
• Pacienti se závažnou hypertenzí
• Pacienti léčeni analogy pyrimidinu a s rizikem ICHS
• Pacienti prodělávající radioterapii
• EKG vyšetření a stanovení hodnoty QTc
• Stanovení kardiomarkerů (troponin, BNP, NT-proBNP) před léčbou a opakovaně během terapie (3.–6. týden nebo před každým cyklem)
• Stanovení funkce LK podle kumulativní dávky antracyklinů
• Vstupní vyšetření funkce LK (EF LK a diastolická funkce)
• Monitorování krevního tlaku
• Periodické klinické vyšetření, vyšetření kardiomarkerů a/nebo vyšetření srdce zobrazovacími metodami
• Stanovení ICHS na základě anamnézy, věku a pohlaví
• Monitorování EKG a QTc intervalu
• Monitorování krevního tlaku
• Frekvence monitorování závisí na typu onkologického protokolu
• Monitorování 12svodovým EKG
• Monitorování krevního tlaku a adherence k antihypertenzní terapii
• Echokardiografické monitorování za účelem detekce ischemie myokardu, hodnocení objemů LK a EF LK před léčbou, v průběhu a po skončení terapie
• Dlouhodobé sledování po radioterapii na hrudník
ASCO – American Society of Clinical Oncology; BNP – natriuretický peptid typu B; EF – ejekční frakce; ECHO – echokardiografie; EKG – elektrokardiografie; ESC – European Society of Cardiology; ESMO – European Society for Medical Oncology; GLS – globální longitudinální strain; ICHS – ischemická choroba srdeční; LK – levá komora srdeční; LQT – syndrom dlouhého QT intervalu, long QT syndrom; MUGA – radioizotopové skenování vícenásobnou akvizici, multigated acquisition; NMR – nukleární magnetická rezonance; NT-proBNP – N-terminální fragment natriuretického propeptidu typu B; QTc – korigovaný QT interval z EKG křivky (upraveno podle Zamorano JL, et al. Eur J Heart Fail 2020;22:2290–2309)
I.1.4 Závěr
V současné době již disponujeme velkým množstvím informací, existují doporučení onkologických i kardiologických profesních společností stran kardioonkologie / onkokardiologie. Existuje však řada otázek a problémů, na které hledáme odpovědi a řešení. Potřebujeme obecně platné validní protokoly pro diagnostiku a monitorování s jasnou sktrukturou, standardizované protokoly klinických studií, jasně definované kardiální cílové ukazatele ve studiích. Potřebujeme přesnou specifikaci ma-
nagementu kardiotoxicity. Je nutné provádění klinických randomizovaných studií zaměřených na kardiotoxicitu nových přípravků s využitím všech adekvátních moderních diagnostických postupů. Je nutný vznik kardioonkologických pracovišť nebo týmů. Je nutno se připravit na proces „transformace“ onkologického pacienta na kardiologického, především ve fázi dlouhodobého sledování po léčbě. S tím souvisí vytvoření těsných vazeb mezi klinickými kardioonkologickými týmy a primární terénní péčí.
medicínský problém kardioonkologie
Ladislav Dušek, Jiří Jarkovský, Tomáš Pavlík, Ondřej Májek, Martin Komenda
I.2.1 Epidemiologická zátěž české populace a význam populačních analýz v řízení péče o chronické pacienty Cílem této kapitoly je přehledová analýza epidemiologie kardiovaskulárních a onkologických onemocnění v české populaci doplněná mezinárodním srovnáním. Jde o téma s narůstající důležitostí, což dokládají i níže citované aktuální mezinárodní vědecké práce. Obě cílové skupiny nemocí totiž představují vážný zdravotní a sociálně ekonomický problém pro většinu vyspělých států, na jehož řešení dnes cílí mnoho národních kardiovaskulárních i onkologických plánů.
Kapitola a její datové přílohy se snaží doložit, že populační přehledy nejsou pouze popisnou statistikou. Studium epidemiologie vážných chronických
Obr. I.2.1 Úmrtí podle hlavních skupin diagnóz
KV – kardiovaskulární
(Zdroj dat: Databáze zemřelých 1994–2023)
onemocnění má v dnešní době značný metodický a koncepční význam pro organizaci a řízení zdravotní i sociální péče. Kardiovaskulární a onkologická onemocnění postihují velmi významnou část dospělé populace a kritická analýza stávajících a budoucích trendů se neobejde bez hodnocení rizik předčasných úmrtí, modelování dostupnosti komplexní péče a optimalizace efektu různých preventivních programů a intervencí. To jsou jistě témata nadčasová a významná i pro jiné segmenty péče.
Význam epidemiologie nejčastějších chronických onemocnění vyplývá prvoplánově již z prosté kvantifikace mortalitních dat. Kardiovaskulární mortalita přesahuje v Evropské unii v absolutních počtech hodnotu 1,7 milionu úmrtí ročně, v souvislosti se
Epidemiologie a populační zdravotní dopady kardiovaskulárních a onkologických onemocnění
Obr. I.2.2a Incidence a mortalita na zhoubné nádory v mezinárodním srovnání (2022) ASR (W) – věkově standardizovaná incidence na světový standard, age-standardised rate (world) (Zdroj: Globocan 2022)
Obr. I.2.2b Hrubá míra úmrtnosti na nemoci oběhové soustavy celkem (I0–I99) (Zdroj: Eurostat 2024)
Obr. I.2.2c Hrubá míra úmrtnosti na ischemickou chorobu srdeční (I.20–I.25) (Zdroj: Eurostat 2024)
zhoubnými nádory umírá ročně více než 1,3 milionu Evropanů (Eurostat, 2024). Česká populace není v těchto trendech bohužel výjimkou. Kardiovaskulární a onkologické choroby souhrnně odpovídají za více než 56 % (cca 64 tisíc úmrtí ročně v průměru za období 1994–2023) z celkového počtu úmrtí v české populaci, přičemž tato situace se dlouhodobě nemění (obr. I.2.1). Jak vyplývá z globálních populačních statistik, obdobná zátěž je typická pro většinu vyspělých zemí, nicméně česká populace se zejména v kardiovaskulární mortalitě dlouhodobě umísťuje mezi nejvíce zatíženými státy Evropy (obr. I.2.2b,c).
Zhoubné nádory se s cca 27 000 zemřelými ročně v české populaci umísťují v pořadí příčin úmrtí na druhém místě, avšak zde již v důsledku mnoha preventivních opatření a intervencí v rámci Národního onkologického plánu došlo ke zlepšení, jak dokládá i mezinárodní srovnání na obrázku I.2.2a. Ačkoli celková mortalita v důsledku zhoubných nádorů zůstává stále vysoká, u řady onkologických diagnóz pozorujeme významný klesající trend. To se týká zejména preventabilních nádorů, jejichž včasný záchyt je podpořen funkčními screeningovými programy. Například v mortalitě na zhoubné nádory kolorekta (C18–C20) jsme v standardizovaném pořadí evropských zemí klesli z 3. pozice v roce 2008 na 21. místo v roce 2020, což činí pokles hrubé mortality o více než 35 %. Obdobně za posledních 20 let evidujeme pokles hrubé mortality u zhoubného nádoru prsu (−18 %) a zhoubného nádoru hrdla děložního (−48 %). Zlepšující se trend je patrný i z celkové onkologické zátěže, jak ji přibližuje obrázek I.2.3. Při trvale rostoucí incidenci onkologických onemocnění (trvalý průměrný roční nárůst
Obr. I.2.3 Celková onkologická zátěž české populace včetně nezhoubných novotvarů (C00–C97, D00–D48) (Zdroj: 1 Národní onkologický registr; 2 Český statistický úřad)
Epidemiologie a populační zdravotní dopady kardiovaskulárních a onkologických onemocnění
Definice: Za léčené KV pacienty jsou považováni ti, co byli v daném roce hospitalizováni nebo navštívili relevantní ambulantní odbornost a měli předepsané léčivo pro dg. I00–I99 bez I60–I69).
nádory (C00–C97)
Pacienti s nově
Pacienti s vykázanou péčí nebo její historií žijící v daném roce
Zemřelí (hlavní příčina)
Kardiovaskulární onemocnění (I00–I99, bez I60–I69)
Pacienti s nově vykázanou péčí – na 100 000 obyvatel Skutečný počet incidentních případů není k dispozici z důvodu nedostatečně dlouhé historie zpětného sledování
Pacienti s vykázanou péčí v daném roce
Zemřelí (hlavní příčina)
(Zdroj dat: Národní registr hrazených zdravotních služeb 2010–2023, Databáze zemřelých 2010–2023)
Tab. I.2.2a Vývoj prevalence léčených pacientů podle
Nemoci oběhové soustavy (I00–I99; bez cévních nemocí mozku I60–I69)
Poruchy vedení vzruchů, arytmie (I44, I45, I47–I49)
Ischemická choroba srdeční (I20–I25)
Srdeční selhání (I50)
Onemocnění chlopní (I05–I08, I23–I29)
Cévní mozková příhoda (I60–I64)
Kardiomyopatie (I42)
Akutní koronární syndrom (I21–I22)
(Zdroj dat: Národní zdravotnický informační systém 2010–2023)
551
987
cca 1,7 %) se českému zdravotnictví daří stabilizovat mortalitu a ta v několika posledních letech vykázala i mírný pokles (tab. I.2.1 a obr. I.2.3).
V případě epidemiologie kardiovaskulárních onemocnění je situace složitější. Ve shodě s vývojem
Tab. I.2.2b Vývoj prevalence léčených pacientů podle hlavních diagnóz zhoubných nádorů
zhoubné nádory
ZN – zhoubný nádor (Zdroj dat: Národní zdravotnický informační systém 2010–2023)
Obr. I.2.4 Celková zátěž kardiovaskulárními onemocněními včetně cévních nemocí mozku (I00–I99) KV – kardiovaskulární (Zdroj: Národní registr hrazených zdravotních služeb, 2010–2023; Databáze zemřelých, 2010–2023)
Epidemiologie a populační zdravotní dopady kardiovaskulárních a onkologických onemocnění
sledních deseti letech celkový pokles počtu cévních mozkových příhod (−22 %), akutního koronárního syndromu (−21 %) a ischemické choroby srdeční (−25 %), což se propisuje do současného poklesu celkové mortality (tab. I.2.1 a obr. I.2.4). Avšak většina vážných chronických kardiovaskulárních chorob narůstá v incidenci a prevalenci léčených až o více než 20 % za deset let (tab. I.2.1 a I.2.2a).
Hlavním epidemiologickým trendem, který kardiovaskulární a onkologická onemocnění spojuje, je trvalý růst prevalence léčených pacientů. V případě zhoubných nádorů jde v posledních letech o průměrný roční růst převyšující 2,5 %, počty léčených kardiovaskulárních onemocnění celkově rostou tempem větším než 1 % ročně (viz tab. I.2.1 a I.2.2). Právě epidemiologické analýzy a rozbor dlouhodobě narůstající léčebné zátěže významně přispěly k zásadní aktualizaci Národního onkologického plánu a Národního kardiovaskulárního plánu v roce 2024. Zejména nově nastolená strategie kardiovaskulární péče klade velký důraz na podporu a inovaci preventivních programů, přičemž redukce kardiovaskulární mortality je stěžejním cílem. Jde jistě o cíl realistický, neboť klesající trend v kardiovaskulární mortalitě dokládá stále více vyspělých zemí EU. Ještě větší společenský význam než celková mortalita má hodnocení předčasných úmrtí v souvislosti s chronickými nemocemi. V mezinárodní literatuře je nejčastěji používána hranice předčasných úmrtí < 70 let, přičemž v Evropě je ročně reportována ztráta více než 60 milionů člověko-roků v důsledku předčasných úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Jen o něco nižší počet ztracených roků života v důsledku předčasných úmrtí je uváděn pro onkologická onemocnění. Podle reprezentativních globálních statistik připadají z každých deseti předčasných úmrtí čtyři na kardiovaskulární nemoci a tři na onemocnění onkologická.
Zachováme-li věkovou hranici pro předčasná úmrtí < 70 let, pak české populační statistiky evidu-
jí ročně průměrně více než 6 500 předčasných úmrtí v důsledku kardiovaskulárních nemocí a téměř 9 400 předčasných úmrtí v důsledku onkologických onemocnění (viz obr. I.2.1). Sociální a ekonomické důsledky tohoto trendu jsou enormní, neboť léčba těchto onemocnění v terminálních stadiích je velmi nákladná a velký podíl chronicky nemocných pacientů potřebuje i nezanedbatelnou sociální podporu. Vezmeme-li jako příklad kohortu pacientů se srdečním selháním, pak podle dat České správy sociálního zabezpečení tito pacienti ve věku do 64 let pracují pouze z 55 %. Celkem 45 % pacientů v práceschopném věku trpí vážnými zdravotními problémy, které je vyřazují z trhu práce. Pracující pacienti s chronickým srdečním selháním mají nadto o 72 % vyšší četnost dočasných pracovních neschopností než běžná populace, přičemž příčiny dočasných pracovních neschopností ukazují na významnou kardiovaskulární polymorbiditu této kohorty. Více než 40 % těchto pacientů ve věku 40–64 let má přiznanou invaliditu a pobírá odpovídající sociální dávky.
Národní zdravotnický informační systém: datová základna populačních analýz Výše uvedené analýzy, jakož i jakékoli cílené řízení a zlepšování péče, by nebyly možné bez robustní datové základny českého zdravotnictví. Tu představuje Národní zdravotnický informační systém (NZIS), který centralizuje zejména administrativní data všech zdravotních pojišťoven i poskytovatelů a tato doplňuje dílčími národními zdravotnickými registry (Národní kardiologický informační systém, Národní onkologický registr apod.). Národní zdravotnický informační systém je jednotný celostátní informační systém veřejné správy, v němž jsou shromažďovány a zpracovávány údaje ze základních registrů orgánů veřejné správy, ministerstev, od poskytovatelů zdravotních služeb, případně dalších osob předávajících údaje do NZIS. Postup a podmínky správy a přístup k těmto údajům jsou kom-
plexně upraveny v § 70–78 zákona č. 372/2011 Sb., o zdravotních službách a podmínkách jejich poskytování (zákon o zdravotních službách), ve znění pozdějších předpisů a jeho prováděcími předpisy, zejména vyhláškou Ministerstva zdravotnictví č. 373/2016 Sb., o předávání údajů do Národního zdravotnického informačního systému, ve znění pozdějších předpisů. Národní zdravotnický informační systém nadto vytváří plnohodnotnou editační vrstvu pro kmenové registry systému elektronického zdravotnictví a podporuje tak mimo jiné efektivní výměnu zdravotnické dokumentace, rozvoj telemedicíny či hodnocení kvality zdravotních služeb.
Z hlediska zaměření této kapitoly je velmi podstatná koncepce otevírání dat NZIS, která zahrnuje širokou škálu modalit pro uvolňování a sekundární využívání dat všech centrálních registrů. Národní onkologický plán ČR i Národní kardiovaskulární plán ČR jsou podpořeny samostatnými agendami s publikovanými datovými souhrny a otevřenými daty nejen o epidemiologii těchto nemocí. Nosným médiem pro tyto publikace je Národní zdravotnický informační portál a jeho pravidelně aktualizované datové zpravodajství.
Příkladem plně dostupného interaktivního datového servisu pro analýzy epidemiologie zhoubných nádorů je nově inovovaný Systém pro vizualizaci onkologických dat.
I.2.3 Predikce populační zátěže a determinanty budoucího vývoje
Determinanty budoucího vývoje epidemiologie kardiovaskulárních i onkologických onemocnění lze shrnout společně, protože tyto nemoci většinu hlavních rizikových faktorů sdílejí. To platí pro celou řadu faktorů od nezdravého životního stylu, jako je obezita, dyslipidemie, kouření, alkoholismus, až po demografické a environmentální vlivy. V této kapitole se budeme krátce věnovat zejména populačním faktorům, avšak je nutné zmínit, že mezi kardiologií a onkologií existuje i velmi silná klinická interakce. Zejména kardiovaskulární toxicita řady modalit protinádorové terapie může krátkodobě i dlouhodobě navyšovat nemocnost léčených onkologických pacientů. A naopak, významná kardiovaskulární polymorbidita může limitovat efektivní diagnostiku a staging nádorových onemocnění, případně snižovat toleranci pacientů k protinádorové terapii.
Obr. I.2.5 Věková struktura populace ČR a její očekávaný vývoj (Zdroj: Projekce obyvatelstva České republiky, 2023–2100, ČSÚ (czso.cz). Zveřejněno dne: 30. 11. 2023)
Epidemiologie a populační zdravotní dopady kardiovaskulárních a onkologických onemocnění
Následující body stručně shrnují hlavní populační faktory determinující budoucí vývoj počtu kardiovaskulárních a onkologických chorob.
• Demografické stárnutí populace je nepochybně hlavním faktorem, který navýší chronickou nemocnost české populace. Data a projekce Českého statistického ústavu (obr. I.2.5) dokládají, že v dalších cca 20 letech se počet žijících seniorů
v české populaci více než zdvojnásobí a populace ve věku 75+ naroste více než 1,6násobně.
• K demografickému vývoji velmi významně negativně přispívá stále limitovaná délka života ve zdraví v české populaci. Jak vyplývá z obrázku I.2.6, v populaci českých mužů i žen začíná chronická nemocnost narůstat již od věku 40–45 let. Populace ve věkové kategorii
Obr. I.2.6a Výskyt onkologických a kardiovaskulárních onemocnění v závislosti na věku
KV – kardiovaskulární
(Zdroj: Národní registr hrazených zdravotních služeb, 2010–2023; Národní onkologický registr, 1977–2023)
Obr. I.2.6b Výskyt vybraných onemocnění v závislosti na věku v ČR
ATC – anatomicko-terapeuticko-chemická klasifikace léčiv
(Zdroj: Národní registr hrazených zdravotních služeb, 2010–2023; Národní onkologický registr, 1977–2023)
Obr. I.2.7 Diagnóza zhoubných nádorů dospělých podle klinických stadií v letech 2019–2023
ZN – zhoubný nádor
(Zdroj: Národní onkologický registr)
75+ pak téměř v 50 % trpí vážnější chronickou morbiditou.
• K rizikům vývoje dále přispívá relativně slabá účast populace v zavedených preventivních programech, ačkoli jsou tyto v ČR plně hrazeny z veřejného zdravotního pojištění. Tento trend vede k vysokému počtu pozdě zachycených či nedostatečně kompenzovaných onemocnění, navyšuje náklady a zvyšuje celkovou zátěž systému. Například návštěvnost komplexních preventivních prohlídek u praktických lékařů nepřesahuje u dospělé populace hodnotu 65 % v žádném z regionů ČR. Pokrytí cílové populace žen mamografickým screeningovým programem činí pouze cca 60 %, což vede k ročnímu záchytu více než 1 200 karcinomů prsu v pokročilém klinickém stadiu III+. Ještě rizikovější situaci monitorujeme u screeningu nádorů tlustého střeva a konečníku, který pokrývá cílovou populaci pouze z cca 30 %. Důsledkem je roční záchyt více než 3 500 těchto nádorů v pokročilém stavu. Obrázek I.2.7 dokládá vysoký podíl
pozdě diagnostikovaných zhoubných nádorů v české populaci.
• Úspěšnost léčby a prodlužující se přežití pacientů je poněkud paradoxním faktorem, který zvyšuje celkovou nemocnost, resp. prevalenci chronicky nemocných a dlouhodobě léčených pacientů (tab. I.2.3). Jak dokládají obrázky I.2.8 a I.2.9, české zdravotnictví velmi významně zlepšuje dosahované přežití u vážných onkologických i kardiologických diagnóz. Cenou za tento úspěch je nejen celkově narůstající počet dlouhodobě nemocných pacientů, ale i rostoucí pravděpodobnost, že tito pacienti následně onemocní dalšími chronickými chorobami. Tento trend je již nyní významně patrný u zhoubných nádorů, kde více než 20% roční incidence připadá na následné primární malignity u již léčených či dispenzarizovaných onkologických pacientů (tab. I.2.4).
Významný průnik nejrůznějších rizikových faktorů nevyhnutelně vede k tomu, že se kardio-
Epidemiologie a populační zdravotní dopady kardiovaskulárních a onkologických onemocnění
Obr. I.2.8 Vývoj pětiletého relativního přežití u vybraných diagnóz zhoubných nádorů
ZN – zhoubný nádor
(Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR)
vaskulární a onkologická onemocnění v populaci velmi často potkávají a kumulativně zatěžují pacienty. Česká populace není výjimkou, jak na příkladu retrospektivní analýzy pacientů s hypertenzí dokládá tabulka I.2.5. Ačkoli je příčinná riziková souvislost hypertenze s následným vý-
skytem různých malignit v literatuře spíše kriticky diskutována, epidemiologicky je nepochybné že chronickým kardiologickým pacientům hrozí zvýšené riziko dalších onemocnění, včetně zhoubných nádorů. Prezentovaná kohorta pacientů léčených s hypertenzí v roce 2014 (1,7 milionů osob)
Obr. I.2.9 Hospitalizační mortalita na vážné kardiovaskulární nemoci podle věku pacienta (Zdroj: Národní registr hospitalizovaných 1994–2022, Databáze zemřelých 1994–2022)
Tab. I.2.3 Statistická predikce prevalence vybraných chorob v ČR do roku 2030 (prevalence léčených)
Kardiovaskulární onemocnění (I00–I99 bez I60–I69)
Srdeční selhání
Bodová prevalence Predikce bodové prevalence*
235 074
Bodová prevalence
775
Zhoubné nádory (C00–C97 bez C44)
Kolorektální karcinom (C18–C20)
481 353 (2 454 255–2 496 328)
828 742 (2 799 609–2 920 505)
697 (383 439–391 475) 474 691 (428 794–487 593)
Bodová prevalence Predikce bodové prevalence*
K 1. 1. 2020 K 1. 1. 2030 K 1. 1. 2040
985 (527 976–537 246)
442 (614 043–641 313)
Bodová prevalence Predikce bodové prevalence*
K 1. 1. 2020 K 1. 1. 2030 K 1. 1. 2040 2020→2030: +15 %
59 125 68 004 (67 173–68 437)
→2040: +14 %
* uvedena predikce podle střední varianty projekce (v závorce rozsah podle nízké a vysoké varianty projekce) za předpokladu konstantní věkově-specifické prevalence (Zdroj dat: NZIS 2010–2023, Český statistický úřad – Projekce obyvatelstva České republiky 2023–2100)
Epidemiologie a populační zdravotní dopady kardiovaskulárních a onkologických onemocnění
Tab. I.2.4 Výskyt následných malignit u onkologických pacientů
Pořadí novotvaru u pacienta Průměrný počet ročně (% nově diagnostikovaných) v časovém období
(20,1 %)
(14,6 %)
(19,0 %) ZN prsu (C50) u žen první novotvar 3 129 (94,7 %) 3 560 (93,0 %) 4 214 (90,8 %) 4 805 (89,0 %) 5 384 (87,1 %) 5 717 (84,5 %) 5 999 (82,6 %) 6 311 (82,0 %)
další primární novotvar 174 (5,3 %) 269 (7,0 %) 428 (9,2 %) 593 (11,0 %) 794 (12,9 %) 1 046 (15,5 %) 1 265 (17,4 %) 1 388 (18,0 %)
ZN prostaty (C61) první novotvar 1 363 (93,5 %) 1 651 (92,1 %) 2 275 (89,2 %) 2 846 (86,3 %) 4 309 (85,8 %) 5 886 (85,6 %) 6 271 (84,3 %) 6 845 (83,7 %)
další primární novotvar 95 (6,5 %) 142 (7,9 %)
dělohy (C54, C55) první novotvar 1 315 (96,3 %) 1 384 (95,1 %) 1 521 (92,7 %) 1 549 (90,7 %) 1 644 (89,4 %) 1 724 (88,4 %) 1 712
–zhoubný nádor (Zdroj dat: Národní onkologický registr)
(C00–C97 bez C44)
hlavy a krku (C00–C14, C30–C32)
Novotvary mozku, míchy a jiných částí CNS (C70–C72) 717
Seřazeno podle celkového počtu. ZN – zhoubný nádor (Zdroj dat: Národní registr hrazených zdravotních služeb, Národní onkologický registr)
Obr. I.2.10 Srdeční selhání jako hlavní příčina úmrtí (Zdroj: Databáze zemřelých 2010–2022)
Epidemiologie a populační zdravotní dopady kardiovaskulárních a onkologických onemocnění Tab.
onemocněla v následujících sedmi letech více než 147 tisíci zhoubnými nádory ve velmi širokém spektru diagnóz (tab. I.2.5), včetně diagnóz plně preventabilních s funkčním screeningem. Velmi závažným zjištěním je, že i tyto nádory, na které je zaměřen screening, byly u této skupiny pacientů ve vysokém procentu zachytávány pozdě, v pokročilém klinickém stadiu. Tyto trendy jsou výzvou pro zavádění integrovaných modelů mezioborové péče a posilování efektivní dispenzarizace chronicky nemocných pacientů.
Všechna zde prezentovaná data jednoznačně ukazují na strategický význam prevence ve všech jejích formách, od prevence primární přes včasný záchyt onemocnění v programech screeningu a sekundární prevence až po prevenci progresí a relapsů již léčených onemocnění. Pokud nedosáhneme v těchto oblastech zlepšení, budeme stále čelit narůstajícímu absolutnímu počtu úmrtí, jak na příkladu srdečního selhání ukazuje obrázek I.2.10. Tento trend je přitom až paradoxní, uvážíme-li zlepšující se výsledky akutní léčby u těchto pacientů. Je evidentní, že klíčem je posilování zdravotní gramotnosti, zdravého životního stylu, a tedy předcházení samotnému vzniku kardiovaskulárních a onkologických onemocnění.
Albini A, Pennesi G, Donatelli F, et al. Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardio-oncology and cardio oncological prevention. J Nat Cancer Inst 2010;102: 14–25.
Angel-Korman A, Rapoport V, Leiba A. The relationship between hypertension and cancer. IMAJ 2022;24:165–169. Billingham ME, Masek MA. The pathology of anthracycline cardiotoxicity in children. In: Bricker JT, Green DM, D’Angio GJ (eds.). Cardiac toxicity after treatment for childhood cancer. New York: Wiley-Liss Inc., 1993; s. 17–24.
Boyne DJ, Mickle AT, Brenner DR, et al. Long-term risk of cardiovascular mortality in lymphoma survivors: A systematic review and meta-analysis. Cancer Med 2018;7:4801–4813.
Bray F, Laversanne M, Weiderpass E, Soerjomataram I. The ever-increasing importance of cancer as a leading cause
of premature death worldwide. Cancer 2021;127:3029–3030.
Bristow MR, Billingham ME, Mason JW, et al. Clinical spectrum of anthracycline antibiotic cardiotoxicity. Cancer Treat Rep 1978;62:873–879.
Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, et al. Cardio-oncology: a new medical issue. Ecancermedicalscience 2008;2:126.
Celermajer DS, Chow CK, Marijon E, et al. Cardiovascular disease in the developing world: prevalences, patterns, and the potential of early disease detection. J Am Coll Cardiol 2012;14:1207–1216.
Coviello JS. Cardiovascular and cancer risk: the role of cardio-oncology. J Adv Pract Oncol 2018;9:160–176.
De Boer RA, Meijers WC, van der Meer P, van Veldhuisen DJ. Cancer and heart disease: associations and relations. Eur J Heart Fail 2019;21:1515–1525.
Dušek L, Komenda M, Těšitelová V. Centrální a klinické registry, význam interpretace dat pro klinickou medicínu. In: Táborský M (ed.). Digitální medicína 2022. Praha: EEZY Publishing, 2022; s. 176–190.
Eurostat 2024. Statistics Explained: Cardiovascular Diseases Statistics, Cancer Statistics [online]. Dostupné z: https:// ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained [6–7/2024].
Felker GM, Thompson RE, Hare JM, et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:1077–1084.
Herrmann J, Lerman A, Sandhu NP, et al. Evaluation and management of patients with heart disease and cancer: cardio-oncology. Mayo Clin Proc 2014;89:1287–1306.
Chow EJ, Leger KJ, Bhatt NS, et al. Paediatric cardio-oncology: epidemiology, screening, prevention, and treatment. Cardiovasc Res 2019;115:922–934.
Krejčí D, Mužík J, Šnábl I, et al. Portál epidemiologie novotvarů v ČR [online]. Masarykova univerzita, Brno, 2024. [cit. 2025-03-03]. Dostupný z: https://www.svod. cz. Verze 8.0.1.
Lefrak EA, Pitka J, Rosenheim S, et al. A clinicopathologic analysis of adriamycin cardiotoxicity. Cancer 1973;32:302–314.
Lenihan DJ, Cardinale D, Cipolla CM. The compelling need for a cardiology and oncology partnership and the birth of the International CardiOncology Society. Prog Cardiovasc Dis 2010;53:88–93.
Lenneman CG, Kimmick GG, Sawyer DB. Epidemiology of cardio-oncology. In: Kimmick G, Lenihan D, Sawyer D, et al. (eds). Cardio-oncology. Springer, Cham; 2017. Li G, Zhang L, Liu M. Evolving field of cardio-oncology. Cancer Pathog Ther 2023;1:141–145.
Lipshultz SE, Adams MJ, Colan SD, et al.; American Heart Association Congenital Heart Defects Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, Coun-
cil on Basic Cardiovascular Sciences, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, Council on Clinical Cardiology, Council on Epidemiology and Prevention, and Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism. Long-term cardiovascular toxicity in children, adolescents, and young adults who receive cancer therapy: pathophysiology, course, monitoring, management, prevention, and research directions: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2013;128:1927–1995.
Lipshultz SE, Franco VI, Miller TL, et al. Cardiovascular disease in adult survivors of childhood cancer. Annu Rev Med 2015;66:161–176.
Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al.; ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines on cardiooncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J 2022;43:4229–4361.
Malvezzi M, Carioli G, Bertuccio P, et al. Relation between mortality trends of cardiovascular diseases and selected cancers in the European Union, in 1970-2017. Focus on cohort and period effects. Eur J Cancer 2018;103: 341–355.
Milan A, Puglisi E, Ferrari L, et al. Arterial hypertension and cancer. Int J Cancer 2014;134:2269–2277.
NZIP (2022). Národní zdravotnický informační portál [online]. Praha: Ministerstvo zdravotnictví ČR a Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, 2022 [cit. 30. 11. 2022] [online]. Dostupné z: https://www.nzip.cz
Oar A, Moraes FY, Romero Y, et al. Core elements of national cancer control plans: a tool to support plan development and review. The Lancet Oncology 2019;20:e645-e652.
Paris S, Tarantini L, Bonelli A, et al. Cardio-oncology: the new frontier of clinical and preventive cardiology. Monaldi Arch Chest Dis 2020;90:1348.
Perel P, Bianco E, Poulter N, et al. Reducing premature cardiovascular mortality by 2025: the World Heart Federation Roadmap. Global Heart 2015;10.
Plana JC, Galderisi M, Barac A, et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J – Cardiovasc Imaging 2014;15:1063–1093.
Raj S, Franco VI, Lipshultz SE. Anthracycline-induced cardiotoxicity: a review of pathophysiology, diagnosis, and treatment. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2014;16:315.
Rinehart JJ, Lewis RP, Balcerzak SP. Adriamycin cardiotoxicity in man. Ann Intern Med 1974;81:475–478.
Steinherz L, Steinherz P. Delayed cardiac toxicity from anthracycline therapy. Pediatrician 1991;18:49–52.
Steinherz LJ, Graham T, Hurwitz R, et al. Guidelines for cardiac monitoring of children during and after anthracycline therapy: report of the Cardiology Committee of the Childrens Cancer Study Group. Pediatrics 1992;89: 942–949.
Szymański P, Zannad F, Lüscher TF. Urgent need to define unmet medical needs in cardiovascular diseases. Eur Heart J 2024;45:1384–1385.
Těšitelová V, Blaha M, Klimeš D, et al. Elektronizace zdravotnictví řečí paragrafů: verze 1.1. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, 2021.
Townsend N, Kazakiewicz D, Lucy Wright F, et al. Epidemiology of cardiovascular disease in Europe. Nat Rev Cardiol 2022;19:133–143.
Trigg ME, Sather HN, Reaman GH, et al.; Children’s Oncology Group. Ten-year survival of children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Oncology Group. Leuk Lymphoma 2008;49:1142–1154.
Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, et al. Factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Int Med 1979;91:710–717.
Von Hoff DD, Rozenzweig M, Layard M, et al. Daunomycininduced cardiotoxicity in children and adults. A review of 110 cases. Am J Med 1977;62:200–208.
WHO. World Health Organization. Global health estimates 2020: Deaths by cause, age, sex, by country and by region, 2000–2019. Geneva: World Health Organization; 2020. WHO. World health statistics 2024: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals. Geneva: World Health Organization; 2024 (electronic version).
Wilcox NS, Amit U, Reibel JB, et al. Cardiovascular disease and cancer: shared risk factors and mechanisms. Nat Rev Cardiol 2024;21:617–631.
Wilson L, Bhatnagar P, Townsend N. Comparing trends in mortality from cardiovascular disease and cancer in the United Kingdom, 1983–2013: joinpoint regression analysis. Popul Health Metr 2017;15:23.
Zamorano JL, Gottfridsson C, Asteggiano R, et al. The cancer patient and cardiology. Eur J Heart Fail 2020;22: 2290–2309.
Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Munoz D, et al.; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: the Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016;37:2768–2801.
Radek Pudil
Antracykliny (ANT) patří mezi základní protinádorová léčiva. Antracykliny byly poprvé izolovány v průběhu 60. let 20. století z bakteriálních kultur rodu Streptomyces. V klinické praxi byly poprvé úspěšně použity v 70. letech minulého století. Jejich klinické použití je limitováno toxicitou terapie, přičemž jde především o toxický vliv na myokard a na kardiovaskulární systém – antracykliny indukovanou kardiotoxicitu. Tento typ kardiotoxicity bývá označován jako typ I, velmi často jde o ireverzibilní poškození kardiomyocytů, které je závislé na především na kumulativní dávce. Kumulativní dávka doxorubicinu 400 mg/m2 je asociována s 5% výskytem srdečního selhání. Vyšší dávky vedou k exponenciálnímu nárůstu kardiotoxicity (500 mg/m2, 550 mg/m2 a 700 mg/m2 je asociováno s 16%, 26% a 48% výskytem srdečního selhání).
Mezi antracykliny patří především doxorubicin, daunorubicin, epirubicin a idarubicin, interkalační efekt mají také deriváty antracenu (mitoxantron) a akridinové deriváty (amsakrin).
Jsou používány při terapii řady nádorových onemocnění:
• karcinomy, např. prsu, malobuněčný karcinom plic, karcinomy močového měchýře, jícnu, žaludku, jater či štítné žlázy;
• leukemie, např. akutní myeloblastická či lymfatická leukemie;
• lymfomy, např. Hodgkinova choroba, některé nehodgkinské lymfomy;
• sarkomy, např. osteosarkom, Ewingův sarkom.
II.1.1 Patofyziologické mechanismy kardiotoxicity způsobené antracykliny
Mechanismy antracyklinové kardiotoxicity jsou komplexní a zahrnují:
• poškození buněčného jádra, kdy v důsledku interkalace molekuly antracyklinu do DNA dochází k jejímu poškození, v tomto procesu má významnou roli inhibice enzymu topoizomerázy 2B (TOP IIB);
• mitochondriální poškození v důsledku přímého a/nebo nepřímého navození oxidačního stresu (důležitou roli mají superoxidy, peroxidy, v přítomnosti iontů železa vznikají vysoce toxické a reaktivnější hydroxylové radikály);
• dysregulace proteazomu
Morfologické projevy antracyklinové kardiotoxicity zahrnují typické degenerativní změny kardiomyocytu provázené ztrátou myofibril a vakuolizací cytoplazmy. Uvedené změny vedou k programovanému zániku kardiomyocytu na podkladě nekrotických, apoptotických procesů. Podle novějších poznatků se zde podílí mechanismy pyroptózy, nekroptózy a ferroptózy. Právě proces ferroptózy představuje potenciální možnost farmakologické kardioprotekce myokardu.
Následkem těchto procesů jsou změny struktury myokardu (remodelace myokardu) a jeho funkce (pokles čerpací funkce myokardu vedoucí k rozvoji srdečního selhávání). Tyto změny jsou velmi často ireverzibilní.
II.1.2 Klinické projevy kardiotoxicity antracyklinů
Základní klinické projevy kardiotoxicity antracyklinů zahrnují především pokles kontraktility myokardu v důsledku patofyziologických procesů popsaných výše, riziko arytmií a méně často tromboembolismus.
Pro rozvoj srdečního selhání má význam přítomnost rizikových faktorů, jejichž přítomnost je asociována s vyšším výskytem kardiotoxicity. Rizikové faktory rozvoje antracyklinové kardiotoxicity zahrnují demografické parametry, celkovou kumulativní dávku antracyklinů, způsob podání, genetickou zátěž pacienta, kardiovaskulární rizikové faktory a komorbidity a dále kombinaci s ostatními léčivy (tab. II.1.1). Pro prevenci rozvoje kardiotoxicity je doporučeno aktivně pátrat po rizikových faktorech při tzv. iniciální stratifikaci rizika těchto pacientů ještě před zahájením terapie.
Srdeční selhání v důsledku terapie antracykliny patří mezi nejzávažnější kardiovaskulární kompli-
kace této terapie. Jeho výskyt narůstá po překročení kumulativní dávky jednotlivých antracyklinů, dále je významně ovlivněn preexistujícím onemocněním kardiovaskulárního systému a současným podáním ostatních typů protinádorové terapie. Výskyt projevů srdečního selhávání při terapii antracykliny ukazuje tab. II.1.2.
Akutní formy kardiotoxicity antracyklinů se projeví symptomatickým či asymptomatickým poklesem funkce levé komory již v průběhu léčby nebo do 14 dnů po jejím ukončení. Vyskytuje se u méně než 1 % léčených, je častěji reverzibilní, avšak u některých nemocných může přetrvávat porucha funkce levé komory nebo i progredovat. V některých případech může vést až ke kardiogennímu šoku. Stav je charakterizován zpravidla difuzní poruchou kinetiky levé komory, snížením ukazatelů funkce levé komory (pokles ejekční frakce levé komory /EF LK/, pokles globálního longitudinálního strainu /GLS/), vzestupem hodnot kardiomarkerů, především natri-
• Srdeční selhání
• Asymptomatická dysfunkce LK (EF LK < 50 %)
• Ischemická choroba srdeční (předchozí infarkt myokardu, angina pectoris, perkutánní či chirurgická revaskularizace, ischemie myokardu)
• Středně závažná až chlopenní vada s hypertrofií levé komory nebo její dysfunkcí
• Arteriální hypertenze s hypertrofií LK
• Hypertrofická kardiomyopatie
• Dilatační kardiomyopatie
• Restrikční kardiomyopatie
• Srdeční sarkoidóza s postižením myokardu
• Významné srdeční arytmie (fibrilace síní, komorové tachyarytmie)
Předchozí kardiotoxické léčba
• Předchozí užívání antracyklinů
• Radioterapie na hrudník nebo mediastinum
EF LK – ejekční frakce levé komory; LK – levá komora (upraveno podle Cardinale D, et al. Front Cardiovasc Med 2020;7:26)
• Věk (< 5 nebo > 65 let)
• Rodinná anamnéza předčasného kardiovaskulárního onemocnění (< 50 let)
• Arteriální hypertenze
• Diabetes mellitus
• Hypercholesterolemie
Obecné rizikové faktory
• Kouření
• Vysoký příjem alkoholu
• Obezita
• Sedavý způsob života
Látka Incidence (%)
Doxorubicin
• 400 mg/m2
• 550 mg/m2
• 700 mg/m2
(> 90 mg/m2)
(> 900 mg/m2)
Mitoxantron (> 120 mg/m2) 2,6
Lipozomální antracyklin (> 900 mg/m2) 2
(upraveno podle Zamorano JL, et al.; ESC Scientific Document Group. Eur Heart J 2016;37:2768–2801)
uretických peptidů (BNP a NT-proBNP) či srdečních troponinů. Častěji se objevuje u rizikových pacientů s preexistujícím onemocněním kardiovaskulárního systému či s rizikovými faktory pro kardiovaskulární onemocnění. Mezi projevy akutní toxicity antracyklinů patří také arytmie (bradykardie, tachykardie, poruchy nitrokomorového vedení, prodloužení QTc intervalu, vyšší výskyt komorových extrasystol, případně komorové tachykardie).
Časná chronická (subakutní) manifestace kardiotoxicity antracyklinů se projevuje symptomatickou (méně často asymptomatickou) poruchou funkce levé komory, která vzniká do jednoho roku
od ukončení terapie. Je zpravidla ireverzibilní a s věkem často progreduje. Vyskytuje se asi u 2 % pacientů léčených antracykliny.
Pozdní chronická kardiotoxicita se manifestuje s odstupem několika let od ukončení terapie. Projevuje se oslabením kontraktility, které vede k rozvoji systolické dysfunkce levé komory, klinické srdeční selhání se objevuje až u 5 % léčených, stoupá s věkem (ve věku nad 65 let se vyskytuje asi v 10 % případů).
Základní charakteristiky jednotlivých typů antracykliny indukované kardiotoxicity ukazuje tabulka
II.1.3.
II.1.3 Klasifikace srdečního selhání v důsledku protinádorové terapie Srdeční selhání může být symptomatické či asymptomatické, podle tíže je možné je klasifikovat jako lehké, střední, těžké, případně velmi těžké.
Dysfunkce myokardu může být:
• asymptomatická:
– lehká: EF LK ≥ 50 % a současně relativní pokles GLS od 15 % od vstupní hodnoty a/nebo vzestup hodnoty kardiomarkerů;
– střední: EF LK klesá alespoň o 10 % a je v rozmezí 40–49 % nebo EF LK klesá do 10 %
Tab. II.1.3 Základní klasifikace antracykliny indukované kardiotoxicity
Charakteristika Akutní
Manifestace během léčby antracykliny nebo do dvou týdnů po ní
Časná chronická Pozdní chronická
do 1 roku po dokončení léčby antracykliny
> 1 rok po dokončení léčby antracykliny
Závislost na kumulativní dávce neznámo ano ano
Projevy pokles kontraktility myokardu dilatační / hypokinetická kardiomyopatie dilatační / hypokinetická kardiomyopatie
Průběh obvykle reverzibilní
• obvykle ireverzibilní
• refrakterní na tradiční terapii srdečního selhání
• špatná prognóza
(upraveno podle Cardinale D, et al. Front Cardiovasc Med 2020;7:26)
• obvykle ireverzibilní
• refrakterní na tradiční terapii srdečního selhání
• špatná prognóza
od vstupní hodnoty, je v rozmezí 40–49 % a současně došlo k poklesu GLS alespoň o 15 % nebo je přítomen vzestup hodnoty biomarkerů;
– těžká: EF LK klesá < 40 %;
• symptomatická:
– lehká: nevyžaduje intenzifikaci terapie;
– střední: ambulantní kontroly, vyžaduje inten-
zifikaci terapie srdečního selhání (podání diuretik či další medikace pro srdeční selhání);
– těžká: vyžaduje hospitalizaci;
– velmi těžká: vyžaduje podání inotropik, mechanické srdeční podpory, případně zvážení srdeční transplantace.
Radek Pudil
Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka selektivní pro extracelulární doménu proteinu receptoru 2 lidského epidermálního růstového faktoru (human epidermal receptor 2, HER2), který je excesivně exprimován v řadě nádorových tkání (nádory prsu, žaludku a další). K jeho klinickému využití dochází koncem 90. let minulého století, kdy byl zařazen do protinádorové terapie v kombinaci s dalšími protinádorovými léky (např. antracykliny). Receptory HER2 jsou exprimovány nejenom nádorovými buňkami, ale také kardiomyocyty. Důsledkem může být postižení myokardu, které je označováno jako trastuzumabem indukovaná kardiotoxicita. Tato vede ke snížení systolické funkce levé komory a manifestuje se rozvojem srdečního selhání. Na rozdíl od kardiotoxicity vyvolané antracykliny je trastuzumabem indukovaná kardiotoxicita častěji reverzibilní a není závislá na dávce. Současná terapie ostatními protinádorovými léky však zvyšuje riziko a tíži projevů kardiotoxických projevů.
II.2.1 Mechanismus vzniku kardiotoxicity
Předpokládá se, že hlavním mechanismem rozvoje kardiotoxicity je vazba molekuly léku (např. trastuzumabu) na receptor HER2-myocytů. Podle dosavadních znalostí má receptor HER2 protektivní roli – ovlivňuje adaptaci kardiomyocytů na stres. Blokáda receptoru trastuzumabem vede k oslabení adaptability myocytu na stres, k poruše jeho funkce, která může vést až k jeho zániku.
Trastuzumab blokuje funkci neuregulinu secernovaného endoteliálními buňkami a potřebného pro normální růst a udržení srdce. Neure -
gulin se váže na dimery receptoru HER2-ErbB4 na plazmatické membráně srdečních myocytů a aktivuje downstream efektory kritické pro ochranu před buněčnou smrtí vyvolanou oxidačním stresem, včetně fosfatidylinositol 3-kinázy-AKT, mitogenem aktivované proteinkinázy a Janus kinázy/STAT3. Následkem je otevření mitochondriálních permeabilních přechodových pórů a zvýšená produkce reaktivních forem kyslíku. Tyto procesy přispívají k poruše funkce mitochondrií. Následkem těchto procesů je porucha funkce kardiomyocytu a jejich zánik. Stav je provázen zvýšenou aktivitou prozánětlivých procesů spojených se zvýšením fibroprodukce vedoucí k remodelaci myokardu.
Projevem kardiotoxicity je především klinicky asymptomatický nebo symptomatický pokles ejekční frakce levé komory. Novější data ukazují další klinické manifestace kardiotoxických projevů trastuzumabu, zahrnují selhání pravé komory či výskyt srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí. Výskyt arytmií není pro tento typ toxicity typický, ojediněle byly zaznamenány případy sinusové bradykardie, komorové arytmie či poruchy nitrokomorového vedení.
Manifestní projevy kardiotoxicity v podobě srdečního selhání se vyskytují u 1–4 % nemocných léčených trastuzumabem, dalších 10 % pacientů je postiženo asymptomatickým poklesem ejekční frakce levé komory. U pacientů současně léčených antracykliny narůstá výskyt projevů kardiotoxicity až na 34 %.
Riziko kardiotoxicity u ostatních molekul anti-HER-2 cílené léčby je v porovnání s trastuzumabem nižší. Mezi tyto látky patří pertuzumab (monoklonální protilátka), trastuzumab emtamsin (konjugát monoklonální protilátky a cytostatika), lapatinib a neratinib (tyrozinkinázové inhibitory).
II.2.3 Rizikové faktory kardiotoxicity
Rizikové faktory trastuzumabem indukované kardiotoxicity zahrnují:
• preexistující onemocnění kardiovaskulárního systému (ischemická choroba srdeční /ICHS/, srdeční selhání, chlopenní vady), arteriální hypertenzi, diabetes mellitus, hyperlipidemii, kouření, věk > 65 let, obezitu (body mass index / BMI/ > 30);
• riziko vyplývající z předchozí protinádorové terapie (terapie antracykliny, trastuzumabem, iradiace hrudi).
Lubomír Elbl
Pyrimidinová analoga tvoří poměrně velkou skupinu protinádorových chemoterapeutik. V 50. letech minulého století byl Heidelbergem syntetizován 5-fluorouracil (5-FU), který je základní sloučeninou skupiny fluorovaných pyrimidinů a patří k nejpoužívanějším cytostatikům z této skupiny. Protinádorový účinek 5-FU je zprostředkován patrně dvěma metabolity, které se inkorporují do DNA či RNA a poškodí jejich funkci či blokují jejich syntézu. Po bolusovém podání 5-FU dochází v průběhu 8–20 minut k rychlému poklesu plazmatické koncentrace, proto se podává v dlouhodobých kontinuálních infuzích. Hlavní indikací je léčba kolorektálního karcinomu, karcinomu žaludku, jater a pankreatu. V kombinovaných režimech se podává u karcinomu prsu, močového měchýře, bronchogenního karcinomu a tumorů v otorinolaryngologické oblasti. Dalším zástupcem je perorálně podávaný kapecitabin, který se v nádorové buňce mění na 5-FU.
První zmínky o možné kardiotoxicitě 5-FU byly podány již v roce 1969 v kombinační terapii. Kardiotoxicita související přímo s aplikací byla popsána Dentem a McCollem v roce 1975, kdy po aplikaci léku došlo u tří nemocných k rozvoji typické anginy pectoris s příznivou odpovědí na aplikaci nitrátu. V dalším období byl popsán výskyt kardiotoxicity v řadě klinických studiích v rozmezí 1,2–18 %. Některými autory je stavěn výskyt kardiotoxicity 5-FU na druhé místo za antracykliny.
II.3.1 Klinické projevy kardiotoxicity 5-FU
Nejčastějším projevem kardiotoxicity 5-FU je vznik ischemie myokardu s typickou symptomatologií, se změnami na EKG a dobrou odpovědí na nitráty.
Stenokardie se nejčastěji objeví až po opakovaném podání cytostatika. Kontinuální podání má lepší terapeutickou odpověď a znamená delší expozici vůči kardiotoxickému účinku na myokard. Kontinuální infuze oproti bolusovému podání zvyšuje výrazně sérové koncentrace troponinu a tím i riziko kardiotoxicity o 7–18 %.
Kardiotoxicita se nemusí objevit v průběhu aplikace infuze, ale až 3–18 hodin po aplikaci. Některé komplikace se mohou vyskytnout až za dva dny po aplikaci léku. Při kontinuálním pětidenním podávání 5-FU se objevuje kardiotoxicita nejčastěji 3.–4. den aplikace. U bolusových dávek po čtvrté intravenózní aplikaci. U nemocných s anamnézou ICHS je výskyt ischemických epizod popsán ve 4,5 %, bez
Tab. II.3.1 Klinické projevy kardiotoxicity 5-FU
Nejčastější klinické projevy kardiotoxicity 5-FU Výskyt (%)
Akutní formy ICHS
• asymptomatické změny na EKG
• angina pectoris
• akutní infarkt myokardu
0,6–68,0 1,6–19,0
0,2–4,5
Tako-tsubo syndrom 0,2
Arytmie 0,4–12
Náhlé úmrtí 0,3–8,0
Elevace sérových hodnot kardiomarkerů (TT, BNP) 14–48
Kardiogenní šok 0,4
Srdeční selhání 0,3–0,7
Myokarditida 0,2
Plicní embolie 0,5
Raynaudův syndrom 1–2
5-FU – 5-fluorouracil; ICHS – ischemická choroba srdeční; TT – troponin T; BNP – natriuretický peptid typu B (upraveno podle Polk A, et al. BMC Pharmacol Toxicol 2014;15:47)
Obr. II.3.1 Mechanismus kardiotoxicity 5-fluorouracilu O2 – kyslík; NO – oxid dusnatý (upraveno podle Jurczyk M, et al. J Clin Med 2021;10:4426)
anamnézy jen v 1,1 %. Ve 12,5 % případů byl popsán výskyt fatálních srdečních infarktů. Podání 5-FU může být spjato s výskytem celého spektra arytmií od fibrilace a flutteru síní, srdeční zástavy po fibrilaci komor. Dále může vzniknout hypotenze i hypertenzní reakce na aplikaci léku. Byl popsán rozvoj srdečního selhání i kardiogenní šok, porucha periferní cirkulace se projevuje Raynaudovým syndromem (tab. II.3.1). Porucha systolické funkce LK byla popsána po podání režimů v dávce 5-FU 400 mg/m2/den v pětidenním cyklu se šesti cykly. Po šesti měsících může dojít k obnovení funkce levé komory. Dávky 1 000 mg/m2/den již v třídenním cyklu mohou vyvolat kardiogenní šok.
II.3.2 Potenciální mechanismy kardiotoxicity 5-FU Řada mechanismů vede k projevům kardiotoxicity, často se překrývají. Hlavní jsou pravděpodobně dva: ischemie a myokardiální toxicita (obr. II.3.1).
Evropská kardiologická společnost (European Society of Cardiology, ESC) definuje dva hlavní fak-
tory kardiotoxicity: poškození endotelu a vazospasmus koronárních tepen.
K přímému poškození buněk dojde metabolity 5-FU (toxický fluoroacetát), snížením aktivity dihydropyrimidin dehydrogenázy a poškozením volnými kyslíkovými radikály. Dochází k výrazné depleci vysokoenergetických fosfátů v myocytu. Autoimunitní, popřípadě zánětlivé poškození může vzniknout při vazbě 5-FU na myocyt. Tyto procesy indukují energetický deficit, poškození buňky s apoptózou s projevy myokarditidy a tako-tsubo kardiomyopatie. Jsou i zdrojem arytmogenního potenciálu. Teorie autoimunitní reakce není podporována všemi autory s ohledem na krátký časový interval vzniku komplikací od podání cytostatika. Druhým a velmi komplexním procesem, který žádá další výzkum, je vznik ischemie myokardu. Je známo, že základním procesem je vazokonstrikce koronárních cév, neboť závažné ischemické komplikace byly i u nemocných s negativním koronarogramem. Někteří autoři kontrují tím, že u nemocných
Tab. II.3.2 Pravděpodobné mechanismy kardiotoxicity 5-FU
Spasmus koronárních cév Přímé poškození myocytu Dysfunkce endotelu tepen Porucha zásobení kyslíkem
proteinkináza C endotelin-1 alfa-fluoro-beta-alanin (FBAL) mikrotrombotické okluze na základě přímé toxicity 5-FU na endotel kapilár volné kyslíkové radikály
5-FU – 5-fluorouracil
změny membrány erytrocytů vedoucí k poruše transportu kyslíku
(upraveno podle Polk A, et al. BMC Pharmacol Toxicol 2014;15:47; Sara JD, et al. Ther Adv Med Oncol 2018;10:1–18)
s anginou pectoris po aplikaci 5-FU a negativním koronarogramem byl i negativní ergonovinový test. Neplatí ani hypotéza, že 5-FU odmaskuje latentní ICHS. Proces indukce myokardiální ischemie je multifaktoriální: vyvolaná dysfunkce hladké svaloviny koronárních tepen, dysfunkce endotelu, snížení produkce oxidu dusnatého /NO/, zvýšení koncentrace von Willenbrandova faktoru vede k agregaci trombocytů a možnosti vzniku arteriální trombózy. Porucha morfologie erytrocytů způsobuje zhoršení dodávky kyslíku a vede ke změnám reologických vlastností krve. I když echokardiografická vyšetření provedená v průběhu ischemie ukazují poměrně rozsáhlou asynergii, koronarografický nález často nesvědčí pro poškození více tepen. Tato diskrepance nálezů je vysvětlována spíše poruchou mikrocirkulace navozenou 5-FU než spasmem epikardiálních cév. Možné mechanismy kardiotoxicity jsou uvedeny v tabulce II.3.2.
Možnost indukce myokarditidy 5-FU byla nejdříve prokázána na krysím modelu, posléze i na bioptických nálezech u lidí. Nález hypertrofie myokardu, fokálních nekróz, ztluštění stěn intramyokardiálních arteriol, diseminované apoptózy myokardiálních i endoteliálních buněk neodpovídá ischemickým změnám. Histologický obraz připomíná kardiotoxicitu doxorubicinu.
II.3.3 Rizikové faktory kardiotoxicity 5-FU
Doposud nejsou jasně stanoveny všechny rizikové faktory kardiotoxicity 5-FU. Není prokázán vztah k věku, pohlaví, typu nádoru nebo k použité lé-
Tab. II.3.3 Rizikové faktory kardiotoxicity 5-FU
Prokázané rizikové faktory
Srdeční onemocnění ICHS
Renální insuficience (CC < 30 ml/min)
Kontinuální aplikace 5-FU ve vysokých dávkách (1 000 mg/m2/den)
Suspektní rizikové faktory
Ovlivnění jinými cytostatiky
Doprovodná neonkologická terapie
Neprokázané / nejisté riziko
Druh nádoru Věk
Pohlaví
Rizikové faktory ICHS
5-FU – 5-fluorouracil; ICHS – ischemická choroba srdeční; CC – kreatininová clearance, creatinine clearance (upraveno podle Polk A, et al. BMC Pharmacol Toxicol 2014;15:47; Sara JD, et al. Ther Adv Med Oncol 2018;10:1–18)
čebné kombinaci. Vysoké riziko je dáno přítomností srdečního onemocnění, předchozí ICHS a při podání vysokých dávek 5-FU v kontinuální infuzi. Nevylučuje se synergické působení s jinými cytostatiky, např. s antracykliny, cisplatinou, taxany a etoposidem (tab. II.3.3). Existuje málo randomizovaných studií k řešení tohoto problému, většinou se jedná o observační nebo retrospektivní studie. Ve velké studii Mayerové a kol. bylo léčeno 5-FU 483 pacientů s incidencí kardiotoxicity 1,9 % po prvním cyklu terapie (1 000 mg/m2/den 4–5 dní).
U 78 % nemocných byla léčba přerušena. Největším rizikem byla přítomnost kardiovaskulárního
onemocnění, resp. ICHS, terapie etoposidem a překvapivě doprovodná terapie blokátory kalciového kanálu (BKK) a nitráty. Posledně uvedené léky ale užívali právě vysoce rizikoví nemocní s ICHS.
Způsob podání 5-FU výrazně ovlivňuje výskyt kardiotoxicity. Infuzní režimy jsou spjaty s vyšším výskytem ve srovnání s bolusovými. U pacientů s režimy 5 a více dní je výskyt kardiotoxicity kolem 2–18 %. Srovnání bolusového a infuzního podání 5-FU ukázalo na signifikantní rozdíl výskytu kardiotoxicity v 3 % a 8,5 %.
Obdobně kapecitabin, který je jako perorální 5-FU prodrug hydrolyzován v játrech na 5‘-desoxy-5-fluorcytidin a posléze v nádorové tkáni na 5 ′ -deoxy-5-fluoruridin (Doxifluridin) a dále konvertován na 5-FU, má farmakokinetiku obdobnou jako podání infuzního 5-FU se srovnatelným kardiotoxickým potenciálem 3–9 %. Tento potenciál odpovídá krátkodobým infuzním aplikacím 5-FU. Vlastní koncepce kardiotoxicity 5-FU může tak být založena na farmakokinetice léku a jeho metabolismu.
II.3.4 Diagnostika, prevence a léčba kardiotoxicity 5-FU Před zahájením léčby fluoropyrimidiny je nutná riziková stratifikace kardiovaskulárního (KV) rizika, klinické vyšetření, dále vyšetření krevního tlaku (TK), elektrokardiografie (EKG) a vyšetření laboratorních metabolických rizikových faktorů (tab. II.3.4). U pacientů s ICHS a s vysokým a velmi vysokým rizikem je na zvážení rozšířený diagnostický profil, zejména echokardiografické vyšetření a stanovení koncentrací kardiomarkerů (troponiny, N-terminální fragment natriuretického propeptidu typu B /NT-proBNP/ a natriuretický peptid typu B /BNP/) před zahájením terapie a pravděpodobně individuální screening během léčby.
Ve světle moderních diagnostických metod se v diagnostice a monitorování kardiotoxicity 5-FU stále uplatňují standardní metody. Jedná se přede-
Tab. II.3.4 Doporučení pro vstupní vyšetření před léčbou 5-FU
Doporučení Třídaa Úroveňb
Před zahájením léčby fluoropyrimidiny je doporučena iniciální stratifikace KV rizika zahrnující vyšetření krevního tlaku, EKG, lipidového profilu, glykovaného hemoglobinu a určení rizika SCORE2/ SCORE2-OP.c
U pacientů s anamnézou symptomatického kardiovaskulárního onemocnění je před léčbou fluoropyrimidiny indikováno EKG vyšetření.
Intenzivní screening ICHS může být zvážen u nemocných ve vysokém a velmi vysokém riziku při léčbě fluoropyrimidiny.
C
a Třída doporučení – I: Důkazy, případně všeobecný souhlas, že daná léčba nebo procedura je prospěšná, přínosná, účinná. Je doporučeno / je indikováno. IIb: Přínos/účinnost méně doložen/a důkazy/názory.
Může být zváženo.
b Úroveň důkazů – C: Shoda názorů odborníků, případně malé studie, retrospektivní studie, registry.
c SCORE2 (< 70 let) nebo SCORE2-OP (≥ 70 let). KV riziková stratifikace: < 50 let: nízké riziko: < 2,5 %, střední riziko: 2,5–7,5 %, vysoké riziko: ≥ 7,5 %; 50–69 let: nízké riziko < 5 %; střední riziko: 5 % až < 10 %; vysoké riziko: ≥ 10 %; ≥ 70 let: nízké riziko: < 7,5 %, střední riziko: 7,5 % až < 15 %, vysoké riziko ≥ 15 %
EKG – elektrokardiografie; ICHS – ischemická choroba srdeční; KV – kardiovaskulární; SCORE2 – Systematic Coronary Risk Evaluation 2; SCORE2-OP – Systematic Coronary Risk Evaluation 2 – Older Persons; ESC – Evropská kardiologická společnost, European Society of Cardiology (upraveno podle Lyon AR, et al. Eur Heart J 2022;43:4229–4361)
vším o EKG, které vykazuje řadu změn odrážejících toxicitu 5-FU: prodloužení trvání P vlny, změny P disperze, prodloužení QTc intervalu, změny QT disperze, inverze T vln, ST změny (elevace). Pro kapecitabin je typické prodloužení QTc intervalu, popsané až u 33 % nemocných. Asymptomatické změny úseku ST byly popsány až u 68 % pacientů. Záchyt arytmií je popsán až ve 12 %. Změny variability tepové frekvence mohou být časným prediktorem kardiotoxicity. U 57 % pacientů byly popsány změny troponinu s podáním 5-FU a u 29–48 % nemocných elevace hodnot BNP, u 12 % elevace kreatinkinázy. Echokar-
Obr. II.3.2 Možnost léčby pacienta s diagnózou kardiotoxity 5-FU 5-FU – 5- fluorouracil; BKK – blokátor kalciového kanálu; ICHS – ischemická choroba srdeční; KV – kardiovaskulární; NEGAT – negativní; POZIT – pozitivní (upraveno podle Sara JD, et al. Ther Adv Med Oncol 2018;10:1–18)
diografická diagnostika vykazuje často kontroverzní nálezy, navíc nemusí korelovat s koronarografickými nálezy. Pro predikci kardiotoxicity byly vytvářeny různé algoritmy, prozatím nejdůležitějším je EKG monitorování a klinické rutinní sledování pacienta a vyhodnocení jeho symptomů.
Kardiotoxicita 5-FU je potenciálně fatální. Při manifestaci kardiotoxicity projevy ICHS je nutné podávání léku bezprostředně zastavit, zahájit léčbu symptomů empiricky podáním nitrátů a BKK (diltiazem, verapamil). Až u 69 % pacientů symptomy ustoupí. Další postup je individuální a záleží na rozhodnutí kardioonkologického týmu. Pokud dojde z pohledu onkologa k návratu k původní onkologické léčbě 5-FU, tak jen s premedikací dlouhodobě působících nitrátů a dvou BKK za kardiologického monitoringu. Problémy arytmií a srdečního selhání se dají řešit odstraněním ischemie nebo se postupuje podle běžných doporučení Evropské kardiolo-
gické společnosti / Americké kardiologické společnosti / České kardiologické společnosti (ESC/AHA/ ČKS). Existují postupy k řešení kardiotoxicity 5-FU (obr. II.3.2). Kardiologický nález je velmi důležitý pro onkologa v rozhodování o dalším léčebném postupu, zda pokračovat nebo změnit léčebný režim.
Z obrázku II.3.2 vyplývá i nutnost další léčebné strategie nádorového onemocnění. Pokud se bude pokračovat v podávání fluoropyrimidinů, je nutno probrat s pacientem benefit a další potenciální rizika léčby. U těchto nemocných je nutno přistoupit ke zintenzivnění kardiologické monitorace a k premedikaci kardioprotektivními léky, kterými jsou BKK a nitráty. Pokud benefit převažuje nad riziky, bolusová aplikace 5-FU je upřednostněna pro menší toxicitu.
Dalším přístupem je prevence vzniku vazospasmů. Jedná se o podání BKK, popřípadě nitrátu, před aplikací 5-FU. V otázce prevence není
jednotný přístup. Souhrn možných preventivních opatření je přehledně sumarizován v tabulce II.3.5. Problematika návratu k původní terapii 5-FU je široce diskutovaná a onkologická pracoviště spíše vycházejí z vlastních zkušeností. Jednoznačný způsob, jak nahradit kontinuální infuzní aplikaci 5-FU, jsou
Tab. II.3.5 Opatření a farmakologická léčba kardiotoxicity 5-FU
Účinná kardioprotekce
Opětovný start terapie 5-FU
Kontroverzní
bolusová podání, event. použití perorálního kapecitabinu. Vlastní kardiální farmaka jsou stále omezena na BKK: diltiazem, event. nifedipin ER, dále dlouhodobě působící nitráty (isosorbid mononitrát), popřípadě kyselina acetylsalicylová. Podle autorů Carvera a spol. je navržen racionální postup (obr. II.3.3).
13% kardiovaskulární mortalita
Zvážit riziko/benefit
Pacienti s ICHS po revaskularizaci: zvážit riziko/benefit
Pacienti s nesignifikantní koronární stenózou. Nepodávat 5-FU:
i. pokud ano, potom jen bolusy
ii. preventivně 48 h předem ASA, BKK, nitráty
iii. EKG monitorování
iv. přerušit léčbu při jakýchkoliv srdečních symptomech
Alternativní terapie jinými léky než 5-FU Nelze použít u všech nádorů s ohledem na léčebné režimy, jejichž součástí je 5-FU
Alternativní léky k 5-FU
Alternativní léčebné modality
Neoptimální kardioprotekce
Snížení KD 5-FU
Profylaxe BKK a nitráty
Antidotum
V některých režimech lze podat bolusově
Součástí studií nebo jen v určitých zemích
Není celosvětové použití
i. UFT: tefagur (prodrug 5-FU) + uracil (inhibitor degradace 5-FU): kardiotoxicita < 1 %
ii. S-1: tefagur + gimeracyl (inhibitor DPD) + oteracil (inhibitor fosforylace FU): kardiotoxicita nepopsána!
Vyhodnotit riziko/benefit
Chirurgická léčba, RFA radioembolizace, arteriální chemoembolizace
Kardiotoxicita 5-FU není jednoznačně závislá na KD
Benefit BKK a nitrátů v kombinaci nebo samostatně podaných není jednoznačný
Konfliktní data z retrospektivních studií nebo jednotlivých klinických případů
Nejsou randomizované studie
Toxicita 5-FU je způsobena metabolitem FUTP
i. uridin soutěží s 5-FU v inkorporaci do RNA
ii. může redukovat toxicitu 5-FU v normální tkání
iii nejsou data o profylaxi kardiotoxicity
iv. způsobuje flebitidy a je nutné podání do centrální žíly
Uridin triacetát je perorální lék, aktivní prodrug uridinu
Vysoká biologická dostupnost
Schválen v roce 2015 pro závažnou život ohrožující toxicitu (předávkování) kardiovaskulárního nebo nervového systému způsobenou 5-FU a kapecitabinem
ASA – kyselina acetylsalicylová, acetylsalicylic acid; BKK – blokátor kalciového kanálu; DPD – dihydropyrimidin dehydrogenáza; EKG – elektrokardiografie; FUTP – 5-fluorouridintrifosfát; RFA – radiofrekvenční ablace; KD – kumulativní dávka; KV – kardiovaskulární; ICHS – ischemická choroba srdeční; 5-FU – 5-fluorouracil (upraveno podle Polk A, et al. BMC Pharmacol Toxicol 2014;15:47; Sara JD, et al. Ther Adv Med Oncol 2018;10:1–18)
Obr. II.3.3 Algoritmus prevence kardiotoxicity 5-FU po opětovném startu chemoterapie po iniciální kardiotoxicitě bolusové / infuzní terapie 5-FU – fluorouracil; aCT – angiografie koronárních tepen výpočetní tomografií; BKK – blokátor kalciového kanálu; EKG – elektrokardiografie; ER – extended-release dosage; ICHS – ischemická choroba srdeční; SKG – selektivní koronarografie (upraveno podle Padegimas A, et al. JACC CardioOncol 2020;2:650–654)
II.3.5 Závěr
Kardiotoxicita 5-FU je stále neúplně objasněna a zůstává klinickým problémem zasluhujícím si širší pozornost s ohledem na velkou frekvenci užívání chemoterapeutika a jeho poměrně vysoký potenciál morbidity a mortality. Pacienti s preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním léčení kontinuálním infuzním podáním 5-FU mají vyšší riziko kardiotoxicity oproti bolusovým režimům. Podání kapecitabinu ve dvou denních dávkách má toxici-
tu odpovídající kontinuální aplikaci 5-FU. Řešení ICHS koronární intervencí nemusí znamenat řešení, pokud je problém v mikrocirkulaci. Pacienti s nevýznamnou koronární stenózou při koronarografickém vyšetření, ale s pozitivní farmakologickou zátěží jsou de facto z terapie diskvalifikováni. Potřebujeme randomizované klinické studie srovnávající různé přístupy v řešení kardiotoxicity 5-FU, abychom objasnili a předložili optimální strategii v řešení tohoto problému.
Lubomír Elbl
Inhibice signální cesty vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor, VEGF) je mimořádně efektivní v léčbě renálního, hepatocelulárního či tyreoidálního karcinomu. Dá se jí dosáhnout prostřednictvím monoklonálních protilátek proti cirkulujícímu VEGF a perorálními tyrozinkinázovými inhibitory. Léčba těmito látkami je výzvou i pro kardiologa, protože je často jedinou šancí na dlouhodobé přežití u nemocných s pokročilými formami onemocnění. Úloha kardiologa spočívá v adekvátně časném zahájení léčby kardiovaskulárních komplikací a její následné optimalizaci.
Vaskulární endoteliální růstový faktor u zdravých lidí hraje významnou roli v angiogenezi a normálním vývoji vaskulárního systému řadou cest. Ovlivňuje taktéž proces aterosklerózy zvýšením vaskulární permeability a pozitivním ovlivněním transportu LDL částic do buněk. Byl izolován v myokardiální tkáni v myofibroblastech jizev, kde může pozitivně ovlivnit proces reparace a pozitivní remodelace.
U onkologických pacientů VEGF stimuluje neoangiogenezi, chrání nádorové buňky před apoptózou a zvyšuje rezistenci nádoru vůči terapii. Hraje tedy zásadní roli v růstu, proliferaci a metastazování tumoru. Navíc konvenční chemoterapie i radioterapie zvyšuje produkci VEGF nádorovými buňkami. Zablokování VEGF nebo jeho receptorů (VEGFR) blokuje neoangiogenezi a antiapoptotický účinek VEGF v tumoru.
Vaskulární endoteliální růstový faktor je skupina o sedmi členech – centrální roli v angiogenezi má izoforma VEGF-A, kterou představují formy VEGF121, VEGF165, VEGF189 a VEGF206. VEGF165 je nejčastěji přítomen v solidních tu-
morech. VEGF se váže na specifické receptory (VEGFR-1 a VEGFR-2) endoteliálních buněk a buněk kostní dřeně. VEGFR-2 je mediátorem angiogeneze izoformy VEGF-A. Oba představují cíl inhibice signální cesty. V klinické praxi jsou nejrozšířenější čtyři typy inhibitorů VEGF:
• monoklonální protilátka VEGF bevacizumab;
• monoklonální protilátka VEGFR ramucirumab; • VEGF „trap“ aflibercept; • VEGFR-TKI (inhibitor tyrozinkinázy): sunitinib, sorafenib, pazopanib, vandetanib, axinitib, regorafenib.
Angiogeneze představuje bazální proces pro vývoj a invazi tumoru, u zdravých buněk je její centrální úloha omezena. Teoreticky by tak nežádoucí účinky terapie inhibitory VEGF na ostatní tkáně měly být minimální. Hlavním faktorem ovlivňujícím kardiovaskulární toxicitu je zvýšení vaskulární rezistence inhibitoru VEGF. Tento efekt podporuje prozatím i poměrně malá rezistence k této terapii. Angiogeneze je normálně indukovaná hypoxií, ischemií, zvýšením afterloadu a vaskulární rezistencí. K vazokonstrikci navozené inhibitory VEGF přispívá pokles oxidu dusnatého (NO) a zvýšení koncentrace endotelinu 1. Inhibice signální cesty endoteliální buňka / VEGF zkracuje jejich přežívání. Projevy toxicity jsou závislé na velikosti podané dávky a kombinační terapii. Bylo prokázáno, že kardiovaskulární toxicita může být reverzibilní po přerušení terapie. Přerušení terapie pro závažné nežádoucí účinky bylo popsáno u 1,7 % nemocných léčených bevacizumabem.
Metaanalýzy klinických studií potvrdily u pacientů léčených inhibitory VEGF rozvoj závažné hy-