EB1012203

Děkujeme společnostem, které v této publikaci inzerují nebo její vydání jiným způsobem podpořily (v abecedním pořadí): A care a.s.

CARDION s.r.o.

Electric Medical Service s.r.o.

INLAB Medical, s.r.o.

Nadační fond Zdravé srdce Novartis s.r.o.

PROMEDICA PRAHA GROUP, a.s.

Siemens Healthcare, s.r.o.

KLINICKÁ KARDIOONKOLOGIE

Lubomír Elbl Petr Kala Igor Kiss a kolektiv

GRADA Publishing

Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Automatizovaná analýza textů nebo dat ve smyslu čl. 4 směrnice 2019/790/EU a použití této knihy k trénování AI jsou bez souhlasu nositele práv zakázány.

prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc., prof. MUDr. Petr Kala, Ph.D., FESC, FSCAI, doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA, a kolektiv

Klinická kardioonkologie

Editoři: prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc. (hlavní autor a editor) Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno prof. MUDr. Petr Kala, Ph.D., FESC, FSCAI (coeditor) Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA Klinika komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu Lékařská fakulta Masarykovy univerzity Kolektiv autorů: prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.; doc. MUDr. Irena Andršová, Ph.D.; doc. Mgr. Ladislav Baťalík, Ph.D.; MUDr. Michal Brabec; MUDr. Vojtěch Brázdil; Mgr. Veronika Bulková, Ph.D., MHA; prof. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.; prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc.; PharmDr. Taťána Elblová; MUDr. Petr Fila, Ph.D.; MUDr. František Folber, Ph.D.; MUDr. Kateřina Helánová, Ph.D.; MUDr. Jiří Hlásenský, Ph.D.; prof. MUDr. Hana Hrstková, CSc.; MUDr. Martin Hudec, Ph.D. ; RNDr. Jiří Jarkovský, Ph.D.; prof. MUDr. Petr Kala, Ph.D. FESC, FSCAI; Mgr. Libuše Kalvodová; MUDr. Tomáš Kepák, Ph.D.; doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA; RNDr. Martin Komenda, Ph.D., MBA; doc. MUDr. Milan Kozák, Ph.D.; MUDr. Zdeněk Král, CSc.; MUDr. Jiří Krupička, Ph.D.; doc. MUDr. Lubomír Křivan, Ph.D.; RNDr. Ondřej Májek, Ph.D.; prof. MUDr. Hana Matějovská Kubešová, CSc.; doc. MUDr. Otto Lang, Ph.D.; doc. MUDr. Petr Němec, CSc., MBA; prof. MUDr. Tomáš Novotný, Ph.D.; MUDr. Igor Nykl; MUDr. Lukáš Opatřil, Ph.D.; prof. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., FESC; doc. MUDr. Roman Panovský, Ph.D.; prof. MUDr. et Mgr. Jiří Pařenica, Ph.D.; RNDr. Tomáš Pavlík, Ph.D.; prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc.; MUDr. Tomáš Pika, Ph.D.; Ing. Filip Plešinger, Ph.D.; MUDr. Markéta Protivánková; prof. MUDr. Radek Pudil, Ph.D.; MUDr. Martin Radvan, Ph.D.; MUDr. Ing. Eva Řiháčková; MUDr. RNDr. Michal Řiháček, Ph.D., EuSpLM; prof. MUDr. Eliška Sovová, Ph.D., MBA; prof. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D.; prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc.; MUDr. Ondřej Toman, Ph.D.; doc. MUDr. Miroslav Tomíška, CSc.; prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc., dr. h. c.; MUDr. Jiří Vyskočil; MUDr. Mária Vyskočilová; MUDr. Petra Vysočanová

Recenzenti: prof. MUDr. Roman Hájek, CSc. Klinika hematoonkologie Lékařské fakulty Ostravské univerzity a Fakultní nemocnice Ostrava prof. MUDr. Pavel Gregor, DrSc. III. interní kardiologická klinika 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

Obrázky a fotografie pocházejí z archivu autorů, pokud není uvedeno jinak. Obrázky XIV a XXII překreslil a upravil Jiří Hlaváček.

Cover Design © Grada Publishing, a.s., 2025 © Grada Publishing, a.s., 2025 Vydala Grada Publishing, a.s.

U Průhonu 22, Praha 7 jako svou 9974. publikaci Šéfredaktorka lékařské literatury MUDr. Michaela Lízlerová Odpovědná redaktorka BcA. Radka Jančová, DiS. Jazyková korektura a redakce Jitka Štěrbová Sazba a zlom Lucie Koubová Počet stran 660 1. vydání, Praha 2025 Vytisklo TISK CENTRUM s.r.o., Moravany u Brna Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-271-7875-9 (pdf) ISBN 978-80-271-5423-4 (print)

EDITOŘI: prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno prof. MUDr. Petr Kala, Ph.D., FESC, FSCAI Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA Klinika komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu Lékařská fakulta Masarykovy univerzity KOLEKTIV AUTORŮ: prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc. Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno doc. MUDr. Irena Andršová, Ph.D. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno doc. Mgr. Ladislav Baťalík, Ph.D. Rehabilitační klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno MUDr. Michal Brabec Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno MUDr. Vojtěch Brázdil Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno Mgr. Veronika Bulková, Ph.D., MHA MDT-Medical Data Transfer, s.r.o.

Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno prof. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Ústav zdravotnických informací a statistik České republiky prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno PharmDr. Taťána Elblová Kardio Elbl s.r.o MUDr. Petr Fila, Ph.D. Centrum transplantační a kardiovaskulární chirurgie Brno Lékařská fakulta Masarykovy univerzity MUDr. František Folber, Ph.D. Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno MUDr. Kateřina Helánová, Ph.D. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno MUDr. Jiří Hlásenský, Ph.D. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno prof. MUDr. Hana Hrstková, CSc. Klinika dětské onkologie Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno MUDr. Martin Hudec, Ph.D. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno RNDr. Jiří Jarkovský, Ph.D. Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky Lékařská fakulta Masarykovy univerzity prof. MUDr. Petr Kala, Ph.D. FESC, FSCAI Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno Mgr. Libuše Kalvodová Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno

V

MUDr. Tomáš Kepák, Ph.D. Klinika dětské onkologie Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA Klinika komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu Lékařská fakulta Masarykovy univerzity RNDr. Martin Komenda, Ph.D., MBA Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky doc. MUDr. Milan Kozák, Ph.D. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno MUDr. Zdeněk Král, CSc. Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno MUDr. Jiří Krupička, Ph.D. MEDICUS SERVICES s.r.o, Brandýs nad Labem doc. MUDr. Lubomír Křivan, Ph.D. Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno RNDr. Ondřej Májek, Ph.D. Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky prof. MUDr. Hana Matějovská Kubešová, CSc. Institut sociálně zdravotních strategií z.s., Brno Lékařská fakulta Masarykovy univerzity doc. MUDr. Otto Lang, Ph.D. Klinika nukleární medicíny 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady doc. MUDr. Petr Němec, CSc., MBA Centrum transplantační a kardiovaskulární chirurgie Brno Lékařská fakulta Masarykovy univerzity prof. MUDr. Tomáš Novotný, Ph.D. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno MUDr. Igor Nykl Kardiologické oddělení Kardiocentra Třinec Podlesí MUDr. Lukáš Opatřil, Ph.D. I. interní kardioangiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice u sv. Anny Mezinárodní centrum klinického výzkumu Fakultní nemocnice u sv. Anny prof. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., FESC Kardiologická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Motol doc. MUDr. Roman Panovský, Ph.D. I. interní kardioangiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice u sv. Anny Mezinárodní centrum klinického výzkumu Fakultní nemocnice u sv. Anny prof. MUDr. et Mgr. Jiří Pařenica, Ph.D. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno RNDr. Tomáš Pavlík, Ph.D. Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc. Oddělení klinické hematologie Fakultní nemocnice Brno Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno MUDr. Tomáš Pika, Ph.D. Hemato-onkologická klinika Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc Ing. Filip Plešinger, Ph.D. Ústav přístrojové techniky Akademie věd ČR, v. v. i.

VI

MUDr. Markéta Protivánková Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno prof. MUDr. Radek Pudil, Ph.D. I. interní kardioangiologická klinika Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Hradec Králové MUDr. Martin Radvan, Ph.D. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno MUDr. Ing. Eva Řiháčková Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno MUDr. RNDr. Michal Řiháček, Ph.D., EuSpLM Hematologicko-transfúzní oddělení Nemocnice Agel Prostějov Lékařská fakulta Masarykovy univerzity prof. MUDr. Eliška Sovová, Ph.D., MBA Klinika tělovýchovného lékařství a kardiovaskulární rehabilitace Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc prof. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D. Klinika komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu Lékařská fakulta Masarykovy univerzity prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc. Klinika radiační onkologie Masarykova onkologického ústavu Lékařská fakulta Masarykovy univerzity MUDr. Ondřej Toman, Ph.D. Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno doc. MUDr. Miroslav Tomíška, CSc. Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc., dr. h. c.

Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno MUDr. Jiří Vyskočil Klinika komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu Lékařská fakulta Masarykovy univerzity MUDr. Mária Vyskočilová Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno Klinika komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu MUDr. Petra Vysočanová Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno RECENZENTI: prof. MUDr. Roman Hájek, CSc. Klinika hematoonkologie Lékařské fakulty Ostravské univerzity a Fakultní nemocnice Ostrava prof. MUDr. Pavel Gregor, DrSc. III. interní kardiologická klinika 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady

VII

Obsah Předmluva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Kardioonkologie: nová éra v péči o pacienty s nádorovým onemocněním . . . . . . . . . . . . . . . 1 Kardioonkologie – nové hranice v péči o pacienty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 I. Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 I.1 Nový medicínský problém kardioonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 I.1.1 Éra kardiotoxicity protinádorové léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 I.1.2 Éra kardioonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 I.1.3 Onkologický pacient a kardiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 I.1.4 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 I.2 Epidemiologie a populační zdravotní dopady kardiovaskulárních a onkologických onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 I.2.1 Epidemiologická zátěž české populace a význam populačních analýz v řízení péče o chronické pacienty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 I.2.2 Národní zdravotnický informační systém: datová základna populačních analýz . . . . . . . . 16 I.2.3 Predikce populační zátěže a determinanty budoucího vývoje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 II. II.1 II.1.1 II.1.2 II.1.3 II.2 II.2.1 II.2.2 II.2.3 II.3 II.3.1 II.3.2 II.3.3 II.3.4 II.3.5 II.4 II.4.1 II.4.2 II.4.3 II.4.4 II.4.5 II.4.6 II.4.7 II.5 II.5.1 II.5.2 VIII

Kardiovaskulární komplikace onkologické léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Antracyklinová kardiotoxicita – kardiotoxicita I. typu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Patofyziologické mechanismy kardiotoxicity způsobené antracykliny . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Klinické projevy kardiotoxicity antracyklinů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Klasifikace srdečního selhání v důsledku protinádorové terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Herceptinový (trastuzumabový) typ kardiotoxicity – kardiotoxicita II. typu . . . . . . . . . . . . 31 Mechanismus vzniku kardiotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Klinické projevy kardiotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Rizikové faktory kardiotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Fluoropyrimidiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Klinické projevy kardiotoxicity 5-FU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Potenciální mechanismy kardiotoxicity 5-FU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Rizikové faktory kardiotoxicity 5-FU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Diagnostika, prevence a léčba kardiotoxicity 5-FU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Inhibitory VEGF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Kardiotoxicita terapie inhibitory VEGF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Hypertenze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Srdeční selhání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Ischemická choroba srdeční . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Arytmie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Tromboembolická nemoc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Prevence, diagnostika, monitorování kardiotoxicity inhibitorů VEGF . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 Inhibitory tyrozinkinázy cílící na BCR-ABL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 První generace TKI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Druhá generace TKI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

II.5.3 Třetí generace TKI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 II.5.4 Vstupní riziková stratifikace a monitorace v průběhu léčby TKI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 II.6 Alkylační látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 II.6.1 Cyklofosfamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 II.6.2 Ifosfamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 II.6.3 Mitomycin C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 II.6.4 Busulfan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 II.6.5 Cisplatina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 II.7 Inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 II.7.1 Ibrutinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 II.7.2 Zanubrutinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 II.7.3 Akalabrutinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 II.7.4 Pirtobrutinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 II.7.5 Diagnostika, monitorování a léčba kardiotoxicity inhibitorů BTK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 II.8 Imunomodulační látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 II.8.1 Mechanismus účinku IMiD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 II.8.2 V klinické praxi používané imunomodulační látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 II.8.3 Kardiovaskulární nežádoucí účinky a mechanismus kardiotoxicity IMiD . . . . . . . . . . . . . . 64 II.8.4 Monitorace a prevence kardiovaskulárních komplikací . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 II.8.5 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 II.9 Inhibitory proteazomu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 II.9.1 Mechanismus účinku inhibitorů proteazomu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 II.9.2 V klinické praxi používané inhibitory proteazomu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 II.9.3 Kardiovaskulární nežádoucí účinky a mechanismus kardiotoxicity inhibitorů proteazomu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 II.9.4 Monitorace a prevence kardiovaskulárních komplikací . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 II.9.5 Výhledy do budoucnosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 II.10 Monoklonální protilátky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 II.10.1 Protilátky proti signalizační cestě VEGF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 II.10.2 Léčba cílená na HER2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 II.10.3 Monoklonální protilátky v léčbě mnohočetného myelomu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 II.10.4 Rituximab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 II.10.5 Brentuximab vedotin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 II.11 Inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 II.12 Androgen deprivační terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 II.12.1 Riziko kardiovaskulárních onemocnění u mužů léčených ADT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 II.12.2 ADT a ateroskleróza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 II.12.3 Metabolický syndrom a ADT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 II.12.4 Vliv androgenů na stabilitu aterosklerotického plátu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 II.12.5 Vliv androgenů na KV systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 II.12.6 Terapie antagonisty a agonisty GnRH a riziko KVO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 II.12.7 Kardiovaskulární efekt kombinované androgenní blokády . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 II.12.8 Kardiovaskulární efekt orchiektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 II.12.9 Antagonisté androgenního receptoru . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 II.12.10 Abirateron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 IX

II.12.11 II.12.12 II.12.13 II.13 II.14 II.15 II.16 II.16.1 II.16.2 II.17 II.17.1 II.17.2 II.17.3 II.17.4 II.17.5 II.17.6 II.18 II.18.1 II.18.2 II.18.3 II.18.4 II.18.5 II.18.6 II.18.7 II.18.8 II.18.9 II.18.10 II.18.11 II.18.12 II.18.13 II.18.14 II.18.15 II.18.16 II.18.17 II.18.18

Agonisté vs. antagonisté GnRH: srovnání kardiovaskulárního rizika . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 ADT a arytmie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 Kardiovaskulární péče při ADT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 Inhibitory cyklin-dependentní kinázy 4/6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 Inhibitory kinázy anaplastického lymfomu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Inhibitory receptoru epidermálního růstového faktoru . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 Transplantace hematopoetických kmenových buněk a buněčná terapie . . . . . . . . . . . . . . 101 Transplantace hematopoetických kmenových buněk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 Buněčná terapie CAR-T lymfocyty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 Radioterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 Faktory ovlivňující nežádoucí účinky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 Srdce a velké cévy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 Kardiální toxicita radioterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 Relativní toxicita radioterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 Konturace srdce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Ostatní protinádorové léky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Léčba inhibitory BRAF a MEK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Cytarabin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 Bleomycin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 Aktinomycin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 Mitomycin C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 Karmustin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 Chlormetin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 Busulfan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 Etoposid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124 Vinkrisitn, vinblastin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124 Amsakrin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 Pentostatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125 Asparagináza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 Gemcitabin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 Metotrexát . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 Klofarabin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 Taxany . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 Kortikoidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

III. IV. IV.1 IV.1.1 IV.1.2 IV.1.3 IV.1.4 IV.1.5 IV.1.6

Stratifikace rizika kardiovaskulární toxicity onkologické léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 Diagnostické metody kardiotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 Echokardiografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 Ejekční frakce levé komory a její definice kardiotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 Dopplerovské ukazatele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 Speckle-tracking zobrazení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 Echokardiografické hodnocení pravé komory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158

X

IV.2 Kardiomarkery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 IV.3 Laboratorní diagnostika – ostatní markery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 IV.3.1 Vysoce citlivé stanovení koncentrace C-reaktivního proteinu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 IV.3.2 Stanovení copeptinu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 IV.3.3 Stanovení myeloperoxidázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 IV.3.4 Stanovení GDF-15 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 IV.3.5 Další sérové markery proteinové povahy a jejich vztah ke kardiotoxicitě onkologické léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 IV.3.6 Molekulárněgenetické markery a predispozice ke kardiotoxicitě protinádorové léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 IV.3.7 Malé nekódující molekuly RNA, microRNA (miRNA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 IV.3.8 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 IV.4 Magnetická rezonance srdce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 IV.4.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 IV.4.2 Doporučení ESC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 IV.4.3 Ostatní doporučené postupy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 IV.4.4 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 IV.4.5 Jednotlivé možnosti a sekvence CMR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 IV.4.6 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 IV.5 Radionuklidové metody (nukleární kardiologie) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 IV.5.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 IV.5.2 Funkce levé komory srdeční . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 IV.5.3 Ischemická choroba srdeční . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184 IV.5.4 Myokarditida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 IV.5.5 Detekce časných známek poškození myokardu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188 IV.5.6 Efekt onkologické léčby na cévní systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 IV.5.7 Praktické využití radionuklidových metod pro detekci CTRCD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 IV.5.8 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190 IV.6 Využití výpočetní tomografie v kardioonkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 IV.6.1 Stanovení kalciového skóre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 IV.6.2 Kontrastní angiografie epikardiálních tepen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 IV.6.3 Srdeční CT v oblasti kardioonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 IV.6.4 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196 IV.7 Zátěžové testy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 IV.7.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 IV.7.2 Zátěžová elektrokardiografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 IV.7.3 Zátěžová echokardiografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 IV.7.4 Spiroergometrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 IV.7.5 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 IV.8 Vyšetření vegetativního nervového systému, spánková apnoe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207 IV.8.1 Vyšetření vegetativního nervového systému . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208 IV.8.2 Poruchy v regulaci ANS u onkologických pacientů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 IV.8.3 Spánková apnoe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218 IV.9 Elektrokardiografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 IV.9.1 EKG prediktory kardiovaskulární mortality . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225

XI

IV.9.2 IV.9.3

EKG markery kardiovaskulární toxicity v kardioonkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230

V. V.1 V.2 V.3 V.3.1 V.3.2 V.3.3 V.3.4 V.3.5 V.4 V.4.1 V.4.2 V.4.3 V.4.4 V.4.5

Diagnostika a monitorování kardiotoxicity u specifické terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237 Kardiotoxicita I. typu – antracykliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237 Kardiotoxicita II. typu – herceptinový (trastuzumabový) typ kardiotoxicity . . . . . . . . . . . 239 Radioterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 Pacienti po prodělané radioterapii v dětství . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242 Pacienti po prodělané radioterapii v dospělosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242 Onemocnění tepen v souvislosti s radioterapií . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246 Poškození chlopní v souvislosti s radioterapií . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246 Poškození perikardu, autonomního systému a arytmie v souvislosti s radioterapií . . . . . . 247 Ostatní léky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 Rizikový profil pacienta před onkologickou léčbou . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 Monitorovací systém v průběhu terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254 Monitorování po ukončení terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257 Specifické situace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259

VI. VI.1 VI.2 VI.2.1 VI.2.2 VI.2.3 VI.2.4 VI.3 VI.4 VI.5 VI.6

Specifika pozdní kardiotoxicity po onkologické léčbě v dětství a dospívání . . . . . . . . . 263 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 Metabolický syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 Diabetes mellitus a syndrom inzulinové rezistence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264 Obezita a dyslipidemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265 Léčba kortikoidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265 Hypertenze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265 Chemoterapie a radioterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265 Vaskulární komplikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 Dlouhodobé sledování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273

VII. VII.1 VII.1.1 VII.1.2 VII.1.3 VII.2 VII. 2.1 VII.2.2 VII.2.3 VII.2.4 VII.3 VII.3.1 VII.3.2 VII.3.3

Prevence a léčba kardiotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 Kardioprotekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 Prevence kardiotoxicity způsobené antracykliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 Prevence kardiotoxicity způsobené anti-HER2 přípravky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281 Prevence kardiotoxicity asociované s radioterapií . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281 Terapie akutní a subakutní kardiotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283 Srdeční selhání v důsledku terapie antracykliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283 Srdeční selhání v důsledku cílené anti-HER2 terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 Srdeční selhání v důsledku terapie ICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 Srdeční selhání v důsledku CAR-T buněčné terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287 Terapie chronické a pozdní kardiotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289 Chronické srdeční selhání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290 Hypertenze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294

XII

VIII. VIII.1 VIII.2 VIII.3 VIII.4 VIII.5 VIII.6 VIII.7 VIII.8 VIII.9 VIII.10 VIII.10.1 VIII.10.2 VIII.10.3 VIII.11 VIII.12 VIII.13

Tromboembolická nemoc v kardioonkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 Příčiny VTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 Zhodnocení rizika VTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298 Prevence VTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300 Diagnostika PE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301 Diferenciální diagnostika PE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303 Diagnostika HŽT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303 Trombóza centrálního žilního katétru . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304 Trombóza ostatních lokalizací . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304 Asymptomatická trombóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304 Terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305 Farmakoterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305 Nefarmakologická léčba PE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306 Nefarmakologická léčba HŽT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 Následná terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308 Onkologický screening u VTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

IX. IX.1 IX.1.1 IX.1.2 IX.1.3 IX.1.4 IX.1.5 IX.2 IX.2.1 IX.2.2 IX.2.3 IX.3

Koronární syndromy a invazivní přístupy v kardioonkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311 Koronární syndromy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311 Akutní koronární syndromy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312 Onkologická léčba a AKS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 Chronické koronární syndromy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317 Antitrombotická léčba aktivně léčených onkologických pacientů s AKS . . . . . . . . . . . . . . 317 Antitrombotická léčba aktivně léčených onkologických pacientů s CHKS . . . . . . . . . . . . . 318 Revaskularizace myokardu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319 Perkutánní koronární intervence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319 Chirurgická revaskularizace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325 Jak zabránit periprocedurálním a následným komplikacím PCI a stentingu? . . . . . . . . . . 327 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328

X. X.1 X.2 X.3 X.4 X.4.1 X.4.2 X.4.3 X.4.4 X.4.5 X.4.6 X.4.7 X.4.8 X.5

Tako-tsubo syndrom v kardioonkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331 Etiopatogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331 Klinické projevy, diagnostika, léčba a prognóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333 Tako-tsubo syndrom v kardioonkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334 5-fluorouracil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334 Kapecitabin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335 Bevacizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335 Kombretastatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335 Rituximab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335 Inhibitory tyrozinkinázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336 Inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336 Ostatní léky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337

XIII

XI. XI.1 XI.1.1 XI.1.2 XI.1.3 XI.1.4 XI.1.5 XI.2 XI.2.1 XI.2.2 XI.2.3 XI.3 XI.3.1 XI.3.2 XI.3.3 XI.3.4

Arytmie v kardioonkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341 Arytmie jako projev kardiotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341 Patofyziologie arytmií . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341 Komorové arytmie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344 Interval QT a onkologická léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345 Bradykardie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349 Fibrilace síní . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351 Moderní diagnostika fibrilace síní . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352 Moderní léčba fibrilace síní . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 360 Léčba arytmií u onkologických pacientů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361 Proarytmické mechanismy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361 Změny intervalu QT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361 Bradykardie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364 Vliv radioterapie na implantabilní přístroje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364

XII. XII.1 XII.2 XII.3 XII.4 XII.5 XII.6 XII.7 XII.8

Management onkologických pacientů se srdečním selháním . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369 Klasifikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369 Diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370 Primární prevence rozvoje dysfunkce levé komory – stadium A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376 Management asymptomatické dysfunkce levé komory – stadium B . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376 Management symptomatického srdečního selhání – stadium C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377 Pokročilé srdeční selhání – stadium D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 378

XIII. Hypertenze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379 XIII.1 Vztah mezi hypertenzí a onkologickým onemocněním . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379 XIII.2 Management hypertenze při současné diagnóze onkologického onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380 XIII.3 Mechanismy vzniku nebo zhoršení hypertenze při onkologické léčbě . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384 XIII.4 Pacienti se zvýšeným rizikem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387 XIII.5 Klinické důsledky nekontrolované hypertenze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387 XIII.6 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387 XIV. Metabolický syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389 XIV.1 Metabolický syndrom předcházející a doprovázející nádorové onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390 XIV.1.1 Obezita a „paradox obezity“ u chronických onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390 XIV.1.2 Hyperglykemie, inzulinová rezistence, diabetes mellitus a „Warburgův efekt“ . . . . . . . . . . 390 XIV.1.3 Společné imunitní a metabolické aspekty nádorů a metabolického syndromu . . . . . . . . . 391 XIV.1.4 Prevence vzniku nádorového onemocnění u metabolického syndromu . . . . . . . . . . . . . . . 392 XIV.2 Metabolická porucha jako následek nádorového onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392

XIV

XIV.2.1 Nádorová kachexie je „nádorem-indukovaný metabolický syndrom“ . . . . . . . . . . . . . . . . . 392 XIV.2.2 Prevence a léčba metabolických poruch u onkologicky nemocných . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393 XIV.3 Metabolický syndrom jako následek protinádorové léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393 XIV.3.1 Epidemiologická data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393 XIV.3.2 Patofyziologie vzniku metabolického syndromu po prodělané protinádorové terapii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 394 XIV.3.3 Prevence a léčba onkologickou terapií indukovaného metabolického syndromu . . . . . . . 397 XV. XV.1 XV.1.1 XV.1.2 XV.1.3 XV.1.4 XV.1.5 XV.1.6 XV.2

Těhotenství a kardioonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 Onkologické onemocnění u těhotné pacientky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 Karcinom prsu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400 Karcinom děložního čípku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401 Karcinom ovarií . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401 Hematologická zhoubná nádorová onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402 Melanom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403 Těhotenství po prodělané protinádorové terapii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405

XVI. XVI.1 XVI.2 XVI.3 XVI.3.1 XVI.3.2 XVI.4 XVI.4.1 XVI.4.2 XVI.4.3 XVI.5 XVI.5.1 XVI.5.2 XVI.5.3 XVI.6 XVI.6.1 XVI.6.2 XVI.6.3 XVI.6.4 XVI.6.5 XVI.6.6 XVI.6.7 XVI.6.8 XVI.7 XVI.8 XVI.9 XVI.10

Problematika výživy v kardioonkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409 Malnutrice při nádorovém onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409 Nádorová kachexie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409 Srdeční kachexie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 410 Srdeční kachexie indukovaná nádorem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 410 Vliv kardiotoxicity onkologické terapie na rozvoj srdeční kachexie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 Diagnóza podvýživy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 Diagnóza nádorové malnutrice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 Diagnóza nádorové kachexie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 Diagnóza srdeční kachexie při nádorovém onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412 Léčba nemocných s kardiální kachexií . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412 Nutriční podpora při nádorové kachexii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412 Způsoby nutriční podpory při nádorové kachexii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415 Efekt samotné nutriční podpory při nádorové kachexii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416 Farmakologická léčba nádorové kachexie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416 Gestagenní hormony, megestrol acetát . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416 Kortikosteroidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417 Grelin a jeho analog anamorelin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417 Olanzapin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 418 Espindolol a další beta-blokátory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .418 Anabolika ze skupiny selektivních modulátorů androgenních receptorů . . . . . . . . . . . . . . 418 Nesteroidní antiflogistika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 418 Inhibitor růstového diferenciačního faktoru 15 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 418 Léky na srdeční selhání podporující kardiomyocyty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 418 Cvičení při nutriční podpoře u kardiální kachexie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419 Multimodální terapie nádorové kachexie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419 Výživa v prevenci srdečního postižení při nádorovém onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419

XV

XVII. XVII.1 XVII.2 XVII.3 XVII.4 XVII.5 XVII.5.1 XVII.5.2 XVII.5.3 XVII.5.4 XVII.5.5 XVII.5.6 XVII.5.7 XVII.5.8 XVII.5.9 XVII.5.10 XVII.6

Poškození periferní arteriální cirkulace protinádorovou léčbou . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421 Arteriální tromboembolismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 422 Akutní ischemie dolní končetiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 424 Akcelerace aterosklerózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425 Raynaudův syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425 Léky s potenciálem onemocnění periferních tepen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425 Inhibitory tyrozinkinázy cílící na BCR-ABL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425 Inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426 Antracykliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426 5-fluorouracil a kapecitabin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426 Cisplatina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426 Inhibitory proteazomu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427 Imunomodulační látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427 Radioterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427 Inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427 Prevence, diagnostika, léčba a monitorování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427 Plicní hypertenze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428

XVIII. Cévní mozkové příhody u onkologických pacientů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433 XVIII.1 Radioterapie a cerebrovaskulární poškození . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434 XVIII.2 Chemoterapeutika a cerebrovaskulární poškození . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434 XVIII.2.1 5-fluorouracil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434 XVIII.2.2 Cisplatina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435 XVIII.2.3 Inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435 XVIII.2.4 Inhibitory tyrozinkinázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435 XVIII.2.5 Antracykliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435 XVIII.3 Léčba mnohočetného myelomu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435 XVIII.4 Nemoc Moyamoya . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436 XVIII.5 Cévní mozková příhoda u dospělých pacientů po onkologické léčbě . . . . . . . . . . . . . . . . . 436 XVIII.5.1 Vliv typu nádoru na incidenci CMP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437 XVIII.5.2 Vliv léčby na incidenci CMP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 438 XVIII.5.3 Vliv časového intervalu mezi diagnózou nádoru a vznikem CMP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 438 XVIII.5.4 Subklinický nádorový proces a iCMP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 438 XVIII.5.5 Kryptogenní iCMP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 438 XVIII.5.6 Rekurence iCMP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439 XVIII.5.7 Vliv kouření . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439 XVIII.6 Cerebrovaskulární komplikace po onkologické léčbě v dětství a adolescentním věku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439 XVIII.7 Terapie iCMP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 440 XVIII.7.1 Medikamentózní trombolýza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 440 XVIII.7.2 Endovaskulární terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441 XVIII.8 Prevence iCMP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441 XVIII.8.1 Eliminace rizikových faktorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441 XVIII.8.2 Sekundární prevence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441 XVIII.9 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 442

XVI

XIX. XIX.1 XIX.1.1 XIX.2 XIX. 2.1 XIX. 2.2 XIX. 2.3 XIX.3 XIX.3.1 XIX. 3.2 XIX.3.3 XIX.3.4 XIX.3.5 XIX.3.6 XIX.4 XIX.4.1 XIX.4.2 XIX.4.3 XIX.4.4 XIX.4.5 XIX.4.6 XIX.4.7 XIX.4.8 XIX.5 XIX.5.1 XIX.5.2 XIX.6 XIX.6.1 XIX.7 XIX.8 XIX.9 XIX.9.1 XIX.9.2 XIX.9.3

Nádory srdce a perikardu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445 Nádory srdce a perikardu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445 Klinická manifestace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445 Nádory levé síně . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446 Nádory pravé síně . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446 Nádory komor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446 Diagnostické metody . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446 Elektrokardiografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446 Echokardiografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447 Kardiální magnetická rezonance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447 Vyšetření srdce pomocí výpočetní tomografie a pozitronové emisní tomografie . . . . . . . 447 Koronarografie a katetrizace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447 Biopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447 Benigní nádory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447 Myxomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447 Papilární fibroelastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 448 Rhabdomyomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 448 Fibromy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 448 Hemangiomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449 Fetální a neonatální intraperikardiální teratom a benigní teratomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449 Lipom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449 Nádory z Purkyňových buněk a hamartomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449 Nádory nejasné biologické povahy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 450 Paragangliomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 450 Mezoteliomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 450 Primárně maligní nádory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 450 Sarkomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 450 Sekundární nádory srdce a perikardu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451 Karcinoidové srdce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 452 Maligní perikardiální výpotek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453 Klinický obraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454 Diagnóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454 Léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455

XX. XX.1 XX.1.1 XX.1.2 XX.1.3 XX.1.4 XX.2 XX.2.1 XX.2.2 XX.2.3

Mnohočetný myelom a amyloidóza srdce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457 Kardiovaskulární komplikace mnohočetného myelomu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457 Myelomem indukované kardiovaskulární problémy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458 Protimyelomové léky a srdce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 466 Systémová AL amyloidóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467 Charakteristika, etiopatogeneze, epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467 Klinický obraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468

XVII

XX.2.4 XX.2.5 XX.2.6 XX.2.7 XX.2.8 XX.2.9 XX.2.10 XX.3 XX.3.1 XX.3.2 XX.3.3 XX.3.4 XX.3.5 XX.3.6 XX.3.7 XX.3.8 XX.3.9

Diagnostika systémové AL amyloidózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468 Prognostické faktory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470 Klinická stratifikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471 Léčba AL amyloidózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471 Léky užívané v léčbě AL amyloidózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 472 Perspektivy v terapii AL amyloidózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474 Další amyloidózy s možným kardiálním postižením . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474 TTR amyloidóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477 Patofyziologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478 Klinický obraz a diagnostika TTR-CA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479 Úskalí diagnostiky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485 Klinické scénáře . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485 Terapie pacienta s ATTR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 488 Mezery v poznání v diagnostice a terapii TTR amyloidózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 494 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495

XXI. XXI.1 XXI.2 XXI.3 XXI.4 XXI.5 XXI.6 XXI.7 XXI.8 XXI.9 XXI.10

Kardiotoxicita léčby karcinomu prsu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501 Antracykliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 502 Alkylační látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503 Taxany . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503 Antimetabolity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503 Hormonální léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503 Cílená léčba (monoklonální protilátky) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504 Inhibitory CDK 4/6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505 Radiační terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 506 Prevence a léčba kardiotoxicity režimů v terapii karcinomu prsu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 506 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511

XXII. XXII.1 XXII.2 XXII.3 XXII.4 XXII.5 XXII.6

Anemie a kardiovaskulární systém, deficit železa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 513 Vliv anemie na kardiovaskulární systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514 Cévní mozková příhoda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514 Ischemická choroba srdeční . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 515 Srdeční selhání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 515 Deficit železa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 517 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 518

XXIII. XXIII.1 XXIII.2 XXIII.2.1 XXIII.2.2 XXIII.2.3 XXIII.3

Kardiochirurgie v kardioonkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521 Klinické příznaky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521 Dušnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521 Systémová nebo plicní embolizace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521 Celkové nespecifické příznaky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 522 Diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 522

XVIII

XXIII.3.1 Echokardiografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 523 XXIII.3.2 Výpočetní tomografie a magnetická rezonance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 523 XXIII.3.3 Koronarografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 523 XXIII.3.4 Biopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 523 XXIII.3.5 Genetické vyšetření . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524 XXIII.4 Indikace k operaci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524 XXIII.5 Načasování léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524 XXIII.6 Obecný přístup . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526 XXIII.6.1 Benigní nádory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526 XXIII.6.2 Maligní nádory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526 XXIII.6.3 Sekundární nádory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526 XXIII.6.4 Karcinoid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526 XXIII.7 Chirurgické přístupy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526 XXIII.8 Pooperační průběh a prognóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 528 XXIII.9 Transplantace srdce a použití mechanických srdečních podpor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 528 XXIII.10 Specifické situace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 528 XXIII.10.1 Nemocní, u kterých došlo z důvodů agresivní onkologické léčby k ireverzibilnímu poškození myokardu a srdečnímu selhání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 528 XXIII.10.2 Nemocní s primárně onkologickým onemocněním a srdeční vadou . . . . . . . . . . . . . . . . . . 529 XXIII.10.3 Nemocní se závažnou srdeční vadou a známým onkologickým onemocněním . . . . . . . . 529 XXIII.11 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 529 XXIV. Podpůrná a paliativní léčba v kardioonkologii, geriatrická kardioonkologie . . . . . . . 531 XXIV.1 Nádory a geriatrická populace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 531 XXIV.2 Involuční změny kardiovaskulárního systému . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .532 XXIV.3 Další orgánové systémy a jejich specifické změny ve stáří ve vztahu k onkologickému onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 534 XXIV.3.1 Respirační systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 534 XXIV.3.2 Trávicí systém a poruchy výživy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 534 XXIV.3.3 Uropoetický systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 536 XXIV.3.4 Vnitřní prostředí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .536 XXIV.3.5 Endokrinní systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 536 XXIV.3.6 Imunitní a hematopoetický systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537 XXIV.3.7 Pohybový aparát . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537 XXIV.3.8 Zrakové poruchy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 538 XXIV.3.9 Sluchové poruchy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 538 XXIV.3.10 Psychické změny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 538 XXIV.3.11 Kognitivní výkon nemocných vyššího věku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 539 XXIV.4 Souběh involučního kardiovaskulárního poškození s důsledky přítomnosti a terapie malignity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 539 XXIV.5 Involuční změny ve vztahu k farmakokinetice a farmakodynamice ve vyšším věku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 541 XXIV.6 Polyfarmakoterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 541 XXIV.7 Zásady farmakoterapie starších nemocných . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 542 XXIV.8 Etické a právní aspekty farmakoterapie ve stáří . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 542

XIX

XXIV.9 XIV.10 XXIV.11

Celkové zhodnocení onkologicky nemocného vyššího věku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 543 Frailty a onkologické onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 544 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 545

XXV. Psychologické aspekty kardiologických pacientů s historií prodělané onkologické léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 547 XXV.1 Osobnostní typy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 547 XXV.2 Návrat k pacientovi v onkologické léčbě a jeho psychickým reakcím na závažné onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 548 XXV.3 Shrnutí negativních psychických projevů u pacientů ve vysilující onkologické léčbě, obojí s nepříznivým působením na jejich kardiovaskulární systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 550 XXVI. Rehabilitace / telerehabilitace v kardioonkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557 XXVI.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557 XXVI.2 Klíčové složky modelu KORE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .558 XXVI.3 Doporučení pro cvičení u pacientů po onkologické léčbě . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560 XXVI.4 Odůvodnění pro implementaci komplexní KR pro pacienty s nádorovým onemocněním . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 561 XXVI.5 Odůvodnění dalších složek KR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 562 XXVI.6 Cílová populace pro KORE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563 XXVI.7 Telemedicína a vzdáleně vedená komplexní KORE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 564 XXVI.8 Proveditelnost a účinnost vzdáleně vedené KORE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 565 XXVI.9 Klíčové složky a strategie pro provádění vzdáleně vedené KORE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 567 XXVI.10 Budoucí perspektivy KORE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 568 XXVI.11 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569 XXVII. XXVII.1 XXVII.2 XXVII.3 XXVII.4 XXVII.5 XXVII.6 XXVII.7 XXVII.8 XXVII.9 XXVII.10 XXVII.11

Sport / vrcholový sport a onkologický pacient . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571 Definice pojmů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571 Efekt pohybové aktivity u dospělých s onkologickým onemocněním . . . . . . . . . . . . . . . . . 571 Potvrzené efekty pohybové aktivity u pacientů s onkologickým onemocněním . . . . . . . . 572 Vyšetření před pohybovou aktivitou . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 572 Předpis pohybové aktivity (tréninku) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 574 Terapie, nežádoucí účinky terapie a její vliv na předpis pohybové aktivity . . . . . . . . . . . . . 576 Limitace předpisu pohybové aktivity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577 Vrcholový sport a onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577 Doping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577 Dětská populace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 578

XXVIII. Umělá inteligence a telemonitorace v kardioonkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 579 XXVIII.1 Umělá inteligence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 579 XXVIII.2 Využití umělé inteligence v kardiologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581 XXVIII.2.1 Aplikace umělé inteligence při hodnocení EKG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 582 XXVIII.2.2 Aplikace umělé inteligence u srdečního selhání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584

XX

XXVIII.3 Využití umělé inteligence v kardioonkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584 XXVIII.4 Telemonitorace v kardiologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584 XXVIII.4.1 Telemonitorace poruch srdečního rytmu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 585 XXVIII.4.2 Telemonitorace léčby arteriální hypertenze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588 XXVIII.5 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588 XXIX. XXIX.1 XXIX.2 XXIX.3 XXIX.4 XXIX.5

Kardioonkologie v praxi ambulantního kardiologa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591 Péče o kardiologické pacienty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .591 Rizika onkologické léčby pohledem ambulantního kardiologa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591 Příprava pacienta s onkologickým onemocnění na léčbu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593 Sledování pacienta v průběhu léčby a po léčbě . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 594 Výzvy do budoucna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595

XXX. XXX.1 XXX.2 XXX.3 XXX.3.1 XXX.4 XXX.5

Lékové interakce v kardioonkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597 Definice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597 Farmakokinetické lékové interakce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597 Cesta cytochromu P450 3A4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 598 Farmakodynamické interakce léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 605 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 606

XXXI. XXXI.1 XXXI.2 XXXI.3 XXXI.4

Kardioonkologie v praxi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 607 Cíle kardioonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 607 Organizace kardioonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608 Vzdělávací proces v kardioonkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 609 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 611

XXXII.

Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 613 Zkratky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614 Souhrn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 624 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 625 Rejstřík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 626

XXI

XXII

Předmluva Kardioonkologie: nová éra v péči o pacienty

s nádorovým onemocněním

Publikace monografie Klinická kardioonkologie editovaná profesorem Elblem, profesorem Kalou a docentem Kissem přichází v době, kdy se kardioonkologie etabluje jako klíčová subspecializace v péči o onkologické pacienty. Tato kniha představuje významný milník v rozvíjejícím se oboru, který propojuje kardiologii a onkologii s cílem zlepšit kardiovaskulární péči o pacienty s nádorovým onemocněním.

Kardioonkologie se v posledních dvou desetiletích vyvinula v reakci na rostoucí povědomí o kardiovaskulárních komplikacích spojených s protinádorovou léčbou. S prodlužujícím se přežitím onkologických pacientů se kardiovaskulární onemocnění stala hlavní příčinou mortality v této populaci, což podtrhuje naléhavou potřebu specializované péče.

Monografie Klinická kardioonkologie přináší komplexní pohled na péči o kardioonkologické nemocné. Kniha se zaměřuje na praktické aspekty péče od hodnocení rizik až po dlouhodobé sledování a reflektuje multidisciplinární přístup, který je pro tento obor charakteristický.

Kniha také zdůrazňuje význam prevence a včasné intervence. S rozvojem nových cílených terapií

a imunoterapií se spektrum potenciálních kardiovaskulárních komplikací rozšiřuje. Pochopení těchto rizik a implementace strategií pro jejich zmírnění je zásadní pro optimalizaci výsledků léčby.

Profesor Elbl se spoluautory tak touto monografií významně přispívají k tomu, aby kliničtí lékaři byli vybaveni znalostmi a dovednostmi potřebnými k poskytování optimální péče o tuto zranitelnou populaci pacientů.

Monografie Klinická kardioonkologie představuje cenný zdroj pro všechny odborníky zapojené do péče o onkologické pacienty. Tato kniha nejen shrnuje současné znalosti, ale také naznačuje směr budoucího vývoje oboru. S pokračujícím výzkumem a klinickými inovacemi můžeme očekávat, že kardioonkologie bude hrát stále významnější roli v komplexní péči o pacienty s nádorovým onemocněním.

Prof. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., FESC předseda České kardiologické společnosti přednosta Kardiologické kliniky 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Motol, Praha

Předmluva

1

Kardioonkologie – nové hranice v péči o pacienty Kardioonkologie je důležitý a rozvíjející se obor, který se nachází na pomezí onkologie a kardiologie. Zaměřuje se na prevenci, diagnostiku a monitorování kardiovaskulárního rizika onkologických pacientů.

Narůstající účinnost onkologické léčby vede k rostoucí populaci pacientů, kteří přežili nádorové onemocnění. Léčba pozdních následků, včetně kardiovaskulárních komplikací onkologické léčby, je zásadní pro udržení kvality života.

Mnoho typů protinádorové léčby, včetně chemoterapie, cílené léčby i imunoterapie, má známé kardiotoxické účinky. Léky, jako jsou antracykliny, blokátory HER2-receptorů, tyrozinkinázové inhibitory či inhibitory kontrolních bodů imunitního systému (anti-PD-1/PD-L1), mohou vést k závažným kardiovaskulárním komplikacím. Nejčastěji se jedná o arytmie, nekrózu myokardu způsobující dilatační kardiomyopatii a klinické srdeční selhání, prodloužení intervalu QT (QTc), perikarditidu či perikardiální výpotek. Riziko kardiovaskulárních komplikací je vyšší, pokud mají pacienti kardiovaskulární onemocnění v anamnéze. Vždy před zahájením léčby a následně v jejím průběhu zvažujeme reálný přínos léčby ve srovnání s riziky pro pacienta.

Pochopení těchto rizik, prevence a průběžné monitorování rizikových subklinických projevů kardiotoxicity je zásadní pro poskytování vhodné a individualizované péče. U všech pacientů, kterým je podávána potenciálně kardiotoxická léčba, by měl být kladen důraz na primární prevenci ke snížení kardiovaskulárního rizika.

Před zahájením léčby a v jejím průběhu by měla být optimalizována léčba preexistující hypertenze, systolické nebo diastolické srdeční dysfunkce, arytmií, metabolických / elektrolytových poruch a měl by být podporován zdravý životní styl (zanechání

2

kouření, snížení hmotnosti směrem k optimální hodnotě BMI, zvýšení fyzické aktivity).

Při zahájení léčby přípravkem, který může způsobit nebo zhoršit hypertenzi (např. antiangiogenní přípravky), by mělo být během léčby prováděno sériové monitorování krevního tlaku. Na rozdíl od léčby antracykliny neexistují žádné specifické pokyny pro monitorování srdce během léčby potenciálně kardiotoxickou látkou. Hodnocení a sledování ejekční frakce levé komory (EF LK) nebo jiných biomarkerů by mělo být zváženo případ od případu s ohledem na profil toxicity léčby, pacienta a charakteristiky onemocnění. Je třeba dodržovat parametry monitorování EF LK doporučené v preskripčních informacích pro jednotlivé přípravky.

U pacientů se základním kardiovaskulárním onemocněním a u pacientů, u kterých se během léčby objeví kardiovaskulární příznaky, může být nutné častější kontrolní testování. Pokud je cílem léčby vyléčení nebo dlouhodobá remise, může být vhodný agresivnější plán sledování dysfunkce LK. Kardioonkologie podporuje spolupráci mezi onkology a kardiology, což vede k modelům integrované péče, které zlepšují dlouhodobé výsledky léčby pacientů. Tento mezioborový přístup umožňuje lepší sledování, prevenci a léčbu kardiovaskulárních komplikací. Kardioonkologie podporuje informovanost poskytovatelů zdravotní péče o kardiovaskulárních rizicích spojených s léčbou nádorů. Vzděláváním onkologů, kardiologů a dalších zdravotnických pracovníků se snaží zlepšit rozpoznávání a zvládání těchto komplikací.

Doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA předseda České onkologické společnosti ČLS JEP přednosta Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu a Lékařské fakulty Masarykovy univerzity

I. Úvod I.1 Nový medicínský problém kardioonkologie Lubomír Elbl

Kardiovaskulární a nádorová onemocnění jsou celosvětově hlavními příčinami morbidity a mortality. I když se jedná o odlišná onemocnění, jsou vzájemně velmi těsně propojena. Zvýšené riziko vzniku nádorových onemocnění bylo nalezeno u pacientů s kardiovaskulárními chorobami a na druhé straně u onkologických pacientů je vyšší výskyt kardiovaskulárních onemocnění ve srovnání s neonkologickou populací. Tento fakt je dán přímo existencí kardiotoxicity onkologické léčby a po ukončení onkologické terapie výraznou akcelerací rizikových faktorů kardiovaskulárních chorob v této populaci.

Rozvoj kardiotoxicity jednotlivých léků či léčebných postupů vysvětluje tento vztah jen částečně.

Společné rizikové faktory a patogenetické podklady vysvětlují vzájemnou biologickou podstatu a souhru obou skupin onemocnění. Prodlužování délky života vede k nárůstu incidence i prevalence obou onemocnění a současně s rozvojem onkologické léčby narůstá počet léků, jejichž užívání vede mnohdy k neočekávaným kardiovaskulárním komplikacím. Řešení těchto problémů vedlo ke vzniku spolupráce mezi onkology a kardiology a ke vzniku nové medicínské disciplíny kardioonkologie. Řada formujících se důkazů ukazuje na bidirekční vztah mezi kardiovaskulárními chorobami a nádorovým onemocněním (obr. I.1.1). Společné rizikové faktory, genetika a společné signální dráhy podporují vzájemné překrývání těchto chorob.

Asi 40 % nádorových onemocnění je ovlivněno pří-

KAPITOLA I

Obr. I.1.1 Vztahy mezi nádorovým a kardiovaskulárním onemocněním (upraveno podle Paris S, et al. Monaldi Arch Chest Dis 2020;90:1348)

tomností modifikovatelných kardiovaskulárních rizikových faktorů, jako je kouření, nadměrný příjem alkoholu, sedavý způsob života a fyzická inaktivita, obezita, nezdravý způsob stravování apod. Negativní prognostický význam těchto rizikových faktorů je znám z klasické kardiologie a dostává se na pole kardioonkologie. Neadekvátní intervence kardiovaskulárních rizikových faktorů vede ke vzniku kardiotoxicity a ke snížení protinádorového účinku onkologické léčby. Narůstající počet pacientů po ukončené onkologické léčbě ukazuje bez ohledu na vstupní klinická data na zvyšující se frekvenci rizi-

Nový medicínský problém kardioonkologie

3

kových faktorů, které mohou ovlivnit jednak vznik sekundárních malignit, jednak narůst kardiovaskulárních komplikací v dlouhodobém sledování. Týká se to zejména vyššího výskytu srdečního selhání, cévního onemocnění mozku a akutních koronárních syndromů ve srovnání s neonkologickou populací.

Prioritou je prevence a léčba rizikových faktorů. Nádorová onemocnění a kardiovaskulární choroby sdílejí stejné rizikové faktory a prevalence kardiovaskulárních chorob koreluje se zvýšenou incidencí zhoubných nádorových onemocnění. Úkolem kardioonkologie je eliminovat veškeré rizikové faktory ovlivňující navzájem incidenci obou onemocnění a ovlivnit jejich klinický význam.

I.1.1 Éra kardiotoxicity protinádorové léčby Ve 20. století došlo k výraznému pokroku v léčbě nádorových onemocnění zavedením moderní cytostatické léčby. V 60. letech 20. století byla objevena skupina antracyklinových antibiotik. V roce 1962 byl ve Francii z plísně Streptomyces coeruleorubidus (rubidomycin) a z plísně Streptomyces peucetius (daunomycin) izolován daunorubicin. V roce 1969 byl izolován z plísně Streptomyces peucetius doxorubicin. Později přišla na svět nová analoga nebo již syntetická cytostatika a antracen mitoxantron. Staly se základem léčby především v hematoonkologii a posléze u některých solidních tumorů, mitoxantron i v neurologii. Velmi rychle byla objevena kardiotoxicita těchto velmi účinných protinádorových léků. První kazuistická sdělení poukazovala na rozvoj srdečního selhání již v průběhu terapie nebo krátce po jejím ukončení. Jednalo se o srdeční selhání s vysokou mortalitou a prakticky refrakterní k terapii, která byla tehdy k dispozici, jako kličková diuretika, digitalis a posléze inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu enalapril. Diagnostika se opírala o klinické vyšetření, elektrokardiografické vyšetření a rentgenové vyšetření srdce a plic, posléze též o sekční nálezy. Protože základním marke-

4

rem srdečního selhání byla hodnota ejekční frakce levé komory srdeční, byla v diagnostice kardiotoxicity velmi rychle zavedena radionuklidová ventrikulografie. Tato metoda se stala hlavní metodou v diagnostice a monitorování kardiotoxicity. Echokardiografie toho v té době onkologům ještě nemohla mnoho nabídnout, a navíc radioizotopová vyšetření byla pro onkologická pracoviště pochopitelně dostupnější. Nicméně postupně se začala rozvíjet spolupráce mezi onkology a kardiology. V diagnostice kardiotoxicity se uplatnila i edomyokardiální biopsie (EMB). Překvapivě se nejednalo jen o experimentální a klinické výzkumné projekty, ale byla navržena do běžné klinické rutiny. Stanovená EMB kritéria podle Billinghamové a spol. byla specifická pro kardiotoxicitu antracyklinů a sloužila nejen k diagnostice a monitorování kardiotoxicity, ale dokonce i k vedení terapie onkologem.

V dalším průběhu se objevují výsledky klinických studií potvrzující možnost výskytu závažných pozdních komplikací. Termín „antracyklinová kardiomyopatie“ se objevuje v kardiologické literatuře jako „sekundární kardiomyopatie“ charakteru dilatační kardiomyopatie, u dětí se vzácně jednalo i o restriktivní typ kardiomyopatie. V 70. letech minulého století již byly publikovány studie vyhodnocující kardiotoxicitu antracyklinů u dospělých pa-

Obr. I.1.2 Srovnání doby přežívání od stanovení diagnózy u hlavních typů kardiomyopatií: postavení antracyklinové kardiomyopatie HIV – virus lidské imunitní nedostatečnosti; human immunodeficiency virus (upraveno podle Felker GM, et al. N Engl J Med 2000;342:1077–1084)

cientů i u osob léčených v dětství. Jednu z prvních analýz provedli v roce 1973 u adriamycinu Lefrak a spol., poté následovali v roce 1974 Rinehart a spol.

Stěžejní jsou výsledky studií von Hoffa a spol. prezentované v roce 1977 a 1979 podávající rozbor kardiotoxicity doxorubicinu a daunorubicinu. Prognóza pacientů s rozvojem kardiotoxicity do obrazu srdečního selhání nebyla optimistická. Prognostické postavení antracyklinové kardiomyopatie ve srovnání s jinými typy je uvedeno na obrázku I.1.2.

Problematice pozdních následků u dětí a adolescentů se věnovala řada autorů. Lipshultz a spol. a Steinhertzová a spol. upozornili na patofyziologická specifika pozdní kardiotoxicity pacientů léčených v dětství a v adolescentním věku. Zároveň poukázali na riziko výskytu této komplikace v době druhého decenia po terapii. Vzhledem ke specifickým histologickým nálezům, patofyziologii, klinickému obrazu, a především k ireverzibilitě poškození srdce byla kardiotoxicita antracyklinů označena jako toxicita I. typu.

Druhým významným hráčem na poli kardiotoxicity se stal trastuzumab. Vývoj této rekombinantní humanizované protilátky (imunoglobulin G1 kappa), která se specificky váže na HER-2 receptor nádorové buňky karcinomu prsu, byl zahájen v roce 1990 a v roce 1998 byl lék ve Spojených státech amerických schválen ke klinickému použití u HER-2 pozitivních pacientek s karcinomem prsu.

Lék může být podáván v kombinaci s jinými kardiotoxickými léky (např. doxorubicin, taxany, cyklofosfamid), proto může být jeho primární kardiotoxicita zpochybněna. Kardiotoxicita trastuzumabu se jeví jako reverzibilní mnohdy ještě v průběhu terapie nebo v krátkém období do jednoho roku po terapii. Kardiotoxicita trastuzumabu byla označena jako typ II. Vedle těchto komplikací byla pozornost věnována i radioterapii, která se sama či v kombinaci s chemoterapií stala významnou příčinou kardiovaskulárního poškození, včetně pozdních následků.

V této éře byla popsána kardiotoxicita řady chemoterapeutik, nicméně jednalo se o menší počty pacientů a management kardiotoxicity nebyl tak podrobně propracován.

V této éře též došlo k definování kardiotoxicity, vytvořily se první monitorovací algoritmy, byly stanoveny rizikové faktory z pohledu pacienta, léčebného režimu a vlastního nádorového onemocnění.

Začaly se hledat možnosti kardioprotekce a léčby kardiotoxicity. S ohledem na povzbudivé výsledky onkologické léčby především v oblasti hematoonkologie došlo k prvním analýzám pozdních následků terapie, a to nejen z pohledu srdečního selhání. Rozvíjela se spolupráce mezi onkologem, hematoonkologem či radiačním onkologem a kardiologem. Stále ale chyběla propracovaná metodika, specifická odborná doporučení přesahující rámec jednotlivých pracovišť nebo regionálních / národních pracovních odborných skupin. Chyběla adekvátní kvalitní pregraduální i postgraduální výchova.

KAPITOLA I

Nový medicínský problém kardioonkologie

I.1.2 Éra kardioonkologie V letech 2008–2010 se na plánovaných setkáních expertů zabývajících se kardiotoxicitou protinádorové léčby začal používat termín „kardioonkologie“.

Protagonistkou tohoto směru byla patrně profesorka Daniela Cardinale s kolegy z italského Milána.

V roce 2010 vznikla International CardiOncology Society. Problematika se dostala daleko za problém kardiotoxicity I. a II. typu. Přicházely nové léky a léčebné protokoly s novými formami kardiotoxicity. Typickým příkladem byla cílená terapie. Vedle srdečního selhání je častým projevem kardiotoxicity myokarditida, perikarditida, hypertenze, nebo naopak hypotenze, prodloužení QT intervalu a celé spektrum arytmií, poškození periferní cirkulace, vznik plicní hypertenze či tromboembolická nemoc.

Vznikaly nové monitorovací protokoly šité na míru této léčbě. Výrazně se posílily diagnostické mož-

5

nosti, echokardiografie přišla s novými modalitami, stále více byla zařazována magnetická rezonance srdce (cardiac magnetic resonance, CMR) a své místo našly sérové kardiomarkery. Rozvíjelo se studium genetiky kardiotoxicity. Na scénu přišly výsledky klinických studií zabývajícími se pozdními následky onkologické léčby a ukázaly na vysoké riziko kardiovaskulárních komplikací po onkologické léčbě dané vysokým výskytem rizikových kardiovaskulárních faktorů, resp. metabolického syndromu. Bylo nutno jasně se vymezit problematice managementu kardiovaskulárních komplikací pro oba týmy odborníků.

Byla prezentována závazná doporučení. V roce 2014 se jednalo o doporučení monitorace kardiotoxicity (Evropská asociace kardiovaskulárních zobrazovacích metod při Evropské kardiologické společnosti /European Association of Cardiovascular Imaging

by European Society of Cardiology, EACVI ESC/), v letech 2016 a 2022 byla předložena doporučení ESC pro diagnostiku, léčbu a prevenci kardiotoxicity.

Terapie kardiovaskulárních komplikací si již nehledá své „specifické cesty“ pro onkologii, ale začíná plně přebírat obecná kardiologická doporučení.

Začíná se řešit problém pregraduálního a postgraduálního vzdělávání. V USA i některých dalších zemích se řeší společným studiem pro kardiologa o onkologa se získáním certifikace a tím pro dané pracoviště i akreditace. Je to nutný odborný krok stran tvorby kardioonkologických týmů a dále i ekonomický při jednání s plátci zdravotní péče.

U onkologických center musí vzniknout kardioonkologický tým, jehož složení je již jasně definováno (obr. I.1.3).

Dalším problémem je management pacienta v kompletní remisi onemocnění, který je vyřazen ze sledování onkologického centra a přechází do periferních ambulancí praktických lékařů a ambulantních specialistů. Dokumentace pacienta z onkologického centra musí obsahovat informace o poskytnuté onkologické terapii s ohledem na její kardiotoxický potenciál, případné komplikace a způsob jejich léčby. Pro ambulantního kardiologa to znamená nový přístup, podstatné rozšíření diagnostiky a počtu klientů. Může se ale dobře orientovat podle současných evropských doporučení, kde je již pozdní management velmi dobře rozpracován.

I.1.3 Onkologický pacient a kardiologie

Obr. I.1.3 Složení kardioonkologického týmu (archiv autorů)

6

Vývoj onkologické léčby výrazně zlepšuje léčebné výsledky mnohdy na úkor krátkodobé či dlouhodobé kardiovaskulární toxicity. Zároveň zvyšuje procento pacientů se zvýšeným nebo vysokým kardiovaskulárním rizikem. Kardiální riziko u onkologického pacienta je známo již při prvotním klinickém vyšetření (obr. I.1.4).

Podle Li a spol. všechny protinádorové léky mohou být kardiotoxické s ohledem na cytochrom P450 a P-glykoprotein, které jsou mediátory interakcí mezi kardiovaskulárními a onkologickými léky.

Tyto interakce nevedou jen ke vzniku kardiotoxicity, ale mohou i snížit účinek samotné protinádorové léčby. Proto je také velmi obtížné vyvinout ideální kardioprotektivum. Onkologický pacient se tím

Obr. I.1.4 Kardiologické riziko onkologického pacienta (archiv autorů)

dostává do celoživotního sledování stran kardiotoxicity, prioritní jsou pacienti se středním a vysokým rizikem. Doporučení managementu byla předložena kardiologickými i onkologickými profesními organizacemi (tab. I.1.1).

Změna onkologického pacienta v kardiologického je patrna v dlouhém období po skončení onkologické léčby. Klinické studie prokázaly u těchto pacientů ve srovnání s neonkologickou populací nárůst srdečního selhání, srdečního infarktu i cévního onemocnění mozku. Je u nich vyšší i mortalita na kardiovaskulární onemocnění (obr. I.1.5).

Obr. I.1.5 Kardiovaskulární riziko po skončené onkologické léčbě ICHS – ischemická choroba srdeční; COM – cévní onemocnění mozku; KV – kardiovaskulární (upraveno podle Boyne DJ, et al. Cancer Med 2018;7:4801–4813; Coviello JS. J Adv Pract Oncol 2018;9:160–176; Chow EJ, et al. Cardiovasc Res 2019;115:922–934)

KAPITOLA I

Nový medicínský problém kardioonkologie

7

Tab. I.1.1 Přehled doporučení monitoringu kardiotoxicity onkologické léčby Indikační skupina Doporučení ASCO • Pacienti se symptomy srdečního selhání

• Asymptomatičtí pacienti s vysokým rizikem rozvoje srdečního selhání

Metodika • ECHO • NMR nebo MUGA scan, pokud ECHO nelze • Sérová koncentrace kardiomarkerů (troponin, natriuretické peptidy), GLS + rutinní echokardiografické vyšetření • Rutinní sledování • ECHO 6. a 12. měsíc po ukončení terapie • MR nebo MUGA scan, pokud ECHO nelze • U pacientů bez dysfunkce LK při ECHO vyšetření 6. a 12. měsíc po léčbě není další diagnostický postup doporučován

Doporučení ESMO Každý pacient s potenciálně kardiotoxickou terapií

• EKG vyšetření a stanovení hodnoty QTc

• Vysoce rizikoví pacienti (preexistující kardiovaskulární onemocnění) nebo ti s vysoce kardiotoxickou terapií (např. antracykliny)

• Stanovení kardiomarkerů (troponin, BNP, NT-proBNP) před léčbou a opakovaně během terapie (3.–6. týden nebo před každým cyklem) • Stanovení funkce LK podle kumulativní dávky antracyklinů

• Pacienti s dysfunkcí LK nebo srdečním selháním během onkologické terapie

• Vstupní vyšetření funkce LK (EF LK a diastolická funkce) • Monitorování krevního tlaku • Periodické klinické vyšetření, vyšetření kardiomarkerů a/nebo vyšetření srdce zobrazovacími metodami

Doporučení ESC • Všichni pacienti s onkologickou terapií

• Pacienti s anamnézou LQT, arytmií, srdečního onemocnění, endokrinopatií (štítná žláza), elektrolytové dysbalance • Pacienti se závažnou hypertenzí • Pacienti léčeni analogy pyrimidinu a s rizikem ICHS • Pacienti prodělávající radioterapii

• Stanovení ICHS na základě anamnézy, věku a pohlaví • Monitorování EKG a QTc intervalu • Monitorování krevního tlaku • Frekvence monitorování závisí na typu onkologického protokolu • Monitorování 12svodovým EKG • Monitorování krevního tlaku a adherence k antihypertenzní terapii • Echokardiografické monitorování za účelem detekce ischemie myokardu, hodnocení objemů LK a EF LK před léčbou, v průběhu a po skončení terapie • Dlouhodobé sledování po radioterapii na hrudník

ASCO – American Society of Clinical Oncology; BNP – natriuretický peptid typu B; EF – ejekční frakce; ECHO – echokardiografie; EKG – elektrokardiografie; ESC – European Society of Cardiology; ESMO – European Society for Medical Oncology; GLS – globální longitudinální strain; ICHS – ischemická choroba srdeční; LK – levá komora srdeční; LQT – syndrom dlouhého QT intervalu, long QT syndrom; MUGA – radioizotopové skenování vícenásobnou akvizici, multigated acquisition; NMR – nukleární magnetická rezonance; NT-proBNP – N-terminální fragment natriuretického propeptidu typu B; QTc – korigovaný QT interval z EKG křivky (upraveno podle Zamorano JL, et al. Eur J Heart Fail 2020;22:2290–2309)

8

I.1.4 Závěr V současné době již disponujeme velkým množstvím informací, existují doporučení onkologických i kardiologických profesních společností stran kardioonkologie / onkokardiologie. Existuje však řada otázek a problémů, na které hledáme odpovědi a řešení. Potřebujeme obecně platné validní protokoly pro diagnostiku a monitorování s jasnou sktrukturou, standardizované protokoly klinických studií, jasně definované kardiální cílové ukazatele ve studiích. Potřebujeme přesnou specifikaci ma-

nagementu kardiotoxicity. Je nutné provádění klinických randomizovaných studií zaměřených na kardiotoxicitu nových přípravků s využitím všech adekvátních moderních diagnostických postupů. Je nutný vznik kardioonkologických pracovišť nebo týmů. Je nutno se připravit na proces „transformace“ onkologického pacienta na kardiologického, především ve fázi dlouhodobého sledování po léčbě. S tím souvisí vytvoření těsných vazeb mezi klinickými kardioonkologickými týmy a primární terénní péčí.

KAPITOLA I

Nový medicínský problém kardioonkologie

9

I.2 Epidemiologie a populační zdravotní dopady

kardiovaskulárních a onkologických onemocnění Ladislav Dušek, Jiří Jarkovský, Tomáš Pavlík, Ondřej Májek, Martin Komenda I.2.1 Epidemiologická zátěž české populace a význam populačních analýz v řízení péče o chronické pacienty Cílem této kapitoly je přehledová analýza epidemiologie kardiovaskulárních a onkologických onemocnění v české populaci doplněná mezinárodním srovnáním.

Jde o téma s narůstající důležitostí, což dokládají i níže citované aktuální mezinárodní vědecké práce. Obě cílové skupiny nemocí totiž představují vážný zdravotní a sociálně ekonomický problém pro většinu vyspělých států, na jehož řešení dnes cílí mnoho národních kardiovaskulárních i onkologických plánů.

Kapitola a její datové přílohy se snaží doložit, že populační přehledy nejsou pouze popisnou statistikou. Studium epidemiologie vážných chronických

onemocnění má v dnešní době značný metodický a koncepční význam pro organizaci a řízení zdravotní i sociální péče. Kardiovaskulární a onkologická onemocnění postihují velmi významnou část dospělé populace a kritická analýza stávajících a budoucích trendů se neobejde bez hodnocení rizik předčasných úmrtí, modelování dostupnosti komplexní péče a optimalizace efektu různých preventivních programů a intervencí. To jsou jistě témata nadčasová a významná i pro jiné segmenty péče.

Význam epidemiologie nejčastějších chronických onemocnění vyplývá prvoplánově již z prosté kvantifikace mortalitních dat. Kardiovaskulární mortalita přesahuje v Evropské unii v absolutních počtech hodnotu 1,7 milionu úmrtí ročně, v souvislosti se

Obr. I.2.1 Úmrtí podle hlavních skupin diagnóz KV – kardiovaskulární (Zdroj dat: Databáze zemřelých 1994–2023)

KAPITOLA I

Epidemiologie a populační zdravotní dopady kardiovaskulárních a onkologických onemocnění

11

12



Obr. I.2.2a Incidence a mortalita na zhoubné nádory v mezinárodním srovnání (2022) ASR (W) – věkově standardizovaná incidence na světový standard, age-standardised rate (world) (Zdroj: Globocan 2022) Obr. I.2.2b Hrubá míra úmrtnosti na nemoci oběhové soustavy celkem (I0–I99) (Zdroj: Eurostat 2024) Obr. I.2.2c Hrubá míra úmrtnosti na ischemickou chorobu srdeční (I.20–I.25) (Zdroj: Eurostat 2024)

zhoubnými nádory umírá ročně více než 1,3 milionu Evropanů (Eurostat, 2024). Česká populace není v těchto trendech bohužel výjimkou. Kardiovaskulární a onkologické choroby souhrnně odpovídají za více než 56 % (cca 64 tisíc úmrtí ročně v průměru za období 1994–2023) z celkového počtu úmrtí v české populaci, přičemž tato situace se dlouhodobě nemění (obr. I.2.1). Jak vyplývá z globálních populačních statistik, obdobná zátěž je typická pro většinu vyspělých zemí, nicméně česká populace se zejména v kardiovaskulární mortalitě dlouhodobě umísťuje mezi nejvíce zatíženými státy Evropy (obr. I.2.2b,c).

Zhoubné nádory se s cca 27 000 zemřelými ročně v české populaci umísťují v pořadí příčin úmrtí na druhém místě, avšak zde již v důsledku mnoha preventivních opatření a intervencí v rámci Národního onkologického plánu došlo ke zlepšení, jak dokládá i mezinárodní srovnání na obrázku I.2.2a. Ačkoli celková mortalita v důsledku zhoubných nádorů zůstává stále vysoká, u řady onkologických diagnóz pozorujeme významný klesající trend. To se týká zejména preventabilních nádorů, jejichž včasný záchyt je podpořen funkčními screeningovými programy. Například v mortalitě na zhoubné nádory kolorekta (C18–C20) jsme v standardizovaném pořadí evropských zemí klesli z 3. pozice v roce 2008 na 21. místo v roce 2020, což činí pokles hrubé mortality o více než 35 %. Obdobně za posledních 20 let evidujeme pokles hrubé mortality u zhoubného nádoru prsu (−18 %) a zhoubného nádoru hrdla děložního (−48 %). Zlepšující se trend je patrný i z celkové onkologické zátěže, jak ji přibližuje obrázek I.2.3. Při trvale rostoucí incidenci onkologických onemocnění (trvalý průměrný roční nárůst

Obr. I.2.3 Celková onkologická zátěž české populace včetně nezhoubných novotvarů (C00–C97, D00–D48) (Zdroj: 1 Národní onkologický registr; 2 Český statistický úřad) KAPITOLA I

Epidemiologie a populační zdravotní dopady kardiovaskulárních a onkologických onemocnění

13

Tab. I.2.1 Epidemiologie nádorových a kardiovaskulárních onemocnění v české populaci Definice: Za léčené KV pacienty jsou považováni ti, co byli v daném roce hospitalizováni nebo navštívili relevantní ambulantní odbornost a měli předepsané léčivo pro dg. I00–I99 bez I60–I69).

Zhoubné nádory (C00–C97) Pacienti s nově vykázanou péčí – na 100 000 obyvatel Pacienti s vykázanou péčí nebo její historií žijící v daném roce – na 100 000 obyvatel Zemřelí (hlavní příčina) – na 100 000 obyvatel Incidence 2015 → 2019: +1,8 % 2019 → 2023: +7,7 % Kardiovaskulární onemocnění (I00–I99, bez I60–I69) Pacienti s nově vykázanou péčí – na 100 000 obyvatel

2015

2015 87 162 826,7 542 465

2016 88 801 840,5 562 976

2017 88 156 832,5 581 390

2018 87 967 827,8 597 998

5 145,3 5 328,5 5 490,2 5 627,5 26 846 27 258 27 317 27 699 254,6 258,0 258,0 260,7 Prevalence 2015 → 2019: +13,8 % 2019 → 2023: +10,1 % 2016

2017

2018

2019 88 758 831,9 617 343

2022 92 532 860,0 657 505

2023 95 597 878,8 679 492

5 786,1 5 861,7 6 079,7 6 110,9 28 195 28 042 27 050 27 506 264,3 262,1 257,6 255,6 Mortalita 2015 → 2019: +5,0 % 2019 → 2023: −3,1 %

6 246,5 27 314 251,1

2019

Skutečný počet incidentních případů není k dispozici 192 227 z důvodu nedostatečně dlouhé historie zpětného sledování 1 815

Pacienti s vykázanou péčí 2 222 222 v daném roce – na 100 000 obyvatel 21 271 Zemřelí (hlavní příčina) 41 377 – na 100 000 obyvatel 396 Incidence 2019 → 2023: −0,2 %

2 252 435

2 267 414

2 275 820

21 483 21 549 21 542 38 814 40 841 40 806 370 388 386 Prevalence 2015 → 2019: +3,9 % 2019 → 2023: +3,1 %

2020 81 846 764,9 627 209

2021 84 986 809,3 638 417

2020

2021

2022

2023

184 549 1 742

188 376 1 760

195 000 1 805

191 826 1 780

2 309 057 2 404 700 2 322 140 21 801 39 973 377

2 334 458 2 381 199

22 703 21 693 21 607 43 747 40 761 39 401 413 381 365 Mortalita 2015 → 2019: −3,4 % 2019 → 2023: −6,8 %

22 092 37 239 345

(Zdroj dat: Národní registr hrazených zdravotních služeb 2010–2023, Databáze zemřelých 2010–2023)

Tab. I.2.2a Vývoj prevalence léčených pacientů podle hlavních diagnóz kardiovaskulárních onemocnění Nemoci oběhové soustavy (I00–I99; bez cévních nemocí mozku I60–I69) Hypertenze (I10) Poruchy vedení vzruchů, arytmie (I44, I45, I47–I49) Ischemická choroba srdeční (I20–I25) Srdeční selhání (I50) Onemocnění chlopní (I05–I08, I23–I29) Cévní mozková příhoda (I60–I64) Kardiomyopatie (I42) Akutní koronární syndrom (I21–I22)

2013 2 231 225

2023 2 699 312

% změna +21 %

1 764 690 299 170 510 510 310 397 86 203 32 293 16 551 19 987

2 177 982 411 828 384 671 374 837 110 580 25 067 19 350 15 795

+23 % +38 % −25 % +21 % +28 % −22 % +17 % −21 %

(Zdroj dat: Národní zdravotnický informační systém 2010–2023)

cca 1,7 %) se českému zdravotnictví daří stabilizovat mortalitu a ta v několika posledních letech vykázala i mírný pokles (tab. I.2.1 a obr. I.2.3).

14

V případě epidemiologie kardiovaskulárních onemocnění je situace složitější. Ve shodě s vývojem v dalších vyspělých zemích registrujeme v po-

Tab. I.2.2b Vývoj prevalence léčených pacientů podle hlavních diagnóz zhoubných nádorů 2013 2023 Solidní zhoubné nádory dospělých 476 220 643 392 Nemelanomový kožní ZN (C44) 155 781 214 912 ZN prsu (C50) u žen 73 045 103 145 ZN prostaty (C61) 46 845 84 147 ZN tlustého střeva a konečníku (C18–C20) 52 542 61 756 Hematologické malignity dospělých 30 307 47 825 Ne-Hodgkinův lymfom 10 551 16 792 Hodgkinův lymfom 5 476 6 974 Chronická lymfocytární leukemie 4 346 5 943 Mnohočetný myelom a plazmocytární novotvary 2 230 3 889 Nádory dětského věku 3 409 3 916

% změna +35,1 % +38,0 % +41,2 % +79,6 % +17,5 % +57,8 % +59,2 % +27,4 % +36,7 % +74,4 % +14,9 %

ZN – zhoubný nádor (Zdroj dat: Národní zdravotnický informační systém 2010–2023)

Obr. I.2.4 Celková zátěž kardiovaskulárními onemocněními včetně cévních nemocí mozku (I00–I99) KV – kardiovaskulární (Zdroj: Národní registr hrazených zdravotních služeb, 2010–2023; Databáze zemřelých, 2010–2023)

KAPITOLA I

Epidemiologie a populační zdravotní dopady kardiovaskulárních a onkologických onemocnění

15

sledních deseti letech celkový pokles počtu cévních mozkových příhod (−22 %), akutního koronárního syndromu (−21 %) a ischemické choroby srdeční (−25 %), což se propisuje do současného poklesu celkové mortality (tab. I.2.1 a obr. I.2.4). Avšak většina vážných chronických kardiovaskulárních chorob narůstá v incidenci a prevalenci léčených až o více než 20 % za deset let (tab. I.2.1 a I.2.2a).

Hlavním epidemiologickým trendem, který kardiovaskulární a onkologická onemocnění spojuje, je trvalý růst prevalence léčených pacientů. V případě zhoubných nádorů jde v posledních letech o průměrný roční růst převyšující 2,5 %, počty léčených kardiovaskulárních onemocnění celkově rostou tempem větším než 1 % ročně (viz tab. I.2.1 a I.2.2). Právě epidemiologické analýzy a rozbor dlouhodobě narůstající léčebné zátěže významně přispěly k zásadní aktualizaci Národního onkologického plánu a Národního kardiovaskulárního plánu v roce 2024. Zejména nově nastolená strategie kardiovaskulární péče klade velký důraz na podporu a inovaci preventivních programů, přičemž redukce kardiovaskulární mortality je stěžejním cílem. Jde jistě o cíl realistický, neboť klesající trend v kardiovaskulární mortalitě dokládá stále více vyspělých zemí EU. Ještě větší společenský význam než celková mortalita má hodnocení předčasných úmrtí v souvislosti s chronickými nemocemi. V mezinárodní literatuře je nejčastěji používána hranice předčasných úmrtí < 70 let, přičemž v Evropě je ročně reportována ztráta více než 60 milionů člověko-roků v důsledku předčasných úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Jen o něco nižší počet ztracených roků života v důsledku předčasných úmrtí je uváděn pro onkologická onemocnění. Podle reprezentativních globálních statistik připadají z každých deseti předčasných úmrtí čtyři na kardiovaskulární nemoci a tři na onemocnění onkologická.

Zachováme-li věkovou hranici pro předčasná úmrtí < 70 let, pak české populační statistiky evidu-

16

jí ročně průměrně více než 6 500 předčasných úmrtí v důsledku kardiovaskulárních nemocí a téměř 9 400 předčasných úmrtí v důsledku onkologických onemocnění (viz obr. I.2.1). Sociální a ekonomické důsledky tohoto trendu jsou enormní, neboť léčba těchto onemocnění v terminálních stadiích je velmi nákladná a velký podíl chronicky nemocných pacientů potřebuje i nezanedbatelnou sociální podporu. Vezmeme-li jako příklad kohortu pacientů se srdečním selháním, pak podle dat České správy sociálního zabezpečení tito pacienti ve věku do 64 let pracují pouze z 55 %. Celkem 45 % pacientů v práceschopném věku trpí vážnými zdravotními problémy, které je vyřazují z trhu práce. Pracující pacienti s chronickým srdečním selháním mají nadto o 72 % vyšší četnost dočasných pracovních neschopností než běžná populace, přičemž příčiny dočasných pracovních neschopností ukazují na významnou kardiovaskulární polymorbiditu této kohorty. Více než 40 % těchto pacientů ve věku 40–64 let má přiznanou invaliditu a pobírá odpovídající sociální dávky.

I.2.2 Národní zdravotnický informační systém: datová základna populačních analýz Výše uvedené analýzy, jakož i jakékoli cílené řízení a zlepšování péče, by nebyly možné bez robustní datové základny českého zdravotnictví. Tu představuje Národní zdravotnický informační systém (NZIS), který centralizuje zejména administrativní data všech zdravotních pojišťoven i poskytovatelů a tato doplňuje dílčími národními zdravotnickými registry (Národní kardiologický informační systém, Národní onkologický registr apod.). Národní zdravotnický informační systém je jednotný celostátní informační systém veřejné správy, v němž jsou shromažďovány a zpracovávány údaje ze základních registrů orgánů veřejné správy, ministerstev, od poskytovatelů zdravotních služeb, případně dalších osob předávajících údaje do NZIS. Postup a podmínky správy a přístup k těmto údajům jsou kom-

plexně upraveny v § 70–78 zákona č. 372/2011 Sb., o zdravotních službách a podmínkách jejich poskytování (zákon o zdravotních službách), ve znění pozdějších předpisů a jeho prováděcími předpisy, zejména vyhláškou Ministerstva zdravotnictví č. 373/2016 Sb., o předávání údajů do Národního zdravotnického informačního systému, ve znění pozdějších předpisů. Národní zdravotnický informační systém nadto vytváří plnohodnotnou editační vrstvu pro kmenové registry systému elektronického zdravotnictví a podporuje tak mimo jiné efektivní výměnu zdravotnické dokumentace, rozvoj telemedicíny či hodnocení kvality zdravotních služeb.

Z hlediska zaměření této kapitoly je velmi podstatná koncepce otevírání dat NZIS, která zahrnuje širokou škálu modalit pro uvolňování a sekundární využívání dat všech centrálních registrů.

Národní onkologický plán ČR i Národní kardiovaskulární plán ČR jsou podpořeny samostatnými agendami s publikovanými datovými souhrny a otevřenými daty nejen o epidemiologii těchto nemocí. Nosným médiem pro tyto publikace je Národní zdravotnický informační portál a jeho pravidelně aktualizované datové zpravodajství.

Příkladem plně dostupného interaktivního datového servisu pro analýzy epidemiologie zhoubných nádorů je nově inovovaný Systém pro vizualizaci onkologických dat.

I.2.3 Predikce populační zátěže a determinanty budoucího vývoje Determinanty budoucího vývoje epidemiologie kardiovaskulárních i onkologických onemocnění lze shrnout společně, protože tyto nemoci většinu hlavních rizikových faktorů sdílejí. To platí pro celou řadu faktorů od nezdravého životního stylu, jako je obezita, dyslipidemie, kouření, alkoholismus, až po demografické a environmentální vlivy.

V této kapitole se budeme krátce věnovat zejména populačním faktorům, avšak je nutné zmínit, že mezi kardiologií a onkologií existuje i velmi silná klinická interakce. Zejména kardiovaskulární toxicita řady modalit protinádorové terapie může krátkodobě i dlouhodobě navyšovat nemocnost léčených onkologických pacientů. A naopak, významná kardiovaskulární polymorbidita může limitovat efektivní diagnostiku a staging nádorových onemocnění, případně snižovat toleranci pacientů k protinádorové terapii.

Obr. I.2.5 Věková struktura populace ČR a její očekávaný vývoj (Zdroj: Projekce obyvatelstva České republiky, 2023–2100, ČSÚ (czso.cz). Zveřejněno dne: 30. 11. 2023)

KAPITOLA I

Epidemiologie a populační zdravotní dopady kardiovaskulárních a onkologických onemocnění

17

Následující body stručně shrnují hlavní populační faktory determinující budoucí vývoj počtu kardiovaskulárních a onkologických chorob.

• Demografické stárnutí populace je nepochybně hlavním faktorem, který navýší chronickou nemocnost české populace. Data a projekce Českého statistického ústavu (obr. I.2.5) dokládají, že v dalších cca 20 letech se počet žijících seniorů

v české populaci více než zdvojnásobí a populace ve věku 75+ naroste více než 1,6násobně.

• K demografickému vývoji velmi významně negativně přispívá stále limitovaná délka života ve zdraví v české populaci. Jak vyplývá z obrázku I.2.6, v populaci českých mužů i žen začíná chronická nemocnost narůstat již od věku 40–45 let. Populace ve věkové kategorii

Obr. I.2.6a Výskyt onkologických a kardiovaskulárních onemocnění v závislosti na věku KV – kardiovaskulární (Zdroj: Národní registr hrazených zdravotních služeb, 2010–2023; Národní onkologický registr, 1977–2023) Obr. I.2.6b Výskyt vybraných onemocnění v závislosti na věku v ČR ATC – anatomicko-terapeuticko-chemická klasifikace léčiv (Zdroj: Národní registr hrazených zdravotních služeb, 2010–2023; Národní onkologický registr, 1977–2023)

18

Obr. I.2.7 Diagnóza zhoubných nádorů dospělých podle klinických stadií v letech 2019–2023 ZN – zhoubný nádor (Zdroj: Národní onkologický registr)

75+ pak téměř v 50 % trpí vážnější chronickou morbiditou.

pozdě diagnostikovaných zhoubných nádorů v české populaci.

• K rizikům vývoje dále přispívá relativně slabá účast populace v zavedených preventivních programech, ačkoli jsou tyto v ČR plně hrazeny z veřejného zdravotního pojištění. Tento trend vede k vysokému počtu pozdě zachycených či nedostatečně kompenzovaných onemocnění, navyšuje náklady a zvyšuje celkovou zátěž systému. Například návštěvnost komplexních preventivních prohlídek u praktických lékařů nepřesahuje u dospělé populace hodnotu 65 % v žádném z regionů ČR. Pokrytí cílové populace žen mamografickým screeningovým programem činí pouze cca 60 %, což vede k ročnímu záchytu více než 1 200 karcinomů prsu v pokročilém klinickém stadiu III+. Ještě rizikovější situaci monitorujeme u screeningu nádorů tlustého střeva a konečníku, který pokrývá cílovou populaci pouze z cca 30 %. Důsledkem je roční záchyt více než 3 500 těchto nádorů v pokročilém stavu. Obrázek I.2.7 dokládá vysoký podíl

• Úspěšnost léčby a prodlužující se přežití pacientů je poněkud paradoxním faktorem, který zvyšuje celkovou nemocnost, resp. prevalenci chronicky nemocných a dlouhodobě léčených pacientů (tab. I.2.3). Jak dokládají obrázky I.2.8 a I.2.9, české zdravotnictví velmi významně zlepšuje dosahované přežití u vážných onkologických i kardiologických diagnóz. Cenou za tento úspěch je nejen celkově narůstající počet dlouhodobě nemocných pacientů, ale i rostoucí pravděpodobnost, že tito pacienti následně onemocní dalšími chronickými chorobami. Tento trend je již nyní významně patrný u zhoubných nádorů, kde více než 20% roční incidence připadá na následné primární malignity u již léčených či dispenzarizovaných onkologických pacientů (tab. I.2.4).

KAPITOLA I

Významný průnik nejrůznějších rizikových faktorů nevyhnutelně vede k tomu, že se kardio-

Epidemiologie a populační zdravotní dopady kardiovaskulárních a onkologických onemocnění

19

Obr. I.2.8 Vývoj pětiletého relativního přežití u vybraných diagnóz zhoubných nádorů ZN – zhoubný nádor (Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR)

vaskulární a onkologická onemocnění v populaci velmi často potkávají a kumulativně zatěžují pacienty. Česká populace není výjimkou, jak na příkladu retrospektivní analýzy pacientů s hypertenzí dokládá tabulka I.2.5. Ačkoli je příčinná riziková souvislost hypertenze s následným vý-

20

skytem různých malignit v literatuře spíše kriticky diskutována, epidemiologicky je nepochybné že chronickým kardiologickým pacientům hrozí zvýšené riziko dalších onemocnění, včetně zhoubných nádorů. Prezentovaná kohorta pacientů léčených s hypertenzí v roce 2014 (1,7 milionů osob)

Obr. I.2.9 Hospitalizační mortalita na vážné kardiovaskulární nemoci podle věku pacienta (Zdroj: Národní registr hospitalizovaných 1994–2022, Databáze zemřelých 1994–2022)

Tab. I.2.3 Statistická predikce prevalence vybraných chorob v ČR do roku 2030 (prevalence léčených) Kardiovaskulární onemocnění (I00–I99 bez I60–I69)

Srdeční selhání

Zhoubné nádory (C00–C97 bez C44)

Kolorektální karcinom (C18–C20)

Bodová prevalence

Predikce bodové prevalence*

K 1. 1. 2020

K 1. 1. 2030

K 1. 1. 2040

2 235 074

2 481 353 (2 454 255–2 496 328)

2 828 742 (2 799 609–2 920 505)

Bodová prevalence

Predikce bodové prevalence*

K 1. 1. 2020

K 1. 1. 2030

K 1. 1. 2040

312 775

388 697 (383 439–391 475)

474 691 (428 794–487 593)

Bodová prevalence

Predikce bodové prevalence*

K 1. 1. 2020

K 1. 1. 2030

K 1. 1. 2040

446 201

533 985 (527 976–537 246)

635 442 (614 043–641 313)

Bodová prevalence

Predikce bodové prevalence*

K 1. 1. 2020

K 1. 1. 2030

K 1. 1. 2040

59 125

68 004 (67 173–68 437)

77 189 (74 437–78 602)

2020→2030: +11 % 2030→2040: +13 %

2020→2030: +24 % 2030→2040: +22 %

2020→2030: +20 % 2030→2040: +19 %

2020→2030: +15 % 2030→2040: +14 %

* uvedena predikce podle střední varianty projekce (v závorce rozsah podle nízké a vysoké varianty projekce) za předpokladu konstantní věkově-specifické prevalence (Zdroj dat: NZIS 2010–2023, Český statistický úřad – Projekce obyvatelstva České republiky 2023–2100)

KAPITOLA I

Epidemiologie a populační zdravotní dopady kardiovaskulárních a onkologických onemocnění

21

22

ZN – zhoubný nádor (Zdroj dat: Národní onkologický registr)

Tab. I.2.4 Výskyt následných malignit u onkologických pacientů Pořadí novotvaru Průměrný počet ročně (% nově diagnostikovaných) v časovém období Diagnóza u pacienta 1984–1988 1989–1993 1994–1998 1999–2003 2004–2008 2009–2013 2014–2018 2019–2023 první novotvar 1 089 (93,8 %) 1 298 (91,8 %) 1 617 (89,2 %) 1 756 (86,1 %) 1 803 (81,8 %) 1 733 (79,5 %) 1 590 (76,1 %) 1 628 (74,8 %) ZN močového další primární měchýře (C67) 72 (6,2 %) 116 (8,2 %) 196 (10,8 %) 283 (13,9 %) 402 (18,2 %) 446 (20,5 %) 498 (23,9 %) 549 (25,2 %) novotvar první novotvar 814 (94,3 %) 867 (92,7 %) 955 (90,3 %) 1 046 (87,9 %) 1 175 (86,6 %) 1 287 (82,6 %) 1 411 (80,1 %) 1 569 (76,3 %) ZN hlavy a krku (C00–C14, další primární 49 (5,7 %) 68 (7,3 %) 103 (9,7 %) 144 (12,1 %) 182 (13,4 %) 271 (17,4 %) 350 (19,9 %) 487 (23,7 %) C30–C31) novotvar ZN tlustého střeva první novotvar 4 711 (94,3 %) 5 459 (92,9 %) 6 279 (90,6 %) 6 809 (88,1 %) 6 745 (84,5 %) 6 647 (81,9 %) 6 205 (79,9 %) 5 488 (77,0 %) a konečníku další primární 285 (5,7 %) 419 (7,1 %) 649 (9,4 %) 922 (11,9 %) 1 236 (15,5 %) 1 468 (18,1 %) 1 556 (20,1 %) 1 641 (23,0 %) (C18–C20) novotvar první novotvar 5 526 (95,6 %) 5 580 (93,9 %) 5 587 (91,9 %) 5 377 (88,8 %) 5 494 (85,4 %) 5 435 (82,5 %) 5 263 (79,1 %) 5 106 (77,2 %) ZN průdušnice, průdušky a plíce další primární 251 (4,4 %) 359 (6,1 %) 490 (8,1 %) 675 (11,2 %) 938 (14,6 %) 1 149 (17,5 %) 1 388 (20,9 %) 1 508 (22,8 %) (C33, C34) novotvar první novotvar 1 047 (93,2 %) 1 466 (91,5 %) 2 107 (89,7 %) 2 128 (86,3 %) 2 345 (82,8 %) 2 417 (79,4 %) 2 454 (77,2 %) 2 508 (77,8 %) ZN ledviny (C64) další primární 76 (6,8 %) 136 (8,5 %) 242 (10,3 %) 336 (13,7 %) 486 (17,2 %) 626 (20,6 %) 727 (22,8 %) 717 (22,2 %) novotvar první novotvar 1 206 (95,3 %) 1 349 (93,6 %) 1 411 (91,5 %) 1 444 (88,5 %) 1 607 (85,4 %) 1 745 (83,0 %) 1 832 (79,9 %) 2 099 (81,0 %) ZN slinivky břišní další primární (C25) 60 (4,7 %) 93 (6,4 %) 131 (8,5 %) 187 (11,5 %) 275 (14,6 %) 358 (17,0 %) 461 (20,1 %) 493 (19,0 %) novotvar první novotvar 3 129 (94,7 %) 3 560 (93,0 %) 4 214 (90,8 %) 4 805 (89,0 %) 5 384 (87,1 %) 5 717 (84,5 %) 5 999 (82,6 %) 6 311 (82,0 %) ZN prsu (C50) další primární u žen 174 (5,3 %) 269 (7,0 %) 428 (9,2 %) 593 (11,0 %) 794 (12,9 %) 1 046 (15,5 %) 1 265 (17,4 %) 1 388 (18,0 %) novotvar první novotvar 1 363 (93,5 %) 1 651 (92,1 %) 2 275 (89,2 %) 2 846 (86,3 %) 4 309 (85,8 %) 5 886 (85,6 %) 6 271 (84,3 %) 6 845 (83,7 %) ZN prostaty (C61) další primární 95 (6,5 %) 142 (7,9 %) 277 (10,8 %) 450 (13,7 %) 715 (14,2 %) 987 (14,4 %) 1 164 (15,7 %) 1 334 (16,3 %) novotvar první novotvar 1 315 (96,3 %) 1 384 (95,1 %) 1 521 (92,7 %) 1 549 (90,7 %) 1 644 (89,4 %) 1 724 (88,4 %) 1 712 (86,8 %) 1 672 (85,5 %) ZN dělohy další primární (C54, C55) 51 (3,7 %) 71 (4,9 %) 119 (7,3 %) 158 (9,3 %) 196 (10,6 %) 226 (11,6 %) 259 (13,2 %) 284 (14,5 %) novotvar ZN kromě nemela- první novotvar 32 955 (95,2 %) 36 422 (93,5 %) 40 478 (91,4 %) 42 331 (88,6 %) 45 359 (85,4 %) 47 881 (83,0 %) 48 213 (80,7 %) 48 886 (78,7 %) nomových kožních další primární 11 502 13 214 1 675 (4,8 %) 2 519 (6,5 %) 3 817 (8,6 %) 5 432 (11,4 %) 7 738 (14,6 %) 9 773 (17,0 %) (C00–C97 bez C44) novotvar (19,3 %) (21,3 %)

Tab. I.2.5 Pacienti léčení s hypertenzí v roce 2014 a jejich následná onkologická zátěž Pacienti léčení s hypertenzí v roce 2014 (N = 1 747 910) Pacienti se ZN diagnostikovaným před rokem 2015

Pacienti se ZN diagnostikovaným v letech 2015–2022

Diagnostická skupina (C00–C97 bez C44)

Počet

Podíl

Počet

Podíl

Novotvary mužských pohlavních orgánů (C60–C63)

27 207

15,8 %

22 833

15,5 %

Novotvary prsu (C50) u žen

31 244

18,1 %

15 762

10,7 %

Novotvary tlustého střeva a konečníku (C18–C20)

26 097

15,1 %

18 476

12,6 %

Novotvary orgánů močových cest (C64–C68)

21 643

12,5 %

15 688

10,7 %

Novotvary ženských pohlavních orgánů (C51–C58)

22 764

13,2 %

9 944

6,8 %

Ostatní novotvary trávicí soustavy (C15–C26 bez C18–C20)

5 635

3,3 %

18 644

12,7 %

Novotvary průdušnice, průdušky a plíce (C33, C34)

5 153

3,0 %

16 400

11,1 %

Novotvary mízní a krvetvorné tkáně (C81–C96)

9 166

5,3 %

10 000

6,8 %

Ostatní zhoubné novotvary

8 209

4,8 %

7 517

5,1 %

Melanom kůže (C43)

9 544

5,5 %

5 353

3,6 %

Novotvary hlavy a krku (C00–C14, C30–C32)

5 231

3,0 %

4 697

3,2 %

Novotvary mozku, míchy a jiných částí CNS (C70–C72)

717

0,4 %

1 800

1,2 %

CELKEM

172 610

100 %

147 114

100 %

Seřazeno podle celkového počtu.

ZN – zhoubný nádor (Zdroj dat: Národní registr hrazených zdravotních služeb, Národní onkologický registr)

Obr. I.2.10 Srdeční selhání jako hlavní příčina úmrtí (Zdroj: Databáze zemřelých 2010–2022)

KAPITOLA I

Epidemiologie a populační zdravotní dopady kardiovaskulárních a onkologických onemocnění

23

onemocněla v následujících sedmi letech více než 147 tisíci zhoubnými nádory ve velmi širokém spektru diagnóz (tab. I.2.5), včetně diagnóz plně preventabilních s funkčním screeningem. Velmi závažným zjištěním je, že i tyto nádory, na které je zaměřen screening, byly u této skupiny pacientů ve vysokém procentu zachytávány pozdě, v pokročilém klinickém stadiu. Tyto trendy jsou výzvou pro zavádění integrovaných modelů mezioborové péče a posilování efektivní dispenzarizace chronicky nemocných pacientů.

Všechna zde prezentovaná data jednoznačně ukazují na strategický význam prevence ve všech jejích formách, od prevence primární přes včasný záchyt onemocnění v programech screeningu a sekundární prevence až po prevenci progresí a relapsů již léčených onemocnění. Pokud nedosáhneme v těchto oblastech zlepšení, budeme stále čelit narůstajícímu absolutnímu počtu úmrtí, jak na příkladu srdečního selhání ukazuje obrázek I.2.10.

Tento trend je přitom až paradoxní, uvážíme-li zlepšující se výsledky akutní léčby u těchto pacientů. Je evidentní, že klíčem je posilování zdravotní gramotnosti, zdravého životního stylu, a tedy předcházení samotnému vzniku kardiovaskulárních a onkologických onemocnění.

Literatura Albini A, Pennesi G, Donatelli F, et al. Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardio-oncology and cardio oncological prevention. J Nat Cancer Inst 2010;102: 14–25.

Angel-Korman A, Rapoport V, Leiba A. The relationship between hypertension and cancer. IMAJ 2022;24:165–169.

Billingham ME, Masek MA. The pathology of anthracycline cardiotoxicity in children. In: Bricker JT, Green DM, D’Angio GJ (eds.). Cardiac toxicity after treatment for childhood cancer. New York: Wiley-Liss Inc., 1993; s. 17–24.

Boyne DJ, Mickle AT, Brenner DR, et al. Long-term risk of cardiovascular mortality in lymphoma survivors: A systematic review and meta-analysis. Cancer Med 2018;7:4801–4813.

Bray F, Laversanne M, Weiderpass E, Soerjomataram I. The ever-increasing importance of cancer as a leading cause

24

of premature death worldwide. Cancer 2021;127:3029– 3030.

Bristow MR, Billingham ME, Mason JW, et al. Clinical spectrum of anthracycline antibiotic cardiotoxicity. Cancer Treat Rep 1978;62:873–879.

Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, et al. Cardio-oncology: a new medical issue. Ecancermedicalscience 2008;2:126.

Celermajer DS, Chow CK, Marijon E, et al. Cardiovascular disease in the developing world: prevalences, patterns, and the potential of early disease detection. J Am Coll Cardiol 2012;14:1207–1216.

Coviello JS. Cardiovascular and cancer risk: the role of cardio-oncology. J Adv Pract Oncol 2018;9:160–176.

De Boer RA, Meijers WC, van der Meer P, van Veldhuisen DJ. Cancer and heart disease: associations and relations.

Eur J Heart Fail 2019;21:1515–1525.

Dušek L, Komenda M, Těšitelová V. Centrální a klinické registry, význam interpretace dat pro klinickou medicínu. In: Táborský M (ed.). Digitální medicína 2022.

Praha: EEZY Publishing, 2022; s. 176–190.

Eurostat 2024. Statistics Explained: Cardiovascular Diseases Statistics, Cancer Statistics [online]. Dostupné z: https:// ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained [6–7/2024].

Felker GM, Thompson RE, Hare JM, et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:1077– 1084.

Herrmann J, Lerman A, Sandhu NP, et al. Evaluation and management of patients with heart disease and cancer: cardio-oncology. Mayo Clin Proc 2014;89:1287–1306.

Chow EJ, Leger KJ, Bhatt NS, et al. Paediatric cardio-oncology: epidemiology, screening, prevention, and treatment.

Cardiovasc Res 2019;115:922–934.

Krejčí D, Mužík J, Šnábl I, et al. Portál epidemiologie novotvarů v ČR [online]. Masarykova univerzita, Brno, 2024. [cit. 2025-03-03]. Dostupný z: https://www.svod. cz. Verze 8.0.1.

Lefrak EA, Pitka J, Rosenheim S, et al. A clinicopathologic analysis of adriamycin cardiotoxicity. Cancer 1973;32:302–314.

Lenihan DJ, Cardinale D, Cipolla CM. The compelling need for a cardiology and oncology partnership and the birth of the International CardiOncology Society. Prog Cardiovasc Dis 2010;53:88–93.

Lenneman CG, Kimmick GG, Sawyer DB. Epidemiology of cardio-oncology. In: Kimmick G, Lenihan D, Sawyer D, et al. (eds). Cardio-oncology. Springer, Cham; 2017.

Li G, Zhang L, Liu M. Evolving field of cardio-oncology.

Cancer Pathog Ther 2023;1:141–145.

Lipshultz SE, Adams MJ, Colan SD, et al.; American Heart Association Congenital Heart Defects Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, Coun-

cil on Basic Cardiovascular Sciences, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, Council on Clinical Cardiology, Council on Epidemiology and Prevention, and Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism. Long-term cardiovascular toxicity in children, adolescents, and young adults who receive cancer therapy: pathophysiology, course, monitoring, management, prevention, and research directions: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2013;128:1927–1995.

Lipshultz SE, Franco VI, Miller TL, et al. Cardiovascular disease in adult survivors of childhood cancer. Annu Rev Med 2015;66:161–176.

Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al.; ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines on cardiooncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J 2022;43:4229–4361.

Malvezzi M, Carioli G, Bertuccio P, et al. Relation between mortality trends of cardiovascular diseases and selected cancers in the European Union, in 1970-2017. Focus on cohort and period effects. Eur J Cancer 2018;103: 341–355.

Milan A, Puglisi E, Ferrari L, et al. Arterial hypertension and cancer. Int J Cancer 2014;134:2269–2277.

NZIP (2022). Národní zdravotnický informační portál [online]. Praha: Ministerstvo zdravotnictví ČR a Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, 2022 [cit. 30. 11.

2022] [online]. Dostupné z: https://www.nzip.cz Oar A, Moraes FY, Romero Y, et al. Core elements of national cancer control plans: a tool to support plan development and review. The Lancet Oncology 2019;20:e645-e652.

Paris S, Tarantini L, Bonelli A, et al. Cardio-oncology: the new frontier of clinical and preventive cardiology. Monaldi Arch Chest Dis 2020;90:1348.

Perel P, Bianco E, Poulter N, et al. Reducing premature cardiovascular mortality by 2025: the World Heart Federation Roadmap. Global Heart 2015;10.

Plana JC, Galderisi M, Barac A, et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J – Cardiovasc Imaging 2014;15:1063–1093.

Raj S, Franco VI, Lipshultz SE. Anthracycline-induced cardiotoxicity: a review of pathophysiology, diagnosis, and treatment. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2014;16:315.

KAPITOLA I

Rinehart JJ, Lewis RP, Balcerzak SP. Adriamycin cardiotoxicity in man. Ann Intern Med 1974;81:475–478.

Steinherz L, Steinherz P. Delayed cardiac toxicity from anthracycline therapy. Pediatrician 1991;18:49–52.

Steinherz LJ, Graham T, Hurwitz R, et al. Guidelines for cardiac monitoring of children during and after anthracycline therapy: report of the Cardiology Committee of the Childrens Cancer Study Group. Pediatrics 1992;89: 942–949.

Szymański P, Zannad F, Lüscher TF. Urgent need to define unmet medical needs in cardiovascular diseases. Eur Heart J 2024;45:1384–1385.

Těšitelová V, Blaha M, Klimeš D, et al. Elektronizace zdravotnictví řečí paragrafů: verze 1.1. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, 2021.

Townsend N, Kazakiewicz D, Lucy Wright F, et al. Epidemiology of cardiovascular disease in Europe. Nat Rev Cardiol 2022;19:133–143.

Trigg ME, Sather HN, Reaman GH, et al.; Children’s Oncology Group. Ten-year survival of children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Oncology Group. Leuk Lymphoma 2008;49:1142–1154.

Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, et al. Factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Int Med 1979;91:710–717.

Von Hoff DD, Rozenzweig M, Layard M, et al. Daunomycininduced cardiotoxicity in children and adults. A review of 110 cases. Am J Med 1977;62:200–208.

WHO. World Health Organization. Global health estimates 2020: Deaths by cause, age, sex, by country and by region, 2000–2019. Geneva: World Health Organization; 2020.

WHO. World health statistics 2024: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals. Geneva: World Health Organization; 2024 (electronic version).

Wilcox NS, Amit U, Reibel JB, et al. Cardiovascular disease and cancer: shared risk factors and mechanisms. Nat Rev Cardiol 2024;21:617–631.

Wilson L, Bhatnagar P, Townsend N. Comparing trends in mortality from cardiovascular disease and cancer in the United Kingdom, 1983–2013: joinpoint regression analysis. Popul Health Metr 2017;15:23.

Zamorano JL, Gottfridsson C, Asteggiano R, et al. The cancer patient and cardiology. Eur J Heart Fail 2020;22: 2290–2309.

Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Munoz D, et al.; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: the Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016;37:2768–2801.

Úvod

25

II. Kardiovaskulární komplikace onkologické léčby II.1 Antracyklinová kardiotoxicita – kardiotoxicita I. typu Radek Pudil

Antracykliny (ANT) patří mezi základní protinádorová léčiva. Antracykliny byly poprvé izolovány v průběhu 60. let 20. století z bakteriálních kultur rodu Streptomyces. V klinické praxi byly poprvé úspěšně použity v 70. letech minulého století. Jejich klinické použití je limitováno toxicitou terapie, přičemž jde především o toxický vliv na myokard a na kardiovaskulární systém – antracykliny indukovanou kardiotoxicitu.

Tento typ kardiotoxicity bývá označován jako typ I, velmi často jde o ireverzibilní poškození kardiomyocytů, které je závislé na především na kumulativní dávce. Kumulativní dávka doxorubicinu 400 mg/m2 je asociována s 5% výskytem srdečního selhání. Vyšší dávky vedou k exponenciálnímu nárůstu kardiotoxicity (500 mg/m2, 550 mg/m2 a 700 mg/m2 je asociováno s 16%, 26% a 48% výskytem srdečního selhání).

Mezi antracykliny patří především doxorubicin, daunorubicin, epirubicin a idarubicin, interkalační efekt mají také deriváty antracenu (mitoxantron) a akridinové deriváty (amsakrin).

Jsou používány při terapii řady nádorových onemocnění: • karcinomy, např. prsu, malobuněčný karcinom plic, karcinomy močového měchýře, jícnu, žaludku, jater či štítné žlázy; • leukemie, např. akutní myeloblastická či lymfatická leukemie; • lymfomy, např. Hodgkinova choroba, některé nehodgkinské lymfomy; • sarkomy, např. osteosarkom, Ewingův sarkom.

KAPITOLA II

II.1.1 Patofyziologické mechanismy kardiotoxicity způsobené antracykliny Mechanismy antracyklinové kardiotoxicity jsou komplexní a zahrnují: • poškození buněčného jádra, kdy v důsledku interkalace molekuly antracyklinu do DNA dochází k jejímu poškození, v tomto procesu má významnou roli inhibice enzymu topoizomerázy 2B (TOP IIB); • mitochondriální poškození v důsledku přímého a/nebo nepřímého navození oxidačního stresu (důležitou roli mají superoxidy, peroxidy, v přítomnosti iontů železa vznikají vysoce toxické a reaktivnější hydroxylové radikály); • dysregulace proteazomu.

Morfologické projevy antracyklinové kardiotoxicity zahrnují typické degenerativní změny kardiomyocytu provázené ztrátou myofibril a vakuolizací cytoplazmy. Uvedené změny vedou k programovanému zániku kardiomyocytu na podkladě nekrotických, apoptotických procesů. Podle novějších poznatků se zde podílí mechanismy pyroptózy, nekroptózy a ferroptózy.

Právě proces ferroptózy představuje potenciální možnost farmakologické kardioprotekce myokardu.

Následkem těchto procesů jsou změny struktury myokardu (remodelace myokardu) a jeho funkce (pokles čerpací funkce myokardu vedoucí k rozvoji srdečního selhávání). Tyto změny jsou velmi často ireverzibilní.

Antracyklinová kardiotoxicita – kardiotoxicita I. typu

27

II.1.2 Klinické projevy kardiotoxicity antracyklinů Základní klinické projevy kardiotoxicity antracyklinů zahrnují především pokles kontraktility myokardu v důsledku patofyziologických procesů popsaných výše, riziko arytmií a méně často tromboembolismus.

Pro rozvoj srdečního selhání má význam přítomnost rizikových faktorů, jejichž přítomnost je asociována s vyšším výskytem kardiotoxicity. Rizikové faktory rozvoje antracyklinové kardiotoxicity zahrnují demografické parametry, celkovou kumulativní dávku antracyklinů, způsob podání, genetickou zátěž pacienta, kardiovaskulární rizikové faktory a komorbidity a dále kombinaci s ostatními léčivy (tab. II.1.1). Pro prevenci rozvoje kardiotoxicity je doporučeno aktivně pátrat po rizikových faktorech při tzv. iniciální stratifikaci rizika těchto pacientů ještě před zahájením terapie.

Srdeční selhání v důsledku terapie antracykliny patří mezi nejzávažnější kardiovaskulární kompli-

kace této terapie. Jeho výskyt narůstá po překročení kumulativní dávky jednotlivých antracyklinů, dále je významně ovlivněn preexistujícím onemocněním kardiovaskulárního systému a současným podáním ostatních typů protinádorové terapie.

Výskyt projevů srdečního selhávání při terapii antracykliny ukazuje tab. II.1.2.

Akutní formy kardiotoxicity antracyklinů se projeví symptomatickým či asymptomatickým poklesem funkce levé komory již v průběhu léčby nebo do 14 dnů po jejím ukončení. Vyskytuje se u méně než 1 % léčených, je častěji reverzibilní, avšak u některých nemocných může přetrvávat porucha funkce levé komory nebo i progredovat. V některých případech může vést až ke kardiogennímu šoku. Stav je charakterizován zpravidla difuzní poruchou kinetiky levé komory, snížením ukazatelů funkce levé komory (pokles ejekční frakce levé komory /EF LK/, pokles globálního longitudinálního strainu /GLS/), vzestupem hodnot kardiomarkerů, především natri-

Tab. II.1.1 Rizikové faktory rozvoje kardiotoxicity antracyklinů Onemocnění kardiovaskulárního systému

Demografie, kardiovaskulární riziko

• Srdeční selhání • Asymptomatická dysfunkce LK (EF LK < 50 %) • Ischemická choroba srdeční (předchozí infarkt myokardu, angina pectoris, perkutánní či chirurgická revaskularizace, ischemie myokardu) • Středně závažná až chlopenní vada s hypertrofií levé komory nebo její dysfunkcí • Arteriální hypertenze s hypertrofií LK • Hypertrofická kardiomyopatie • Dilatační kardiomyopatie • Restrikční kardiomyopatie • Srdeční sarkoidóza s postižením myokardu • Významné srdeční arytmie (fibrilace síní, komorové tachyarytmie)

• Věk (< 5 nebo > 65 let) • Rodinná anamnéza předčasného kardiovaskulárního onemocnění (< 50 let) • Arteriální hypertenze • Diabetes mellitus • Hypercholesterolemie

Předchozí kardiotoxické léčba

Obecné rizikové faktory

• Předchozí užívání antracyklinů • Radioterapie na hrudník nebo mediastinum

• Kouření • Vysoký příjem alkoholu • Obezita • Sedavý způsob života

EF LK – ejekční frakce levé komory; LK – levá komora (upraveno podle Cardinale D, et al. Front Cardiovasc Med 2020;7:26)

28

Tab. II.1.2 Výskyt srdečního selhání při terapii antracykliny Látka

Incidence (%)

Doxorubicin • 400 mg/m2 • 550 mg/m2 • 700 mg/m2

3–5 7–26 18–48

Idarubicin (> 90 mg/m2)

5–18

Epirubicin (> 900 mg/m )

0,9–11,4

2

Mitoxantron (> 120 mg/m )

2,6

2

Lipozomální antracyklin (> 900 mg/m )

2

2

(upraveno podle Zamorano JL, et al.; ESC Scientific Document Group.

Eur Heart J 2016;37:2768–2801)

uretických peptidů (BNP a NT-proBNP) či srdečních troponinů. Častěji se objevuje u rizikových pacientů s preexistujícím onemocněním kardiovaskulárního systému či s rizikovými faktory pro kardiovaskulární onemocnění. Mezi projevy akutní toxicity antracyklinů patří také arytmie (bradykardie, tachykardie, poruchy nitrokomorového vedení, prodloužení QTc intervalu, vyšší výskyt komorových extrasystol, případně komorové tachykardie). Časná chronická (subakutní) manifestace kardiotoxicity antracyklinů se projevuje symptomatickou (méně často asymptomatickou) poruchou funkce levé komory, která vzniká do jednoho roku

od ukončení terapie. Je zpravidla ireverzibilní a s věkem často progreduje. Vyskytuje se asi u 2 % pacientů léčených antracykliny.

Pozdní chronická kardiotoxicita se manifestuje s odstupem několika let od ukončení terapie.

Projevuje se oslabením kontraktility, které vede k rozvoji systolické dysfunkce levé komory, klinické srdeční selhání se objevuje až u 5 % léčených, stoupá s věkem (ve věku nad 65 let se vyskytuje asi v 10 % případů).

Základní charakteristiky jednotlivých typů antracykliny indukované kardiotoxicity ukazuje tabulka II.1.3.

II.1.3 Klasifikace srdečního selhání v důsledku protinádorové terapie Srdeční selhání může být symptomatické či asymptomatické, podle tíže je možné je klasifikovat jako lehké, střední, těžké, případně velmi těžké.

Dysfunkce myokardu může být: • asymptomatická: –– lehká: EF LK ≥ 50 % a současně relativní pokles GLS od 15 % od vstupní hodnoty a/nebo vzestup hodnoty kardiomarkerů; –– střední: EF LK klesá alespoň o 10 % a je v rozmezí 40–49 % nebo EF LK klesá do 10 %

Tab. II.1.3 Základní klasifikace antracykliny indukované kardiotoxicity Charakteristika

Akutní

Časná chronická

Pozdní chronická

Manifestace

během léčby antracykliny nebo do dvou týdnů po ní

do 1 roku po dokončení léčby antracykliny

> 1 rok po dokončení léčby antracykliny

Závislost na kumulativní dávce

neznámo

ano

ano

Projevy

pokles kontraktility myokardu

dilatační / hypokinetická kardiomyopatie

dilatační / hypokinetická kardiomyopatie

Průběh

obvykle reverzibilní

• obvykle ireverzibilní • refrakterní na tradiční terapii srdečního selhání • špatná prognóza

• obvykle ireverzibilní • refrakterní na tradiční terapii srdečního selhání • špatná prognóza

(upraveno podle Cardinale D, et al. Front Cardiovasc Med 2020;7:26)

KAPITOLA II

Antracyklinová kardiotoxicita – kardiotoxicita I. typu

29

od vstupní hodnoty, je v rozmezí 40–49 % a současně došlo k poklesu GLS alespoň o 15 % nebo je přítomen vzestup hodnoty biomarkerů; –– těžká: EF LK klesá < 40 %; • symptomatická: –– lehká: nevyžaduje intenzifikaci terapie; –– střední: ambulantní kontroly, vyžaduje inten-

30

zifikaci terapie srdečního selhání (podání diuretik či další medikace pro srdeční selhání); –– těžká: vyžaduje hospitalizaci; –– velmi těžká: vyžaduje podání inotropik, mechanické srdeční podpory, případně zvážení srdeční transplantace.

II.2 Herceptinový (trastuzumabový)

typ kardiotoxicity – kardiotoxicita II. typu Radek Pudil Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka selektivní pro extracelulární doménu proteinu receptoru 2 lidského epidermálního růstového faktoru (human epidermal receptor 2, HER2), který je excesivně exprimován v řadě nádorových tkání (nádory prsu, žaludku a další).

K jeho klinickému využití dochází koncem 90. let minulého století, kdy byl zařazen do protinádorové terapie v kombinaci s dalšími protinádorovými léky (např. antracykliny). Receptory HER2 jsou exprimovány nejenom nádorovými buňkami, ale také kardiomyocyty. Důsledkem může být postižení myokardu, které je označováno jako trastuzumabem indukovaná kardiotoxicita. Tato vede ke snížení systolické funkce levé komory a manifestuje se rozvojem srdečního selhání. Na rozdíl od kardiotoxicity vyvolané antracykliny je trastuzumabem indukovaná kardiotoxicita častěji reverzibilní a není závislá na dávce. Současná terapie ostatními protinádorovými léky však zvyšuje riziko a tíži projevů kardiotoxických projevů.

II.2.1 Mechanismus vzniku kardiotoxicity Předpokládá se, že hlavním mechanismem rozvoje kardiotoxicity je vazba molekuly léku (např. trastuzumabu) na receptor HER2-myocytů. Podle dosavadních znalostí má receptor HER2 protektivní roli – ovlivňuje adaptaci kardiomyocytů na stres.

Blokáda receptoru trastuzumabem vede k oslabení adaptability myocytu na stres, k poruše jeho funkce, která může vést až k jeho zániku.

Trastuzumab blokuje funkci neuregulinu secernovaného endoteliálními buňkami a potřebného pro normální růst a udržení srdce. Neure-

KAPITOLA II

gulin se váže na dimery receptoru HER2-ErbB4 na plazmatické membráně srdečních myocytů a aktivuje downstream efektory kritické pro ochranu před buněčnou smrtí vyvolanou oxidačním stresem, včetně fosfatidylinositol 3-kinázy-AKT, mitogenem aktivované proteinkinázy a Janus kinázy/STAT3. Následkem je otevření mitochondriálních permeabilních přechodových pórů a zvýšená produkce reaktivních forem kyslíku. Tyto procesy přispívají k poruše funkce mitochondrií. Následkem těchto procesů je porucha funkce kardiomyocytu a jejich zánik. Stav je provázen zvýšenou aktivitou prozánětlivých procesů spojených se zvýšením fibroprodukce vedoucí k remodelaci myokardu.

II.2.2 Klinické projevy kardiotoxicity Projevem kardiotoxicity je především klinicky asymptomatický nebo symptomatický pokles ejekční frakce levé komory. Novější data ukazují další klinické manifestace kardiotoxických projevů trastuzumabu, zahrnují selhání pravé komory či výskyt srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí.

Výskyt arytmií není pro tento typ toxicity typický, ojediněle byly zaznamenány případy sinusové bradykardie, komorové arytmie či poruchy nitrokomorového vedení.

Manifestní projevy kardiotoxicity v podobě srdečního selhání se vyskytují u 1–4 % nemocných léčených trastuzumabem, dalších 10 % pacientů je postiženo asymptomatickým poklesem ejekční frakce levé komory. U pacientů současně léčených antracykliny narůstá výskyt projevů kardiotoxicity až na 34 %.

Herceptinový (trastuzumabový) typ kardiotoxicity – kardiotoxicita II. typu

31

Riziko kardiotoxicity u ostatních molekul anti-HER-2 cílené léčby je v porovnání s trastuzumabem nižší. Mezi tyto látky patří pertuzumab (monoklonální protilátka), trastuzumab emtamsin (konjugát monoklonální protilátky a cytostatika), lapatinib a neratinib (tyrozinkinázové inhibitory).

II.2.3 Rizikové faktory kardiotoxicity Rizikové faktory trastuzumabem indukované kardiotoxicity zahrnují:

32

• preexistující onemocnění kardiovaskulárního systému (ischemická choroba srdeční /ICHS/, srdeční selhání, chlopenní vady), arteriální hypertenzi, diabetes mellitus, hyperlipidemii, kouření, věk > 65 let, obezitu (body mass index / BMI/ > 30); • riziko vyplývající z předchozí protinádorové terapie (terapie antracykliny, trastuzumabem, iradiace hrudi).

II.3 Fluoropyrimidiny Lubomír Elbl

Pyrimidinová analoga tvoří poměrně velkou skupinu protinádorových chemoterapeutik. V 50. letech minulého století byl Heidelbergem syntetizován 5-fluorouracil (5-FU), který je základní sloučeninou skupiny fluorovaných pyrimidinů a patří k nejpoužívanějším cytostatikům z této skupiny. Protinádorový účinek 5-FU je zprostředkován patrně dvěma metabolity, které se inkorporují do DNA či RNA a poškodí jejich funkci či blokují jejich syntézu. Po bolusovém podání 5-FU dochází v průběhu 8–20 minut k rychlému poklesu plazmatické koncentrace, proto se podává v dlouhodobých kontinuálních infuzích. Hlavní indikací je léčba kolorektálního karcinomu, karcinomu žaludku, jater a pankreatu. V kombinovaných režimech se podává u karcinomu prsu, močového měchýře, bronchogenního karcinomu a tumorů v otorinolaryngologické oblasti. Dalším zástupcem je perorálně podávaný kapecitabin, který se v nádorové buňce mění na 5-FU. První zmínky o možné kardiotoxicitě 5-FU byly podány již v roce 1969 v kombinační terapii. Kardiotoxicita související přímo s aplikací byla popsána Dentem a McCollem v roce 1975, kdy po aplikaci léku došlo u tří nemocných k rozvoji typické anginy pectoris s příznivou odpovědí na aplikaci nitrátu.

V dalším období byl popsán výskyt kardiotoxicity v řadě klinických studiích v rozmezí 1,2–18 %. Některými autory je stavěn výskyt kardiotoxicity 5-FU na druhé místo za antracykliny.

Stenokardie se nejčastěji objeví až po opakovaném podání cytostatika. Kontinuální podání má lepší terapeutickou odpověď a znamená delší expozici vůči kardiotoxickému účinku na myokard. Kontinuální infuze oproti bolusovému podání zvyšuje výrazně sérové koncentrace troponinu a tím i riziko kardiotoxicity o 7–18 %.

Kardiotoxicita se nemusí objevit v průběhu aplikace infuze, ale až 3–18 hodin po aplikaci. Některé komplikace se mohou vyskytnout až za dva dny po aplikaci léku. Při kontinuálním pětidenním podávání 5-FU se objevuje kardiotoxicita nejčastěji 3.–4. den aplikace. U bolusových dávek po čtvrté intravenózní aplikaci. U nemocných s anamnézou ICHS je výskyt ischemických epizod popsán ve 4,5 %, bez

II.3.1 Klinické projevy kardiotoxicity 5-FU Nejčastějším projevem kardiotoxicity 5-FU je vznik ischemie myokardu s typickou symptomatologií, se změnami na EKG a dobrou odpovědí na nitráty.

KAPITOLA II

Tab. II.3.1 Klinické projevy kardiotoxicity 5-FU Nejčastější klinické projevy kardiotoxicity 5-FU Výskyt (%) Akutní formy ICHS • asymptomatické změny na EKG • angina pectoris • akutní infarkt myokardu

0,6–68,0 1,6–19,0 0,2–4,5

Tako-tsubo syndrom

0,2

Arytmie

0,4–12

Náhlé úmrtí

0,3–8,0

Elevace sérových hodnot kardiomarkerů (TT, BNP)

14–48

Kardiogenní šok

0,4

Srdeční selhání

0,3–0,7

Myokarditida

0,2

Plicní embolie

0,5

Raynaudův syndrom

1–2

5-FU – 5-fluorouracil; ICHS – ischemická choroba srdeční; TT – troponin T; BNP – natriuretický peptid typu B (upraveno podle Polk A, et al. BMC Pharmacol Toxicol 2014;15:47)

Fluoropyrimidiny

33

Obr. II.3.1 Mechanismus kardiotoxicity 5-fluorouracilu O2 – kyslík; NO – oxid dusnatý (upraveno podle Jurczyk M, et al. J Clin Med 2021;10:4426)

anamnézy jen v 1,1 %. Ve 12,5 % případů byl popsán výskyt fatálních srdečních infarktů. Podání 5-FU může být spjato s výskytem celého spektra arytmií od fibrilace a flutteru síní, srdeční zástavy po fibrilaci komor. Dále může vzniknout hypotenze i hypertenzní reakce na aplikaci léku. Byl popsán rozvoj srdečního selhání i kardiogenní šok, porucha periferní cirkulace se projevuje Raynaudovým syndromem (tab. II.3.1). Porucha systolické funkce LK byla popsána po podání režimů v dávce 5-FU 400 mg/m2/den v pětidenním cyklu se šesti cykly.

Po šesti měsících může dojít k obnovení funkce levé komory. Dávky 1 000 mg/m2/den již v třídenním cyklu mohou vyvolat kardiogenní šok.

II.3.2 Potenciální mechanismy kardiotoxicity 5-FU Řada mechanismů vede k projevům kardiotoxicity, často se překrývají. Hlavní jsou pravděpodobně dva: ischemie a myokardiální toxicita (obr. II.3.1).

Evropská kardiologická společnost (European Society of Cardiology, ESC) definuje dva hlavní fak-

34

tory kardiotoxicity: poškození endotelu a vazospasmus koronárních tepen.

K přímému poškození buněk dojde metabolity 5-FU (toxický fluoroacetát), snížením aktivity dihydropyrimidin dehydrogenázy a poškozením volnými kyslíkovými radikály. Dochází k výrazné depleci vysokoenergetických fosfátů v myocytu.

Autoimunitní, popřípadě zánětlivé poškození může vzniknout při vazbě 5-FU na myocyt. Tyto procesy indukují energetický deficit, poškození buňky s apoptózou s projevy myokarditidy a tako-tsubo kardiomyopatie. Jsou i zdrojem arytmogenního potenciálu. Teorie autoimunitní reakce není podporována všemi autory s ohledem na krátký časový interval vzniku komplikací od podání cytostatika.

Druhým a velmi komplexním procesem, který žádá další výzkum, je vznik ischemie myokardu. Je známo, že základním procesem je vazokonstrikce koronárních cév, neboť závažné ischemické komplikace byly i u nemocných s negativním koronarogramem. Někteří autoři kontrují tím, že u nemocných

Tab. II.3.2 Pravděpodobné mechanismy kardiotoxicity 5-FU Spasmus koronárních cév Přímé poškození myocytu proteinkináza C endotelin-1

Dysfunkce endotelu tepen

alfa-fluoro-beta-alanin (FBAL) mikrotrombotické okluze na základě přímé toxicity 5-FU na endotel kapilár volné kyslíkové radikály

Porucha zásobení kyslíkem změny membrány erytrocytů vedoucí k poruše transportu kyslíku

5-FU – 5-fluorouracil (upraveno podle Polk A, et al. BMC Pharmacol Toxicol 2014;15:47; Sara JD, et al. Ther Adv Med Oncol 2018;10:1–18)

s anginou pectoris po aplikaci 5-FU a negativním koronarogramem byl i negativní ergonovinový test.

Neplatí ani hypotéza, že 5-FU odmaskuje latentní ICHS. Proces indukce myokardiální ischemie je multifaktoriální: vyvolaná dysfunkce hladké svaloviny koronárních tepen, dysfunkce endotelu, snížení produkce oxidu dusnatého /NO/, zvýšení koncentrace von Willenbrandova faktoru vede k agregaci trombocytů a možnosti vzniku arteriální trombózy. Porucha morfologie erytrocytů způsobuje zhoršení dodávky kyslíku a vede ke změnám reologických vlastností krve. I když echokardiografická vyšetření provedená v průběhu ischemie ukazují poměrně rozsáhlou asynergii, koronarografický nález často nesvědčí pro poškození více tepen. Tato diskrepance nálezů je vysvětlována spíše poruchou mikrocirkulace navozenou 5-FU než spasmem epikardiálních cév. Možné mechanismy kardiotoxicity jsou uvedeny v tabulce II.3.2.

Možnost indukce myokarditidy 5-FU byla nejdříve prokázána na krysím modelu, posléze i na bioptických nálezech u lidí. Nález hypertrofie myokardu, fokálních nekróz, ztluštění stěn intramyokardiálních arteriol, diseminované apoptózy myokardiálních i endoteliálních buněk neodpovídá ischemickým změnám. Histologický obraz připomíná kardiotoxicitu doxorubicinu.

II.3.3 Rizikové faktory kardiotoxicity 5-FU Doposud nejsou jasně stanoveny všechny rizikové faktory kardiotoxicity 5-FU. Není prokázán vztah k věku, pohlaví, typu nádoru nebo k použité lé-

KAPITOLA II

Tab. II.3.3 Rizikové faktory kardiotoxicity 5-FU Prokázané rizikové faktory Srdeční onemocnění ICHS Renální insuficience (CC < 30 ml/min) Kontinuální aplikace 5-FU ve vysokých dávkách (1 000 mg/m2/den) Suspektní rizikové faktory Ovlivnění jinými cytostatiky Doprovodná neonkologická terapie Neprokázané / nejisté riziko Druh nádoru Věk Pohlaví Rizikové faktory ICHS 5-FU – 5-fluorouracil; ICHS – ischemická choroba srdeční; CC – kreatininová clearance, creatinine clearance (upraveno podle Polk A, et al. BMC Pharmacol Toxicol 2014;15:47; Sara JD, et al. Ther Adv Med Oncol 2018;10:1–18)

čebné kombinaci. Vysoké riziko je dáno přítomností srdečního onemocnění, předchozí ICHS a při podání vysokých dávek 5-FU v kontinuální infuzi. Nevylučuje se synergické působení s jinými cytostatiky, např. s antracykliny, cisplatinou, taxany a etoposidem (tab. II.3.3). Existuje málo randomizovaných studií k řešení tohoto problému, většinou se jedná o observační nebo retrospektivní studie.

Ve velké studii Mayerové a kol. bylo léčeno 5-FU 483 pacientů s incidencí kardiotoxicity 1,9 % po prvním cyklu terapie (1 000 mg/m2/den 4–5 dní).

U 78 % nemocných byla léčba přerušena. Největším rizikem byla přítomnost kardiovaskulárního

Fluoropyrimidiny

35

onemocnění, resp. ICHS, terapie etoposidem a překvapivě doprovodná terapie blokátory kalciového kanálu (BKK) a nitráty. Posledně uvedené léky ale užívali právě vysoce rizikoví nemocní s ICHS. Způsob podání 5-FU výrazně ovlivňuje výskyt kardiotoxicity. Infuzní režimy jsou spjaty s vyšším výskytem ve srovnání s bolusovými. U pacientů s režimy 5 a více dní je výskyt kardiotoxicity kolem 2–18 %. Srovnání bolusového a infuzního podání 5-FU ukázalo na signifikantní rozdíl výskytu kardiotoxicity v 3 % a 8,5 %.

Obdobně kapecitabin, který je jako perorální 5-FU prodrug hydrolyzován v játrech na 5‘-desoxy-5-fluorcytidin a posléze v nádorové tkáni na 5′-deoxy-5-fluoruridin (Doxifluridin) a dále konvertován na 5-FU, má farmakokinetiku obdobnou jako podání infuzního 5-FU se srovnatelným kardiotoxickým potenciálem 3–9 %. Tento potenciál odpovídá krátkodobým infuzním aplikacím 5-FU. Vlastní koncepce kardiotoxicity 5-FU může tak být založena na farmakokinetice léku a jeho metabolismu.

II.3.4 Diagnostika, prevence a léčba kardiotoxicity 5-FU Před zahájením léčby fluoropyrimidiny je nutná riziková stratifikace kardiovaskulárního (KV) rizika, klinické vyšetření, dále vyšetření krevního tlaku (TK), elektrokardiografie (EKG) a vyšetření laboratorních metabolických rizikových faktorů (tab. II.3.4). U pacientů s ICHS a s vysokým a velmi vysokým rizikem je na zvážení rozšířený diagnostický profil, zejména echokardiografické vyšetření a stanovení koncentrací kardiomarkerů (troponiny, N-terminální fragment natriuretického propeptidu typu B /NT-proBNP/ a natriuretický peptid typu B /BNP/) před zahájením terapie a pravděpodobně individuální screening během léčby.

Ve světle moderních diagnostických metod se v diagnostice a monitorování kardiotoxicity 5-FU stále uplatňují standardní metody. Jedná se přede-

36

Tab. II.3.4 Doporučení pro vstupní vyšetření před léčbou 5-FU Doporučení

Třídaa

Úroveňb

Před zahájením léčby fluoropyrimidiny je doporučena iniciální stratifikace KV rizika zahrnující vyšetření krevního tlaku, EKG, lipidového profilu, glykovaného hemoglobinu a určení rizika SCORE2/ SCORE2-OP.c

I

C

U pacientů s anamnézou symptomatického kardiovaskulárního onemocnění je před léčbou fluoropyrimidiny indikováno EKG vyšetření.

I

C

Intenzivní screening ICHS může být zvážen u nemocných ve vysokém a velmi vysokém riziku při léčbě fluoropyrimidiny.

IIb

C

Třída doporučení – I: Důkazy, případně všeobecný souhlas, že daná léčba nebo procedura je prospěšná, přínosná, účinná. Je doporučeno / je indikováno. IIb: Přínos/účinnost méně doložen/a důkazy/názory.

Může být zváženo. b Úroveň důkazů – C: Shoda názorů odborníků, případně malé studie, retrospektivní studie, registry. c SCORE2 (< 70 let) nebo SCORE2-OP (≥ 70 let). KV riziková stratifikace: < 50 let: nízké riziko: < 2,5 %, střední riziko: 2,5–7,5 %, vysoké riziko: ≥ 7,5 %; 50–69 let: nízké riziko < 5 %; střední riziko: 5 % až < 10 %; vysoké riziko: ≥ 10 %; ≥ 70 let: nízké riziko: < 7,5 %, střední riziko: 7,5 % až < 15 %, vysoké riziko ≥ 15 % EKG – elektrokardiografie; ICHS – ischemická choroba srdeční; KV – kardiovaskulární; SCORE2 – Systematic Coronary Risk Evaluation 2; SCORE2-OP – Systematic Coronary Risk Evaluation 2 – Older Persons; ESC – Evropská kardiologická společnost, European Society of Cardiology (upraveno podle Lyon AR, et al. Eur Heart J 2022;43:4229–4361) a

vším o EKG, které vykazuje řadu změn odrážejících toxicitu 5-FU: prodloužení trvání P vlny, změny P disperze, prodloužení QTc intervalu, změny QT disperze, inverze T vln, ST změny (elevace). Pro kapecitabin je typické prodloužení QTc intervalu, popsané až u 33 % nemocných. Asymptomatické změny úseku ST byly popsány až u 68 % pacientů. Záchyt arytmií je popsán až ve 12 %. Změny variability tepové frekvence mohou být časným prediktorem kardiotoxicity. U 57 % pacientů byly popsány změny troponinu s podáním 5-FU a u 29–48 % nemocných elevace hodnot BNP, u 12 % elevace kreatinkinázy. Echokar-

Obr. II.3.2 Možnost léčby pacienta s diagnózou kardiotoxity 5-FU 5-FU – 5- fluorouracil; BKK – blokátor kalciového kanálu; ICHS – ischemická choroba srdeční; KV – kardiovaskulární; NEGAT – negativní; POZIT – pozitivní (upraveno podle Sara JD, et al. Ther Adv Med Oncol 2018;10:1–18)

diografická diagnostika vykazuje často kontroverzní nálezy, navíc nemusí korelovat s koronarografickými nálezy. Pro predikci kardiotoxicity byly vytvářeny různé algoritmy, prozatím nejdůležitějším je EKG monitorování a klinické rutinní sledování pacienta a vyhodnocení jeho symptomů.

Kardiotoxicita 5-FU je potenciálně fatální. Při manifestaci kardiotoxicity projevy ICHS je nutné podávání léku bezprostředně zastavit, zahájit léčbu symptomů empiricky podáním nitrátů a BKK (diltiazem, verapamil). Až u 69 % pacientů symptomy ustoupí. Další postup je individuální a záleží na rozhodnutí kardioonkologického týmu. Pokud dojde z pohledu onkologa k návratu k původní onkologické léčbě 5-FU, tak jen s premedikací dlouhodobě působících nitrátů a dvou BKK za kardiologického monitoringu. Problémy arytmií a srdečního selhání se dají řešit odstraněním ischemie nebo se postupuje podle běžných doporučení Evropské kardiolo-

KAPITOLA II

gické společnosti / Americké kardiologické společnosti / České kardiologické společnosti (ESC/AHA/ ČKS). Existují postupy k řešení kardiotoxicity 5-FU (obr. II.3.2). Kardiologický nález je velmi důležitý pro onkologa v rozhodování o dalším léčebném postupu, zda pokračovat nebo změnit léčebný režim.

Z obrázku II.3.2 vyplývá i nutnost další léčebné strategie nádorového onemocnění. Pokud se bude pokračovat v podávání fluoropyrimidinů, je nutno probrat s pacientem benefit a další potenciální rizika léčby. U těchto nemocných je nutno přistoupit ke zintenzivnění kardiologické monitorace a k premedikaci kardioprotektivními léky, kterými jsou BKK a nitráty. Pokud benefit převažuje nad riziky, bolusová aplikace 5-FU je upřednostněna pro menší toxicitu.

Dalším přístupem je prevence vzniku vazospasmů. Jedná se o podání BKK, popřípadě nitrátu, před aplikací 5-FU. V otázce prevence není

Fluoropyrimidiny

37

jednotný přístup. Souhrn možných preventivních opatření je přehledně sumarizován v tabulce II.3.5.

Problematika návratu k původní terapii 5-FU je široce diskutovaná a onkologická pracoviště spíše vycházejí z vlastních zkušeností. Jednoznačný způsob, jak nahradit kontinuální infuzní aplikaci 5-FU, jsou

bolusová podání, event. použití perorálního kapecitabinu. Vlastní kardiální farmaka jsou stále omezena na BKK: diltiazem, event. nifedipin ER, dále dlouhodobě působící nitráty (isosorbid mononitrát), popřípadě kyselina acetylsalicylová. Podle autorů Carvera a spol. je navržen racionální postup (obr. II.3.3).

Tab. II.3.5 Opatření a farmakologická léčba kardiotoxicity 5-FU Účinná kardioprotekce Opětovný start terapie 5-FU

Kontroverzní 13% kardiovaskulární mortalita Zvážit riziko/benefit Pacienti s ICHS po revaskularizaci: zvážit riziko/benefit Pacienti s nesignifikantní koronární stenózou. Nepodávat 5-FU: i. pokud ano, potom jen bolusy ii. preventivně 48 h předem ASA, BKK, nitráty iii. EKG monitorování iv. přerušit léčbu při jakýchkoliv srdečních symptomech

Alternativní terapie jinými léky než 5-FU

Nelze použít u všech nádorů s ohledem na léčebné režimy, jejichž součástí je 5-FU V některých režimech lze podat bolusově

Alternativní léky k 5-FU

Součástí studií nebo jen v určitých zemích Není celosvětové použití i. UFT: tefagur (prodrug 5-FU) + uracil (inhibitor degradace 5-FU): kardiotoxicita < 1 % ii. S-1: tefagur + gimeracyl (inhibitor DPD) + oteracil (inhibitor fosforylace FU): kardiotoxicita nepopsána!

Alternativní léčebné modality

Vyhodnotit riziko/benefit Chirurgická léčba, RFA radioembolizace, arteriální chemoembolizace

Neoptimální kardioprotekce Snížení KD 5-FU

Kardiotoxicita 5-FU není jednoznačně závislá na KD

Profylaxe BKK a nitráty

Benefit BKK a nitrátů v kombinaci nebo samostatně podaných není jednoznačný Konfliktní data z retrospektivních studií nebo jednotlivých klinických případů Nejsou randomizované studie

Antidotum

Toxicita 5-FU je způsobena metabolitem FUTP i. uridin soutěží s 5-FU v inkorporaci do RNA ii. může redukovat toxicitu 5-FU v normální tkání iii nejsou data o profylaxi kardiotoxicity iv. způsobuje flebitidy a je nutné podání do centrální žíly Uridin triacetát je perorální lék, aktivní prodrug uridinu Vysoká biologická dostupnost Schválen v roce 2015 pro závažnou život ohrožující toxicitu (předávkování) kardiovaskulárního nebo nervového systému způsobenou 5-FU a kapecitabinem

ASA – kyselina acetylsalicylová, acetylsalicylic acid; BKK – blokátor kalciového kanálu; DPD – dihydropyrimidin dehydrogenáza; EKG – elektrokardiografie; FUTP – 5-fluorouridintrifosfát; RFA – radiofrekvenční ablace; KD – kumulativní dávka; KV – kardiovaskulární; ICHS – ischemická choroba srdeční; 5-FU – 5-fluorouracil (upraveno podle Polk A, et al. BMC Pharmacol Toxicol 2014;15:47; Sara JD, et al. Ther Adv Med Oncol 2018;10:1–18)

38

Obr. II.3.3 Algoritmus prevence kardiotoxicity 5-FU po opětovném startu chemoterapie po iniciální kardiotoxicitě bolusové / infuzní terapie 5-FU – fluorouracil; aCT – angiografie koronárních tepen výpočetní tomografií; BKK – blokátor kalciového kanálu; EKG – elektrokardiografie; ER – extended-release dosage; ICHS – ischemická choroba srdeční; SKG – selektivní koronarografie (upraveno podle Padegimas A, et al. JACC CardioOncol 2020;2:650–654)

II.3.5 Závěr Kardiotoxicita 5-FU je stále neúplně objasněna a zůstává klinickým problémem zasluhujícím si širší pozornost s ohledem na velkou frekvenci užívání chemoterapeutika a jeho poměrně vysoký potenciál morbidity a mortality. Pacienti s preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním léčení kontinuálním infuzním podáním 5-FU mají vyšší riziko kardiotoxicity oproti bolusovým režimům. Podání kapecitabinu ve dvou denních dávkách má toxici-

KAPITOLA II

tu odpovídající kontinuální aplikaci 5-FU. Řešení ICHS koronární intervencí nemusí znamenat řešení, pokud je problém v mikrocirkulaci. Pacienti s nevýznamnou koronární stenózou při koronarografickém vyšetření, ale s pozitivní farmakologickou zátěží jsou de facto z terapie diskvalifikováni. Potřebujeme randomizované klinické studie srovnávající různé přístupy v řešení kardiotoxicity 5-FU, abychom objasnili a předložili optimální strategii v řešení tohoto problému.

Fluoropyrimidiny

39

II.4 Inhibitory VEGF Lubomír Elbl

Inhibice signální cesty vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor, VEGF) je mimořádně efektivní v léčbě renálního, hepatocelulárního či tyreoidálního karcinomu.

Dá se jí dosáhnout prostřednictvím monoklonálních protilátek proti cirkulujícímu VEGF a perorálními tyrozinkinázovými inhibitory. Léčba těmito látkami je výzvou i pro kardiologa, protože je často jedinou šancí na dlouhodobé přežití u nemocných s pokročilými formami onemocnění. Úloha kardiologa spočívá v adekvátně časném zahájení léčby kardiovaskulárních komplikací a její následné optimalizaci.

Vaskulární endoteliální růstový faktor u zdravých lidí hraje významnou roli v angiogenezi a normálním vývoji vaskulárního systému řadou cest. Ovlivňuje taktéž proces aterosklerózy zvýšením vaskulární permeability a pozitivním ovlivněním transportu LDL částic do buněk. Byl izolován v myokardiální tkáni v myofibroblastech jizev, kde může pozitivně ovlivnit proces reparace a pozitivní remodelace.

U onkologických pacientů VEGF stimuluje neoangiogenezi, chrání nádorové buňky před apoptózou a zvyšuje rezistenci nádoru vůči terapii. Hraje tedy zásadní roli v růstu, proliferaci a metastazování tumoru. Navíc konvenční chemoterapie i radioterapie zvyšuje produkci VEGF nádorovými buňkami. Zablokování VEGF nebo jeho receptorů (VEGFR) blokuje neoangiogenezi a antiapoptotický účinek VEGF v tumoru.

Vaskulární endoteliální růstový faktor je skupina o sedmi členech – centrální roli v angiogenezi má izoforma VEGF-A, kterou představují formy VEGF121, VEGF165, VEGF189 a VEGF206.

VEGF165 je nejčastěji přítomen v solidních tu-

KAPITOLA II

morech. VEGF se váže na specifické receptory (VEGFR-1 a VEGFR-2) endoteliálních buněk a buněk kostní dřeně. VEGFR-2 je mediátorem angiogeneze izoformy VEGF-A. Oba představují cíl inhibice signální cesty. V klinické praxi jsou nejrozšířenější čtyři typy inhibitorů VEGF: • monoklonální protilátka VEGF bevacizumab; • monoklonální protilátka VEGFR ramucirumab; • VEGF „trap“ aflibercept; • VEGFR-TKI (inhibitor tyrozinkinázy): sunitinib, sorafenib, pazopanib, vandetanib, axinitib, regorafenib.

Angiogeneze představuje bazální proces pro vývoj a invazi tumoru, u zdravých buněk je její centrální úloha omezena. Teoreticky by tak nežádoucí účinky terapie inhibitory VEGF na ostatní tkáně měly být minimální. Hlavním faktorem ovlivňujícím kardiovaskulární toxicitu je zvýšení vaskulární rezistence inhibitoru VEGF. Tento efekt podporuje prozatím i poměrně malá rezistence k této terapii. Angiogeneze je normálně indukovaná hypoxií, ischemií, zvýšením afterloadu a vaskulární rezistencí. K vazokonstrikci navozené inhibitory VEGF přispívá pokles oxidu dusnatého (NO) a zvýšení koncentrace endotelinu 1. Inhibice signální cesty endoteliální buňka / VEGF zkracuje jejich přežívání. Projevy toxicity jsou závislé na velikosti podané dávky a kombinační terapii. Bylo prokázáno, že kardiovaskulární toxicita může být reverzibilní po přerušení terapie. Přerušení terapie pro závažné nežádoucí účinky bylo popsáno u 1,7 % nemocných léčených bevacizumabem.

Metaanalýzy klinických studií potvrdily u pacientů léčených inhibitory VEGF rozvoj závažné hy-

Inhibitory VEGF

41