9788076841819 by Knižní klub

Seznam zkratek ................................................................................................................................. 17 Předmluva k 7. vydání ..................................................................................................................... 25 1 Základní pojmy, funkce a složky imunitního systému ...................................... 26 1.1 Hlavní funkce imunitního systému ........................................................................ 26 1.2 Druhy imunitních mechanismů .............................................................................. 26 1.2.1 Vrozené mechanismy ................................................................................. 26 1.2.2 Adaptivní mechanismy .............................................................................. 27 1.3 Hlavní složky imunitního systému ......................................................................... 28 1.3.1 Lymfatické tkáně a orgány ....................................................................... 28 1.3.2 Buňky imunitního systému (imunocyty) ............................................. 30 1.3.3 Molekuly imunitního systému ................................................................ 34 1.4 Principy fungování imunitního systému .............................................................. 34 1.4.1 Aktivace vrozených mechanismů imunity .......................................... 34 1.4.2 Aktivace adaptivních mechanismů imunity ...................................... 34 1.4.3 Tolerance a redundance ............................................................................ 36 2 Buněčné složky vrozené imunity .......................................................................... 37 2.1 Rozpoznávací mechanismy buněk vrozené imunity ....................................... 37 2.2 Fagocytóza ...................................................................................................................... 42 2.2.1 Proces fagocytózy ........................................................................................ 42 2.2.2 Receptory zprostředkující fagocytózu ................................................. 44 2.2.3 Likvidace pohlceného mikroorganismu .............................................. 44 2.2.4 Ochrana vlastních buněk proti fagocytům ......................................... 47 2.3 Buňky vrozené imunity ............................................................................................... 47 2.3.1 Makrofágy ....................................................................................................... 48 2.3.2 Dendritické buňky ....................................................................................... 50 2.3.3 Plazmacytoidní dendritické buňky ........................................................ 52 2.3.4 Monocyty ........................................................................................................ 53

Obsah

2.3.5 Granulocyty ................................................................................................... 54 2.3.6 Žírné buňky (mastocyty) ........................................................................... 56 2.3.7 Další buňky ..................................................................................................... 59 2.4 Sekreční produkty buněk vrozené imunity ......................................................... 59 3 Humorální složky vrozené imunity ....................................................................... 61 3.1 Komplement .................................................................................................................. 61 3.1.1 Alternativní cesta aktivace komplementu .......................................... 62 3.1.2 Klasická cesta aktivace komplementu ................................................. 64 3.1.3 Lektinová cesta aktivace komplementu .............................................. 64 3.1.4 Terminální (lytická) fáze komplementové kaskády ......................... 66 3.1.5 Regulace komplementu a ochrana vlastních buněk před jeho účinky .......................................................................................... 67 3.2 Jiné systémy plazmatických proteinů ................................................................... 67 3.3 Interferony ...................................................................................................................... 68 4 Zánět .......................................................................................................................... 70 4.1 Definice a druhy zánětu ............................................................................................. 70 4.2 Proces zánětlivé reakce .............................................................................................. 70 4.2.1 Migrace fagocytů do místa zánětu ........................................................ 71 4.2.2 Aktivity leukocytů v místě zánětu .......................................................... 73 4.3 Systémová odpověď organismu na zánět ........................................................... 73 4.4 Ukončení zánětlivé reakce a reparace poškozené tkáně ............................... 75 4.5 Imunitní paměť a trénovaná imunita .................................................................... 76 5 Antigenně specifické receptory a protilátky ...................................................... 78 5.1 Receptor lymfocytů B (BCR) ...................................................................................... 78 5.2 Receptor lymfocytů T (TCR) ...................................................................................... 80 5.3 Rozpustné (secernované) imunoglobuliny ......................................................... 82 5.3.1 Struktura imunoglobulinů ........................................................................ 82 5.3.2 Typy (třídy) řetězců imunoglobulinů .................................................... 85 5.3.3 Povaha interakcí antigen–protilátka ..................................................... 87 6 MHC glykoproteiny – prezentace peptidových fragmentů ............................. 90 6.1 Struktura a exprese MHC glykoproteinů .............................................................. 90

6.2 Funkce MHC glykoproteinů ...................................................................................... 92 6.3 Polymorfismus MHC glykoproteinů ...................................................................... 92 6.4 Vazba peptidů na MHC glykoproteiny .................................................................. 93 6.4.1 Vazba peptidů na MHC gp I ..................................................................... 93 6.4.2 Vazba peptidů na MHC gp II .................................................................... 97 6.5 Genový komplex MHC ................................................................................................ 98 6.6 „Neklasické“ MHC molekuly ...................................................................................... 98 7 Adhezivní molekuly, Fc receptory a další povrchové molekuly leukocytů ..... 101 7.1 Obecné vlastnosti povrchových molekul leukocytů .................................... 101 7.2 CD názvosloví ............................................................................................................. 104 7.3 Adhezivní molekuly .................................................................................................. 105 7.3.1 Integriny ....................................................................................................... 105 7.3.2 Adhezivní molekuly imunoglobulinové skupiny .......................... 106 7.3.3 Selektiny ....................................................................................................... 107 7.3.4 Muciny .......................................................................................................... 108 7.4 Fc receptory ................................................................................................................. 109 7.5 Komplementové receptory .................................................................................... 111 7.6 Povrchové enzymy .................................................................................................... 112 7.7 Transportní proteiny ................................................................................................. 113 7.8 Povrchové molekuly charakteristické pro jednotlivé subpopulace leukocytů („markery“) ..................................... 114 8 Cytokiny ................................................................................................................... 120 8.1 Obecná charakteristika cytokinů ......................................................................... 120 8.2 Klasifikace cytokinů .................................................................................................. 121 8.2.1 Klasifikace podle struktury ................................................................... 121 8.2.2 Klasifikace podle funkce ......................................................................... 129 8.3 Receptory cytokinů ................................................................................................... 129 9 Signalizační mechanismy používané receptory buněk imunitního systému .............................................................................................. 133 9.1 Základní typy receptorových signalizačních mechanismů ........................ 133 9.1.1 Tyrosinová fosforylace receptorů a dalších signalizačních proteinů .......................................................................... 134

9.1.2 Homotypické interakce – TIR domény, domény rodiny DD ..................................................................................................... 135 9.1.3 Asociace s trimerními G proteiny ........................................................ 136 9.1.4 Další principy přenosu signálu receptory ........................................ 136 9.2 Signalizační dráhy používané aktivovanými receptory ............................... 138 9.2.1 Signalizační dráhy používané receptorovými kinázami a receptory asociovanými s cytoplazmatickými proteinkinázami ........................................................................................ 138 9.2.2 Signalizační dráhy TLR, TNFR a IL-1R receptorových rodin ........ 143 10 Vznik repertoáru antigenně specifických receptorů T a B lymfocytů a protilátek .............................................................................................................. 146 10.1 Přeskupování genů kódujících variabilní části řetězců BCR (imunoglobulinů) ...................................................................................................... 146 10.2 Proces rekombinace ................................................................................................. 147 10.3 Izotypový přesmyk .................................................................................................... 151 10.4 Eliminace autoreaktivních klonů B lymfocytů ................................................ 153 10.5 Přeskupování genů kódujících variabilní části řetězců TCR ....................... 154 10.6 Vývoj T lymfocytů ...................................................................................................... 154 11 Imunitní reakce založené na T lymfocytech ...................................................... 159 11.1 Klasifikace T lymfocytů ............................................................................................ 159 11.1.1 Lymfocyty exprimující TCR αβ nebo γδ ............................................ 159 11.1.2 Intraepiteliální lymfocyty ....................................................................... 160 11.1.3 Invariantní NKT lymfocyty ..................................................................... 160 11.1.4 Lymfocyty exprimující koreceptory CD4 a CD8 ............................. 160 11.2 Interakce T lymfocytů s APC .................................................................................. 161 11.3 Imunitní reakce typu Th1 ........................................................................................ 163 11.4 Imunitní reakce typu Th2 ........................................................................................ 166 11.5 Imunitní reakce typu Th17 ..................................................................................... 167 11.6 Vzájemná regulace aktivit Th1, Th2 a Th17 ...................................................... 167 11.7 Tfh – pomoc B lymfocytům .................................................................................... 168 11.8 Regulační (tlumivé, supresorové) T lymfocyty ................................................ 170 11.9 Imunitní reakce založené na cytotoxických T lymfocytech ........................ 173 11.10 Paměťové T lymfocyty ............................................................................................. 176

12 Přirozené lymfoidní buňky ................................................................................... 179 12.1 NK buňky ..................................................................................................................... 179 12.1.1 Receptory NK buněk .................................................................................... 179 12.1.2 Cytotoxické a regulační mechanismy NK buněk ............................... 183 12.2 Pomocné ILC buňky .................................................................................................. 183 13 Imunitní reakce založené na protilátkách ......................................................... 185 13.1 Protilátková reakce vyvolaná antigeny nezávislými na T lymfocytech ........................................................................................................ 185 13.2 Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T lymfocytech ........................................................................................................ 186 13.2.1 Primární fáze protilátkové reakce ....................................................... 188 13.2.2 Sekundární fáze protilátkové reakce ................................................. 189 13.3 Polyklonální a monoklonální protilátky ............................................................... 192 13.4 Efektorové mechanismy působení protilátek .................................................... 194 14 Regulace imunitních reakcí .................................................................................. 197 14.1 Regulace antigenem ................................................................................................ 197 14.2 Regulace protilátkami .............................................................................................. 198 14.3 Regulace cytokiny a mezibuněčným kontaktem ........................................... 198 14.4 Negativní regulace (suprese) zprostředkovaná T lymfocyty ...................... 200 14.5 Neuroendokrinní regulace ..................................................................................... 200 14.6 Faktory ovlivňující výsledek imunitní odpovědi (imunogenní vs. tolerogenní) ............................................................................... 201 15 Slizniční a kožní imunitní systém ........................................................................ 204 15.1 Hlavní funkce slizničního a kožního imunitního systému .......................... 204 15.2 Slizniční imunitní systém ........................................................................................ 205 15.2.1 Mikrobiální flóra sliznic ........................................................................... 205 15.2.2 Struktura slizničního imunitního systému ....................................... 206 15.2.3 Humorální mechanismy slizničního imunitního systému ......... 208 15.2.4 Indukce slizniční imunitní reakce ........................................................ 211 15.2.5 Rovnováha mezi tolerogenní a zánětlivou odpovědí .................. 213 15.2.6 Imunologický význam kojení ............................................................... 214 15.3 Struktura a funkce komponent kožního imunitního systému .................. 215

16 Antiinfekční imunita .............................................................................................. 218 16.1 Vztah mezi hostitelem a mikroorganismem .................................................... 218 16.2 Obrana proti bakteriím ............................................................................................ 219 16.2.1 Obrana proti extracelulárním bakteriím ........................................... 219 16.2.2 Obrana proti intracelulárním bakteriím ............................................ 223 16.3 Obrana proti kvasinkám a plísním ....................................................................... 225 16.4 Obrana proti virům ................................................................................................... 227 16.5 Obrana proti protozoálním parazitům .............................................................. 229 16.6 Obrana proti mnohobuněčným parazitům ..................................................... 229 16.7 Mechanismy tkáňového poškození infekčními činiteli ................................ 232 16.8 Využití receptorů hostitele jako vstupních bran infekce ............................. 232 16.9 Mechanismy úniku mikroorganismů před obrannými reakcemi organismu ................................................................................................. 234 17 Protinádorová imunita .......................................................................................... 237 17.1 Nádorové antigeny ................................................................................................... 237 17.1.1 Antigeny specifické pro nádory (TSA) ............................................... 238 17.1.2 Antigeny asociované s nádory (TAA) ................................................. 238 17.2 Protinádorové imunitní mechanismy ................................................................ 239 17.3 Mechanismy odolnosti nádorů vůči imunitnímu systému ......................... 243 17.4 Možnosti imunoterapie nádorů ........................................................................... 246 17.4.1 Imunoterapie pomocí protilátek ......................................................... 248 17.4.2 Imunoterapie založená na buněčně zprostředkovaných mechanismech .......................................................................................... 250 18 Transplantace ......................................................................................................... 255 18.1 Základní pojmy ........................................................................................................... 255 18.2 Aloimunitní reakce .................................................................................................... 256 18.2.1 Aloreaktivita T lymfocytů ....................................................................... 257 18.2.2 Tvorba protilátek proti aloantigenům ............................................... 257 18.3 Orgánové transplantace ......................................................................................... 259 18.3.1 Hyperakutní a akcelerovaná rejekce .................................................. 260 18.3.2 Akutní rejekce ............................................................................................ 262 18.3.3 Chronická rejekce ..................................................................................... 262 18.4 Transplantace hematopoetických kmenových buněk ................................. 263

18.4.1 Reakce štěpu proti hostiteli (GvH) ...................................................... 264 18.4.2 Reakce štěpu proti leukemickým buňkám ...................................... 264 18.5 Imunologicky privilegovaná místa a tkáně ...................................................... 265 18.6 Možnosti potlačení transplantačních rejekcí a reakcí štěpu proti hostiteli ............................................................................................................... 266 18.7 Xenotransplantace .................................................................................................... 266 18.8 Imunologický vztah matky a plodu .................................................................... 267 19 Imunopatologické reakce ..................................................................................... 271 19.1 Imunopatologické reakce humorální ................................................................. 271 19.1.1 Imunopatologické reakce s účastí protilátek IgE –atopie (reakce typu I) ............................................................................... 271 19.1.2 Imunopatologické reakce s účastí protilátek IgG a IgM (reakce typu II) ........................................................................................... 274 19.1.3 Imunopatologické reakce s tvorbou imunokomplexů (reakce typu III) .......................................................................................... 277 19.2 Imunopatologické reakce buněčně zprostředkované ................................. 278 19.2.1 Imunopatologické reakce oddáleného typu (reakce typu IV ) .... 278 19.2.2 Imunopatologická reakce buněčná cytotoxická ........................... 279 19.2.3 Reakce na cizí těleso ................................................................................ 280 19.2.4 Imunopatologická reakce při sepsi .................................................... 281 20 Alergie ...................................................................................................................... 283 20.1 Alergie a atopie .......................................................................................................... 283 20.2 Alergeny ........................................................................................................................ 283 20.3 Fáze alergické reakce ................................................................................................ 285 20.3.1 Fáze senzibilizace ...................................................................................... 285 20.3.2 Časná a pozdní fáze alergické reakce ................................................ 286 20.4 Genetické vlivy ........................................................................................................... 287 20.5 Faktory zevního prostředí ....................................................................................... 287 20.6 Druhy alergických onemocnění ........................................................................... 289 20.7 Léčba alergií ................................................................................................................ 292 21 Autoimunitní onemocnění ................................................................................... 295 21.1 Autoimunitní reakce ................................................................................................. 295

21.2 Příčiny vzniku autoimunity .................................................................................... 296 21.2.1 Faktory vnitřní ............................................................................................ 296 21.2.2 Faktory vnější ............................................................................................. 299 21.3 Fáze vzniku autoimunitního onemocnění ........................................................ 301 21.3.1 Fáze vnímavosti ......................................................................................... 302 21.3.2 Fáze iniciace ................................................................................................ 302 21.3.3 Fáze propagace ......................................................................................... 302 21.3.4 Fáze regulace .............................................................................................. 303 21.3.5 Fáze rezoluce nebo progrese ................................................................ 303 21.3.6 Fáze ireverzibilního poškození ............................................................. 303 21.4 Přehled autoimunitních onemocnění ................................................................ 304 21.4.1 Systémová autoimunitní onemocnění ............................................. 306 21.4.2 Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění ..................... 306 21.4.3 Orgánově specifická autoimunitní onemocnění ........................... 311 21.4.4 Autoimunitní onemocnění matky a důsledky pro plod ............. 311 21.5 Terapie autoimunitních onemocnění ................................................................ 311 22 Imunodeficience .................................................................................................... 317 22.1 Definice a klasifikace imunodeficiencí ............................................................... 317 22.2 Primární imunodeficience ...................................................................................... 317 22.2.1 Kombinované buněčné a protilátkové imunodeficience ........... 320 22.2.2 Defekty imunity v rámci definovaných syndromů ....................... 321 22.2.3 Převážně protilátkové imunodeficience ........................................... 321 22.2.4 Poruchy regulace imunity ...................................................................... 330 22.2.5 Fagocytární deficience ............................................................................ 330 22.2.6 Poruchy vrozené imunity spojené s poruchami rezistence ke specifickým infekcím ......................................................................... 330 22.2.7 Autoinflamatorní syndromy .................................................................. 331 22.2.8 Deficity komplementu ............................................................................ 332 22.2.9 Fenokopie imunodeficiencí .................................................................. 333 22.2.10 Selhání kostní dřeně ................................................................................ 333 22.3 Získané imunodeficience ....................................................................................... 333 22.3.1 Sekundární protilátkové imunodeficience ...................................... 334 22.3.2 Sekundární buněčné imunodeficience ............................................ 335 22.3.3 Sekundární kombinované imunodeficience .................................. 337

22.3.4 Sekundární fagocytární poruchy ........................................................ 337 22.3.5 Sekundární poruchy komplementu ................................................... 338 23 Imunomodulační léčba a očkování .................................................................... 339 23.1 Kauzální léčba poruch imunity ............................................................................. 339 23.1.1 Transplantace kmenových buněk krvetvorby ................................ 339 23.1.2 Transplantace thymu ............................................................................... 340 23.1.3 Genová terapie .......................................................................................... 340 23.2 Substituční léčba ....................................................................................................... 341 23.3 Nespecifická imunomodulační léčba ................................................................. 342 23.3.1 Nespecifická imunosupresivní léčba ................................................. 342 23.3.2 Protizánětlivá a antialergická léčba .................................................... 344 23.3.3 Biologická léčba ........................................................................................ 346 23.3.4 Nespecifická imunostimulační léčba ................................................. 347 23.4 Antigenně specifická imunomodulační léčba ................................................ 352 23.4.1 Aktivní imunizace (vakcinace) .............................................................. 352 23.4.2 Pasivní imunizace ..................................................................................... 357 23.4.3 Specifická imunosuprese ....................................................................... 357 Historický kalendář ....................................................................................................................... 360 Doporučená literatura ................................................................................................................. 364 Rejstřík ............................................................................................................................................... 365

Antigenně specifické receptory

a protilátky 5

Antigenně specifickými receptory jednotlivých klonů B lymfocytů jsou povrchové imunoglobuliny (BCR; B-cell receptor), u T lymfocytů jsou to tzv. T receptory (TCR). Struktura a funkce těchto receptorů jsou dosti podobné, existuje však jeden zásadní rozdíl: zatímco BCR rozeznávají antigen jako takový (v nativní formě), TCR rozeznávají většinou pouze komplexy MHC proteinů s peptidovými fragmenty antigenů. Jak již bylo řečeno v kap. 1.4.2, antigenně specifické receptory jednotlivých klonů lymfocytů T, resp. B se liší detaily struktury svých vazebných míst pro antigen. Na povrchu každého lymfocytu T, resp. B je několik desítek tisíc identických kopií těchto receptorů. Mechanismy vzniku těchto klonálně exprimovaných receptorů jsou detailněji popsány v kap. 10.

5.1 Receptor lymfocytů B (BCR)

Komplex BCR (obr. 10) se skládá z vlastního povrchového imunoglobulinu (rozeznává antigen) a asociovaných signalizačních molekul. Povrchový imunoglobulin se skládá ze dvou těžkých (H) a dvou lehkých (L) řetězců. Těžké řetězce jsou transmembránové proteiny – v C-terminální části mají úsek 20 hydrofobních aminokyselin, kterým jsou zakotveny v membráně. Struktura povrchového imunoglobulinu je jinak stejná jako struktura rozpustných (secernovaných) imunoglobulinů, která je popsána dále. Povrchové imunoglobuliny patří nejčastěji k třídám IgM a IgD. S tímto základním modulem komplexu BCR jsou asociovány dva transmembránové proteiny zvané Igα (CD79a) a Igβ (CD79b), které mohou být fosforylovány cytoplazmatickými proteintyrosinkinázami (PTK) skupiny Src. 13 Aktivované kinázy pak fosforylují další cytoplazmatické

13 PTK jsou enzymy, které fosforylují proteiny na některých tyrosinových zbytcích (připojují fosfátovou skupinu z ATP, viz kap. 9).

Obr. 10 Struktura komplexu BCR. Vazebný modul je tvořen povrchovým imunoglobulinem, signál je přenášen řetězci Igα a Igβ (asociace s proteinkinázami rodiny Src a Syk).

proteiny, což vede ke spuštění složitých signalizačních kaskád (kap. 9). Ty nakonec mohou vést (dostane-li buňka i další nezbytné signály) ke změnám transkripce některých genů, k buněčnému dělení, diferenciaci B buňky na plazmatickou buňku a sekreci velkého množství protilátek (rozpustných imunoglobulinů).

Signály spuštěné vazbou antigenu na BCR mohou být výrazně zesíleny spoluprací BCR s dalším povrchovým receptorem B lymfocytů, komplementovým receptorem CR2 (CD21), který váže degradační produkt C3dg (obr. 11). Propojení BCR a CR2 antigenními částicemi opsonizovanými fragmenty C3dg zřejmě lépe aktivuje kinázy spojené s oběma receptory.

79 ANTIGENNĚ SPECIFICKÉ RECEPTORY A PROTILÁTKY

Obr. 11 Zesílení signalizace propojením BCR a komplementového receptoru CR2

5.2 Receptor lymfocytů T (TCR)

Komplex TCR se skládá z modulu rozeznávajícího antigen a asociovaného komplexu několika proteinů (CD3 komplex), který je podstatný pro přenos signálu (obr. 12). Ta část komplexu TCR, která váže antigen, je strukturně podobná imunoglobulinům. Skládá se ze dvou transmembránových řetězců zvaných α a β (u menší populace T lymfocytů z řetězců γ a δ), jejichž N-terminální části jsou variabilní a tvoří vazebné místo pro antigen. Při rozpoznávání antigenu (komplexu peptid-MHC glykoprotein) spolupracují s TCR tzv. koreceptory CD4 a CD8 (CD4 pomáhá vázat komplexy obsahující MHC glykoproteiny II. třídy a CD8 komplexy obsahující MHC glykoproteiny I. třídy). Řetězce CD3 komplexu

IMUNOLOGIE

Václav

Hořejší, Jiřina Bartůňková, Tomáš Brdička, Radek Špíšek / ZÁKLADY

Obr. 12 Komplex TCR. Vazebný modul je tvořen řetězci α a β; asociovaný CD3 komplex (řetězce γ, δ, ε, ζ) je důležitý v přenosu signálu (asociace s proteinkinázami rodiny Src a Syk a s dalšími intracelulárními proteiny obsahujícími SH2 domény).

(γ, δ, ε, ζ) jsou transmembránové proteiny, jejichž intracelulární části jsou fosforylovány proteintyrosinkinázami skupiny Src. Signalizace přes TCR je založena na podobných principech jako v případě BCR (aktivace kinázových kaskád vedoucí nakonec např. k buněčnému dělení a diferenciaci nebo k aktivaci efektorových mechanismů T buněk; viz kap. 9).

Je třeba zdůraznit, že T lymfocyty (alespoň ty, které nesou TCR typu αβ) rozeznávají antigen (komplex peptid-MHC glykoprotein), který je na povrchu buněk prezentujících antigen (APC). T lymfocyt kontaktuje APC nejprve prostřednictvím několika druhů adhezivních molekul a teprve potom může dojít ke kontaktu mezi TCR a antigenem. K tomu, aby T lymfocyt dostal plný aktivační signál vedoucí k buněčnému dělení a konečné diferenciaci, je zpravidla potřeba spolupůsobení tzv. receptoru kostimulačního signálu, zvaného CD28. Ten rozeznává na povrchu APC kostimulační molekuly CD80 a CD86 (někdy též nazývané B7.1 a B7.2). TCR typu αβ na tzv. NKT buňkách rozeznávají komplexy molekul CD1

81 ANTIGENNĚ SPECIFICKÉ RECEPTORY A PROTILÁTKY

Václav Hořejší, Jiřina Bartůňková, Tomáš Brdička, Radek Špíšek / ZÁKLADY IMUNOLOGIE

(podobných MHC glykoproteinům) s (glyko)lipidy (kap. 6.6 a 11.1.3).

TCR typu γδ rozeznávají obecně různé povrchové nebo rozpustné molekuly, tedy nikoli komplexy MHC nebo CD1 molekul s peptidy či lipidy (též kap. 11.1).

5.3 Rozpustné (secernované) imunoglobuliny

5.3.1 Struktura imunoglobulinů

Typické strukturní rysy molekul protilátek (secernovaných imunoglobulinů) jsou uvedeny na obr. 13. Dva těžké (H) řetězce jsou kovalentně spojeny disulfidickými (cystinovými) můstky. Ke každému H řetězci je cystinovým můstkem připojen jeden lehký (L) řetězec. Těžké řetězce se skládají ze čtyř (u některých tříd pěti) strukturně podobných domén. Každá doména je tvořena sekvencí 110–120 aminokyselin. Prostorová struktura těchto imunoglobulinových domén připomíná jakýsi soudek tvořený smyčkami polypeptidového řetězce a stabilizovaný cystinovým můstkem (obr. 14). Jednotlivé domény jsou spojeny krátkými úseky polypeptidového řetězce. Lehké řetězce se skládají ze dvou imunoglobulinových domén. Přibližná molekulová hmotnost L řetězců je tedy 25 kDa, těžkých řetězců 50–75 kDa (podle konkrétní třídy řetězce; viz níže). Domény na N-konci těžkého i lehkého řetězce jsou variabilní (označují se VH a VL) – detaily jejich struktury se liší individuálně mezi molekulami produkovanými různými klony B lymfocytů. Ostatní domény jsou konstantní, tedy shodné u řetězců téhož typu. Variabilní domény H a L řetězců vytvářejí společně vazebné místo pro antigen.

Molekulu imunoglobulinu lze za vhodných podmínek proteolyticky rozštěpit na fragmenty (obr. 13). Použitím enzymu papainu lze získat dva identické fragmenty zvané Fab (každý obsahuje jedno vazebné místo pro antigen; jsou monovalentní) a fragment Fc. Připomeňme, že oblastí odpovídající fragmentu Fc se opsonizující imunoglobuliny vážou na Fc receptory fagocytů; na Fc část se váže také komplementový protein C1. Dalším kontrolovaným štěpením lze někdy získat z Fab fragmentů menší fragment Fv, který se skládá jen z nekovalentně asociovaných

83 ANTIGENNĚ SPECIFICKÉ RECEPTORY A PROTILÁTKY

Obr. 14 Prostorové uspořádání variabilní Ig domény L-řetězce (průběh polypeptidového řetězce, hypervariabilní smyčky) Obr. 13 Strukturní prvky molekuly IgG1

variabilních (N-koncových) domén obou řetězců. Oblast, ve které jsou těžké řetězce spojeny cystinovými můstky, se nazývá pantová (hinge) oblast (uděluje určitou flexibilitu Fab částem molekuly). Těžké řetězce jsou v Fc části glykosylovány (imunoglobuliny jsou tedy jako téměř všechny secernované proteiny glykoproteiny).

Molekuly některých tříd imunoglobulinů (IgM, IgA) se skládají z několika základních jednotek (L2H2), které jsou spojeny strukturně zcela odlišným řetězcem zvaným J (obr. 15). Molekuly IgA vylučované na povrch sliznic obsahují navíc podjednotku zvanou sekreční komponenta (kap. 15).

Pozoruhodné je, že imunoglobuliny velbloudů a lam postrádají lehké řetězce, a přesto je jejich repertoár více než dostatečný.

Obr. 15 Charakteristické rysy jednotlivých izotypů lidských imunoglobulinů (počet cystinových můstků mezi H-řetězci; počet C-domén v H-řetězci; J-řetězec)

IMUNOLOGIE

Václav Hořejší, Jiřina Bartůňková, Tomáš Brdička, Radek Špíšek / ZÁKLADY