9788073457587

prof. MuDr. tomáš Büchler, ph.D., a kolektiv

Klinic K á on K ologie

gRB2 SoS Ras gDP autofosforylace

inaktivní Raf

SoS gaPS Mek

Ras gtP aktivní

defosforylace stupeň fosforylace RB restrikční bod

g 2 S

a cdK1 a cdK2 e cdK2

Různé komplexy cyklin-CDK jsou aktivní v různých bodech buněčného cyklu a jsou významnými regulátory nevratných přechodů mezi jeho jednotlivými fázemi (obr. 1.5). Proces buněčného dělení podléhá víceúrovňovému a redundantnímu systému kontrol a regulací, který zajišťuje tkáňovou homeostázu. Má-li nádorová buňka docílit nekontrolované proliferace, musí nejdříve poškodit tento systém a vyřadit z funkce jeho klíčové komponenty. Inaktivace klíčového proteinu restrikčního bodu, nádorového supresoru RB, mutací jeho genu má také vliv na vznik řady nádorů, např. karcinomu prsu, malobuněčného karcinomu plic nebo karcinomu močového měchýře. Signální dráhy, které stimulují buněčnou proliferaci, vedou k navýšení syntézy cyklinu D a následně k aktivaci CDK4/6, které zajistí fosforylaci proteinu RB a progresi buněčného cyklu směrem k S fázi. Tento systém je pufrován inhibitory CDK, proteiny rodiny p16 a p21. Poškození jakékoli komponenty těchto drah představuje prorůstový benefit pro nádorovou buňku. Například geny kódující cykliny D jsou amplifikovány u řady nádorů. Aktivační poruchy komplexu cyklin D/CDK4/6 jsou u nádorů poměrně častou událostí.

neomezený replikační potenciál

Všechny chromozomy jsou zakončeny nekódujícími repetitivními sekvencemi označovanými jako telomery,

kontrolní bod g2 mitotický kontrolní bod hypofosforylace hyperfosforylace

d cdK4/6

jejichž ztráta neovlivňuje životaschopnost individuálních buněk, ale fungují jako evolučně vyvinutý „metr“, jehož postupné zkracování v buněčných cyklech vede ve výsledku ke ztrátě schopnosti se dále dělit. V rámci organismu musí mít některé buňky zachovánu schopnost dělit se neomezeně – jedná se samozřejmě o buňky zárodečné a některé kmenové. Za tímto účelem tyto buňky exprimují enzym telomerázu neboli lidskou telomerickou reverzní transkriptázu (hTERT), jejíž součástí je vlastní RNA templát a která na telomerických zakončeních přidává repetitivně telomerické sekvence de novo. U somatických buněk je telomeráza nedetekovatelná. Nádorové buňky se chovají odlišně. Přibližně 90 % nádorů vykazuje vysokou expresi telomerázy, případně je schopno dosyntetizovat telomery tzv. alternativním prodlužováním telomer (ALT), a získat tak neomezenou replikační schopnost a trvale proliferovat.

poškozené mechanismy apoptózy

Apoptóza je způsob aktivně řízené buněčné smrti, při které dochází k sériové aktivaci proteáz a endonukleáz a destrukci buňky, kterou provázejí typické morfologické změny. Existují dvě hlavní apoptotické dráhy: vnitřní a vnější. Vnitřní dráha, někdy označovaná jako mitochondriální, je aktivována na podkladě intracelulárních stresových stimulů,

jako jsou např. poškození

obr. 1.4 Dráha epidermálního růstového faktoru jako modelová sig‑ nalizace

obr. 1.5 Zapojení proteinu RB, cyklin‑dependentních kináz a cyklinů do regulace buněčného cyklu

DNA, oxidační stres nebo aktivace onkogenů. Ústřední roli v regulaci vnitřní dráhy hrají proteiny rodiny Bcl-2, kterých je známo již více než 20 a jejichž hlavní funkcí je udržování mitochondriální integrity. Oproti tomu vnější dráha je spouštěna extracelulárně pomocí tzv. faktorů smrti patřící mezi ligandy rodiny tumor nekrotizujícího faktoru (TNF), jako jsou např. TNFa, TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) nebo Fas (FASL/CD95L), které se vážou na příslušné transmembránové receptory rodiny TNF (receptory smrti), jakými jsou receptor pro TNF (TNFR1), receptor pro TRAIL (TRAILR1) nebo receptor pro Fas (CD95R). Ačkoli jsou obě tyto dráhy spouštěny různými signály, mohou konvergovat a aktivovat nefunkční formy proteáz, které v důsledku vedou k progresivní proteolytické destrukci buňky. Tyto proteázy, které označujeme jako kaspázy, fungují jako molekulární nůžky, které štěpí intracelulární proteiny na aspartátových zbytcích, a jsou centrálními efektorovými proteiny obou apoptotických drah.

Nádorová buňka produkuje řadu signálů, např. v důsledku poškození DNA nebo aktivace onkogenů, které by za normálních okolností vedly i k indukci apoptózy. V průběhu kancerogeneze ovšem získala takové mutace, které jí umožňují na tyto signály nereagovat, unikat před apoptotickou odpovědí, dále přežívat, proliferovat a především akumulovat další mutace. Poškození apoptózy proto představuje jeden z hlavních získaných znaků nádorové buňky. V kontextu vnější apoptotické dráhy jsou v nádorových buňkách popisovány mutace na úrovni receptorů smrti, jako jsou receptory pro Fas nebo TRAIL. Poškození na úrovni vnitřní apoptotické dráhy jsou u nádorů mnohem častější než poškození dráhy vnější. Klíčový příspěvek k poškození vnitřní apoptotické dráhy přinášejí mutace, které ovlivňují dráhu nádorového supresoru p53. Mutace vyskytující se přímo v genu pro p53 jsou nejčastějšími mutacemi pozorovanými v nádorových buňkách vůbec.

Indukce angiogeneze

Růst nádoru je tedy velice úzce spjat s jeho cévním zásobením. U vznikajícího nádoru probíhá látková výměna nejdříve prostou difuzí, přičemž difuzní limit je 100 µm, což odpovídá vzdálenosti přibližně deset buněk, a limitní velikost nádoru tímto způsobem zásobeného je přibližně 1–2 mm3. Spuštění nádorové angiogeneze je přitom kontrolováno rovnováhou mezi proangiogenními a antiangiogenními faktory. Vlastní cévní zásobení má pro fenotyp nádoru dva základní dopady:

• průtok krve dodává nádorovým buňkám kyslík a živiny a nově tvořené endoteliální buňky stimulují růst nádorových buněk v okolí sekrecí růstových faktorů

• angiogeneze umožňuje nádorovým buňkám snazší přístup do cirkulace, a tím i možnost metastatického šíření

Proliferující nádorové buňky mají zpočátku „neangiogenní“ fenotyp, tj. nemají schopnost zakládat nové cévy, což limituje jejich schopnost expanze. Tuto schopnost získávají až v průběhu dalšího vývoje a ukazuje se, že přechod na tento „angiogenní“ stav, který se typicky odehrává v raných až středních fázích kancerogeneze, se neděje postupným vývojem, ale odehrává se skokově a označuje se jako tzv. angiogenní switch neboli přepnutí. Podstatou tohoto rychlého zapnutí je hypotéza rovnováhy, podle které je angiogeneze spouštěna vychýlením rovnováhy mezi aktivátory a inhibitory angiogeneze ve směru nárůstu hladin aktivačních faktorů. Faktorů, které ovlivňují spuštění angiogeneze, jsou řádově desítky. Mezi nejvýznamnější proangiogenní faktory patří určitě vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), angiopoetiny nebo bazický fibroblastový růstový faktor (bFGF). Z inhibitorů angiogeneze jsou nejlépe prostudovány např. trombospondin­1 (TSP-1), angiostatin nebo endostatin.

Hlavním spouštěčem procesů vedoucích k získání angiogenního fenotypu je hypoxie, tzn. stav snížené dostupnosti kyslíku, který má za následek stabilizaci transkripčního faktoru HIF1a (hypoxií indukovaný faktor 1a), který aktivuje expresi řady genů, jejichž hlavním úkolem je zajistit adaptaci buňky na prostředí s nedostatkem kyslíku (mimo jiné např. VEGF).

Invazivita a metastazování Šíření nádoru z místa jeho vzniku je vysoce komplexní proces probíhající ve sledu kroků, které závisejí na získávání specifických vlastností nádorových buněk v místě primárního nádoru, ale i v místě růstu metastatického ložiska, přičemž celý proces velice úzce souvisí s nádorovou angiogenezí a velikostí primárního nádoru. Proces vzniká na základě zvyšující se heterogenity nádorové populace a vzniku subklonů, které selekčním tlakem získávají vlastnosti nezbytné pro realizaci metastatického programu. Takto vybavené nádorové buňky následně podstupují sekvenci událostí označovanou jako metastatická kaskáda:

• migrace z primárního nádoru

• prostoupení stěny krevní nebo lymfatické cévy (intravazace) a přežití buňky v cirkulaci, dokud nenalezne místo vhodné pro založení sekundárního nádoru (metastázy)

• vystoupení skrze cévní stěnu (extravazace)

• zahájení růstu metastatického ložiska (metastatická kolonizace) (obr. 1.6)

primární tumor

lokální invaze intravazace

interakce s krevními destičkami a leukocyty – vznik mikrotrombu

transport cirkulací

kolonizace a tvorba makroskopických metastáz

Invazivita a migrace

Získání invazivních vlastností a schopnost nádorové buňky migrovat v sobě zahrnuje několik klíčových událostí:

• snížení nebo úplná ztráta adhezí mezi maligními buňkami – toto je realizováno např. ztrátou E-kadherinu a procesem tzv. epiteliálně-mezenchymální tranzice (EMT) neboli přeměny fenotypu epitelové buňky na buňku mezenchymovou

• vymanění se z vazeb na extracelulární matrix – integriny, které zprostředkovávají adhezi k extracelulární matrix, a klidový diferencovaný stav buněk (např. a2b1) jsou potlačeny, zatímco integriny podporující migraci (např. avb3 u maligního melanomu) jsou nadměrně exprimovány

• degradace extracelulární matrix pomocí proteáz vytvářejících cestu pro migrující buňky – proteolytické

obr. 1.6 Metastatická kaskáda

tvorba mikrometastáz

adheze v mikrokapilárách vzdálených orgánů

enzymy, jako jsou např. matrixové metaloproteinázy (MMP) nebo katepsiny

Po získání všech výše uvedených vlastností dokážou nádorové buňky opustit lůžko primárního nádoru, rozrušit bazální membránu a proniknout intersticiem až k bazální membráně cév.

Intravazace, transport a extravazace

V rámci intravazace, tedy penetrace nádorové buňky nebo jejich skupin do krevní nebo lymfatické cévy, musí buňka proteolyticky rozrušit bazální membránu cévy (není u cév lymfatických) a transendoteliálně proniknout do cévního řečiště. Řada nádorů proto nejdříve metastazuje lymfatickými cévami (lymfogenní metastázy), jejichž kapiláry jsou silně fenestrované a prakticky bez podpůrných buněk (pericytů), do regionální lymfatické uzliny, která v počátečních stadiích onemocnění představuje něco jako filtr pro zachycení metastatických nádorových buněk. Později však postižená uzlina sama přispívá k množení a šíření nádorových buněk do dalších uzlin a do systémového oběhu. U pokročilého primárního nádoru dochází vlivem tzv. angiogenního přepnutí k tvorbě vlastní chaoticky uspořádané nádorové vaskulatury, jejíž cévy mají nedokonale vytvořené endoteliální spoje, nedokonalé krytí pericyty a další patologické vlastnosti vedoucí k jejich zvýšené propustnosti. Prostoupení těchto cév je pro nádorové buňky mnohem snazší, než je tomu u plnohodnotných cév v bezprostředním okolí vlastního nádoru. V tomto stadiu obvykle nádor začíná metastazovat i krevními cévami (hematogenní metastázy). Odhaduje se, že na 1 cm3 nádoru se do cirkulace uvolňuje několik milionů buněk denně. V systémové cirkulaci jich však přežije jen nepatrný zlomek (< 0,1 %). Přežití nádorových buněk závisí významně na skutečnosti, zda se v cirkulaci pohybují samostatně nebo ve skupinách jako mikrotromby. Metastatické buňky v rámci mikrotrombů mají nejen největší šanci přežít v podmínkách krevního oběhu díky ochraně před fyzikálními vlivy a imunitním dozorem, ale také velice dobrou šanci extravazace, tedy opuštění cévy v místě zakládání metastatického ložiska.

Metastatická kolonizace

Schopnost metastázy růst v cílové tkáni – metastatická kolonizace nebo někdy také virulence metastázy – je poslední a pravděpodobně nejnáročnější etapou metastatické kaskády. Mikroprostředí hostitelské tkáně totiž nedokáže pro metastatické buňky vytvořit podmínky v podobě souboru růstových faktorů a faktorů přežívání, které umožnily rozvoj jejich progenitorových buněk v rámci primárního nádoru. Bez tohoto typu podpory metastatické buňky většinou odumírají nebo pouze dlouhodobě přežívají jako ojedinělé buňky nebo jejich

shluky označované jako mikrometastázy, které mohou být detekovány pouze mikroskopicky. Obecně platí, že počet těchto mikrometastáz mnohonásobně překračuje počet metastáz, které dosahují velikosti umožňující klinickou detekovatelnost, tzn. více než několik milimetrů. Zatímco dřívější kroky metastatické kaskády vykonávají metastazující buňky s vysokou účinností, vezmeme-li v úvahu počet mikrometastáz, je metastatická kolonizace úspěšná pouze velice vzácně, a je proto limitujícím krokem celého procesu. Buňky tak mohou zůstávat v metastáze v tzv. spícím neboli dormantním stavu, kdy v podstatě neproliferují. Tyto mikrometastázy ovšem představují permanentní skrytou hrozbu, protože mohou být ve vysokém množství rozesety po celém organismu a přežívat i řadu let. Nádorové buňky se mohou v rámci mikrometastáz postupem času adaptovat na nové tkáňové prostředí ve smyslu nového složení extracelulárního matrix (ECM), přítomnosti růstových faktorů apod. a začít proliferovat. Díky selekčnímu tlaku se postupně etablují subklony s mutacemi umožňujícími lepší adaptaci na nové mikroprostředí. I v této situaci nemusí ještě po dlouhou dobu dojít k vývoji makroskopické metastázy díky vyváženosti proliferace a apoptotického odumírání nádorových buněk. K dalšímu růstu a rozvoji metastázy musí, stejně jako u primárního tumoru, nejdříve proběhnout tzv. angiogenní switch umožňující vytvoření cévního zásobení metastázy. Nově vzniklé makroskopické a již diagnostikovatelné metastázy se mohou dále šířit a zakládat tzv. metastázy metastáz.

Deregulace buněčné energetiky

Dalším získaným znakem maligní transformace je deregulace energetického metabolismu. Hlavním zdrojem uhlíku a energie ve zdravé buňce je glukóza. Glukóza je pomocí glykolýzy metabolizována na pyruvát, který je za přítomnosti kyslíku metabolicky přeměněn na acetyl-CoA, který poté v Krebsově (citrátovém) cyklu reaguje s oxalacetátem za vzniku citrátu. V anaerobních podmínkách ovšem není pyruvát transportován do Krebsova cyklu a namísto jeho přeměny na acetyl-CoA je metabolizován pomocí enzymu laktátdehydrogenázy na kyselinu mléčnou (laktát). Tento proces – anaerobní glykolýza – je pro buňku z energetického hlediska méně výhodný.

V roce 1920 uskutečnil německý biochemik Otto Warburg pozorování, ve kterých zjistil, že nádorové buňky přeměňují glukózu na laktát i za podmínek, že mají dostatečný přísun kyslíku. Následně byla tato metabolická anomálie popsána jako aerobní glykolýza neboli tzv. Warburgův efekt. Přesný důvod tohoto jevu však není doposud zcela objasněn. Nicméně je třeba si uvědomit, že regulace metabolismu v nádorových buňkách musí být logicky odlišná od normálních buněk. Jejich akcelerova-

ná proliferace klade vysoké nároky na přísun živin, které musí být metabolizovány jak na energii, tak na produkci makromolekulárních látek nutných k syntéze nukleových kyselin. Zdá se, že právě aerobní glykolýza umožňuje nádorovým buňkám lépe balancovat metabolické požadavky jejich rychlé proliferace. Zvýšená produkce laktátu potom vede zase k acidifikaci nádorového mikroprostředí, což podporuje invazivní vlastnosti a metastazování.

Charakteristické zvýšení příjmu a metabolismu glukózy nádorovými buňkami je využíváno rovněž zobrazovacími metodami v diagnostice nádorových onemocnění, konkrétně metodou PET. V tomto ohledu je nejpoužívanějším radiofarmakem 18F-fluorodeoxyglukóza (FDG), analog glukózy, který ovšem podléhá stejným metabolickým dějům v organismu jako glukóza. Ve výsledném PET obrazu se potom zobrazují tkáně či orgány s vysokým stupněm metabolismu glukózy, tedy i tkáně nádorové.

Únik před imunitním systémem

Pro zapojení imunitního systému do kontroly nádorového růstu svědčí kromě řady experimentálních důkazů na zvířecích modelech také mnoho epidemiologických pozorování. Příkladem mohou být pacienti podstupující transplantaci orgánů. Existuje množství pozorování popisujících výskyt metastáz po transplantaci orgánu od dárce, který v minulosti trpěl nádorovým onemocněním a byl považován za vyléčeného. Vysvětlení spočívá ve snížené imunitě příjemce způsobené významnou farmakologickou imunosupresí bránící rejekci transplantovaného orgánu. Zvýšený výskyt nádorů je popsán také u pacientů s různými typy vrozených, ale i získaných (AIDS) imunodeficiencí.

Schopnost imunitního systému rozpoznat a zničit nádorové buňky je souhrnně označována jako tzv. imunitní dohled (immunosurveillance). Interakce nádoru a imunitního systému jsou velice komplexní a do značné míry vlastnosti nádorových buněk ovlivňují. Soubor těchto

interakcí, který je chronologicky členěn do tří fází, se označuje jako imunoeditace nádoru. První z nich, tzv. eliminační fáze (1. fáze), je proces, kdy imunitní systém účinně rozpoznává a ničí nádorové či potenciálně nádorové buňky. Tato fáze odpovídá původní teorii imunitního dohledu. V případě, že však některé buňky uniknou, dochází k posunu do druhé a různě dlouhé fáze, tzv. rovnovážné fáze (2. fáze), stavu dynamické rovnováhy, kdy imunitní systém aktivně brání růstu a šíření nádoru, ale již není schopen buňky zcela eradikovat. Dochází při ní v nádoru ke změnám a mutacím a selekčnímu tlaku, který ve výsledku vede ke vzniku imunorezistentní populace nádorových buněk. Důsledkem je posun rovnováhy ve prospěch růstu nádoru, nastane tzv. únik nádoru (3. fáze), růst a šíření nádoru v organismu na základě ztráty kontroly imunitního systému. Únik imunitnímu systému je z obecného hlediska zajištěn dvěma základními mechanismy:

• ztrátou rozpoznávacích antigenních struktur z povrchu nádorových buněk („kamufláž“)

• nádorem indukovanou imunosupresí („sabotáž“)

Blíže o úloze imunitního systému v kancerogenezi pojednává kapitola 5 Imunologie nádorů.

l ite R atu R a

1. Adam Z, Vorlíček J, Koptíková J. Obecná onkologie a podpůrná léčba. Praha: Grada; 2003.

2. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer. Cell. 2000;100(1):57–70.

3. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646–74.

4. Klener P, Klener P Jr. Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii. Praha: Grada; 2009.

5. Pecorino L. Molecular Biology of Cancer: Mechanisms, Targets, and Therapeutics. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press; 2012.

6. Rejthar A, Vojtěšek B. Obecná patologie nádorového růstu. Praha: Grada; 2002.

7. Slabý O, editor. Molekulární medicína. Praha: Galén; 2015.

8. Weinberg RA. The Biology of Cancer. 2nd ed. Oxford: Garland Science; 2013.

4 Preci Z ní on K ologie

tomáš Büchler, j osef z ámečník, l enka k rsková

M I n IM u M pro prax I

• Cílem precizní onkologie je individualizace léčby s optimálním využitím léků podle molekulární charakteristiky nádoru.

• Precizní onkologie je založená především na detekci charakteris tických mutací v nádorové buňce.

• Základní metodou analýzy nádorového genomu v precizní onkologii je dnes sekvenování nové generace (NGS).

Definice precizní onkologie

Precizní onkologie se zabývá využitím biomarkerů k diagnostice a léčbě nádorů. Jejím cílem je individualizace léčby s optimálním využitím léků podle molekulární charakteristiky nádoru u daného pacienta – tedy správná léčba ve správné dávce a správný čas, s minimem nežádoucích účinků a maximálním účinkem terapeutickým. Jedná se o jednu z nejrychleji se rozvíjejících oblastí medicíny.

Precizní onkologie umožňuje:

• léčbu podle kritické cílitelné (actionable) nádorové mutace charakterizovanou v nádorech daného tkáňového původu a histologického typu – cílenou nádorově specifickou léčbu

• léčbu podle kritické cílitelné nádorové mutace cílenou více typy nádorů bez ohledu na tkáňový původ a histologii – nádorově agnostickou léčbu

• indikaci cílené či necílené léčby podle molekulárních prognostických a prediktivních kritérií

• úpravu dávky léků dle očekávané toxicity

• identifikaci hereditární predispozice u pacienta s nádorem a jeho příbuzných

• identifikaci velmi časných změn umožňující diagnostiku nádorové nemoci předtím, než se rozvinou klinic-

ké příznaky a abnormality zjistitelné zobrazovacími metodami či konvenčními laboratorními vyšetřeními Rozvoj precizní onkologie byl umožněn sdílením rozsáhlých databází mapujících genom lidských nádorů v rámci projektu The Cancer Genome Atlas (TCGA). Tento projekt umožňuje identifikovat nové onkogenní mutace, fúze a varianty, které mají terapeutický nebo diagnostický dopad.

precizní onkologie: výběr cílené léčby

Mnoho cílených léků neprošlo konvenčními klinickými studiemi a jejich indikace se opírá o malé studie fáze I a II. Je to proto, že molekulární aberace, na které daný lék cílí, jsou tak vzácné, že randomizovanou klinickou studii nelze provést. Pro lepší orientaci v léčebných možnostech byly vypracovány hierarchické klasifikace cílených léků ve vztahu k molekulárním nálezům – v Evropě systém ESCAT (ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets) (tab. 4.1), v USA systém Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer

Nejrelevantnější pro léčbu solidních nádorů dospělých jsou v současnosti deficit homologní rekombinace (dHRD), exprese PD-L1 a deficit opravy chyb párování nukleotidů (dMMR – mismatch repair, neboli MSI – mikrosatelitová instabilita), které jsou relativně časté, nacházíme je u širokého spektra nádorů a příslušná cílená léčba dramaticky zlepšuje prognózu.

Přehled nejvýznamnějších cílitelných mutací (stav na začátku roku 2023) je uveden v tabulce 4.2. Kromě toho významnou část precizní onkologie tvoří detekce biomarkerů predikujících rezistenci na některý cílený lék – nejběžnější indikací je stanovení mutací v genech RAS (KRAS a NRAS), jejichž přítomnost je spojená s neúčinností léčby monoklonálními protilátkami proti epidermálnímu růstovému faktoru (EGFR) u kolorektálního karcinomu.

„ tabulka 4.1 Kritéria ESCAT hodnotí konkrétní cílitelnou molekulární aberaci ve vztahu k dostupným léčebným možnostem a důkazům jejich použití v klinické praxi. Příkladem kategorie I (nejvyšší stupeň doporučení) jsou inhibitory NTRK u nádorů s NTRK fúzí, kde existují rozsáhlé publikované studie prokazující jejich účinnost Stupeň doporučení eScat Definice klinický význam

I Lék nasazený cíleně při dané aberaci (tj. v přítomnosti cíle) má účinnost prokázanou v klinických studiích.

II Lék nasazený cíleně při dané aberaci (tj. v přítomnosti cíle) vykazuje protinádorovou aktivitu, ale rozsah jeho přínosu v klinické praxi není znám

III Na základě údajů z klinické studie u jiného typu nádoru nebo u podobné molekulární změny se předpokládá účinnost daného léku.

IV Preklinický důkaz účinnosti

V Lék nasazený cíleně při dané aberaci (tj. v přítomnosti cíle) dosahuje objektivních odpovědí nádoru, ale bez klinicky významného přínosu

Lék je vhodný pro běžné použití. Léčba by měla být považována za standardní péči.

Léčba může být indikovaná v kontextu shromažďování důkazů, tedy jako prospektivní registrová studie nebo prospektivní klinická studie.

Vhodná léčba v rámci klinické studie.

Léčba by měla být zvažována pouze v kontextu časných klinických studií. Pacienty je nutno informovat o nedostatku klinických údajů.

Mohou být zváženy klinické studie hodnotící kombinovanou léčbu.

X Nedostatek důkazů o účinnosti léku v přítomnosti dané aberace. Nález by neměl být brán v úvahu při klinickém rozhodování.

praktické otázky molekulárního testování

n ačasování molekulárního testování

Molekulární testování lze provádět:

• v době diagnózy nádoru

• v době diagnózy metastáz

• po vyčerpání standardních léčebných možností V současnosti je molekulární testování v době diagnózy metastatického onemocnění doporučeno pro pacienty s plicním adenokarcinomem, karcinomem ovaria, karcinomem prostaty a karcinomem žlučových cest. V dalších případech by NGS mělo být zvažováno individuálně. Nicméně existence tumor-agnostických markerů (tj. aberací, které se mohou vyskytnout při jakémkoli typu nádoru, např. NTRK fúze, TMB nebo dMMR – viz tab. 4.3) poskytuje předpoklad pro použití sekvenování u všech nádorů bez ohledu na tkáňový původ.

Testování se provádí:

• reflexně – patolog na základě předchozí domluvy odborných společností provádí testování u každého pacienta, který splní určitá kritéria (např. vyšetření na amplifikaci genu ERBB2 u všech pacientek s výsledkem imunohistochemie HER2 semikvantitativně ++)

• na vyžádání – onkolog vyžádá některý typ molekulárního testování na základě posouzení zdravotního stavu pacienta a možností léčby (např. vyšetření panelu genů metodou NGS u pacientky s kolorektálním kar-

cinomem v dobrém celkovém stavu a s vyčerpanými standardními léčebnými možnostmi)

Testování v molekulární onkologii lze provádět iterativně (postupné testování jednotlivých markerů nebo jejich skupin), upfront (testování velkého počtu markerů v jedné době) nebo kombinací jednoduššího upfront screeningu omezeného počtu biomarkerů s následným konfirmačním testem (viz tab. 4.3).

testovaný vzorek

V některých případech, kdy byla primární biopsie provedena dlouho před objevením onemocnění, nemusí být tkáň v dostatečné kvantitě a kvalitě pro test NGS.

Aby byl výsledek molekulárního testování pro pacienta v dané fázi onemocnění relevantní, je nutné zvážit heterogenitu nádoru:

• statickou – nádory bývají heterogenní a biopsie nemusí, co se biomarkerů týče, reprezentovat celé nádorové ložisko a metastázy

• dynamickou – nádor se vyvíjí v čase a molekulární abnormality již nemusí odpovídat době provedení původní biopsie

Z výše uvedených důvodu je vždy vhodné zvažovat provedení čerstvé biopsie tkáně, nebo provedení NGS z tekuté biopsie.

Další problémem je přítomnost některých mutací jinak typických pro nádory v nenádorové tkáni, např. při chronické zánětu nebo vlivem stárnutí.

„ tabulka 4.2 Nejvýznamnější cílitelné molekulární aberace a vybrané reprezentativní možnosti cílené léčby cíl/ Biomarker charakteristika léky

PD L1 ligand pro receptor PD L na T lymfocytech; vazba PD 1 a PD L1 způsobuje anergii a apoptózu T lymfocytů – selhání protinádorové imunity

TMB H

(≥ 10 mutací na milion nukleotidů)

vysoká mutační nádorová nálož (tumour mutation burden high, TMB H) koreluje s počtem neoantigenů

dMMR deficit genů (např. MLH1, MSH2 a další) podílejících se na opravě DNA –opravy chyb párování nukleotidů (mismatch repair) – projeví se vysokým stupněm mikrosatelitové instability (MSI H); nejčastěji nádory střeva

imunoterapie inhibitory kontrolních bodů

imunoterapie inhibitory kontrolních bodů

imunoterapie inhibitory kontrolních bodů

dHRD deficit genů podílejících se na opravě DNA homologní rekombinací (BRCA1/2, CHEK2, ATM, PALB2 a další); nejčastěji u karcinomu prsu, ovaria a prostaty inhibitory poly(ADP ribóza) polymerázy (PARP inhibitory) – olaparib, niraparib, talazoparib, veliparib a další platinová chemoterapie

NTRK fúze protoonkogenu TRK k jinému genu, čímž dochází k jeho nadměrné expresi; častěji u thyroidního karcinomu a některých vzácných nádorů prsu, slinných žláz a mozku, ale může se vyskytovat u všech typů solidních nádorů

entrektinib, larotrektinib a další inhibitory NTRK

RET mutace nebo fúze, nejčastěji u NSCLC, thyroidního karcinomu pralsetinib, selperkatinib

MET mutace, onkogenní varianta, fúze nebo amplifikace; častěji NSCLC a papilární renální karcinom typ 1 kapmatinib, krizotinib, kabozantinib, savolitinib

KIT mutace nebo fúze, zejména u gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST) imatinib, sunitinib, ripretinib a další

BRAF mutace (nejčastěji V600E), typická pro melanom, kolorektální karcinom, thyroidní karcinom, některé nádory CNS dabrafenib, enkorafenib, vemurafenib, trametinib a další

ERBB2/HER2 amplifikace zvyšující proliferaci buněk a korelující s agresivitou nádoru, nejčastěji u karcinomu prsu a žaludku

trastuzumab, lapatinib, konjugáty trastuzumabu s cytostatiky (trastuzumab emtansin, trastuzumab deruxtekan), tukatinib, neratinib

FGFR/1/2/3 fúze nebo mutace, častěji u cholangiokarcinomu a uroteliálního karcinomu erdafitinib, pemigatinib a další

PIK3CA mutace, nejčastěji u karcinomu prsu alpelisib

ALK fúze nebo mutace, u části pacientů s adenokarcinomem plic alektinib, krizotinib, brigatinib, lorlatinib, ceritinib

ROS1 fúze, u části pacientů s adenokarcinomem plic entrektinib, krizotinib

IDH1/2 mutace nacházíme ji nejčastěji u myeloidní leukemie, glioblastomu, cholangiokarcinomu ivosedinib

BCR-ABL fúze typická pro chronickou myeloidní leukemii imatinib, dasatinib, ponatinib

BRAF fúze nádory CNS, vzácně u sarkomů trametinib, kobimetinib

nádorové antigeny

Nádorové antigeny vznikají změnami genetické informace v nádorových buňkách během kancerogeneze. Mutacemi vznikají nové nebo modifikované bílkoviny a peptidy, které se na normálních buňkách nevyskytují (tab. 5.1 a 5.2). Části těchto nových struktur mohou být pre-

zentovány v rámci systému hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) imunitním buňkám jako neoantigeny.

Nádorový antigen je vhodným cílem pro imunoterapeutické strategie, pokud je intenzivně exprimován nádorovou buňkou a minimálně buňkami normálními, je důležitý pro přežití a funkce nádorové buňky a obsahuje co nejvíce imunogenních epitopů.

„ tabulka 5.1 Vznik nádorových antigenů

• Inkorporace nové genetické informace z viru

• Alterace DNA v průběhu kancerogeneze vytváří novou proteinovou sekvenci nebo indukují akumulaci proteinů, které za normálních okolností nejsou exprimovány nebo jsou exprimovány ve velmi nízkých úrovních

• Buněčné dysregulace mají za následek abnormálně vysoké hladiny proteinů, které jsou za normálních okolností přítomny v podstatně nižších hladinách

• Odkrytí antigenů normálně nepřístupných imunitnímu systému v důsledku poruchy struktury a funkce membrán nádorových buněk

• Abnormální uvolňování antigenů za normálních okolností sekvestrovaných uvnitř buňky

„ tabulka 5.2 Původ a příklady nádorových antigenů

Antigenní nálož (antigen load) je kvantita daného antigenu v nádorových buňkách. Množství neoantigenů v nádorech koreluje s počtem mutací (TMB – tumor mutation burden). Obvykle platí, že čím vyšší je počet nádorových mutací, tím lepší je odpověď na imunoterapii. Například při dysfunkci systému opravy nesprávného párování nukleotidů v DNA (mismatch repair) se nádory vyznačují vysokým počtem nových mutací a jsou také relativně dobře léčitelné imunoterapií. Tyto poruchy se projeví tzv. mikrosatelitovou nestabilitou, jejich hereditární formy se označují jako Lynchův syndrom.

Další důležitou vlastností predikující odpověď imunitního systému je klonální antigenní heterogenita. Pokud mají nádory nízkou klonální heterogenitu, jedná se o imunologicky příznivou situaci. Naopak při vysoké klonální antigenní heterogenitě se jednotlivé nádorové klony od sebe svou antigenní výbavou liší, a tudíž některé z nich úspěšně uniknou imunitnímu systému (obr. 5.2).

Původ nádorového antigenu Příklady Příklady výskytu produkt virového genu u malignit asociovaných s virovou infekcí

HPV E6 a E7 proteiny EBV LMP 1, EBNA 1 proteiny

• karcinom děložního krčku

• Hodgkinova nemoc, nazofaryngeální karcinom mutované geny nebo specifické chromozomální přestavby p21 ras

BCR/ABL

PML/RARA

ETV6/AML1

β katenin, MUM 1

EWS/FLI 1

PAX 3/FKHR

• cca 10 % všech nádorů

• chronická myeloidní leukemie

• akutní promyelocytární leukemie

• pre B akutní lymfoblastická leukemie

• maligní melanom

• Ewingův sarkom

• alveolární rhabdomyosarkom

nadměrně exprimované produkty normálních genů

telomeráza H ER 2/neu n myc WT 1

• cca 85 % všech nádorů

• karcinom prsu

• neuroblastom

• akutní leukemie

tkáňově specifické produkty normálních genů

produkty normálních genů, které v dospělosti nejsou exprimovány

tyrosináza, melan A, gp100, TRP 1,TRP 2

MAGE, BAGE, GAGE, RAGE, NY/ESO proteiny

idiotypové proteiny imunoglobulinové řetězce

antigeny spojené s hypoxií karboanhydráza IX

• maligní melanom

• maligní melanom a další epiteliální nádory

• B non Hodgkinův lymfom, mnohočetný myelom

• renální karcinom

13 n ádorové mar K ery a te K utá B io PS ie

tomáš Büchler

M I n IM u M pro prax I

• Nádorové markery (synonymum onkomarkery) jsou chemické substance přítomné v nádoru nebo produkované nádorem, případně hostitelem jako odpověď na přítomnost tumoru.

• Tyto substance se u zdravého jedince buď vůbec nevyskytují, nebo se vyskytují v podstatně nižší koncentraci, než je tomu u nádorové nemoci.

• Koncentrace onkomarkeru v plasmě či v tělních tekutinách záleží na velikosti nádoru, intenzitě sekrece daného nádorového markeru buňkami a metabolické degradaci molekul markeru.

• Pro diagnostiku nádorů má stanovení většiny markerů příliš nízkou specificitu a senzitivitu (výjimka: PSA u karcinomu prostaty).

• Sledování hladin nádorových markerů je pomocnou metodou monitorování vývoje onemocnění během léčby a po ní.

• Novou metodou personalizované onkologie je kontinuální sledování genetických změn nádorových buněk pomocí tekuté biopsie.

Úvod

V této kapitole se zabýváme jen cirkulujícími nádorovými markery, které lze analyzovat z periferní krve či jiných tělních tekutin. Nádorovými markery, které jsou přítomny jen v nádoru, a které se tudíž stanovují v bioptickém vzorku, se zabývá histochemie. Zkratky nejčastěji využívaných nádorových markerů jsou uvedeny v tabulce 13.1.

Většina nádorových markerů se stanovuje v periferní krvi, některé metabolity látek s krátkým poločasem (např. katecholaminů) se vyšetřují v moči. Nádorové markery lze dále stanovit ve výpotku, např. v rámci diferenciální diagnostiky ascitu či fluidothoraxu.

Dle biologického charakteru a původu lze rozdělit cirkulující markery takto:

• monoklonální imunoglobuliny či jejich fragmenty

• glykoproteiny a jejich fragmenty (např. CA 15-3, CA 19-9, CA 125, CA 72-4)

• karcinofetální antigeny (AFP, CEA)

„ tabulka 13.1 Zkratky nejčastěji používaných markerů

zkratka Název markeru

AFP alfa fetoprotein

B2M beta 2 mikroglobulin

CEA karcinoembryonální antigen

FER feritin

hCG lidský choriogonadotropin

HE4 lidský epididymální protein 4

HIOK nebo HIAA kyselina 5 hydroxy 3 indoloctová

LD nebo LDH laktátdehydrogenáza

NSE neuron specifická enoláza

proGRP pro gastrin releasing peptid

PSA prostatický specifický antigen

SCC nebo SCCA antigen skvamózních buněk

• hormony (hCG, parathormon, kalcitonin)

• enzymy (PSA, NSE)

• metabolity látek vylučovaných nádory (HIOK – metabolit serotoninu produkovaného neuroendokrinními nádory, metanefrin a vanilmandlová kyselina – metabolity katecholaminů)

• další látky (B2M, SCCA, thyroglobulin)

Indikace k vyšetření nádorových markerů

Hlavní indikací pro sledování hladin nádorových markerů je monitorování vývoje onemocnění během léčby a po ní (tab. 13.2). Hladiny markerů poskytují doplňkovou informaci, přičemž hlavní je sledování klinického stavu pacienta a zobrazovací metody.

Vzhledem k tomu, že nádorové markery s výjimkou PSA nejsou v časném stadiu maligních chorob dostatečně senzitivní, nejsou indikovány ke screeningovým vyšetřením běžné populace.

„ tabulka 13.2 Doporučené nádorové markery vhodné pro monitoro vání průběhu nádorového onemocnění

Nádor – lokalizace základní markery

karcinom žaludku CA 72 4, CEA

karcinom jícnu

horní třetina SCCA

dolní třetina CA 72 4, CEA

karcinom pankreatu CA 19 9, CEA

karcinom jater

hepatocelulární AFP, CEA

cholangiocelulární CA 19 9

karcinom mléčné žlázy CA 15 3, CEA

nemucinózní CA 125

„ tabulka 13.3 Benigní příčiny zvýšení některých nádorových markerů

Nádorový marker Nemaligní onemocnění a stavy

AFP jaterní cirhóza, akutní i chronická hepatitida, zánětlivé procesy plic, ledvin, zažívacího traktu

B2M látka je vylučována ledvinami, proto se její sérové koncentrace zvyšují u všech poruch s následkem snížení glomerulární filtrace, k vzestupu může dojít při chronických zánětech

CA 125 ovariální cysty, záněty adnex, choroby jater, pankreatu, žlučníku, výpotky jakékoli etiologie (pleurální, peritoneální), těhotenství

karcinom vaječníků

mucinózní CA 19 9, CA 72 4, CEA

germinální AFP, hCG

CA 15 3 benigní choroby prsu, jaterní cirhóza, akutní hepatitida, sarkoidóza, těhotenství, postižení ledvinových glomerulů

karcinom krčku

dělohy epidermoidní SCCA

adenokarcinomy CEA

karcinom děložního těla CA 125, CEA

karcinom vulvy SCCA

karcinom prostaty PSA

germinální nádory varlat β podjednotka hCG, AFP

karcinoid HIOK (v moči), NSE, chromogranin A

štítná žláza

CA 19 9 cirhóza jater, cholelitiáza, chronická hepatitida, akutní a chronická pankreatitida, choroby žlučových cest, diabetes

CA 72 4 benigní nádory prsu, choroby zažívacího traktu

CEA zánětlivé choroby jater, ledvin, jaterní cirhóza, pankreatitida, kouření

FER jeho koncentrace odráží jak zánětlivou aktivitu, tak zásobu železa v organismu

hCG mola hydatidosa, těhotenství, kouření marihuany

chromogranin A chronická atrofická gastritida, terapie inhibitory protonové pumpy, renální insuficience

thyroglobulin

medulární kalcitonin, CEA diferencovaný (papilární nebo folikulární)

feochromocytom katecholaminy, metanefrin, kyselina vanilmandlová (v moči)

karcinom plic SCLC CEA, NSE, proGRP NSCLC CEA

karcinom hlavy a krku SCCA, CEA

neuroblastomy NSE

lymfom Hodgkinův LDH, FER non Hodgkinův B2M, LDH, FER

mnohočetný myelom monoklonální imunoglobulin, B2M

LDH onemocnění myokardu, jater, hemolytická anemie, akutní a chronické záněty

PSA benigní hyperplazie prostaty, záněty prostaty, manipulace s prostatou (katetrizace močového měchýře, biopsie prostaty)

SCCA záněty plic, poruchy ledvin, jater, kontaminace krve slinami a kůží

Nádorové markery mohou mít prognostický význam:

• hCG a AFP u testikulárních germinálních nádorů

• PSA u karcinomu prostaty

• CEA u kolorektálního karcinom

• LDH u melanomu, renálního karcinomu a lymfomů

• B2M u mnohočetného myelomu

Některé nádorové markery však lze využít ke screeningu v konkrétní vysoce rizikové populaci (např. kalcitonin u syndromu mnohočetné endokrinní neoplazie typu II, AFP u pacientů s cirhózou).

Benigní příčiny elevace nádorových markerů

Nádorové markery nejsou ve většině případů zcela specifické pro malignity a je důležité jejich hladiny posu-

sledování odpovědi na léčbu

monitorace minimální reziduální choroby

výběr cílené léčby

volná nádorová DNa, cirkulující nádorové buňky

obr. 13.1 Klinické aplikace tekuté biopsie

zovat v kontextu celkového zdravotního stavu pacienta (tab. 13.3).

hodnocení hladin nádorových markerů

Za zvýšenou hladinu nádorového markeru se obvykle považuje hladina nad horním 95. percentilem populace. V současnosti se vyvíjejí algoritmy pro výpočet individuálního rozmezí pro daný marker v rámci dlouhodobého sledování. Pokud se použije individuální rozmezí, za patologickou hodnotu se někdy považuje i výsledek, který ještě spadá do normálního populačního intervalu, ale je již vyšší než dlouhodobé hladiny u daného pacienta. Příkladem je algoritmus ROCA pro karcinom ovaria, jehož aplikace zvyšuje senzitivitu testu pro záchyt nádoru.

Hlavní úskalí stanovení a hodnocení hladin nádorových markerů lze shrnout takto:

• zvýšení hladiny nádorového markeru může být vyvoláno benigní příčinou

• nádorové markery nejsou zvýšeny u každého jedince s daným typem nádoru a jsou jen výjimečně detekovatelné v počátečních stadiích nádorů

• onkomarkery jsou často nádorově nespecifické, konkrétní marker může tedy být zvýšený u různých druhů malignit

tekutá biopsie: volná Dna a cirkulující

nádorové buňky

V průběhu nádorových onemocnění dochází často k mutacím, které závažným způsobem ovlivní citlivost nádo-

detekce nových mutací v nádoru

screening nádorů u osob s vysokým rizikem

včasná detekce metastáz

rových buněk k léčbě. Opakované biopsie nádoru nebo metastáz jsou nepraktické a rizikové, navíc zachytí vzorek jen z jednoho nebo několika málo ložisek. Novou metodou sledování vývoje solidních nádorů jsou tekuté biopsie, kdy se z odebrané periferní krve analyzuje volná nádorová DNA, případně RNA, nebo se z ní izolují cirkulující nádorové buňky, které lze dále molekulárně zkoumat, zpravidla celogenomovou analýzou (obr. 13.1). Tekuté biopsie jsou jedním ze základních kamenů personalizované onkologie.

Vlastnosti a výhody tekuté biopsie:

• malá zátěž pro pacienta (běžný odběr krve)

• možnost globálního posouzení nádorové choroby

• možnost pružně reagovat na genetické změny nádorových buněk (např. vznik rezistence na aktuálně podávané protinádorové léky) a cíleně podle nich měnit léčbu

• možnost detekce minimální reziduální choroby (tedy nádorových buněk ještě nezachytitelných klinickým či běžným morfologickým vyšetřením ani zobrazovacími metodami)

liteRatuRa

1. Büchler T, Čermák A. Nádorové markery. In: Adam Z, et al. Obecná onkologie. Praha: Galén; 2011.

2. Krishnamurthy N, Spencer E, Torkamani A, et al. Liquid Biopsies for Cancer: Coming to a Patient near You. J Clin Med. 2017;6(1):E3.

3. Menon U, Ryan A, Kalsi J, et al. Risk algorithm using serial biomarker measurements doubles the number of screen-detected cancers compared with a single–threshold rule in the United Kingdom collaborative trial of ovarian cancer screening. J Clin Oncol. 2015;33(18):2062–71.

4. Siravegna G, Marsoni S, Siena S, et al. Integrating liquid biopsies into the management of cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(9):531–48.

Fondaparinux – selektivní inhibitor aktivovaného faktoru X – indikace alergie na heparin a alternativní řešení heparinem indukované trombocytopenie.

V následné dlouhodobé léčbě je možné přejít na perorální formu antikoagulancií:

• warfarin – nutná monitorace INR (2–3), časté lékové interakce s rizikem nestability terapeutických hodnot léku s vysokým rizikem krvácivých komplikací. Není vhodný u pacientů léčených onkologickou léčbou se zvýšeným rizikem trombocytopenie. Bylo prokázáno i vyšší riziko recidivy tromboembolické nemoci ve srovnání s LMWH

• nová antikoagulancia (DOAC) – přímé inhibitory trombinu (dabigatran), přímé inhibitory faktoru X (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Zatím není dostatek zkušeností u onkologických pacientů, řada studií v této populaci pacientů probíhá. Proto současná doporučení stále preferují pro dlouhodobou léčbu LMWH

Další možnosti léčby ve specifických situacích:

• trombolytická léčba – u plicní embolie s oběhovým selháním, se závažnou dysfunkcí pravé komory srdeční. Nádorové postižení CNS je absolutní kontraindikací trombolýzy. Jinak přítomnost malignity není kontraindikací, pokud pacient nemá recentní anamnézu krvácení

• perkutánní trombektomie

• chirurgická trombektomie např. u masivní ileofemorální trombózy s ohrožením končetiny

• kavální filtry v případě selhání nebo kontraindikace antikoagulační terapie

Délka léčby

• Hluboká žilní trombóza – nejméně 3–6 měsíců, při přetrvávání rizikových faktorů delší (trvá-li aktivita nádorového onemocnění, pokračuje protinádorová léčba), iniciální léčba po dobu jednoho měsíce v plné dávce, pak lze dle studie CLOT redukovat na 75–80 % dávky.

• Plicní embolie – nejméně 6–12 měsíců opět po zvážení rizikových faktorů.

• Podpůrná léčba – komprese dolních končetin k prevenci, zmírnění posttrombotického syndromu.

p revence

• Plošná profylaxe pacientů, kteří jsou léčeni ambulantně pro zhoubný nádor, není v současnosti doporučována. Ke zvážení je indikace u pacientů s myelomem léčeným thalidomidem s dexamethasonem nebo chemoterapií.

• Je doporučováno rutinní užití UFH, LMWH nebo fondaparinuxu u hospitalizovaných pacientů s nádorem upoutaných na lůžko s akutní komplikací (kardiální selhávání, renální insuficience, septický stav apod.).

• Plošná prevence u pacientů léčených adjuvantní chemoterapií nebo hormonoterapií není doporučována.

• Rutinní profylaxe u pacientů s centrálním žilním katétrem není paušálně doporučena.

33.7 n á D oro Vá o B strukCE a p E rforaCE

Etiologie

Objemový efekt nádoru (mass effect) nebo infiltrace stěny dutých orgánů. Méně často může být příčinou perforace endoskopický zákrok nebo systémová léčba (inhibitory VEGF).

k linická manifestace

Záleží na lokalizaci problému, např.:

• dušnost (pneumothorax)

• febrilie (mediastinitida)

obr. 33.4 Obstrukce sigmoidea zhoubným nádorem

• náhlá příhoda břišní – bolesti, zvracení, porucha pasáže (perforace GIT) (obr. 33.4)

• septické stavy

• retence moči nebo akutní renální selhání (překážka v močových cestách)

• jaterní selhání (žlučové cesty)

Diagnostika

• Klinické vyšetření.

• Endoskopická vyšetření podle klinického obrazu (laryngoskopie, bronchoskopie atd.).

• Zobrazovací vyšetření podle lokalizace potíží a klinického stavu.

léčba

• Při perforaci v GIT chirurgická (resekce nebo bypass překážky).

• Při pneumothoraxu hrudní drenáž.

• Při obstrukcích je často možné situaci řešit endoskopicky rekanalizací a/nebo zavedením stentu do dutého orgánu.

33.8 patolo GIC ké fraktury

Etiologie

Etiologie patologických fraktur u onkologických pacientů:

• metastázy do skeletu (osteolytické jsou spojeny s vyšším rizikem fraktury než osteoplastické) (obr. 33.5).

• osteoporóza (při dlouhodobé hormonální léčbě nebo malnutrici)

• primární nádory kostí (sarkomy, plasmocytom)

• poškození onkologickou léčbou:

– osteoradionekróza (vzácná pozdní komplikace radioterapie)

– osteonekróza po bisfosfonátech nebo denosumabu (zejména čelisti)

k linická manifestace

Bolest, defigurace a nefyziologická pohyblivost končetiny.

Diagnostika

• Fyzikální vyšetření.

• Zobrazovací vyšetření (RTG, CT).

léčba

• Jako první ošetření imobilizace postižené části těla, analgetika.

• Chirurgická léčba – osteosyntéza, totální endoprotéza aj.

• Radioterapie – obvykle v paliativní režimu 1× 8 Gy, 5× 4 Gy, 10× 3 Gy.

p revence

U pacientů s metastázami do skeletu je indikována dlouhodobá antiresorpční léčba bisfosfonáty nebo monoklonální protilátkou proti ligandu receptoru aktivátoru nukleárního faktoru kappa-B (RANKL) denosumabem. U obou postupů dochází k inhibici osteoklastů, a tím ke zpomalení progrese kostních lézí. Současně je nutné podávání kalcia a vitaminu D. Antiresorpční léčba prokazatelně oddaluje čas do první kostní příhody (bone event – fraktura nebo kostní bolest vyžadující léčbu) a u pacientů, kteří již frakturu prodělali, snižuje riziko dalších kostních příhod.

obr. 33.5 Mnohočetné osteolytické metastázy v pravém humeru s pato logickou frakturou distálně

„ tabulka 41.1 TNM stadia karcinomu plic. Podle TNM klasifikace maligních nádorů, 8. vydání z roku 2017, česká verze ÚZIS, Praha, 2018 – pokračování

klinická stadia

Stadium 0 Tis N0 M0

Stadium IA

Stadium IA1

Stadium IA2

Stadium IA3

T1a, T1b N0 M0

T1mi N0 M0

T1a N0 M0

T1b N0 M0

T1c N0 M0

Stadium IB T2a N0 M0

Stadium IIA T2b N0 M0

Stadium IIB T1a–c, T2a,b N1 M0

T3 N0 M0

Stadium IIIA T1a–c, T2a,b N2 M0

T3 N1, M0

T4 N0, N1 M0

Stadium IIIB T1a–c, T2a,b N3 M0

T3, T4 N2 M0

Stadium IIIC T3, T4 N3 M0

Stadium IVA jakékoli T jakékoli N M1a, M1b

Stadium IVB jakékoli T jakékoli N M1c

Epidemiologie

Plicní karcinom je nejčastější příčinou úmrtí na malignitu u nás. Představuje 8,3 % všech nádorů (muži 11 %, ženy 5,5 %). Nejčastější výskyt je mezi 55. a 80. rokem života. V roce 2017 byla jeho incidence 62/100 000 osob, mortalita 53/100 000 osob (celkem 5626 úmrtí). Incidence a mortalita muži : ženy je 2 : 1. Trend v incidenci i mortalitě je v ČR mírně vzestupný, u mužů spíše mírně klesající, u žen naopak výrazně vzrůstající. Za posledních 40 let incidence a mortalita 3–4× stoupla. K tomu nedošlo v naší oblasti u žádné jiné diagnózy. S prodlužujícím se věkem i dobou přežití roste i prevalence. Většina případů (cca 70–75 %) je zjištěna v pokročilém stadiu. Relativní pětileté přežití se pohybuje mírně nad 10 %.

symptomatologie

Asymptomatický průběh časných stadií. Chronický kašel či jeho zhoršení, hemoptoe nebo hemoptýza, chrapot, dušnost, polykací obtíže, bolesti v oblasti hrudního koše, opakované pneumonie, bolesti nebo patologické fraktury kostí, kachexie. Syndrom horní duté žíly – zejména malobuněčný karcinom. Neurologická symptomatologie při metastázách do CNS.

Etiopatogeneze

Rizikové faktory:

• kouření – příčina cca 80–90 % karcinomů plic, zejména u mužů. Riziko karcinomu plic je 30× vyšší u kuřáků ve srovnání s nekuřáky. Riziko se zvyšuje s kumulativní dávkou. U exkuřáků se riziko postupně snižuje, ale zůstává trvale zvýšené. Pasivní kouření, kouření dýmky a marihuany rovněž zvyšují riziko

• chemické látky z prostředí – azbest, arzenik, exhaláty ze spalovacích motorů

• radiace – radioterapie, radon

Diagnostika

Fyzikální vyšetření – poslechový nález na plicích (nespecifický – oslabené dýchání, trubicovité dýchání, pískoty, vrzoty, chrůpky), přikrácený poklep, lymfadenopatie (supraklavikulární, cervikální, axilární), kachexie.

Laboratorní vyšetření – anemie, leukocytóza, nespecifické zvýšení laboratorních markerů zánětu, hypoxemie, hyperkalcemie (NSCLC), hyponatremie (syndrom nadměrné sekrece adiuretinu 2 – SCLC), elevace nádorových markerů (malobuněčný karcinom – NSE a proGRP, spinocelulární karcinom – SCCA, adenokarcinom – karcinoembryonální antigen – CEA).

Funkční vyšetření plic (spirometrie + vyšetření difuzní kapacity plic, popřípadě spiroergometrie) – k určení operability, tj. schopnosti pacienta ventilačně tolerovat lobektomii nebo pneumonektomii.

Zobrazovací metody:

• RTG hrudníku ve dvou projekcích (zadopřední + bočný snímek) – obraz ložiskového zastínění, atelektázy, výpotku, difuzní infiltrace (typické pro adenokarcinom s lepidickým růstem), rozšíření stínu mediastina (typické pro malobuněčný karcinom), důležité je srovnání se staršími snímky pacienta

• CT hrudníku – přesný rozsah primárního tumoru, případné metastázy v plicích, peribronchiálních, hilových, mediastinálních a nadklíčkových uzlinách

• CT břicha – pátrání po metastázách – zejm. nadledviny, játra

• CT nebo MR mozku – vždy u malobuněčného a velkobuněčného neuroendokrinního karcinomu a u nemalobuněčných nádorů stadia III a IV, kde je v plánu agresivní terapie nebo v přítomnosti neurologických symptomů

• scintigrafie skeletu – vyloučení metastáz do kostí, u SCLC vždy, u NSCLC při podezření na metastázy

• PET nebo PET/CT – senzitivní metoda k detekci nádoru, postižených uzlin a metastáz, zejména při plánování radikální operace nebo chemoradioterapie

Bronchoskopie:

• diagnostické indikace – získání vzorku pro cytologické/histologické a genetické vyšetření nádoru, posouzení endobronchiální obstrukce

• terapeutické indikace – zastavení hemoptýzy, paliativní léčba nádorových stenóz (stent, laser, brachyradioterapie), fotodynamická terapie pro karcinom in situ

Bronchoskopie s endobronchiálním ultrasonografickým vyšetřením – staging uzlin, posouzení infiltrativního růstu nádoru.

Mediastinoskopie – miniinvazivní chirurgický výkon – biopsie suspektní lymfatické mediastinální uzliny k histologické verifikaci.

Thorakoskopie – miniinvazivní chirurgický výkon, biopsie plic, pohrudnice.

Transparietální biopsie – biopsie plicního ložiska přes hrudní stěnu pod kontrolou CT.

» TNM stadia karcinomu plic jsou uvedena v tabulce 41.1.

p rediktivní onkologie

Indikace cílené léčby a imunoterapie NSCLC je závislá na histologické typizaci nádoru a následném stanovení prediktivních markerů na molekulární úrovni.

Vyšetření v současné době zahrnují:

• hodnocení mutačního stavu genu pro EGFR (indikace léčby tyrosinkinázovými inhibitory EGFR)

• při relapsu nebo progresi na antiEGFR léčbě je indikováno vyšetření na mutaci EGFR T790M – její vývoj v průběhu léčby je častou příčinou rezistence, existují specifické tyrosinkinázové inhibitory fungující právě při této mutaci

• vyšetření chromozomálních translokací zasahujících geny ALK a ROS1 (indikace léčby inhibitory ALK)

• imunohistochemické vyšetření exprese PD-L1 (indikace imunoterapie inhibitory kontrolního bodu)

• vyšetření mutací genu BRAF (indikace léčby inhibitory BRAF a MEK)

s creening

U karcinomu plic dosud není zaveden screening pro časnou detekci nádoru. Pravidelné vyšetřování silných kuřáků dává šanci na častější detekce karcinomu plic v operabilní fázi. Nejnovější data největší evropské screeningové studie NELSON ukazují, že lze díky screeningu rizikových osob zabránit až 26 % úmrtí na toto onemocnění. Jednalo se o screening pomocí nízkodávkového spirálního CT jednou ročně u těžkých kuřáků a exkuřáků. Toto

vyšetření však zatím není standardem pro screening a jednoznačná doporučení nejsou dosud dána.

Diferenciální diagnóza

Benigní plicní nemoci – chronická obstrukční plicní nemoc, asthma bronchiale, mykobakteriózy, sarkoidóza, plicní fibrózy, atypické infekce, absces, solitární plicní „granulom“ (tj. pozánětlivé reziduální ložiskové změny).

Malignity – metastatický nádor (plíce jsou nejčastější sekundární lokalizací malignit), primární mediastinální nádory (lymfom, germinální nádor, thymom), primární nádor pleury – mezoteliom.

terapie

n emalobuněčný karcinom plic

Roste pomaleji a metastazuje později než malobuněčný karcinom. K radioterapii a protinádorové chemoterapii je relativně málo citlivý. Nejlepší prognózu mají pacienti, u nichž byl nádor diagnostikován v operabilním stadiu a byla provedena úspěšná resekce tumoru.

Stadium 0 (karcinom in situ):

• segmentektomie nebo neanatomická resekce – důležité je maximální zachování plicního parenchymu, protože tito pacienti mají vysoké riziko druhého nádoru

• bronchoskopická fotodynamická terapie (po systémovém podání hematoporfyrinových derivátů, které se akumulují v nádorových buňkách)

Stadia I a II, operabilní pacient:

• chirurgická terapie – operací volby je lobektomie a selektivní lymfadenektomie. Bilobektomie a pneumonektomie při větším rozsahu nebo plicních metastázách ipsilaterálně

• adjuvantní chemoterapie (jednoznačně indikována pro stadium II, pro stadium I kontroverzní, zvážení u stadia IB podle rizikových faktorů) – režimy na bázi platinových cytostatik

Stadium IIIA (tj. bez kontralaterální mediastinální lymfadenopatie), operabilní pacient:

• lobektomie/pneumonektomie a lymfadenektomie, poté adjuvantní chemoterapie

Stadia I–III, neresekovatelný nádor nebo inoperabilní pacient:

• neoadjuvantní chemoradioterapie, u pacientů v horším stavu jen chemoterapie nebo jen radioterapie následovaná resekcí, pokud dojde ke zmenšení nádoru a stav pacienta to umožňuje

• definitivní chemoradioterapie – konkomitantní nebo sekvenční, u pacientů v dobrém celkovém stavu, jinak jen radioterapie

• u ostatních pacientů paliativní chemoterapie jako u stadia IV, při dobré odpovědi zvážit konsolidační radioterapii

Stadium IIIB nevhodné k chemoradioterapii + stadium IV:

• léčba indikována u nemocných s dobrým stavem výkonnosti (výkonnostní stav 0–2 podle ECOG) a bez hmotnostního úbytku většího než 10 % tělesné hmotnosti

• algoritmus léčby volíme podle histologického typu nádoru a výsledku molekulárního vyšetření

• u nemocných s adenokarcinomem, adenoskvamózním karcinomem a nespecifikovaným nemalobuněčným plicním nádorem je standardní vyšetření mutačního stavu genu pro EGFR a přestavby genu ALK (translokace EML4/ALK) pro eventuální cílenou léčbu. U všech pacientů s nemalobuněčným nádorem vyšetření exprese PD-L1 pro zvážení možnosti imunoterapie

• 1. linie u skvamózního karcinomu kombinace platinových cytostatik s navelbinem, gemcitabinem nebo paklitaxelem

• 1. linie u neskvamózního karcinomu – platinová cytostatika plus pemetrexed, při dobré odpovědi pak udržovací chemoterapie pemetrexedem

• 1. linie u neskvamózního karcinomu – u vhodných pacientů biochemoterapie s protilátkou proti VEGF bevacizumabem

• 1. linie u pacientů s prokázanou aktivační mutací genu pro EGFR tyrosinkinázový inhibitor I. nebo II. generace (afatinib, erlotinib, gefitinib), ve 2. linii při prokázané rezistentní mutaci EGFR T790M, pak tyrosinkinázový inhibitor III. generace osimertinib.

• 1. linie ALK inhibitor I. nebo II. generace (krizotinib, alektinib) u pacientů s pozitivním průkazem mutace EML4-ALK, po jeho selhání pak ALK další generace (ceritinib, alektinib – pokud nebyl podán, lorlatinib)

• 2. linie pemetrexed u adenokarcinomu, pokud nebyl podán v první linii, nebo u všech typů nádorů docetaxel, při kontraindikaci chemoterapie pak inhibitor EGFR tyrosinkinázy erlotinib, pokud nebyl podáván v 1. linii

• imunoterapie (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab) je účinná jak v kombinaci s chemoterapií, tak v monoterapii u všech histologických typů NSCLC; v současné době pro volbu imunoterapie (pembroli-

zumab) v monoterapii v 1. linii všech histologických typů NSCLC stadia IV je nutno prokázat expresi PDL1 ≥ 50 %. Pro volbu imunoterapie ve 2. linii (nivolumab, atezolizumab) není znalost exprese PD-L1 nutná

Malobuněčný karcinom plic

Rychle roste, časně metastazuje do kostí, jater, nadledvin a mozku. Zpočátku většinou velmi dobře senzitivní na chemoterapii a radioterapii. Po léčbě často dochází k relapsům onemocnění a citlivost k léčbě se snižuje.

Limited stage – nepokročilé stadium (stadia I, II a III):

• chemoradioterapie (cisplatina/etoposid/45 Gy sekvenčně nebo lépe konkomitantně) je postupem 1. volby

• při terapeutické odpovědi (regrese nebo stabilizace nádoru) profylaktická kraniální radioterapie 25 Gy

Extensive stage – pokročilé stadium (stadium IV):

• chemoterapie cisplatina/etoposid (PE) nebo cyklofosfamid/doxorubicin/vinkristin (CAV) – kompletní remise u asi 20 % pacientů, odpovědi však bývají krátkodobé

• při progresi/relapsu do 90 dnů lze indikovat chemoterapii 2. linie topotekan, při progresi za delší dobu se doporučuje opakovat léčbu původním režimem

• imunoterapie (atezolizumab, durvalumab) v rámci klinických studií

p růběh/prognóza

n emalobuněčný karcinom plic Metastaticky se šíří do peribronchiálních, hilárních a mediastinálních uzlin, ipsilaterální a kontralaterální plíce, jater, kostí, mozku, nadledvin. Pětileté přežívání: stadium I operovaní pacienti 80 %, stadium II operovaní pacienti 35–40 %, s adjuvantní chemoterapií 45 %, stadium III 5–20 %. Stadium IV – medián přežití bez chemoterapie 4 měsíce, s léčbou 8–40 měsíců (velký rozptyl je dán typem nádoru a léčby), všechna stadia souhrnně 24 %. U pacientů v remisi je zvýšené riziko druhého plicního karcinomu a slizničních nádorů hlavy a krku a jícnu (kouření je společný rizikový faktor).

Malobuněčný karcinom plic

Asi 80 % pacientů je v době diagnózy již v extensive stage. Velmi často metastazuje do mozku, dále do plic, kostí, jater. Pět let přežívá 6 % pacientů, 25 % pacientů v limited stage, z pacientů v extensive stage léčených chemoterapií přežívá 2 roky 10–20 % pacientů.

41.3 n á D ory thy M u

Martin Matějů

M I n IM u M pro prax I

• Thymomy a karcinomy thymu jsou nejčastějšími primárními nádory mediastina u dospělých.

• Thymomy vykazují výrazně indolentnější chování než karcinomy thymu.

• Nádory thymu se nejčastěji manifestují dušností a často bývají spojeny s paraneoplastickými syndromy – především s myasthenií gravis.

• Diagnóza tumorů thymu je založena na klinickém nálezu, zobrazovacím (nejčastěji CT) vyšetření a histopatologickém nálezu.

• Základní léčebnou modalitou je u nádorů thymu chirurgický výkon.

• Radioterapie je užívána u neradikálně resekovaných, primárně inoperabilních či lokálně pokročilých nádorů thymu.

• Chemoterapie, nejčastěji v kombinovaných režimech na bázi cisplatiny, je indikována neoadjuvantně nebo v léčbě meta stazujícího onemocnění.

• U nádorů refrakterních k chemoterapii je možné zvážit podání pembrolizumabu či sunitinibu.

• I pokročilé nádory thymu mohou mít relativně dobrou prognózu, která závisí zejména na stadiu onemocnění, rozsahu resekce a histopatologickém typu.

Úvod

Primární nádory mediastina jsou v dětství i u dospělých vzácné. K nejčastějším primárním nádorům mediastina řadíme nádory thymu, které tvoří asi 20 % všech mediastinálních nádorů. Thymus (brzlík) je lymfopoetický orgán uložený v horním předním mediastinu. Přibližně od 12. roku života dochází k jeho postupné involuci a jeho funkci přejímají mízní uzliny a slezina. Thymomy jsou nádory vycházející z epiteliálních buněk thymu, které mohou, ale nemusí být prostoupeny nenádorovou lymfocytární složkou. Epiteliální nádory, které ztrácí klasické rysy specifické pro tkáň thymu, se označují jako karcinomy thymu (tab. 41.3). V thymu se vzácněji mohou vyskytovat i jiné histologické typy nádorů (tab. 41.4).

Epidemiologie

Nádory thymu jsou relativně raritní a jejich celková incidence 0,1–0,2/100 000 ani mortalita 0,05–0,1/100 000 osob ročně se v ČR v posledních 30 letech významněji nemění. Nádory thymu jsou nejčastěji diagnostikovány mezi 40. a 65. rokem života s obdobnou incidencí u obou pohlaví. U dětí a dospívajících je jejich výskyt extrémně vzácný.

„ tabulka 41.3 Klasifikace epiteliálních nádorů thymu podle WHO

typ dle WHo zastoupení (%) Patologická klasifikace klinické chování 10leté přežití (%)

A 9 medulární thymom benigní 97

AB 24 smíšený thymom benigní 95

B1 13 na lymfocyty bohatý predominantně kortikální thymom

maligní s indolentním průběhem

92

B2 24 kortikální thymom maligní 81

B3 15 dobře diferencovaný karcinom thymu

maligní 62

C 15 karcinom thymu agresivní průběh 29

„ tabulka 41.4 Histologické typy nádorů thymu

• Epiteliální tumory (thymom, thymický karcinom)

• Neuroendokrinní tumory (karcinoid, malobuněčný karcinom)

• Germinální tumory (seminom, embryonální karcinom)

• Lymfomy (Hodgkinův, velkobuněčný)

• Stromální tumory (thymolipom, thymosarkom)

• Tumor like léze (hyperplazie)

• Tumory krku vycházející z thymu či žaberních oblouků

• Sekundární tumory mediastina (nejčastěji karcinom plic)

• Nezařazené

symptomatologie

Iniciálně bývají thymomy i thymické karcinomy asymptomatické. Až ve 30 % případů se jedná o incidentální diagnózu, nejčastěji při prostém RTG snímku srdce a plic. Klinické příznaky pak bývají, vzhledem k poloze tumoru v předním mediastinu, způsobeny útlakem či invazí do okolních struktur a následným překrvením horních cest dýchacích:

• neproduktivní kašel

• dyspnoe či dysfagie

• pocit tlaku nebo bolesti na hrudi

• recidivující respirační infekty

• obrna frenického nervu

• syndrom horní duté žíly

Aabemaciklib 151

abirateron acetát 141

ablace 180

ablativní léčba 139

absorbovaná dávka záření 132

adenokarcinom 41

adenomy 41

aditivní léčba 142

adriamycin (ADM) 126

afatinib 148

aflibercept 150

afterloading 136

akromegalie 57

aktinomycin D 126

akutní leukemie u dětí 388, 391

akutní lymfoblastická

leukemie 343

– terapie 345

– u dětí 388

akutní myeloidní leukemie 347

– terapie 350

– u dětí 388

akutní stavy 201

ALARA princip 67

alfa-fetoprotein 258, 383, 399

alkohol 72

alkylační látky 124

alopecie 220

alterace mikrotubulárního

mechanismu 127

alternativní léčba 191

amplifikace 22

amsakrin (AMSA) 126

anafylaxe a anafylaktický šok 208

analgetický žebříček podle

WHO 218

analoga gonadoliberinu 140, 237

analoga kyseliny listové 122

analytická epidemiologie 62

analýza nákladové efektivity 107

androgenní deprivace 140

anemie 56

aneuploidie 22

angiogeneze, indukce 28

angiogenní faktory 149

angiogenní switch 28

angiografie 178

angiolinka 66

angiosarkom 41

anorexie 56, 198

antagonisté dopaminového

receptoru 223

antagonisté gonadoliberinu 141

antagonisté neurokinin-1receptoru 223

antagonisté serotoninového

receptoru 223

antiandrogeny 141

antiangiogenní multikinázové inhibitory 150

antibiotika s alkylačním

účinkem 126

anti-EGFR monoklonální

protilátky 148

antiemetika 223

antiestrogeny 141

antifolika 122

antigenní nálož 51

antimetabolity 121

antionkogeny 167

anti-VEGF monoklonální

protilátky 150

anti-VEGFR monoklonální

protilátky 150

antracykliny 126, 128

antropometrická vyšetření 211

anxiolytika 197

apoptotické dráhy 27

apoptóza 27

ascites 180, 197, 215

asistovaná reprodukce 237

ataxie-teleangiektazie 74

autoimunitní nemoci 75

autokrinní signalizace 26

axitinib 150

azaridiny 126

B

Bacillus Calmette-Guérin 155

bazaliom 42, 314

benigní nádory ze žlázového

epitelu 41

beta-chlorethylaminy 125

beta lidský choriogonadotropin 258

bevacizumab 150

bikalutamid 141

binimetinib 149

biologický věk 100

biopsie 180

bipolární androgenní terapie 143

bleomycin 127

B-mód 67

bodová mutace 22

bolest 196

– chronická 233

– klasifikace 217

– léčba 218

bortezomib 152

brachyterapie 136

bronchodilatancia 197

buněčná membrána, poškození 128

busulfan 126

C

cancer survivors 93

caretakers 22

celkové přežití (OS) 114

celotělové ozáření 137

centrální nervový systém, postižení 222

cetuximab 148

CEUS – contrast-enhanced ultrasonography 67

cílená léčba 144

– dlouhodobé komplikace 232

– chemická struktura 144

– kožní toxicita 227

– mechanismus účinku 144

– potenciální terče 144

– strategie 146

toxicita 153

cílová léze 70

cirkulující nádorové buňky 89

cisplatina (CDDP) 125

Comptonův rozptyl 133

CRISPR/Cas9 167

Crohnova choroba 24

Cushingův syndrom 57

cyklin-dependentní kináza 26

cykliny 26

cyklofosfamid (CFA) 125

cyproteronacetát 141

cytarabin (ARA-C) 124

cytokine release syndrome 158

cytokiny 155

cytopenie 161, 234

cytostatika, mechanismus

účinku 121

čas do progrese (TTP) 114

dabrafenib 148

dakarbazin (DTIC) 128

daktinomycin 126

daunorubicin 126

dávková intenzita cytostatika 121

dávkový příkon 132

delece 22

deprese 94, 198

deregulace buněčné energetiky 30

deskriptivní epidemiologie 62

dětská onkologie 375

dezintegrace buněčných

membrán 54

diagnostika nádorů 40

diferenciální diagnostika nádorů 84

DiGeorgův syndrom 74

digitální subtrakční angiografie 65

diseminovaná intravaskulární

koagulace 56

dispenzarizace 229

dlaždicobuněčný karcinom 42

dlouhodobé žilní vstupy 179

docetaxel (DOC) 128

DOPA 173

dormantní stav 30

dosažení kontroly onemocnění 114

dosažení objektivní léčebné

odpovědi 114

doubling time 120

doxorubicin (DOX) 126

dozimetrie, základní veličiny 132

driver mutace 24

druhé nádory 232

dušnost 196, 234

dvouvláknové zlomy genomové

DNA 134

dysplazie 38

ECOG performance status 83

editace genomu 167

edukace pacienta 230

efektivní dávka ozáření při běžných

diagnostických metodách 73

EGFR tyrosinkinázové

inhibitory 148

ekonomické následky nádorových

chorob 107

embolizace 178

ischemizace nádorů 179

endoskopická operace 164

enterální sondová výživa 213

epidemiologické studie 62

epidemiologie nádorů 61 – analytická 62

v České republice 64

epidermální růstový faktor 26

epigenetické změny 22

epipodofylotoxiny 127

epirubicin (EPI) 126

eribulin 128

erlotinib 148

erytém 135

erytrocytóza 56

estery sulfonových kyselin 126

estetické poškození 234

ethyleniminy 126

etická komise 115

etnická příslušnost 71

etopozid (VP16) 127

event (událost) klinické studie 116

everolimus 149

Ewingův sarkom/PNET 378

– terapie 381

exclusion criteria klinické studie 116

expanze lymfocytů infiltrujících

nádor 157

experimentální rameno klinické studie 116

explozivní metafáze 127

expozice chemikáliím 73

expozice slunci 73

extravazace 30

familiární adenomatózní

polypóza 34

farmakoekonomická analýza 106

farmakoekonomika 106

farmakologická kastrace 139

fáze klinického hodnocení nového

léku 116

febrilní neutropenie 205, 224

používaná antibiotika 225

růstové faktory 226

feochromocytom 328

terapie 329

FIGO systém 82

filtry do v. cava inferior 179

FISH 344, 357

fluciklovin 172

fludarabin 123

fluidoperikard 180, 217

fluidothorax 180, 216

fluorodeoxyglukóza 171

fluoroethyltyrosin 173

fluoro-L-thymidin 173

fluorouracil 124

flutamid 141

fondaparinux 206

fotemustin 125

fotoelektrický jev 133

frakcionace 134

fraktura 207

gamakamera 169

ganglioneuroblastom 400

ganglioneurom 400

gatekeepers 22

gefitinib 148

gemcitabin (GEM) 124

generační čas 121

genetická predispozice 71

genomová nestabilita 20, 23

genová imunoterapie 167

genová terapie 166

nežádoucí účinky 168

zaměřená na zvýšení citlivosti

nádoru 167

geny BRCA 33

geriatrická onkologie 100

geriatrické hodnocení 101

germinální nádory u dětí 382

– terapie 384

gestageny 142

gimeracil 124

gliomy mozku 245

Goldieho-Coldmanova hypotéza 131

Gompertzova křivka 120

grading 80

graft-versus-host disease 190

guidelines 117

gynekomastie u mužů 57

halichondriny 128

hamartomatózní polypózní syndromy 36

Harlekýn syndrom 400, 401

Helicobacter pylori 24

hemangiomy 41

hematogenní metastázy 30

hematologické malignity 343

hepatocelulární karcinom 274

HER2/neu tyrosinkinázové inhibitory 148

hereditární karcinom žaludku 36

hereditární syndromy 24, 32

histohomologní metastazování 39

HIV infekce 75, 337

Hodgkinův lymfom 371

– terapie 372, 387

– u dětí 385

homologní rekombinační reparace 134

horečka

– nádorového původu 56

– u pacienta po splenektomii 208

hormonálně dependentní nádor 139

hormonální terapie 73, 139

– dlouhodobé komplikace 232

– rezistence 143

hormon-responzivní element 139

hospicová péče 200

Hounsfieldova jednotka 66

hubnutí 56

hydroxyperoxycyklofosfamid 125

hydroxyurea 124

hyperfrakcionace 134

hyperkalcemie 57, 208

hyperpigmentace kůže 57

hypertermická intraperitoneální

chemoterapie 163

hyperviskozita 208

hypofrakcionace 134

hypoglykemie 57

hypokalcemie 57

hyponatremie 208

hypoxie 28

hypoxií indukovaný faktor alfa 28 Ch

chemobrain 94

chemoembolizace nádorů 178

chemofog 94

chemoprevence 19

chemoprofylaxe nádorů 75

chemoterapie 120, 130

adjuvantní a neoadjuvantní

(indukční) 130

aplikace 129

biologické předpoklady

účinku 120

citlivost buněk 121

dávkování 129

dlouhodobé komplikace 231

fertilita 236

intenzita dávky 129

– kontraindikace 131

– kožní toxicita 226

– kumulativní dávka 129

– kurativní (radikální, primární) 130

– léčebné režimy 129

– paliativní 130

– posouzení léčebné odpovědi 131

– relaps 121

– rezistence 129, 131

– vysokodávkovaná 130

chirurgická kastrace 139

chirurgická léčba a fertilita 236

chlorambucil 126

cholin 171

chromogranin A 258

chronická bolest 233

chronická lymfocytární

leukemie 353

chronická myeloidní leukemie 356

terapie 357

chronická únava 233

idarubicin (IDA) 126

idelalisib 149

ifosfamid (IFO) 125

IL-2 155

imatinib 149

imunita a kancerogeneze 50

imunitní cyklus 52

imunitní dohled 31

imunitní systém 31

imunoablativní léčba 186

imunodeficience 74

imunoeditace nádoru 31

imunohistochemické markery 39

imunologie nádorů 50

imunomonitoring 54

imunosuprese 74

imunoterapie 155

adoptivní buněčná 157

buněčná (celulární) 155

dlouhodobé komplikace 232

intratumorální 155, 159

kombinovaná 157

incidence nádorů 61

inclusion criteria klinické

studie 116

index komorbidity podle

Charlsonové 102

indikace chemoterapie 131

infekce 74

informovaný souhlas 115

inhibice (inhibitory)

– BCR-ABL 149

– BRAF 148

– CDK 27

– CDK 4 a 6 151

– cyklin-dependentních kináz 151

– depolymerizace 128

– DNA reparativních proteinů 150

– EGFR 148

– Hedgehog 149

– HER2/neu 148

– kontrolních bodů 156, 157, 159

– MEK 149

– mTOR 149

– PI3K 149

– poly(ADP-ribóza) polymerázy

(PARP) 151

polymerizace 127

proteazomu 151, 152

receptorů rodiny HER 146

ribonukleotidreduktázy 124

syntézy nukleových kyselin 121

– topoizomeráz 126

– transdukčních signálních

molekul 148

inhibiční léčba 141

inhibitory aromatázy 141

inkrementální poměr nákladů

a přínosů (ICER) 108

in situ hybridizace 40

interakce

– fotonů 133

– fotonů s hmotou 133

– neutronů 133

– záření alfa 133

– záření beta 134

interferon (IFN) 155

interkalační látky 126, 129

intervenční radiologie 70, 177

– historie 185

intraarteriální radioterapie 176

intrakraniální hypertenze 202

intravazace 30

invazivita a migrace 29

investigátor klinické studie 116

ionizující záření 72, 132

– biologické účinky 134

– deterministické a stochastické

účinky 135

– interakce s hmotou 133

– typy 132

– zdroje 136, 138

iRECIST 69

ireverzibilní elektroporace 181

irinotekan (IRI) 127

izolovaná končetinová perfuze 164 J

jaterní cirhóza 275 K

kachexie 198, 211

kamptoteciny 127

kancerogeneze 19, 38

genetické a epigenetické

změny 22

mnohastupňová 32

kapecitabin 124

Kaplanova-Meierova křivka 118

karboplatina (CBDCA) 125

karcinogeneze, virová 74

karcinoidní syndrom 332

karcinoidový syndrom 57

karcinom

– in situ 40

– medulární 41

– mucinózní 41

– ovaria 33

– prostaty 175

– prsu 33

– sarkomatoidní 42

– skirhotický 41

– štítné žlázy 173

– tlustého střeva 34

– ze žlázového epitelu 41

– z přechodného epitelu 42

kardiovaskulární onemocnění 233

karmustin (BCNU) 125

Karnofského index 82

kaspázy 28

kastrace 139

kašel 197

katétry pro chemoterapii 179

kladribin 124

klasifikace

– Ann Arbor 82

– Blackledge 82

– dle Clarka a Breslowa 82

– FIGO systém 82

– nádorů 40, 80

– podle Murphyové 82

– prognostických faktorů 82

– TNM 81

– výkonnostního stavu pacienta 82

klinické studie 115

– hodnocení 117

– podmínky 115

rizika a nevýhody účasti 115

výrazy používané ve statistickém

hodnocení 118

klinický benefit protinádorových

léků 108

klipy a značky 180

klonální divergence a selekce 131

klonální expanze 20

Knudsonův model dvou zásahů 21

koagulační poruchy 56

kobimetinib 149

kognitivní dysfunkce 94

kognitivní funkce starší

pacienti 103

kolekce tekutin 180

kolonoskopie 77

komorbidita starších pacientů

s nádory 102

kompetitivní léčba 141

komunikace s pacientem 96

– doporučení 98

– formy 96

– neverbální prostředky 96

– role lékaře a pacienta 96

komunikace s rodinou pacienta 97

kontinence 234

kontrastní látky 65, 68

– baryové 68

– gadoliniové 68

– jodové 68

– nežádoucí účinky 69

– ultrazvukové 69

kontrolní rameno klinické studie 116

kontrolovaný perorální příjem 212

korpuskulárně vlnový

dualismus 132

kortikoidy 197, 223

kostní dřeň 187

kouření 72

kožní toxicita 226

kritéria kauzality podle Bradforda Hilla 62

krvácení do dýchacích cest 208

krvácení do gastrointestinálního

traktu 208

kryoablace 180

kryokonzervace spermií 237

křehký pacient 101

kvalita života 104

– měření 104

ovlivňující faktory 104

pečovatelů 104

laktátdehydrogenáza 258

lapatinib 148

Larmorova frekvence 68

laserová ablace 181

L-asparagináza 128

látky s radiomimetickým

účinkem 127

leiomyom 41

leiomyosarkom 41

lenalidomid 129

letalita nádorů 61

leukaferéza 187

leukemie 41

– akutní lymfoblastická 343, 388

– akutní myeloidní 347, 388

– prolymfocytární 360

– z vlasatých buněk 362

leukocytóza 56

Li-Fraumeniho syndrom 36

limity dávek záření 67

lineární přenos energie 132

lipom 40

liposarkom 41

lomustin (CCNU) 125

lupus erythematodes 258

lymfatické uzliny 161

– sentinelová 284, 318

– tříselné 296

lymfedém 235

lymfogenní metastázy 30

lymfomy 57

Lynchův syndrom 34

mafosfamid 125

magnetická rezonance 68

makrofágy 52

maligní lymfogranulom 371

maligní nádor

– získané znaky 24

– znaky umožňující vznik 22

– z pochvy periferních nervů 42

malnutrice 161, 210

– starších pacientů 103

mammografie 65

manitol 69

MASCC skóre 224

matrixové metaloproteinázy 30

medicína založená na důkazech (EBM) 115, 117

medicínská inoperabilita 160

mechanická a chemická iritace 74

melanom 36, 42, 316

– terapie 318

melfalan 126

Mendelovská dědičnost 32

merkaptopurin 123

Merkelův karcinom 332

metabolismus léků u starších

pacientů 103

metajodbenzylguanidin 170, 174

metastatická kaskáda 28 metastatická kolonizace 30 metastazování 39

metastázy skeletu 174

methotrexát 122

Mezinárodní klasifikace nemocí 80

mezoteliom 255

– terapie 256

migrující tromboflebitida 56

mikrobiom 157

mikrometastázy 30

mikrotromby 30

mikrovlnná ablace 181

miltefosin 128

miniinvazivní onkochirurgické

výkony 164

mitomycin C 126

mitotan 129

mitotické jedy 127

mitoxantron 126

mnohočetná endokrinní

neoplazie 36

mnohočetná léková rezistence 131

mnohočetný myelom 365 – terapie 366

mobilita končetin 235

molekulárně genetická analýza 40

molekuly signalizující

poškození 52

monitor klinické studie 116

monoklonální protilátky 144, 156

– nežádoucí účinky 156

mortalita nádorů 61

mukolytika 197

muskuloskeletální změny 234

mutace 23

BRCA1 a BRCA2 34

MUTYH-asociovaná polypóza 35

myasthenia gravis 57, 258

Mycosis fungoides 369

myeloablativní léčba 186

děložního těla 290

endokrinních žláz 328

extrahepatálních žlučových

cest 276

– gastroezofageální junkce 263

– gestační trofoblastické 297, 298

– gynekologický 287

– hlavy a krku 247

– jater 274, 276, 397, 398

– jícnu 260, 261

– kolorektální 265, 268

– kůže 314, 315

– ledvinné pánvičky a ureterů 302

– mediastina 251

– močového měchýře 302

– neuroendokrinní 332, 334

– neznámé primární lokalizace 335

– ovaria 287, 289

– pankreatu 272, 273

– penisu 312, 313

– plic 251, 252, 253, 254

– pojivové tkáně 320

– prostaty 305, 307

– prsu 280, 283

– renální 299, 300

– respiračního systému 251

– slinných žláz 248

– s nejasným origem 335

– štítné žlázy 329, 331

– thymu 257, 258

– trávicího systému 260

– u dětí 377

– urologický 299

– vaginy 294, 295

– varlat 309, 311

– vulvy 295

– žaludku 263, 264

– žlučníku 276, 278

nádorová biologie 19

nádorová obstrukce a perforace 206

nádorové antigeny 51

nádorové markery 87, 252, 258, 382 – benigní příčiny elevace 88

hodnocení hladin 89

nádor/karcinom

– anální 271

– centrálního nervového

systému 243, 245, 393, 396

– děložního hrdla 292, 293

indikace k vyšetření 87

prognostický význam 88

nádorový supresor 21

charakterizace 21

p53 28

nádorový zánět 24

nádory – benigní 38

definice 38 – epitelové 41

– germinální 43

– krvetvorné a lymfoidní tkáně 41

– maligní 38

– mezenchymové 40

– nejistého biologického

chování 39

– neuroektodermové lišty 42

– smíšené 43

– vyššího věku 100

– z mezotelové výstelky 42

NaF 173

Národní onkologický registr 63

Národní program screeningu

karcinomu děložního hrdla 78

Národní program screeningu

karcinomu prsu 77

Národní program screeningu

kolorektálního karcinomu 77

nativní vyšetření 66

natural killer lymfocyty 52

nefrakcionovaný heparin 205

nefroblastom 409

nespecifické imunomodulační

látky 155

nesteroidní antiandrogeny 141

neuroblastom 400

– terapie 402

neuroendokrinní tumory 42, 174

neurofibrom 42

neuron-specifické enoláza 258

neuropatie 221

neutrofily 52

nevaskulární intervence 179

– diagnostické 179

paliativní 184

neverbální prostředky

v komunikaci 97

névocelulární névy 42

nevolnost 222

Nijmegenský syndrom 75

nilutamid 141

nitrózourea, deriváty 125

nízkomolekulární kinázové

inhibitory 146

N-mustard 125

non-Hodgkinovy lymfomy 370

nonhomologní end-joining 134

normofrakcionace 134

nová antikoagulancia 206

nové antiandrogeny 141

nukleární medicína 169

konvenční (SPECT) 169

– onkologická diagnostika 169

– v onkologické léčbě 173

nukleární MR 68

nutrice 209

– farmakoterapie v nutriční

péči 213

nutriční a energetické substráty 210

nutriční grading 212

nutriční intervence 212

nutriční screening 211

obezita 72

obrat proteinů 211

odhad očekávaného přežití 100

ochota platit (WTP) 108

okultní krvácení do stolice 77

olaparib 151

oligonukleotidy 167

omega-3-polynenasycené mastné

kyseliny 210

onkofertilita 236

onkogeny 20

charakterizace 20

RAS 26

onkochirurgie 160

– celková rizika u operanta 161

– indikace v onkochirurgii 163

– miniinvazivní chirurgické

metody 164

– orgánová rizika u operanta 162

– profylaktická 164

– předoperační a perioperační

péče 161

– speciální techniky 163

onkologická léčba

– adjuvantní 113

– hodnocení účinnosti

(endpoints) 114

– modality 113

–

neoadjuvantní 113

– paliativní 113

onkologická ostražitost

(awareness) 86

onkolytické viry 159

operabilita, onkologická 160

opioidy 197, 218

orgánové transplantace 75

osimertinib 148

osteosarkom 403 –

terapie 404

oteracil 124

otoky 211

oxaliplatina (OXP) 125

oxazafosforiny 125

oxfordský systém klasifikace

úrovně důkazů 119

oxygenoterapie 196

P

pacient v terminálním stavu 199 – paliativní sedace 200

paklitaxel (TXL) 128

palbociklib 151

paliativní léčba 195

– indikace 195 –

symptomatická 196

paliativní péče 195

– spirituální aspekty 199

panitumumab 148

pankreatitida, dědičná 36

paraneoplastická karcinomová polyartritida 57

paraneoplastické endokrinopatie 57

paraneoplastické syndromy 56

paravazace 226

parenterální výživa 213

patologické fraktury 207

patologie nádorů 38

pazopanib 150

péče o umírajícího pacienta 199

pemetrexed (MTA) 123

pentostatin 123

peptid-receptorová radionuklidová

léčba 174

performance status 82

periferní kmenové buňky 130

periferní neuropatie 235

perikardiální výpotek 208

perioperační chemoterapie 113 peritonektomie 163

perkutánní ablace tumorů 180

personalizace onkologické

léčby 152

pertuzumab 148

platina, deriváty 125

pleurální výpotek 197

pneumotoxicita 233

počítačová tomografie 66

pohlaví 71

pohybová aktivita 214

poločas přeměny 133

polypragmazie u starších

pacientů 103

pomerančová kůže 282

populační přežití 62

posttraumatická stresová

porucha 94

poškození struktury a funkce

nukleových kyselin 124

pozitronová emisní tomografie

(PET) 170

– karcinom prostaty 171

prebiotika 210

prediktivní biomarkery 152

PRETEXT klasifikace 398

prevalence nádorů 61

prevence onkologických

onemocnění ovlivněním

behaviorálních faktorů 95

Preventative Service Task

Force 117

primitivní neuroektodermální

tumor 378

probiotika 210

productivity costs 107

programy s rozšířeným přístupem

k léku 116

projasnění 65

projekce snímku 65

prokarbazin 129

proliferační (růstová) frakce 120

prolymfocytární leukemie 360

prostatický specifický antigen 78

prostatitida 24

protinádorová imunita 52

protinádorové vakcíny 155, 158 –

nežádoucí účinky 159

protoonkogen 21

přenos genů 166

přežití bez progrese (PFS) 114, 117

přežití bez recidivy (DFS) 114

přímé a nepřímé náklady 107

příznaky nádorových

onemocnění 84

PSMA ligandy 172

psychologická a sociální péče 198

psychoonkologie 93

psychosociální izolace starších pacientů 103

psychosociální stres 93

pupečníková krev 187

pyrimidinová analoga 124

Q

QALY (quality adjusted life year) 107

R

radiační kastrace 139 radiační ochrana 67

radioaktivní jod 173

radiobiologie nádorových

tkání 134

radioembolizace 178

radiofarmakum 169

radiofrekvenční ablace 181

radioimunoterapie 175

radionuklid, aktivita 133

radionuklidy 136

radioterapie

– 3D konformní techniky 136

– brachyterapie 136

– časné a pozdní reakce zdravých

tkání 135

– historie léčby 132

– ovlivnění fertility 236

– paliativní 136

– protonová 137

– radikální (kurativní) 136

– řízené obrazem (IGRT) 136

– s modulovanou intenzitou svazku

(IMRT) 137

– teleterapie 136

raltitrexed 123

ramucirumab 150

randomizace 116

reakce štěpu proti nádoru 186

receptorová rodina HER 146

RECIST, RECIST 1.1 69 red flags 85

registrace nového léku 117

regulace buněčného cyklu 26

rehabilitace 229, 230

relativní biologická účinnost 133

rentgenky 136

rentgenové záření 67

replikační potenciál 27

reprodukční ochrana 237

retinoblastomový protein 26

rezistence na chemoterapii 131

ribociklib 151

rizikové faktory 71

robotická chirurgie 164

růstové faktory 25

sarkom – Ewingův 380

– kostí 320, 321

– měkkých tkání 322, 324, 326, 406, 408

sarkopenie 209

starších pacientů 103

scintigrafie

nádory štítné žlázy 170

skeletu 170

somatostatinových receptorů 170

screening 77

cervikální 78

kolorektálního karcinomu 77

mammografický 77

pacientů s jaterní cirhózou 78

plicního karcinomu 78

sdělování špatných zpráv 97

selektivní intraarteriální

radioterapie 176

selektivní modulátory

estrogenových receptorů

(SERM) 141

sentinelová uzlina 161, 164, 284, 318

sexuální poruchy 94

schwannom 42

sinusoidální obstrukční

syndrom 190

sipping 213

skiagrafie (snímkování) 65

skiaskopie (prosvěcování) 65

smíšené nádory 43

smysly, poruchy 235

sociální interakce 96

solidní nádory z lymfoidních

a krevních buněk 41

solubilní VEGF decoy receptor 150

somatostatinové receptory 172

spiknutí ticha 98

spinaliom 314

spontánní mutace 19

sporadický nádor 19

staging nádorů 81

starší pacienti s nádory 101

Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) 115

stenty a stentgrafty 178

stereotaktická radiochirurgie 137

stomie 234

streptozotocin (streptozocin) 125

stupeň diferenciace nádorů (grading) 80

sunitinib 150

survivorship plan 229

symptomatologie nádorů 84 syndrom(y)

– dědičného karcinomu prsu a vaječníků 33

– dědičného karcinomu tlustého

střeva 34

– familiárního výskytu

mnohočetných dysplastických

névů a melanomu 36

– horní duté žíly 202

– chromozomální nestability 37

– intrakraniální hypertenze 201

– míšní komprese 203

– nádorového rozpadu 204

– nepřiměřené sekrece

antidiuretického hormonu 57

syntéza proteinů 128

T

TALEN 167

talkáž 217

tamoxifen 141

tamponáda srdce 208

taxany 128

tegafur 124

tekutá biopsie 87, 89

– klinické aplikace 89

telomeráza 27

telomery 27

temozolomid 129

temsirolimus 149

tenipozid 127

tenkojehlová aspirace 179

teorie 3E 50

teorie dvou zásahů 32

teranostika 173

testosteron 140

thalidomid 129

thioguanin 123

thiotepa 126

tipiracil 124

TIPS 179

tkáňový váhový faktor 133

T lymfocyty

– s chimérickým antigenovým

receptorem 158

– s monoklonálním T buněčným

receptorem 157

TNM klasifikace 81

tomoterapie 137

topoizomerázy 126

topotekan 127

trabektedin 126

trametinib 149

transkripční faktory E2F

a SMAD3 26

translokace 22

transplantace krvetvorných

buněk 187

– alogenní 157

– dlouhodobé komplikace 231

–

indikace 188

– nežádoucí účinky 188

– období po transplantaci 189

–

vlastní převod 189

transport 30

transpozice ovarií 237

trastuzumab 148

trifluridin 124

trombocytóza 56

tromboembolická nemoc 205

trombolýza 179

trombospondin-1 28

trombotické komplikace 56

Trousseaův syndrom 56

tvorba elektron-pozitronových

párů 133

ulcerózní kolitida 24

ultrazvuk 67

únava 233

únik nádoru před imunitou 54

urologické nádory 299

úzkost 94

vaskularizace tumoru 66

vaskulární endoteliální růstový

faktor (VEGF) 28, 55

vaskulární intervence 178

vegetariánská strava 72

věk 71

věková standardizace 61

věkově specifická incidence (mortalita) 61

vektory 166

vemurafenib 148

venookluzivní nemoc jater 190

vinblastin (VBL) 127

vinca alkaloidy 127

vindesin 127

vinflunin 128

vinkristin (VCR) 127

vinorelbin 128

viry 74

vismodegib 149

vitamin D 210

vláknina 210

volná DNA 89 von Hippelův-Lindauův syndrom 37

výpotky 215

vysokodávkovaná chemoterapie (HD-CHT) 130

– s transplantací krvetvorných buněk 186

vysokoúčinná antiretrovirová

terapie (HAART) 337

vyšetření, diagnostická 40

vyšetřovací protokoly 66

výživa, laboratorní ukazatele stavu 211

Warburgův efekt 30

warfarin 206

wash out 66

WHO performance status 83

Wilmsův nádor 409

– terapie 412

zadavatel klinické studie 116

zástava krvácení 179

vaginální intraepiteliální

neoplazie 294

varovné signály 85

zastření 65

zdvojovací doba – doubling

time 134

změny počtu krevních elementů 56

znaky maligního nádoru 19

zobrazovací metody 65

zpracované maso 72

ztráta heterozygotnosti 22

zvracení 222

životní riziko vzniku nádorů

(lifetime risk) 62

životospráva 230

životní prostředí 71