Melanomda hedefe yönelİk tedavi Prof.Dr.Emel BÜLBÜL BAŞKAN Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bursa
Sunum planı • Melanom tedavisinin geçmişi • Gen hedefli tedavi • İmmunoterapi • Kombinasyon tedavileri
Melanom tedavisinde adım taşları • 1800-1950: Melanomun erken dönemi
Hastalığın keşfi ve cerrahi tedavi prensiplerinin belirlenmesi
Kanser tedavisinde iki önemli aşama 1950-1960: İmmün sistemin rolünün keşfi • • Genomik olarak hedefleyen ajanlar MutantPatoloji, tümör hücrelerinin hedeflenmesi • •1970’ler: lokal ve sistemik tedavilerin keşfi • • İmmunoterapi 1980-1990:Cerrahi ve immünoterapide küçük adımlar • Konağın kendi immün yanıtının yeniden düzenlenmesi • 20.yy.:Melanom genetiğinde DNA’nın ayak izleri
Lee C et al. Clin Dermatol 2013,31:141-7.
• 65 yaş üzeri melanom hastalarının %20’si metastazlarla
başvurmakta • Metastatik melanomun 5 yıllık survisi erkeklerde %8 vs. kadınlarda %25 ort. 6 ay • Subkutan ve lenf metastazı > akciğer met > viseral met ±yüksek LDH • 5 yıllık survi %69 %9-19
Gen hedefli tedavi
KIT/RAF/ERK yolağı ve melanomda tedavi hedefleri
Deri, güneş BRAF %60 hasarlı, kronik değil NRAS %10 Deri, güneş hasarlı
KİT %25 BRAF %5
Mukoza
KİT %39 NRAS %5
Akral
KİT %36 BRAF %15 NRAS %10
Uveal
GNAQ
BRAF İNH:Vemurafenib FDA onayı: 8.2011, 950mgX2/g, p.o. • BRAFV600E mutasyonlu metastatik melanom Metastatik MM ortalama yaşam süresi 6-10 ay
vemurafenib 18 ay
Hızlı etkinlik ancak etkinlik zamanla azalır, uzun süre
kullanımında direnç
BRAF İNH: Dabrafenib • • • • • • • •
BRAF kinaz INH (FDA Mart 2013) 150 mgx2/g BRAFV600E mutasyonlu metastatik melanom Beyin metastazlarına etkili (yaşam suresi < 5 ay /12 ay) Etkinlik 2 hf sonra başlar Nörotoksik; kan/beyin barierini geçmemek üzere sentez edilmiş Beyin makrometazlar kan-beyin bariyerini bozar wild-tip BRAF etkisiz Güvenlik ve etkinlik vemurafenib ile kıyaslanabilir: fotosensitivite yok ancak yüksek ateş daha fazla Dabrafenib rezistansı : ort 5.5 ay
Current Opinion in Pharmacology 2015, 23:68â&#x20AC;&#x201C;73
J Am Acad Dermatol 2014;71:217
Yan etkiler: SCC (%20-30), KA (%10), verrü, akneiform erupsiyon,
folliküler hiperplazi, palmar/planter hiperkeratoz, pannikülit, alopesi, şiddetli fotosensitivite, eklem ağrısı Tüm deri döküntülerinin görülme oranı %68 İleri yaşta, ilk 3 ay ve az güneş gören alanlar
J Am Acad Dermatol 2015;72:809-15
J Am Acad Dermatol 2015;72:221-36
İkincil deri tümörleri niçin oluyor? BRAF’ı inhibe ederken ERK sinyalini indükler RAS mutasyonları indüklenir c-RAF sinyal yolu artar
¯ İkincil deri tümörleri gelişimi RAS mutasyon testi ile SCC’ye yatkın kişiler
belirlenip dikkatle takip edilmeli
BRAF İnh. Direnci
Intrinsik direnç Edinsel direnç
Johnson DB, et al. J Clin Oncol. 2015;33. Abstract 9008.[1
BRAF direncinin รถnlenmesi
MEK İnhibitörleri • TRAMETİNİB (Mekinist) Mayıs 2013’de endikasyon aldı • Metastatik veya cerrahiye uygun olmayan ve BRAF mutasyonlu • • • • • •
olgularda Cobimetinib-nonkompetitif inhibitör 2 mg/gün i.v. 2 haftada bir Daha önce BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen ve dirençli olgularda etkisiz BRAF- inh naiv hastalarda verilmeli Kombinasyon tedavisi tek başına BRAF inh. daha etkili NRAS mutasyonlu melanomda da etkin
Yan etkileri Epidermal büyüme faktörü reseptör inhibitörlerine benzer yan etki profili %46-78 arasında deri döküntüleri
KİT İnhibitörleri Imatinib (Gleevec-Novartis) 400-800 mg/g p.o. iki faz II çalışmada cevap oranları %16-23 akral ve mukozal melanomda etkili Sunitinib (Sutent-Phizer) Nilotinib (Tasigna-Novartis) Dasatinib (Sprycel-BMS) Masitinib (AB Science)
GHYT+GHYT MEK İNH. ve kombine tedavileri TRAMETİNİB + Dabrafenib (Ocak 2014) FDA tarafından ilk onaylanan kombinasyon
MEK +BRAF inh:
• • • •
BRAF Inh direnç gelişimi Tedavi cevabı ve yaşam süresi (6 ay vs 11 ay) Deri tm minimalize (SCC: %20 vs %3) Oküler toksisite European Journal of Cancer (2014) 50, 406– 410
BRAF VE MEK İNHİBİTÖRLERİNİN TEK BAŞINA BRAF İNHİBİTÖRLERİ İLE ETKİNLİK KARŞILAŞTIRILMASI
IMMUNOTERAPÄ°
İmmunoterapİ Fizyolojik immun kontrol-noktalarının inhibisyonu,
immun sistemin uyarımına göre daha etkin tedavi biçimleridir
Dr Peter Hersey Professor of Melanoma Biology University of Sydney
HDIL-2 • 1998 yılında endikasyon aldı • 600,000 or 720,000 IU/kg IV 8 saatte bir 14 doza kadar • İkinci tedavi 6-9 gün sonra, 6-12 hft bir tekrar • %6 tam, %10 kısmi yanıt • T- hücre aktivasyon ve proliferasyonunu sağlar • Düşük dozlarda etkisiz • Yüksek dozlarda uzun süreli remisyon sağlasa da ciddi organ
toksisitesi ! Sistemik inflamatuvar sendrom, ARDS • NRAS mutant melanomda etkili*
*J Immunother. 2012 January ; 35(1): 66–72.
CTLA-4 Inhibisyonu
T hĂźcre biyolojisi
İmmün yanıtın düzenlenmesi
Kontrol noktasÄą inhibitĂśrleri
CTLA-4 Inh -İpilimumab • En az 5 yıllık survi sağlayabilir • 10 mg/kg üç haftada bir 4 kez • Tedavisiz survi mümkün • Cevap oranı %15 • Kolit, hepatit, hipofizit vb. yan etkiler • İki yıla uzayan etkinlik
Ä°pilimumab
PD-1 İnhibisyonu PD-1 “programlanmış hücre ölümü-1” , T hücre yüzey molekülü; immun kontrol noktalarından biri; normal dokuları koruyabilmek için aktive T hücrelerini durduracak kritik sinyaller oluşturur
PD-1’e karşı geliştirilmiş insan IgG4 monoklonal Ab
İmmunoterapi Ajanları İpilimumab
2 FAZ 3 çalışmada OS iyileşme Nivolumab: anti PD-1 antikoru
Faz bir çalışmada 2 yılda %48 ve 3 yılda %41 OS Pembrolizumab: anti-PD-1 antikoru Cevap oranı %41 Anti-PD-L1 araştırılmakta
BioMed Research International Volume 2015, Article ID 851387, 16
İmmunoterapide yeni cevap paterni İpilimumab çalışmaları regresyondan önce progresyon
gösterdi RECİST kriterlerine göre başarısızlık? Yeni tedavilerde progresyon her zaman kötü değil
Ä°mmun iliĹ&#x;kili cevap kriterleri- irCR
RECIST ve irCR KRİTERLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI 10 cm lezyonu olan hastada tedavi ile lezyon 4 cm küçülürken bir
adet 1 cm lezyon oluşur RECIST: tümör ilerledi irCR: 10-4+1-7 cm <10 cm kısmi yanıt Hastaların %5înde miks patern yanıt mevcut
İmmün ilişkili advers olaylar Kolit Hipofisitis Hepatit Deri döküntüleri Pnömonit
Aktif T hücrelerinden salınan sitokinlere bağlı
İmmün ilişkili advers olayların başlama süresi
Advers olayların insidansı İpilimumab 10 mg/kg ile %25 hastada grade 3-4 advers olay,
deri döküntüsü %0-4 GI %8-23 hepatit %3-7 hipofisitis %1-5 Nivolumab ile doz sınırlandırıcı kolit daha az ancak grade 3 pnömonit daha fazla Vitiligo gelişmesi iyi yanıt göstergesi
Endokrinopatilerin tedavisi
İmmün ilişkili gastrointestinal olayların tedavisi
Kombinasyon tedavileri
Kombinasyon tedavileri • BRAFi tedavi ile melanoma tümör antijenlerinin • • • •
upregulasyonu ve antijene özgü T hücre tanınırlığının artışı BRAFi tedavisi ile TIL miktarında artış T hücrelerinin MAPK yolağı ile paradoksal aktivasyonu BRAFi ile BRAF ilişkili tümör baskılayıcı etkinin ortadan kalkması BRAFi ve MEKi ile melanomda PD-L1 ekspresyonunun azalması
Kombinasyon tedavileri • Sıralama? Doz? Aralıklı tedavi? • Yan etkilerin artışı? • Birbirinin etkinliğini azaltma?
J Clin Oncol 2014; 2248-54
HYT+ IMMUNOTERAPİ Erken dönem ve yavaş ilerleyen
metastatik melanomda ipilimumab Yüksek tm yükü varsa vemurafenib Preklinik tedaviler, hedef tedavilerin aktif immün sistem ile birlikte
en iyi çalıştığını göstermiştir
Vemurafenib ve ipilimumab kombinasyon çalışması şiddetli
hepatotoksiste nedeniyle durduruldu İpilimumab (+) sonra Vemurafenib ya da vemurafenib + sonra ipilumumab ardışık tedavi Cancer Invest. 2014 May;32(4):144-9.
İMMUNOTERAPİ+İMMUNOTERAPİ CTLA-4 İnh + PD-1 İnh İpilimumab ve Nivolumab kombinasyonu • Kombine kullanım cevap oranları monoterapi • • • •
değerlerinden daha yüksek Cevap hızı da monoterapilerden kesinlikle farklı Hızlı ve yüksek veya tam cevap Yan etkiler standart protokolle kontrol edilebilir; tedaviye bağlı ölüm görülmemiş ORR %59 vs %11 Tedaviyi kesmeyi gerektirecek yan etki oranı %47
N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):122-33.
NRAS mutant melanomda tedavi
Curr. Treat. Options in Oncol. (2015) 16: 15
İmmunoterapi
HYT
Güçlü yönleri: Uzun süreli cevap Uzun süreli survi
Güçlü yönleri: Tedavi altında uzun süreli cevap Tedavi altında uzun dönem survi Yüksek cevap oranları Hızlı etki başlangıcı
Zayıf yönleri: Düşük cevap oranı Gecikmiş cevap İmmün ilişkili toksisite Cevap verenler öngörülemez
Zayıf yönleri: Devamlı, günde iki kez doz 6-8 ayda direnç kazanabilir Tedavisiz süregen yanıt nadir
Süregen etkinlik kanıtı İpilimumab ile %20 hastada 10 yıla kadar uzun dönem survi HDIL-2 ile %10 hastada 10 yıla kadar remisyon
Süregen etkinlik kanıtı Survival verileri yetersiz
Tümör mikroçevresinin incelenmesi Dominan inhibitör yolakların belirlenmesi Tümörün kendisinde ve kenarlarında –
PD-L1 ekspresyonuna T hücre infiltratına göre analiz edilmesi
Tümör kenarında CD8+ yoğunluğu
PD-1 ve PD-L1 yoğunluğu CD4 yoğunlugu kötü prognostik faktör
Melanom kanserin adını kötüye çıkaran bir tümördür George Canellos, Dana-Farber Cancer Institute