Dermatolojide Alan Kanserizasyonu ve Aktinik Keratoz Dr. Selma Emre Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji AD
Epidemiyoloji: • Hayat boyu AK görülme riski %50 • Yaşla prevalans artar Prevalans oranları • Avustralya’da erişkinlerde %40-60 (60-69 yaşlar arasında E: %83, K: %64) • Kuzey yarımküre’de %11-25 (>70 yaş E:%34.1, K:%18.2)
• Erkeklerde kadınlardan fazla • Organ transplant alıcılarında AK riski 100-250 kat ↑
Etyopatogenez: • UV: En önemli sorumlu • Gen mutasyonları - TP53 AK ile ilişkili en sık mutasyon -HRAS, BRM, PTCH1 AK ların SCC ye ilerlediği geç evrelerde • İmmun supresyon • Deri tipi (Fitzpatrick I ve II) • Enfeksiyonlar • İnflamasyon • Yaş • Mesleki maruziyetler (açık alanda çalışmak), • Fotosensitizan ilaçların kullanılması • Xseroderma pigmentozum gibi genetik hastalıklar
Alan kanserizasyonu •Lezyonsuz deride displastik keratinositler ve preklinik lezyonlar •Epitelyal karsinogenezisin ilerlemesine olanak sağlayan •Genetik olarak değişikliğe uğramış epitelyal hücrelerin oluşturduğu alanların varlığı .…ALAN KANSERİZASYONU •Bu alanlar gelecekte bir tm oluşumu için belirlenmiş alanlardır
Cancer Res. 2003;63(8):1727-30.
• İlk kez 1953 te Slaughter ve ark • Skuamöz hücreli tümörlerde • Bir alandaki subklinik odaklar, görünür AK’lardan 10 kat fazla Alan kanserizasyonu kavramı ile: - Primer tm çevresinde histolojik değişiklikler - Tm hücrelerinin metastazı ile oluşmayan birbirinden bağımsız multipl kanserler - Primer tümörün cerrahi eksizyonundan sonra lokal rekürrensler
Klinik tipler: • Klasik • Hipertrofik • Atrofik • Pigmente • Kornu kutaneum • Aktinik keilit
Indian J Dermatol 2014;59:41-8
Tanı: • • -
Klinik muayene Multipl AK ile birlikte Pigmentasyon bozuklukları Solar lentigo Deri dokusunda değişiklikler Derin ve yüzeyel çizgiler Telenjektaziler Kserozis Solar elastoz
varlığında tanı: Alan Kanserizasyonu kabul edilir
Ne zaman biyopsi? İnvaziv SCC şüphesi olan lezyonlarda Çapı 1 cm den büyük lezyon İndurasyon Kanama Ülserasyon İnflamasyon Hızlı büyüme Palpasyonla ağrı Uygun tedaviye rağmen yanıtsız veya 2-3 ay gibi kısa sürede nüks eden • Hiperkeratotik ve hipertrofik lezyonlar • • • • • • • • •
JEADV 2014 ;28(9):1141-9
Histopatoloji:
http://dermpathmadesimple.blogspot.com.tr/2010/09
Ak 2007 de kendi içinde 3 evreye ayrılmıştır
Eur J Dermatol 2014; 21: Suppl. 1
Dermoskopi:
• • • • •
Yüzeyel kepeklenme/ skuam (%79.4) Yalancı ağ yapısı / çilek paterni (%73.5) Hedef benzeri görünüm (%55.9) Rozet işareti (%38.2) Fissür, çatlak ve milia benzeri kistlerin yokluğu
•Actas Dermosifiliogr.2011;102:623-6 •JDDG 2007; 5: 970-6
Prognoz: • Persistans • Regresyon: 1 yılda %20-25 • SCC’ye ilerleme: %0.075-16 *** >5 AK olan kişilerde SCC riski relatif olarak artmıştır *** SCC’lerin %90 kadarı AK’lardan gelişir *** AK’ lar SCC’ nin preinvaziv formu *** Dünyadaki en yaygın karsinoma Curr Probl Dermatol 2015; 46:14-9.
Tedavi: AK’ların tedavi edilmesi, deri kanseri riski?? • Klinik ve histolojik özellikler • Hastanın subjektif yakınmaları • Hayat kalitesine etkisi • SCC’ dönüşüm açısından takip gerekliliği Amaç: - Primer koruma: Güneşten korunma bilinci - Sekonder korunma: AK’ ların erken tedavisi *** SCC riskinin azaltılması
Tedavi iki başlık altında toplanır: 1- Lezyona spesifik tedaviler • Kriyoterapi • Cerrahi eksizyon, shave eksizyon ve küretaj • Lazer 2- Kanserizasyon alanını hedefleyen tedaviler • Güneşten korunma • Topikal 5- flourourasil (5-FU) • İmiquimod, resiquimod • Diklofenak jel • İngenol mebutate
Lezyon spesifik tedaviler: • Klinik olarak görülebilir, izole, • Az sayıda lezyon (<10) • Fokal, ablatif uygulamalardır
Kriyoterapi İzole ve az sayıdaki lezyonlarda ilk seçenek Hızlı ve ucuz Uygulamada bir standart yok Tek uygulama ile 3 aylık süre sonunda tam temizlenme donma-çözülme süresi <5 sn %39 >5 sn %69 >20 sn %83* • Temizlenmiş lezyonlarda 1 yıl sonra nüks %72 • Kalın lezyonlar kriyoterapiye dirençli • • • •
*Int J Dermatol 2004;43:687–92 JEADV 2014;28(9):1141-9
• Multipl Ak olan 13 hasta, benzer özellikte 2 şer lezyon • Tek seans kriyoterapiden 30 gün sonra bx • Biyopsi yapılan lezyonlarda -keratinosit atipisi -stratum korneum ve epitel kalınlığı -lenfosit infiltrasyonu azalmış ***krioterapi AK tedavisinde etkili An Bras Dermatol 2015; 90(3):384-9.
Cerrahi eksizyon, shave eksizyon ve küretaj: • Ak tedavisinde ilk seçenek değildir • Hiperkeratotik, tedaviye dirençli, invaziv SCC şüphesi olan lezyonlarda • Genellikle elektrodesikasyon ile birlikte • Kür oranları? • Anestezi gerektirmesi dezavantajı Potansiyel yan etkiler: • Skar • Enfeksiyon • Pigmentasyon bozuklukları • Anesteziye bağlı yan etkiler
J Dermatol Case Rep 2015;2: 29-35
Lazer tedavileri İzole ve az sayıda lezyon Ablatif Er:YAG ve CO2 etkili1 Nonablatif Er:YAG ve CO2 etkili değil2 Çalışma yok Yan etkiler: eritem, ağrı, irritasyon, kaşıntı, ödem, sekonder enfeksiyon • Yüksek maliyet ve özel eğitimli personel gerektirmesi dezavantaj • • • • •
1J 2J
Oral Maxillofac Surg. 2007 Jun;65(6):1135-9. Am Acad Dermatol. 2011;65(2):349-56.
Alan Hedefli Tedaviler: • Görünen lezyonlar • Subklinik lezyonlar
5-FU Primidin analogu, antineoplastik ajan 1970’ de AK tedavisinde FDA onayı Timidilat sentetaz inhibisyonu ile; DNA sentezini bozar Özellikle BT da hızlı çoğalan AK hücre proliferasyonunu bozar, hücre ölümü • Bir seferde uygulama alanı 500cm2’yi geçmemeli • • • • •
Mevcut formlar: • %5, 5-FU krem günde 1 kez, 2-4 hafta • %0.5, 5-FU krem günde 1 kez 12 hafta (Amerika) • %0.5, 5-FU+ %10 salisilik asit (Actikerall® sol) 12 haftaya kadar Etkinlik: • %5 ve %0.5 kremlerin etkinliği benzer, %0.5 kremde yan etkiler daha az1 • %0.5, 5-FU+ %10 SA kombinasyonu, 6 haftalık tedavi ile krioterapiden daha etkili (%62.1 ye karşı %41.9) rekürrens oranları daha düşük (%39.4 e karşı %84.8) 2 1Int
J Dermatol 2009; 48(5): 453-63 2015; 29: 881–889
2JEADV
• Randomize, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü çalışma • Günde 2 kez, 4 hafta • Tek seans 5% 5-FU krem • 2.6 yıl takip • AK temizlenme oranı ↑ (p<0.001) • Spot tedavi ihtiyacı ↓ (p<0.01)
Yan etkiler: • Uzamış eritem • Kaşıntı, Ağrı • Ülserasyon / erozyon • Sekonder enfeksiyon • Hiperpigmentasyon / depigmentasyon Dezavantajları: • Uzun tedavi süresi • Teratojenite • Yüksek rekürrens oranları • Geniş alanlarda kullanımda sistemik toksisite riski
İmikimod: • • • • • • •
TLR agonisti, immun yanıt düzenleyici TLR-7 indüksiyonu ile sitokin salınımı Antiviral ve antineoplastik etki %5 ve %3.75 krem AK tedavisinde 2004 te FDA onayı %5 krem haftada 2 kez, 4 hft aralıkla 4 haftalık 2 kür %3.75 krem her gece 2 hft aralıkla 2haftalık 2 kür
J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Oct 28. doi: 10.1111/jdv.12782.
İmikimod: • Tedavi başlangıcında lezyon sayısında artma • Lokal reaksiyonlar, pruritus, yanma, eritem, ödem, ağrı, kuruluk, deskuamasyon, erozyon ve ülserasyonlar • Myalji, bulantı ve halsizlik gibi sistemik reaksiyonlar • İmmunsupressif tedavi alanlarda dikkatli kullanılmalı
• 5-FU günde 2 kez 2-4 hft • İmikimod krem 2kez/hft, 16 hft Total AK sayısında azalma: - 5-FU ile %94 - İmikimod ile %64 Tam temizlenme: - 5-FU ile %84 - İmikimod ile %24
Resikimod: • Faz 3 çalışmaları devam eden immun modulatör • TLR-7 ve 8 agonisti • Sitokin salınımı (IL-12 ve TNF alfa) imikimoddan fazla
• Haftada 3 kez, 4 hft kullanım, 8 hafta bekleme • Toplam kür oranları: - %0.01 jel ile %74.2 -%0.03 jel ile %90.3 • En sık yan etki lokal irritasyon
Diklofenak jel: • COX-2 inhibitörü NSAİİ • %2.5 hyaluronik asit içinde %3 diklofenak sodyum UVB insan cildinde COX-2 expresyonunu indükler, sonuçta: Araşidonik asit Pg üretimi BCC, SCC oluşumu • Etki mekanizması: - COX-2 inhibisyonu - Apoptozun induksiyonu - Anjiogenez inhibisyonu • Yüzeyel ve non-hiperkeratotik lezyonlarda etkili • Günde 2 kez, 3 ay
• 10 yılda 17 adet %3 diklofenak jel çalışması • 3 aylık tedaviden 1 ay sonra lezyonlarda %58 tam temizlenme • Bir yıl sonunda etkinliğin devam ettiği • %5 imikimod ve %5 5-FU ile etkinliği kıyaslanabilir • İmmun supressif hastalarda güvenli • Krioterapi ve FDT ile ardışık kullanıma uygun • Diğer tedavilerden daha iyi tolerabilite
İngenol Mebutate (PEP005): • • • • • • •
Euphorbia peplus (küçük sütlegen) 2012 de FDA onayı %0.015 jel, yüz ve skalp %0.05 jel, gövde ve ekstremiteler Günde 1 kez, ardışık 2-3 gün 6 saat uygulama sonrası yıkanabilir Ucuz, kısa tedavi süresi ve fotosensitiviteye neden olmaması avantajları
J Am Acad Dermatol 2012;66:486-93
N Engl J Med 2012; 366:1010-1019
Fotodinamik tedavi: Protoporfirin IX prekürsörleri 5- aminolevulinik asit (5-ALA) Metil aminolevulinat (MAL) FD ışınlamadan en az 3 saat önce, oklüzyonla uygulanır Optimal standartlar oluşturuluyor İnce / orta kalınlıkta lezyon: tek seans Hiperkeratotik / Şiddetli atipisi olan/ immunsupresse hasta: 1 hft arayla 2 seans • Yan etkiler, lokal deri reaksiyonu, uygulama sırasında ağrı • • • • •
British JDermatol 2012;167:150â&#x20AC;&#x201C;159
5-FU> ALA-PDT = IMI = IMB = MAL-PDT > Kriyoterapi > DCS/ HA > Plasebo
A Network Meta-Analysis of the Relative Efficacy of Treatments for Actinic Keratosis of the Face or Scalp in Europe PLoS ONE 2014; 9(6): e96829.
Kombinasyon tedavileri: • -
Kriyoterapi sonrası 5-FU, %5 krem (4 hft) İmikimod % 3.75 krem (2 hft – 2 siklus) Diklofenak jel (90 gün) İngenol mebutat %0.015 jel (3 gün)
• FDT sonrası %5 imikimod - Tüm lezyonlar için yanıt, kombine tedavide %100, yalnız PDT ile %41.7, yalnız imikimodla %66.7 • FDT öncesi diklofenak • %70 glikolik asit, 5-FU kombinasyonu (yalnız GA ile %20 ye karşı %92 etkinlik) Clinical Interventions in Aging 2013:8
Organ transplant hastalarında tedavi: Lezyon hedefli tedaviler: Krioterapi, elektrokoter, küretaj, CO2 lazer Alan tedavileri: • İmikimod: Max. 100cm2, her uygulamada en fazla 2 saşe, kalp, KC ve böbrek transplant hastalarında güvenli • Diklofenak jel: Güvenli ve etkili • FDT: -SCC oluşumunu önlemiyor -AK tedavisinde immunkompetan kişiler kadar etkili değil
Takip: • • • • -
Güneşten korunma Düzenli kendi-kendine deri muayenesi: 3 ayda bir Dermatolojik muayene: Şüpheli lezyon varsa İmmunsupressiflerde: Ayda bir kendi-kendine deri muayenesi, Yıllık dermatolog muayenesi Sistemik retinoidler Transplantasyon öncesi NMDT kontrolü
J Clin Oncol. 1995;13(8):1933-8.