Hedefe Yönelik Tedaviler Bazal Hücreli Karsinoma (BCC)
Prof. Dr. Oktay Avcı
1
Bazal hücreli karsinoma BCC en sık görülen kanser BCC melanom dışı deri kanserlerinin yaklaşık %80’ini oluşturmakta Dünyada yıllık ~2 milyon vaka Genellikle beyaz ırk hastalığı Hayat boyu BCC gelişme riski ~% 20-30 Genellikle yavaş büyüme ve minimal yumuşak doku invazyonu Lokal/Uzak metastaz: % 0.0028 - 0.55 2
Bazal hücreli karsinoma (BCC) •
•
Lokal ilerlemiş ve metastazlı olgularda cerrahi ve radyoterapi uygun değil Lokal ilerlemiş ve metastazlı BCC’de tedavi seçenekleri sınırlı ve suboptimal
Operabl
İnoperabl
3
Lokal ilerlemiĹ&#x; BCC
4
Hedgehog sinyal yolağı
5
Hedgehog signal yolağı normal embriyonik gelişimde temel rol oynamaktadır • Hedgehog yolağı meyve sineğinde (Drosophila) keşfedilmiş olup insanlar ve diğer vertebralılarda da korunmuştur1,2 • Hedgehog yolağı embriyonik gelişim sırasında hücre büyümesi ve diferansiasyonunu düzenleyerek organ oluşumunu kontrol etmektedir Hedgehog sinyali embriyonik gelişimi düzenlemekte, dokuların doğru büyüklük ve lokalizasyonlarını belirlemekte, doku polaritesinin ve hücresel içeriğinin korunmasını sağlamaktadır2 Deride Hedgehog sinyali kıl follikülü ve sebase gland gelişimini düzenlemekte kritik, temel rol oynamaktadır3 Hedgehog sinyal yolağı genlerindeki germline mutasyonlar çeşitli gelişimsel anomalilerle sonuçlanmaktadır4,5 • Hedgehog sinyali, normal olarak erişkinde çoğu dokuda inaktif kalmaktadır2 1. Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E. Nature 1980; 287: 795–801 2. Scales SJ, de Sauvage FJ. Trends Pharmacol Sci 2009;30:303–12 3. Chiang C, et al. Dev Biol 1999;205:1-9 4. Wilkie AO et al. Nat Rev Genet 2001;2:458–68 5. McMahon AP et al. Curr Top Dev Biol 2003;53:1–114
6
Hedgehog sinyalindeki anahtar komponentler Hedgehog ligandı, Hedgehog (Hh)
Hedgehog yolağında sinyal iletimini başlatır
Hedgehog sinyal ileticisi, Smoothened (SMO)
Normalde PTCH tarafından suprese edilerek Hedgehog sinyal şelalesini aktive etmesi engellenir
Hedgehog ligand reseptörü, Patched (PTCH)
Normalde SMO aktivitesini baskılar
Hedgehog efektörleri, Gli transkripsiyon faktörleri Suppressor of Fused (SuFu) ve Gli transkripsiyon faktörleri ailesini ,içeren sitozolik protein kompleksi. Aktivasyonu, hücre proliferasyonu ve diferansiasyonunu başlatan spesifik genlerin ekspresyonu ile sonuçlanır Scales SJ, de Sauvage FJ. Trends Pharmacol Sci 2009;30:303–12
7
Hedgehog yolağı inaktif olduğunda Patched Smoothened aktivitesini inhibe etmektedir Hh ligandı yok
SMO’ya bağlı sinyal iletimi yok
intrasellüler sinyal iletimi yok Hh ligandının yokluğunda, PTCH SMO’yu inhibe eder ve Hedgehog sinyal yolağı suprese olur
8
Canonical (standart) Hh sinyal aktivasyonu
Hedgehog ligandı Hedgehog yolağını aktive ettiğinde hücre, Hh hedef genlerinin ekspresyonu ile yanıt vermektedir
Yolak aktivasyonu, Hh ligandının PTCH’e bağlanmasıyla başlamakta, hedef genlerin ekspresyonuyla sonuçlanmaktadır
Feedback mekanizmaları:Ptch1, GLI-1, Hhip, Hücre siklus regülasyonu: Cyclin D1/2 Proliferasyon: PDGFR, Myc, Apoptoz: Bcl-2, Angiogenez: VEGF, ANG 1/2 EMT: MMP9, Snail Self-renewal: NANOG, SOX2
Hedef gen ekpresyonu 9
Non-canonical (standart dışı) Hh aktivasyonu - Hh Ligandından bağımsız (Ptch veya Smo kökenli) - Gli transkripsiyon faktörlerinin doğrudan stimülasyonuyla (Ptch/Smo sinyalinden bağımsız) Hh sinyalinin karanlık yüzü - 1996’da Ptch1’in tümör supresör özelliği (1996) - Smo geninin onkojenik özellikleri (1998)
10
Anormal Hedgehog sinyali birçok kanser türünün inisiasyon, progresyon ve metastazlı evreye geçişinde temel/anahtar rol oynamaktadır •
Hedgehog yolağının anormal aktivasyonu insan kanserlerinin % 30’undan fazlasında gösterilmiştir
•
Farklı kanser tiplerinde anormal Hedgehog sinyal yolağı (Gli) aktivasyonu iki farklı mekanizmayla ortaya çıkmaktadır: 1. Hh ligandından bağımsız, yolak komponentlerinde (örn. PTCH veya SMO) mutasyonlarla oluşan sinyal (örn. BCC, medulloblastoma, rhabdomyosarcoma) SMO’nun ve Gli TF’lerinin sürekli aktifleşmesine yol açmaktadır 2. Liganda bağımlı sinyal: Hh ligandının bazı tümör hücreleri (örn. melanoma, over ve serviks kanseri, kolorektal kanser, pankreas ve prostat kanseri, leukemia, lymphoma) tarafından aşırı ekspresyonu ile oluşmaktadır 11
Hh sinyal yolağı kanser tedavisinde temel hedef • Önemli birçok onkojenik yolak (PI3K, MAPK, Wnt, NF-κB, TGF-β) Hh sinyalini aktifleştirir • Spesifik olarak PI3K, MAPK ve TGF-β etkilerini en azından kısmen Gli1/2 transkripsiyon faktörlerinin aktifleşmesiyle oluşturur • Hh ile tümör supresör genler p53 ve PTEN arasında haberleşme mevcut
Hh/Gli sinyal yolağı kanser tedavisinde çok ilgi çekici bir hedef
12
Hh ve diğer sinyal yolakları arasında haberleşme kanıtı elde edilen tümör tipleri Hh sinyal yolağı ve RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, EGFR ve Notch sinyal yolakları arasında preklinik çalışmalarda haberleşme kanıtı olan tümörler gösterilmiştir
13
BCC ve Hedgehog sinyal yolağı • Anormal Hedgehog sinyal yolağı aktivasyonu BCC’nin patogenez ve progresyonunda kritik rol oynar1
İnaktive edici PTCH(% 80-90) veya SuFu mutasyonları veya
Aktive edici SMO (% 10), SHh, Gli1/2 mutasyonları
• Hedgehog yolağı inhibitörleri ilerlemiş BCC olgularında yeni bir tedavi seçeneği oluşturmaktadır1
1. Epstein EH. Nat Rev Cancer 2008;8:743–54
14
BCC’de inaktive edici PTCH mutasyonları
İnaktive edici PTCH mutasyonları sürekli yolak aktivasyonuna neden olmaktadır
15
BCC’de inaktive edici PTCH mutasyonları
16
BCC’de inaktive edici PTCH mutasyonları
17
BCC’de inaktive edici PTCH mutasyonları
18
BCC’de inaktive edici PTCH mutasyonları
19
BCC’de inaktive edici PTCH mutasyonları
PTCH’deki inaktive edici mutasyonlar sürekli yolak aktivasyonuna neden olmaktadır
Hedef gen ekspresyonu
Tümör hücre proliferasyonu ve canlılığı
20
BCC’de aktive edici SMO mutasyonları
SMO’daki aktive edici mutasyonlar sürekli yolak aktivasyonuna neden olmaktadır
21
BCC’de aktive edici SMO mutasyonları
22
BCC’de aktive edici SMO mutasyonları
23
BCC’de aktive edici SMO mutasyonları
SMO’daki aktive edici mutasyonlar sürekli yolak aktivasyonuna neden olmaktadır
Hedef gen ekspresyonu
Tümör hücre proliferasyonu ve canlılığı
24
Hedgehog yolağı inhibitörleri lokal ilerlemiş veya metastazlı BCC ve birçok başka tür tümörlerin tedavisinde yeni bir tedavi seçeneği oluşturmaktadır Smo inhibitörlerinin insidens ve ticari potansiyeli (Almanya) Yıl 2009 2014 2018* Yıllık BCC insidensi 114944 123599 136025 Yıllık liBCC insidensi 1511 1625 1787 Yıllık mBCC insidensi 200 216 236
25
Cyclopamine
Steroidal alkaloid, ilk olarak zambak türü Veratrum californicum’dan ekstrakte edilmiştir SMO’ya bağlanmaktadır 26
Onaylı veya klinik çalışma evresindeki Smo inhibitörleri Bileşik
Şirket
İndikasyon
Gelişim Evresi
Vismodegib Sonidegib LEQ 506 BMS-833923 Taladegib TAK-441
Roche Novartis Novartis BMS Eli Lilly Millenium
Li/mBCC, BCNS Li/mBCC, BCNS, ST’ler Li/mBCC, ST’ler Li/mBCC, BCNS, ST’ler BBC’yi içeren ST’ler BCC’yi içeren ST’ler
FDA onaylı Faz II Faz I Faz I Faz I Faz I
27
Vismodegib (Erivedge) ilk, sentetik, oral, selektif Hedgehog yolağı inhibitörü
Vismodegib küçük moleküllü Hedgehog yolak inhibitörü, SMO’ya bağlanır1–4
•
Vismodegib güçlü, selektif SMO inhibitörü 1. Epstein EH. Nature Rev Cancer 2008;8:743–54 2. Von Hoff DD et al. N Engl J Med 2009;361:1164–72 3. Rudin CM et al. N Engl J Med 2009;361:1173–8 4. Graham RA et al. J Clin Oncol 2010;28(suppl):Abst e13009
28
Vismodegib SMO’yu inhibe etmektedir
Vismodegib SMO’ya bağlanmakta ve Hedgehog sinyal yolağı suprese olmaktadır
intrasellüler sinyal iletimi yok Hedef gen ekspresyonu yok
Tümör hücre proliferasyonunda azalma, apoptoz artışı
29
Vismodegib (Erivedge) • Faz II 150 mg/g (tek doz) Li/mBCC’lerde faydalı LiBCC’de % 43, mBCC’de % 30 objektif, anlamlı, süreli yanıt • Safety Events in Vismodegib (STEVIE) *PEP: Güvenlilik **SEP: Objektif yanıt (Tam, parsiyel, yanıt süresi, yanıta olan süre, progresyonsuz yaşam süresi, tüm yaşam süresi, yaşam kalitesi) *PEP: Primary endpoint **SEP: Secondary endpoint
Haziran 2015’de ara sonuçlar (> 12 ay izlenen 499 olgu: Li:468, m:31) 30
Vismodegib (Erivedge) 491/499 (%98) en az 1 yan etki Adele spazmları (1)
% 64
2.83 ay
Alopecia
% 62
5.55 ay
Tad alma bozukluğu (2)
% 54
6.51 ay
Kilo kaybı (3)
%33
Asteni (4)
% 28
İştah azalması(5)
%25
Tad alma kaybı (6)
%22
Diare
% 17
Bulantı
%16
Bitkinlik (7)
% 16
Ciddi YE oranı % 22 (108/499: Pnömoni, fiziksel kötüleşme, SCC, dehidratasyon) Grade 3 % 11, Grade 4 % 2 31
Vismodegib (Erivedge) 31/499 ölüm YE’lere bağlı (21) Progresyon (5) Genel sağlık durumunun kötüleşmesi (2) Yaşlılık (1) Kardiyak dekompansasyon (1) Multipl organ yetmezliği (1) Sonradan 19/21 ölümün vismodegib’e bağlı olmadığı, kalan 2 olgunun da olasılıkla vismodegib’e bağlı olmadığı düşünülmüş
32
Vismodegib (Erivedge) Tedaviye yan覺t Olgu n=482
liBCC
mBCC
Tam yan覺t
155(% 32)
153(% 34)
2(% 7)
Parsiyel yan覺t
158(% 33)
149(%33)
9(%31)
Stabil hastal覺k
128(% 27)
118(% 26)
10(% 34)
Progresyon
15(% 3)
11(% 2)
4(% 14)
Bilgi yok
26(% 5)
22(% 5)
4(% 14)
33
Vismodegib: ilerlemiş BCC A: Lokal ilerlemiş BCC (Gorlin sendromu)1
B: Lokal ilerlemiş BCC (Gorlin sendromu)2
Tedavi öncesi
Tedavinin 5. ayı
Tedavi öncesi
Tedavinin 9. ayı
1. Von Hoff DD et al. New Engl J Med 2009;361:1164–72 2. Amin SH et al. Laryngoscope 2010;120:2456–9
34
Vismodegib: Lokal ilerlemiş BCC Lokal ilerlemiş BCC
Tedavi öncesi
Tedavinin 2. ayı
• 83 yaşında erkek. BCC sağ kulakta, parotise invaze. PET/CT: başlangıçta ve tedavinin 2. ayında, parsiyel yanıt
Von Hoff DD et al. New Engl J Med 2009;361:1164–72 (supplementary information)
35
Metastazlı BCC’de vismodegib Metastatik BCC
Tedavi öncesi
Tedavinin 8. ayı
• 67 yaş erkek. BCC akciğer, yumuşak doku ve kemik metastazları göstermekte. PET ve CT (koronal görüntü) tedavi öncesi ve 8. ayda, parsiyel yanıt
Von Hoff DD et al. New Engl J Med 2009;361:1164–72 (supplementary information)
36
Tedaviye yanÄąt
Tang JY, AAD 2011
37
Lokal ilerlemiş BCC’de vismodegib
Tedavi öncesi
8. hafta
20. hafta
16. hafta: Biyopside BCC bulgusu yok
Sekulic A, EADO 2011
38
Vismodegib-Lokal ilerlemiล BCC
Tedavi รถncesi
2. ay
4. ay
5. ay
39
Vismodegib- tam tümör regresyonu
Tedavi öncesi
1. ay
5. ay
40
İlerlemiş BCC - Vismodegib
Tedavi öncesi
1. ay
7 . ay
12. ay
63 yaşında erkek. Kafatası destrüksiyonu ve cerebellum invazyonlu ilerlemiş BCC
41
İlerlemiş BCC - Vismodegib Tedavi öncesi
6. ay
12. ay
42
Lokal ilerlemiş BCC’de vismodegib
Tedavi öncesi
32. hafta
24. hafta: Biyopside BCC bulgusu yok Sekulic A, EADO 2011
43
Lokal ilerlemiş BCC’de vismodegib Tedavi öncesi
24. hafta 24 hafta: Biyopside rezidüel BCC lezyon #1
Dirix L, ECCO-ESMO 2011
44
Lokal ilerlemiş BCC’de vismodegib Tedavi öncesi
24. hafta 24. hafta: Biyopside rezidüel BCC
Sekulic A, EADO 2011
45
Lokal ilerlemiş BCC’de vismodegib Tedavi öncesi
8. hafta
12. ay
STEVIE
46
Lokal ilerlemiş BCC’de vismodegib Tedavi öncesi
12. hafta
12. ay
STEVIE
47
Xeroderma pigmentosum / vismodegib Tedavi รถncesi
2. ay
STEVIE 48
Sonidegib • Smo reseptörüne bağlanır • Yüksek doku penetrasyonu • Oral biyoyararlılığı yüksek • Doz artırma çalışması: MTD 2x250 mg/g veya 1x800 mg/g Yüksek dozlarda nonlinear farmakokinetik özellikler (vismodegib’den farklı) İlerlemiş solid tm’ler, ilerlemiş BCC’de, tekrarlamış medulloblastoma’da kabul edilebilir emniyet profilii antitümöral etkinlik 49
Sonidegib Lokal ilerlemiş veya metastazlı BCC’de Faz II çalışması (BOLT) Haziran 2015 ara raporu Gruplar: 200 mg/g ve 800 mg/g PEP: objektif yanıt 200 mg/g: 20/55 olgu = % 36 (18 liBCC, 2 mBCC) 800 mg/g: 39/116 olgu= % 34 (35 liBCC, 4 mBCC)
50
Sonidegib Yan etki profili vismodegib’e benzer (adele spazmları, tad alma bozukluğu, alopesi, bulantı, kilo kaybı, bitkinlik) Serum kreatin kinaz düzeyinde yükselme en sık 3-4. derece yan etki. Bunu lipaz yükselmesi izler. Rabdomiyoliz, ikincil maligniteler (SCC, melanoma, prostat Ca, akciğer Ca, beyin Ca, lenfoma) 200 mg/g alanlarda YE daha az Şiddetli YE: % 14 (200 mg/g) vs % 30 (800 mg/g) Sonuç: Fayda/ Risk profili 200 mg/g dozda daha yüksek 51
Topikal Smo inhibitörü kullanımı 1. Taş S, Avcı O. Induction of the differention and apoptosis of tumour cells in vivo with efficiency and selectivity. Eur J Dermatol 2004;14:96-102 * *Cyclopamine 2. Skvara H, Kalthoff F, Meingassner JG , et al. Topical treatment of basal cell carcinomas in nevoid basal cell carcinoma syndrome with a smoothened inhibitor. J Invest Dermatol 2011;131:1735-44 ** **Sonidegib
52
Topikal cyclopamine tedavisi
ÖNCE
24. SAAT
ÖNCE
3. GÜN
Taş S, Avcı O. Induction of the differention and apoptosis of tumour cells in vivo with efficiency and selectivity. Eur J Dermatol 2004;14:96-102
53
Topikal cyclopamine tedavisi Trichoepithelioma
ÖNCE
24. SAAT
Taş S, Avcı O. Induction of the differention and apoptosis of tumour cells in vivo with efficiency and selectivity. Eur J Dermatol 2004;14:96-102
54
Smo inhibitörlerine direnç İlerlemiş BCC ve medullablastoma’da vismodegib’e direnç Sürekli vismodegib kullanan 28 BCC’li olgunun 6’sında ortalama 56.4 haftada en azından 1 yeni tm gelişimi Smo’da mutasyon Transkripsiyon faktörü Gli2’de artış PI3K gibi sinerjistik sinyallerin ortaya çıkması Olası çözümler: • Değişik mekanizmayla etkin ikinci kuşak Smo inhibitörleri (Örn HhAntag) • Smo distalinde etkili Hh yolak inhibitörleri (GANT58, GANT61) • Diğer onkojenik sinyal hedef tedavileriyle kombine stratejiler (PI3K, EGFR inhibitörleri) • İyonizan radyasyon, kemoterapi 55
Smo ötesi Hh sinyal yolağını hedefleyen kanser tedavileri Liganda bağımlı Hh sinyali (Gli1) artışı gösteren solid tümörlerde vismodegib, sonidegib ve saridegib çok az etkili veya etkisiz Hh sinyal yolağında Gli transkripsiyon faktörlerini hedefleyenler en umut verici • Gli TF’lerini hedefleyen küçük moleküller Ptch, Smo, SuFu mutasyonlu (liganda bağımlı olmayan) tm.lerde de etkili • Birçok önemli onkojenik yolakta Gli proteinlerinin non-canonical aktivasyonu oluşmakta 56
Gli1/2 düzeyinde Hh sinyaline müdahale • Itraconazole • Doğal bileşikler: Staurosporinone, zerumbone, arcyriaflavin C, physalin B, physalin F • Sentetik ajanlar: IIPII-4, ATO, GANT58, GANT61, GlaB, JO1, I-BET151 (Tümü farklı mekanizmalarla etkili) Mekanizmalar: 1.
Gli yapım ve trafiğinin inhibisyonu
2.
Gli-DNA bağlanmasınının inhibisyonu
3.
Transkripsiyonun sonuçlanmasını baskılama
4.
Dolaylı inhibisyon
57
Sonuç • Hh/Gli sinyalini baskılamadan kanser tedavisi mümkün değil. Ancak Smo inhibitörleri tek başlarına etkisiz • Diğer sinerjistik onkojenik sinyal yolaklarının inhibitörleriyle kombine tedaviler ve/veya Gli1/2 inhibitörlerinin kullanımı
58