Dermatoonkoloji Gündemi - Psoriasiste Biyolojik Ajan Kullanım Rehberi by LookUs Scientific

Eylül 2015-Eskişehir

Kimlere verilmeli

Problemli durumlarda çözümler

Psoriasiste biyolojik ajan kullanım rehberi

Hangi ajan nerde üstün

Nelere dikkat edilmeli

Nasıl takip edilmeli

Kimlere verilmeli  Orta ve şiddetli plak psoriais  Stabil olmayan psoriasis eritrodermik, generalize püstüler  Psoriatik artrit

Fototerapi Asitretin Siklosporin metotreksat Etkisiz, kontrendike veya tolere edilemiyor,

Anamnez  Hastalık süresi  Eklem şikayeti  Hastalıklar  Kullanılan ilaçlar  Etkinlik-yan etki  Ailede tbc hikayesi  Ailede malignite ve demyelizan hastalık  Akut- kronik enfeksiyonlar

Nelere dikkat edilmeli

Muayene  ANT  Boy-kilo VKİ  Fizik M  Derma M  PASI

Nelere dikkat edilmeli

Kontrendikasyonlar Aktif infeksiyonlar Aktif tüberküloz İmmunosüpressif tedavi Kanser hikayesi Gebelik/Laktasyon Demiyelinizan hastalıklar Konjestif kalp yetmezliği (NYKB III ve IV) İlaca hipersensitivite

 Başlarken ve kullanırken aktif akut-kronik enfeksiyon olmamalı,  tedaviden sonra kullanılabilir.

Kontrendikasyonlar  AC filminde odak, Quantiferon +, PPD 10 mm Aktif tüberküloz üstü, Tbc hasta ile yakın temas ve tbc riskli iş… İmmunosüpressif tedavi  INAH 300 mg/gün 1 ay öncesinden başlanıp 9 ay Kanser hikayesi  PPD=5-10 mm? Gebelik/Laktasyon  BCG aşısı +/-, - ise Q bakılır bakılamıyosa profilaksi Demiyelinizan hastalıklar  3 aylık izlem tedavi sonrası 6 ay izlenmeli Konjestif kalp yetmezliği (NYKB  PPD ve AC grafisi yılda bir. III ve IV) Aktif infeksiyonlar

İlaca hipersensitivite

 İmmün yetmezlik durumunda kullanılmamalı  İki biyolojik kombinasyonu?  Anakinra vb önerilmiyor  Mtx kombinasyonu önerilmekte  Siklosporin ve PUVA önerilmemekte

 Kanser riski mutlaka değerlendirilmeli  Melanom dışı deri kanseri (tedavi edilmiş)  5 yıl önce kür sağlanan solid organ tümöründe kullanılabilir

Kontrendikasyonlar Aktif infeksiyonlar Aktif tüberküloz

 Kategori B  Önerilmiyor İmmunosüpressif tedavi  Kontrasepsiyon tedavi Kanser hikayesi sonrası 6 ay  2.3. trimestırda topikal ve Gebelik/Laktasyon DB-UVB den sonra kullanılmakta Demiyelinizan hastalıklar  Spermatogeneze etkisi Konjestif kalp yetmezliği (NYKB bilinmiyor III ve IV)  emzirmede önerilmiyor İlaca hipersensitivite

Kontrendikasyonlar Aktif infeksiyonlar Aktif tüberküloz İmmunosüpressif tedavi Kanser hikayesi Gebelik/Laktasyon Demiyelinizan hastalıklar

 MS vb hastalıklarda MS 1. Konjestif kalp yetmezliği (NYKB derece akrabalarda III ve IV) kontrendike İlaca hipersensitivite

Kontrendikasyonlar Aktif infeksiyonlar Aktif tüberküloz İmmunosüpressif tedavi Kanser hikayesi Gebelik/Laktasyon Demiyelinizan hastalıklar

 NYKB New York Kalp Birliği derece III ve IV. Konjestif kalp yetmezliği (NYKB  Hafiflerde kullanılabilir III ve IV)  EKO EF % 50 üstünde olmalı İlaca hipersensitivite

Kontrendikasyonlar Aktif infeksiyonlar Aktif tüberküloz İmmunosüpressif tedavi Kanser hikayesi Gebelik/Laktasyon Demiyelinizan hastalıklar

 Hafif reaksiyonlar premedikasyonla Konjestif kalp yetmezliği (NYKB çözülebilir.. III ve IV)  Ciddi reaksiyonlarda kontrendike İlaca hipersensitivite

Rolatif kontendikasyonlar KKY 1.2. derece Rekürren enfeksiyonlar 350 UVB, 200 PUVA siklosporin AIDS, HIV Hepatit B,C Canlı aşılar

 AIDS ve HIV taraması yapılmalı  Ancak tedavi kesin verilmez denilemez..

Rolatif kontendikasyonlar KKY 1.2. derece Rekürren enfeksiyonlar 350 UVB, 200 PUVA siklosporin AIDS, HIV Hepatit B,C Canlı aşılar

 Tedavi öncesi tarama,  Hep C düzenli takiple  Hep B takip ve viral yük takibiyle verilebilir  Hep B ve C birlikteyse FDA biyolojik tedaviyi önermiyor

Rolatif kontendikasyonlar KKY 1.2. derece Rekürren enfeksiyonlar 350 UVB, 200 PUVA siklosporin AIDS, HIV Hepatit B,C Canlı aşılar

Tüm aşılar tedavi başlamadan 15 gün önce yapılmalı Biyolojik tedaviden önce pnömokok ve influenza aşıları önerilmekte Tedavi sırasında canlı aşı kesinlikle yasak

TB için yılda bir TDT ve akciğer grafisi ile hasta izlenir1.

Diğer problemler KBY Cerrahi işlemler Çocuk ve yaşlılarda İlaç etkileşimi



zorunlu durumlarda dikkatli izlemle

majör ameliyat, yanık, travmalarda acil ameliyatlarda kesilmeli hasta normale dönünce  pediatrik psoriasiste tekrar başlanmalı etanercept yurtdışında Minör durumlarda onaylı, yaşlılar için üst hekim görüşü önemli  anakinra (anti-IL-1) sınır yok çalışma da yok kontrendike, diğer önemli etkileşim yok 

Biyolojik ajan seçimi Mouse Human p75 Human IgG1 Human IgG1

Infliximab

Etanercept

İnsan anti-p40

Human IgG1

Adalimumab

İnsan IgG1

Ustekinumab Gisondi et al. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3:175, 2004

X Anti-TNF

• Etanercept • İnfliximab • Adalimumab

Etanercept Kullanım şekli ve dozu

2x50 mg/hafta

0. hafta

2x50 mg/hafta

PASI 50-75

2x25 mg/hafta 1x50 mg/hafta

PASI 75

12. hafta

 Etanercept aralıklı tedavide etkin bulunmuştur  Mtx 7,5 mg/hafta kombinasyonu etkili  Çocuklarda kullanım endikasyonu avrupada onaylı  Hepatit C enf. da interferonla kombine kullanılmış

Yanıt verme süresi: Serum yarı ömürleri • • • • •

gün1

Etanercept: 3 İnfliksimab: 9 gün2 Golimumab: 12 gün3 Adalimumab: 14 gün4 Ustekinumab: 21 gün5

British Association of Dermatologists’ 2009 kılavuzu cerrahi önerileri6

Önemli olaylara göre tedaviye ara verebilmek için kısa bir yarı ömür önemlidir

1. Enbrel SPC. 2012; 2. Remicade SPC 2012; 3. Simponi SPC 2012. 4. Humira SPC 2012; 5. Stelara SPC 2012; 6. Smith CH, et al. BJD 2009;161:987–1019.

Infliximab’ın TNFα nötralizasyonu Receptor-bound TNFα

Soluble TNFα

Transmembrane-bound TNFα

İnfliximab Kullanım şekli ve dozu

0. hafta 2. hafta

5 mg/kg

6. hafta

8 haftada bir

5 mg/kg

TNFα



inflammatory

T lymphocytes

TNF receptors p55

Role in skin immune responses:

p75

trafficking

antigen

cell

presentation

Keratinocytes

Apoptosis

Macrophages

Role

in epidermal growth (^TGFα)

Role in vascular proliferation (^VEGF)

PASI 75

EXPRESS

SPIRIT 100

100

EXPRESS II 100

88* 80* 80

hasta %

72*

Plasebo Infliximab Infliximab n=51 3 mg/kg 5 mg/kg n=99 n=99

*p<0.001 vs. plasebo

76*

70*

Plasebo n=77

Infliximab 5 mg/kg n=301

Plasebo Infliximab Infliximab n=208 3 mg/kg 5 mg/kg n=314 n=313

50 hafta boyunca PASI75 yanıtı veren hasta oranı EXPRESS ✔ hızlı ve belirgin klinik

yanıt ✔ obez hastalarda tercih sebebi ✔ Düzensiz infüzyon antikor gelişim riskini, infüzyon reaksiyonu gelişme olasılığını artırır ✔ düşük doz metotreksat eklenebilir….

Reich et al. Lancet. 2005;366(9494):1367-74.

X Anti-TNF

• Etanercept • İnfliximab • Adalimumab

adalimumab Kullanım şekli ve dozu 80 mg/hafta 40mg/hafta

0. hafta

1. Hafta

40mg/hafta

3. hafta

40mg/hafta

2 haftada bir

3. Langley et al. Presented at EADV 2005 FC13.3

✔ Stabil kronik plak tip psoriasis tedavisi dışında hızlı etki istenilen durumlarda da tercih edilebilir

✔ Aralıklı tedavide PASI 50 yanıtın altına düşülmeden tekrar başlandığında

daha önceki tedavi etkinliği sağlanabilmektedir

✔ Tedavi sırasında etkinliğin artırılması için düşük doz (7.5 mg/hafta)

metotreksat ile kombinasyon yapılabilir

ustekinumab etki mekanizması Antikor IL-12 ve IL-23’ün p40 alt bağlanır bunların hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanmasını önler

Th1 ve Th17 alt grubunun farklılaşması ve çoğalması önlenir

Th1

İnflamatuvar sitokinlerin azalımı

TNF-α IFN-γ

T hücresi

Th17

TNF-α IL-17 IL-22

1. Gately MK, et al. Annu Rev Immunol. 1998;16:495-521. 2. Wilson NJ, et al. Nat Immunol. 2007;8(9):950-7. 3. Nickoloff BJ, Nestle FO. J Clin Invest. 2004;113(12):1664-75. 4. Nestle FO et al. J Invest Dermatol. 2004; 123:xiv-xxv.

Ustekinumab Kullanım şekli ve dozu 45 mg/kg <100 kg> 90 mg

0. hafta

4. Hafta

16. hafta (+12)

12 haftada bir

Ustekinumab etkinlik 67,2 67,1

67,1

66,9 66,8

PASI75 % 45 mg

66,7

66,7 66,6 66,5 PHOENIX 1

PHOENIX 2

PEARL

Ustekinumab etkinlik 90 80

81 66,4

75,7 73,8

60 50

PASI75 % 90 mg

40 30 20 10 0 faz 1

faz 2 90/4 PHOENIX 1 PHOENIX 2

Ustekinumab etkinlik 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

ustekinumab 45 ustekinumab 90

plasebo

etanercept

Ustekinumab güvenlik İdame tedavisi (ustekinumab) (n=161)

Kesintili tedavi (Plasebo) (n=160)

108 (%67.1)

121 (%75.6)

22 (%13.7) 16 (%9.9) 3 (%1.9) 6 (%3.7)

21 (%13.1) 17 (%10.6) 12 (%7.5) 4 (%2.5)

Çalışma ajanının kesilmesine neden olan AE’ler

3 (%1.9)

≥1 ciddi AE meydana gelen hastalar

1 (%0.6)

7 (%4.4)

71 (%44.1)

76 (%47.5)

Ciddi enfeksiyonlar

0 (%0)

2 (%1.3)

Kutanöz kanser Non-kutanöz kanser

2 (%1.2) 0 (%0)

0 (%0) 1 (%0.6)

Kardiyovasküler olaylar

0 (%0)

Uzun süreli tedavi sırasında meydana gelen advers olaylar (40–76. Haftalar) Bir ya da daha fazla advers olay (AE) meydana gelen hastalar Sık şekilde meydana gelen AE’ler Üst solunum yolu enfeksiyonları Nazofarenjit Artralji Baş ağrısı

Kayda değer AE’ler enfeksiyonlar

 Ustekinumab ile tedavide tedavi öncesi ve tedavi sırasında yapılması gereken laboratuar tetkikleri, TNF antagonisti ajanlarla benzerdir…  Ustekinumab, infeksiyon ve latent infeksiyon reaktivasyon riskini artırır. Hastalar, şiddetli ve atipik infeksiyonlar açısından yakından izlenmeli ve şüpheli durumlarda tedavi kesilmelidir 1. Leonardi CL, et al. Lancet. 2008;371:1665-74.

Kombinasyonlar

Biyolojik ajan seçimi Mouse Human p75

Human IgG1

Infliximab

Human IgG1

Etanercept

Kronik plak tip psoriasis

İnsan anti-p40

Human IgG1 İnsan IgG1

Adalimumab

Ustekinumab Gisondi et al. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3:175, 2004

Biyolojik ajan seçimi Mouse Human p75

Human IgG1

Infliximab

Human IgG1

Etanercept

Stabil olmayan ve hızlı kontrol gerektiren durumlarda

İnsan anti-p40

Human IgG1 İnsan IgG1

Adalimumab

Ustekinumab Gisondi et al. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3:175, 2004

Biyolojik ajan seçimi Mouse Human p75

Human IgG1

Infliximab

Etanercept Aralıklı tedavi gereğinde

İnsan anti-p40

Human IgG1 İnsan IgG1

Adalimumab

Ustekinumab Gisondi et al. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3:175, 2004

Biyolojik ajan seçimi Mouse Human p75

Human IgG1

Infliximab

Human IgG1

Etanercept

Kilolu hastalarda

İnsan anti-p40

Human IgG1 İnsan IgG1

Adalimumab

Ustekinumab Gisondi et al. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3:175, 2004

Psoriasis Tedavisi veRehberlerde Beklenen Yenilikler

Psoriasis tedavisinde yeni tedavi hedefleri Yeni moleküller ve ilaçlar Biyobenzerlerin tedavideki yeri Genetik faktörlerin tedavi seçimindeki yeri  Tedavi rotasyonlarında öncelikli faktörler..    