delivery of protein and peptide drugs in cancer
Northeastern University, USA
vladimir p torchilin
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Imperial College Press
57 Shelton Street
Covent Garden
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DELIVERY OF PROTEIN AND PEPTIDE DRUGS IN CANCER
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ISBN 1-86094-627-5
Printed in Singapore.
2.2.Thetumorvasculature:Specializedfeatures
3.TransportofPeptideandProteinMoleculesacrossTumor CapillaryNetworks ........................14
3.2.Theinterstitialmatrix:MMPs,collagen,invasionand metastasis
3.3.Overcomingbarriers:Exploitingtumorphysiologyfor therapeuticgain
3.EnhancedPermeabilityandRetention(EPR)Effect andTumor-SelectiveDeliveryofAnticancerDrugs37 K.Greish,A.K.Iyer,J.Fang,M.KawasujiandH.Maeda
5.RelationofFluidDynamicsinCancerTissue
4.BasicStrategiesforPEGylationofPeptideandProteinDrugs53 GianfrancoPasut,MargheritaMorpurgoandFrancescoM.Veronese
5.PEGylatedProteinsasCancerTherapeutics85
MargheritaMorpurgo,GianfrancoPasutandFrancescoM.Veronese
1.Introduction ............................85
2.EnzymesandPEG-EnzymesinCancerTherapy ........87
2.1.Metabolitedepletingenzymes ..............88
2.1.1.PEG-asparaginase(PEG-ASNase) ........88
2.1.2.PEG-methioninase(PEG-METase) ........91
2.1.3.PEG-argininedeiminase(PEG-ADI) .......93
2.1.4.PEG-uricase(PEG-UK) ..............95
3.PEG-Antibodies ..........................100
4.Conclusions
6.PEGylatedProteinsinImmunotherapyofCancer111
JamesF.Eliason
1.Introduction
2.PEGylatedInterferon-
3.PEGylatedG-CSF
4.OtherPEGylatedHematopoieticGrowthFactors
5.PEGylatedLymphokines
7.SilencingProteins:NanotechnologicalApproaches toDeliversiRNAforCancerTherapy127
RaymondM.Schiffelers,DaanJ.A.CrommelinandGertStorm
1.RoleofProteinsinTumorDevelopment
1.1.Proto-oncogenes
1.2.Tumorsuppressorgenes ..................128
1.3.Pro-angiogenicproteins/pro-metastaticproteins ....129
1.4.Proteinsinvolvedindrugresistance
2.RNAInterference
2.1.MechanismofRNAinterference
2.2.StructuralrequirementsforsiRNA
3.ApproachesforsiRNADelivery
4.siRNADeliveryforCancerTherapy ...............135
4.1.siRNAtosilenceoncogenes ................135
4.2.siRNAtosilencemutatedtumorsuppressorgenes...138
4.3.siRNAtosilencepro-angiogenic/ pro-metastaticgenes ....................139
4.4.siRNAtosilencegenesthatincreasetumor drugresistance .......................141
5.ConcludingRemarks
8.Anti-CancerProteinsandPeptidesinLiposomes155 VladimirTorchilin
1.ProteinsandPeptidesasCancerTherapeutics .........155
2.Stability,DeliveryandDistributionIssuesforPeptide andProteinDrugs .........................156
3.PossibleSolutions.Liposomesas PharmaceuticalCarriers .....................158
4.LiposomalProteinsandPeptidesforCancerTreatment...162
5.TumorCellTargetingUsingSpecific Ligand-BearingLiposomes ....................165
6.TransmembraneDeliveryofProteinandPeptideDrugs intoTumorCells ..........................167 References ................................171
9.Folate-MediatedDeliveryofProteinandPeptide DrugsintoTumors183
JosephA.Reddy,ChristopherP.LeamonandPhilipS.Low
1.Introduction ............................184
2.MethodsforCouplingFAtoProteinsandPeptides
3.CytotoxicityStudiesofFolateLinkedToxins
4.FolateTargetedImmunotherapy
5.FolateTargetedEnzymeProdrugTherapy
6.Folate-mediatedTargetingofAdenovirus
7. Invivo FateofFolate-proteinConjugates ............197
8.Folate-targetedPeptidicImagingAgent ............198
9.ConclusionsandOutlook ....................200 References ................................201
10.TransferrinReceptorMediatedDeliveryofProtein andPeptideDrugsintoTumors205
JuliaFahrmeirandManfredOgris
1.Introduction
3.Transferrin-Receptors(TfR)
3.1.Structure
3.2.Clathrin-mediatedendocytosis
3.3.Regulationofexpression
4. Invivo ApplicationofProteinsDrugs,
5.GenerationofConjugates
5.1.Chemicalcoupling
5.2.Recombinantproductionofconjugates
6.TfandAntiTFRTargetedToxins
6.1.Ribosomalinhibitors
6.2.Ribonucleases
CherylC.SaenzandStevenF.Dowdy
1.Introduction
2.FunctionalCharacteristicsofProtein
2.2.TAT-relatedpeptides
3.MechanismofPTD-MediatedTransduction
4.DeliveryofAnti-CancerTherapiesUsingProtein
4.1.Lossoftumorsuppressorfunction
4.1.1.p53tumorsuppressor
4.1.2.p16tumorsuppressor
4.1.3.p21andp27tumorsuppressors
4.1.4.VHLtumorsuppressor
4.1.5.NF2/merlintumorsuppressor
4.2.Resistancetoapoptosis
4.2.1.Caspaseactivation
4.2.2.Bcl-2familyproteins
4.2.3.S100familyproteins
4.2.4.Proteinkinase2(caseinkinase2)
4.2.5.Activatingtranscriptionfactor2
4.3.Activationofoncogenes
4.3.1.Rassignalingpathways
4.3.2.HER-2pathway
4.4.Resistancetoconventionalcancertherapeutics
4.4.1.RasGAP-derivedpeptide
4.4.2.RepairofmitochondrialDNA
4.5.AdditionalapplicationsofPTD-mediateddeliveryin thetreatmentofcancercells ...............243
4.5.1.Cancercellvaccines
4.5.2.Cancercellmigration
6.1.Vasculartargetingpeptides
6.2.Function-blockingpeptides ................271
7.ConclusionsandPerspectives ..................273 References ...............................273
13.UtilizingLymphaticTransportinEnhancingtheDelivery ofDrugs,IncludingProteins,andPeptides, toMetastaticTumors285
EllenK.WasanandKishorM.Wasan
1.Introduction ............................286
2.LipidAbsorptionfromtheSmallIntestineandthe LymphaticSystem ........................287
2.1.Lipidabsorptionfromthesmallintestine ........287
2.2.Intestinallymphaticsystem ...............290
3.LymphaticVesselsFunctioningasTransportRoutes forMalignantCells ........................290
4.BiologicalandPharmaceuticalFactorsAffecting LymphaticDrugDelivery ....................291
4.1.Contributionoflymphatictransporttotheincreased absorptionofwater-insolubledrugsintothesystemic circulation .........................291
4.2.Evaluationandassessmentofintestinallymphatic transport ..........................293
4.3.Proposedmechanismsthatgovernthelymphatic transportofwater-insolubledrugs ...........295
4.3.1.Diffusionandpartitionbehaviourof water-insolubledrugs ..............295
4.3.2.Lipidsolubilityofwater-insolubledrugs ....296
5.UtilizationofLymphaticSystemintheDeliveryofDrugs, IncludingProteinsandPeptidestoMetastaticTumors...297
6.ClinicalSignificance .......................300 References ...............................301
14.DeliveryofProteinandPeptideDrugstoBrainTumors309 HerbertB.Newton
1.Introduction ............................310
2.BiologyoftheBBB,BBB-TransportSystems,andBTB ....311
Contributors
RobertBCampbell DepartmentofPharmaceutical Sciences, NortheasternUniversity, 360HuntingtonAve BouvéCollegeof HealthSciences, 110MugarHall Boston,MA02115, USA
SunilChada
IntrogenTherapeutics,Inc., 2250HolcombeBlvd., Houston,TX77030, USA
DaanJACrommelin DepartmentofPharmaceutics, UtrechtInstitutefor PharmaceuticalSciences, UtrechtUniversity, Utrecht, TheNetherlands
StevenFDowdy HowardHughesMedical Institute, andDepartment ofCellularandMolecular Medicine, GeorgePaladeLaboratories, Room231B, USCDSchoolofMedicine, 9500GilmanDrive, Dept.0686, LaJolla,CA92093-0686
xiv Contributors
JamesFEliason
Asterand,Inc., TechOneSuite501, 440Burroughs, Detroit,MI48202-3420 USA
JuliaFahrmeir Pharmaceutical Biology-Biotechnology, CenterofDrugResearch DepartmentofPharmacy, Butenandtstrasse5-13, 81377München, Germany
JunFang FacultyofPharmaceutical Sciences,SojoUniversity, 4-22-1,IkedaKumamoto, 860-0082,Japan
KhaledGreish FacultyofPharmaceutical Sciences,SojoUniversity, 4-22-1,Ikeda,Kumamoto, 860-0082,Japan
ArunKIyer FacultyofPharmaceutical Sciences,SojoUniversity, 4-22-1,Ikeda,Kumamoto, 860-0082,Japan
MichioKawasuji DepartmentofCardiovascular Surgery,Kumamoto UniversityGraduate SchoolofMedicalSciences, Honjo1-1-1,Kumamoto,Japan
ChristopherPLeamon Endocyte,Inc., 3000KentAvenue, SuiteA1-100 WestLafayette, IN47906,USA PhilipSLow DepartmentofChemistry, PurdueUniversity, 560OvalDrive WestLafayette, IN47906,USA
HiroshiMaeda FacultyofPharmaceutical Sciences,SojoUniversity, 4-22-1,Ikeda,Kumamoto, 860-0082,Japan
MargheritaMorpurgo Departmentof PharmaceuticalScience, UniversityofPadova, viaF.Marzolo5, 35131-Padova, Italy
HerbertBNewton DardingerNeuro-Oncology CenterandDivision ofNeuro-Oncology, DepartmentsofNeurology andOncology, OhioState UniversityMedical CenterandJames CancerHospital 465MeansHall 1654UphamDrive, Columbus, Ohio43210,USA
ManfredOgris Pharmaceutical Biology-Biotechnology, CenterofDrugResearch DepartmentofPharmacy, Butenandtstrasse5-13(HausD) 81377München Germany
GianfrancoPasut Departmentof PharmaceuticalScience, UniversityofPadova, viaF.Marzolo5, 35131-Padova, Italy
RajagopalRamesh DepartmentofThoracic andCardiovascular Surgery,Unit445 M.D.AndersonCancerCenter, P.O.Box301402 1515HolcombeBlvd Houston,TX77230-1402,USA
JosephAReddy Endocyte,Inc., 3000KentAvenue,SuiteA1-100, WestLafayette, IN47906,USA
CurzioRüegg LausanneCancerCenter(LCC)
SwissInstitutefor ExperimentalCancer Research(ISREC) ChemindesBoveresses155 CH-1066Epalinges Switzerland
CherylCSaenz Departmentof ReproductiveMedicine, USCDSchoolofMedicine, LaJolla,California 92093-8433,USA
RaymondMSchiffelers DepartmentofPharmaceutics, UtrechtInstitutefor PharmaceuticalSciences, POBox80.082, 3508TBUtrecht, TheNetherlands
xvi Contributors
GertStorm DepartmentofPharmaceutics, UtrechtInstitutefor PharmaceuticalSciences, UtrechtUniversity, Utrecht, TheNetherlands
VladimirTorchilin DepartmentofPharmaceutical Science,BouvéCollege ofHealthSciences, NortheasternUniversity 312MugarHall, Boston, MA02115, USA
FrancescoMVeronese Departmentof PharmaceuticalScience, UniversityofPadova, viaF.Marzolo5, 35131-Padova
Italy
EllenKWasan AdvancedTherapeutics, FacultyofPharmaceuticalSciences, UniversityofBritishColumbia, BCCancerAgency 675West10thAve Vancouver,BCV5Z1L3 Canada
KishorMWasan DivisionofPharmaceutics andBiopharmaceutics, FacultyofPharmaceuticalSciences, UniversityofBritishColumbia, 2146EastMall Vancouver,BritishColumbia CanadaV6T1Z3
Introduction VladimirTorchilin
Toeffectivelytreatcancer,wehavetobeabletoselectivelyattackthetumor andindividualcancercells,whileeffectivelyprotectnormaltissuefrom possibletoxicityandothersideeffectsofanticancerdrugs.Itisnotan easytask,sincesystemicallyadministereddrugsmayrapidlymetabolize inthebloodorbeclearedfromthebodybeforereachingthetumorcells.In addition,onitswaytothetarget,ithastoovercomemultiplephysiological barriers,suchasirregularitiesinthetumorbloodflow,thehighinterstitial pressure,andtheabsenceofalymphaticdrainageintumors(Campbell, Chapter2).Manydrugshavealsobeenfoundtoperformtheiractioninside thecellswhichrequirestheirintracellulardeliverythroughlowpermeable cellmembranes.Alltheseobstaclesareespeciallypronouncedinthecase ofproteinandpeptidedrugs,whosesuccessfulapplicationneedseffectivemeansofdrugdeliveryintotumors.Thisbookwillconsidervarious problemsassociatedwithtumordeliveryofproteinandpeptidedrugsand someofthecurrentstrategiestosolvetheseproblems.
Itiswellknownthatanyproteinsandpeptidespossessbiological activitythatmakesthemtherapeuticallypotent,inparticular,anticancer agents.Advancesinsolid-phasepeptidesynthesisandrecombinantDNA andhybridomatechnologyallowforproductionofunlimitedquantities ofclinicalgradeproteinandpeptides.Theuseofproteinsandpeptides
astherapeuticagentsishampered,however,bytheirfasteliminationfrom circulationmostlybecauseofrenalfiltration,fastenzymaticdegradation, uptakebythereticuloendothelialsystem(RES)andaccumulationinnontargetedorgansandtissues.Fasteliminationanddistributionintonontargetedorgansandtissuescausetheneedtoadministeradruginlarge quantities,whichisoftenuneconomicalandsometimesimpossibledue tonon-specifictoxicity.Lowpermeabilityofcellmembranesformacromoleculesoftenrepresentsanadditionalobstacleforthedevelopmentof proteinandpeptidebasedanticancerformulations.Numerousapproaches toovercomefasteliminationandnon-specificbiodistributionofconventionaldrugshavebeendevelopedandcanbeadaptedforthedeliveryof anticancerproteinandpeptides.Thisbookfocusesoninjectablemicroscopicsystemsforthedeliveryofproteinandpeptideanticanceragents toandintotumors.Mainadvantagesofthesesystemsovermacroscopic devicesincludegreaterconvenienceandlessinvasiveadministration,the abilitytoreachdelocalizedtargetsandalowermanufacturingcost.
Oneofthereasonsforfastclearancefromsystemiccirculationofproteinsandpeptideswithmolecularweightof40kDaorlowerisrenalfiltration.Thisissuemaybeaddressedbyconjugationofthebiomolecules withwater-solublepolymers,whichresultsinacomplexwithhighenough molecularweight.1 Additionalbenefitsofprotein(peptide)–polymerconjugationareincreasedresistanceagainstenzymedegradationandloweredimmunogenicity.Bothenzymaticdegradationandimmuneresponse againstaproteincauseitsfasteliminationfromthesystemiccirculation. Thedevelopingoftheimmuneresponse,inaddition,ispotentiallydangerousbecauseofthepossibilityofallergicreactionsandanaphylacticshock uponrepetitiveadministrations.Polymermoleculesattachedtotheproteinglobulecreatesterichindrances,whichinterferewithactivesitesof proteases,1 opsoninsorantigen-processingcell.2 Currently,poly(ethylene glycol)(PEG)isthemostpopularpolymerformodificationofproteinswith therapeuticpotential3–5 (Veronese,Chapter4;Eliason,Chapter6).PEG modifiedL-asparaginasehasbeenproposedasananticanceragentasearly asin1984.5 Thisformulation(Oncospar®fromEnzon)wasapprovedasan orphandrugintheUSforuseinlymphomaandleukemiatreatments.6 It hasalongercirculationtimethantheoriginalenzymeanddoesnotinduce hypersensitivityreactioninpatientswithsuchreactiontothenon-modified enzyme.7,8 Insomecases,drugsareconjugatedwithpolymersthatcan
attachthemselvesandconjugateddrugtonaturallong-circulatingblood plasmacomponents,likeserumalbuminorlipoproteins.Thus,theconjugationofproteinsandpeptideswithpoly(styrene-co-maleicacid/anhydride) (SMA)9 increasesthecirculationtimeofanticancerproteinsandpeptides via thebindingoftheconjugatestoplasmaalbumin.10 Theconjugationwith SMAalsoprotectsproteinsfromenzymaticdegradation,anddecreases immunogenicityofmodifiedproteins.9 SMA-modifiedneocarzinostatinis currentlyapprovedinJapanforhepatomatreatment.11
Highmolecularweight(40kDaorhigher),long-circulatingmacromolecules,includingproteinsandpeptidesconjugatedwithwater-soluble polymers,arecapableofspontaneousaccumulationsinsolidtumorsvia theenhancedpermeabilityandretentioneffect(EPR).9,11 Thiseffectisbased onthefactthattumorvasculature,unlikevasculatureofhealthytissues, is“leaky”,i.e.penetrableformacromoleculesandnanoparticulates,which allowsmacromoleculestoaccumulateintheinterstitialtumorspace(see Maeda,Chapter3).Suchaccumulationisalsofacilitatedbythefactthat lymphaticsystem,responsibleforthedrainageofmacromoleculesfrom normaltissues,isvirtuallynotworkingincaseofmanytumorsasaresult ofthedisease.11
Nanoparticulatedrugdeliverysystemsmayrepresentavalidalternativetosolublepolymericcarriers.Thistypeofsystemsincludesliposomes,micelles,polymermicroparticles,etc.Theuseofthistypeofcarriers allowsachievingmuchhigheractivemoiety/carriermaterialratiocomparedwith“direct”molecularconjugates.Theyalsoprovidebetterprotectionofproteinandpeptidedrugsagainstenzymaticdegradationandother destructivefactorsuponparenteraladministrationbecausethecarrierwall completelyisolatesdrugmoleculesfromtheenvironment.Allnanooparticulatecarriershavethesize,whichexcludesapossibilityofrenalfiltration. Themaindisadvantageofmicroreservoircarriersistheirtendenciestobe takenupbytheREScellsprimaryinliverandspleen.12 Amongparticulate drugcarriers,liposomesarethemostextensivelystudiedandposesthe mostsuitablecharacteristicsforprotein(peptide)encapsulation(Torchilin, Chapter8).Similartomacromolecules,liposomesarecapableofaccumulatingintumorsofvariousorigins via theEPReffect.13,14 Insomecases, however,theliposomesizeistoolargetoprovideanefficientaccumulation viatheEPReffectpresumablyduetorelativelysmalltumorvasculaturecut offsize.15,16 Insuchcases,alternativedeliverysystemswithsmallersizes
suchasmicelles(prepared,forexample,fromPEG-phospholipidconjugates)canbeused.Theseparticleslacktheinternalaqueousspaceandare smallerthanliposomes.Proteinorpeptidepharmaceuticalagentcanbe covalentlyattachedtothesurfaceoftheseparticlesorincorporatedinto themviachemicallyattachedhydrophobicgroup(“anchor”).15
Theuseofvectormoleculescanfurtherenhancetumortargetingofprotein/peptidedrugsorprotein/peptide-loadednanocarriesormakethem EPReffectindependent.Thelatterisespeciallyimportantforthecasesof tumorswithimmaturevasculature,suchastumorsontheearlierstagesof theirdevelopment,anddelocalizedtumors.Vectormolecules(thosehaving affinitytowardligandscharacteristicfortargettissues)capableofrecognizingtumorswerefoundamongantibodies,peptides,lectines,saccharides,hormones,andsomelowmolecularweightcompounds17 (Reddy, Chapter9;Ogris,Chapter10).Fromthislist,antibodiesandtheirfragmentsprovidethemostuniversalopportunitytotargetvarioustargets andhavethehighestpotentialspecificity.Antibodiescapableofrecognizingspecificantigenswerederivedforthemajorityofknowntumors.18 Recentadvancesinrecombinantengineeringmakeitpossibletoproduce anticancerantibodiesonindustrialscaleatrelativelylowcost.Humanized versionsofantibodiesandtheirfragmentsinwhichrodent-derivedbindingsitesandhumanconservativeregionsarecombinedusingrecombinant technologybecameavailable.19,20
Thesuccessfuldeliveryofanticancerdrugs,proteinsandpeptides amongthem,intotumorsdoes,however,solveonlyapartofageneralefficiencyproblem.Thefollowingtaskistoachievetheirintracellulardelivery,sincemanytargetsforanticancerdrugsarelocatedinsidecells(e.g. thesurfaceofmitochondriamayserveasapromisingtargetforapoptosis-inducingdrugs).Ahugebodyofavailableinformationaboutcellularmetabolicandsignalingpathwaysessentialfortumorogenesisand tumorcelldevelopmentallowsforidentifyingproteintargetsforinterferencewiththetumorgrowth.Quiteafewmoleculartargetshavealready beenidentified.21 Thecreationofaworkingdraftofthehumangenome sequence22,23 incombinationwithhigh-throughputmethodsofmolecular biologypromisescontinuedrapidgrowthinidentifyingsuchtargets.24,25 Sometimestumorresultsfromthemalfunctionsoftumorsuppressorgenes, aswellasthelackofactivityoftheproteinstheyencode.25,26 Inthiscase, thedeliveryintotumorcellsofworkingcopiesofproteinsobtainedby
recombinantmethodswouldprovideindispensabletoolsforthevalidation ofgenefunctionsandpotentialdevelopmentofproteinorgenetherapybasedmethodsoftreatment(Chada,Chapter15;Crommelin,Chapter7).
Generally,theuseofpeptidesandproteinsformoleculartargetvalidationandeventualdevelopmentofanticancerdrugsishamperedby thelowpermeabilityofcellmembranes.Theverynatureofcellmembranespreventsprotein/peptideenteringunlessthereisanactivetransport mechanism,whichisusuallythecaseforveryshortpeptides.27 Asmentionedabove,vectormoleculespromotethedeliveryofassociateddrugcarriersinsidethecellsviareceptor-mediatedendocytosis.28 Anefficient cellularuptakeviaendocytosisisgenerallyobserved,butthedeliveryof intactproteinsandpeptidesiscompromisedbyaninsufficientendosomal escapeandlysosomaldegradation.Anenhancedendosomalescapecanbe achievedthroughtheuseof,forexample,lyticpeptides,29,30 pH-sensitive polymers31 orswellabledendriticpolymers.32 Althoughtheseagentshave providedencouragingresultsinovercominglimitationsofendocytosisbasedcytoplasmicdelivery,thereisstillaneedforfurtherimprovements oralternativedeliverystrategies.Anapproachrecentlyemerged,which providesforamuchmorestraightforwardandefficientwayfordeliveryofproteinsandpeptidestothecytoplasm.Thisapproachisbased onthephenomenoncalledtransduction(Dowdy,Chapter11),anduses theabilityofcertainpeptidestoferryconjugatedmacromolecules,such asproteins33 andDNA,andevenparticlesaslargeas40nmironoxide colloidalparticles34,35 and200nmliposomes,36,37 acrosscellmembranes directlyintocytoplasm.Peptidesthatcausetransduction(PTDs,protein transductiondomains,orCPPs,cell-penetratingpeptides)canbeasshort as10-to-16-mer.33,38,39 Severalproteinsincludingthoseinvolvedinoncogenesis,cancer-relatedsignaltransductuctionandcellproliferationpathways havebeendeliveredinactiveformintovarioushumancells invitro using fusedPTDpeptides.40–43 IthasalsobeenshownthatTATPTDallowsdeliveryofbiologicallyactiveproteinsintovariouscells invivo. 44 Theseresults opennewavenuesinthedevelopmentofproteinandpeptide-basedanticancertherapeuticswithintracellularmoleculartargets.
Thus,currentknowledgeprovidessomepromisingapproacheshow todeliverproteinand/orpeptide-basedanticancerdrugsintotumors (seealsoWasan,Chapter13)andfurtherinsidetumorcells.Thisopens newopportunitiesforimprovedtherapyofvariouscancers(seeRuegg,
Chapter12,Newton,Chapter14).Thisbookcertainlycoversonlyafraction ofissuesrelatedtotheuseofproteinandpeptidedrugsincancertherapy. Still,wehopethattheinformationitcontainswillbeusefulforacademics andcliniciansinvolvedinrelatedresearch.
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InfluenceofTumorPhysiologyon DeliveryofTherapeutics
RobertB.Campbell
1.Introduction
Theconceptofdeliveringtherapeuticpeptidesandlargersizedproteinsto tumorshasdevelopedrapidlyoverthelastfewdecades.Thegoalistomaximizedeliveryoftherapeuticstotumortargetswhileminimizingeffectson healthyorgantissues.Currentapproachesaimtoselectivelytargetcancer cellsthathaveinvadedhosttissues,ortoattacktumorvesselsinorderto arrestneovascularizationorabolishmaturevascularfunction.Inviewof spectacularadvances,itisnosurprisethatdrugdeliveryhasachievedsuch prominenceandhasnowemergedattheforefrontofbiomedicalresearch andinmanyclinicalenvironments.
Itisimportantthatinvestigatorsdevelopingnewtreatmentapproaches againstcancerbothunderstandandsafeguardagainstthemanybarriers impedingtheoptimaldeliveryofpeptides,proteinsandothertherapeutics tosolidtumors.Inthischapter,wehighlighttheobstaclesconfrontedtoday bydrugdeliveryexpertsintheireffortstostreamlineglobalresearchin thefightagainstcancerandprogressionofdisease.Morespecifically,we discussthephysiologyoftumorsintermsofthestructureandfunction ofvesselsinnormalandtumortissuesandinexploitabletumortargetsto
improvedrug-targetrecognition.Theroleofphysiologicalfactorswillbe evaluated,includingwaystoexploitspecializedfeaturesofsolidtumors andreducetheinfluencetheyhaveondrugdeliveryandtransport.
2.BloodVessels:ModulationofNormaland PathologicFunction
2.1. Generalfeaturesofbloodvesselsinbiologicalsystems
Theendotheliumisastructuralbarrierseparatingtheintravascularcompartmentfromtheinterstitialenvironment.Becauseofwidevariability inanatomicalstructure,thevascularcompartmentisfurthergroupedinto threedifferentsubcategories.Thesubcategoriesarecontinuous,fenestrated ordiscontinuousendothelia.
Continuousendothelia arethemostcommontypeandfoundmostfrequentlyinbloodvesselsliningchambersoftheheart,wallsofcapillaries andarteriolesinskeletal,skin,cardiacmuscle,andconnectivetissueandare wellknownfortheirrelativelytightcellularjunctions.1,2 Thisparticularcategoryofvesselsisalsocriticalintheregulationandrapidexchangeofions andsolutes.1,2 Plasmalemmalvesiclesinvolvedinendothelialtransportare abundantinmyocardialendotheliabutarefarlessfrequentlyobservedin capillariesofthebrain.3 Theactualnumberofplasmalemmalvesiclesexistingalongthecontinuousendotheliumisthusheterogeneous,varyingasa functionoforganandtissueenvironment.Thesevesicularstructuresare alsohighlysensitivetochargecharacteristics,favoringassociationswith anionicovercationicproteinsandothersmallcirculatingmolecules.4
Fenestratedvessels arenormallyfoundinvesselsoforgansthatsecrete (orexcrete)biologicalfluidsasinthegastrointestinalmucosaandinthe glomerularcapillariesofthekidneys.Fenestraeareusuallybetween50 and80nminsizeandappeareitherasindividualgapopeningsinthe walloffunctionalvesselsorasclusters.Similartoplasmalemmalvesicles, theirfrequencyofoccurrencealongvesselsdependsonorgantypeand microenvironment.
Oftentwoormorecapillariesmayjointoformpost-capillaryvenules. Thesenewlyformednetworksarecomposedofasingleliningofendothelialcellswithabasementmembranewithnosmoothmusclecellattachment.Thesevesselsareheavilyinvolvedinexchangeofmoleculesandare
InfluenceofTumorPhysiologyonDeliveryofTherapeutics 11 preferentialsitesofplasmaextravasationasaresultoftheactionsofvasoactiveandhumoralfactors.Fenestraepossessanegativelychargedsurface densityduetohighheparinsulfateproteoglycancontent,andunlikeplasmalemmalvesiclesofcontinuousendothelia,theyfavorinteractionwith cationicoveranionicmolecules.5
Discontinuousendothelia arefoundprimarilyintheliver,spleenand bonemarroworgans.1 Intheliversinusoids,theendotheliaarenotcontinuousandpossessanaveragefenestraesizebetween100and150nmin diameter,withthesizeofthefenestrateoftenchanginginresponsetolocal mediators.Thesechangesinclude,butarenotlimitedto,responsetoluminalpressuresandpotentvasodilatorssuchashistamineandbradykinin.6–9 Aninvestigationintothesizeofvascularporeopeningsoftumorsrevealed gapopeningsthataresignificantlylargerthanthoseobservedalongvesselsinnormaltissues,around4microns(4000nm)inatleastonetumor type,butnormallyfallingwithintherangeof0.4to0.6microns(400to 600nm)inothersstudied.10,11 Nonetheless,theevidenceisoverwhelminglyinfavorofthedevelopmentoftumortargeteddeliveryoftherapeutic carriermoleculesthataresmallenoughtoenterthroughtumorvascular poreswithoutpassingthroughopeningsinnormalhealthyorgantissues.
Theendotheliumisresponsibleforsynthesizingavarietyofmolecules regulatingendothelialcellmigration,proliferation,bloodvesselmaturationandfunction.Ithasbeenshowntosynthesizevasculargrowthfactors, nitricoxide,collagenIV,laminin,glycosaminoglycansandproteoglycans tohighlightseveralprovenfunctions.9,12–18 Thephysicalbarrierorganizes veryrapidlytoformmonolayers,reassemblestoformvasculartubes,19 andcanchangespecificinter-andintracellularsignalingpatternstomeet highlyspecializedneedsofthehost.Additionally,endogenousandexogenousmediatorsofimmuneandinflammatoryresponseregulatespecializedfunctionsatthesurfaceoftheendothelium.Theendotheliumcan thusbeconsideredaneffectivemediatoroforganhomeostasis.9,20
Inmanyways,thevascularnetworksfoundinsolidtumorspoorly resemblethemoreregular,well-definedvascularstructureobservedin disease-freetissues.Tumors,forexample,haveahighlychaoticarrangementofvesselscomparedwithvesselsinnormaltissues.Tumorvesselsalso haveanoverabundanceofanionicphospholipidsinadditiontoanumberof othernegativelychargedfunctionalgroups.21–24 Inviewofthenegatively chargedmolecules,glycosaminoglycanscarryoutimportantfunctionsin
themetastaticdiseaseprocess,andmuchlikephospholipids,canserveas usefultargetsofpeptideandproteintherapeutics.Evaluationofaltered proteoglycanexpressioninhumanbreasttissuerevealedatotalproteoglycancontentthatwassignificantlyincreasedincomparisonwiththatin healthytissues.25 Proteoglycansisolatedfrommalignantbreasttissuehave beenshowntostimulateendothelialcellproliferation,andthetotalglycoproteincontentintumorsisproducedbymanycelltypes,includingcancer andtumorendothelialcellsalike.
Thevascularnetworksoftumorshaveanincreasedpermeabilityfor macromoleculesandahigherproliferationrateofendothelialcellscomparedwithvesselsinquiescenttissues.26,27 Anestimated30-to40-fold increaseinthegrowthrateofendothelialcellsliningvesselsintumors comparedwiththatinnormaltissueshasbeendemonstrated.26
Directaccesstointravenouslyadministeredagents,rapidproliferation rateofendothelialcellsandover-expressionofnegativelychargedfunctionalgroupsalongvesselsarepotentiallyexploitablefeaturesoftumors. Peptide-freeorendothelium-specificdrugcarriermoleculesconjugatedto potentpeptidetherapeuticscanimpedetumorgrowthonmolecularand pharmacologicallevels.
2.2. Thetumorvasculature:Specializedfeaturesand angiogenesis
Thebasicstructureofasolidtumor,includingtheexistenceofitsblood supplyandsomeotherimportantstructural-relatedfeatures,werefirstdiscoveredbyRudolphVirchowduringthe1860s.28 Duringtheearly1900s, Goldman29 investigatedtheincreasedvascularsupplyinmalignantdiseasesandthedisorganizedgrowthpatternsoftumorvessels.Roughly 40yearslater,itwasconfirmedthatthegrowthofatransplantedtumor wasconnectedtoitsabilitytoinducecontinuousendothelialcellgrowth.30 Themostrelevantcontributiontothestudyof tumorvasculature wasmade aroundtheearly1970swhenGimbroneandFolkmanfirstdiscoveredthat solidtumorsrequirethedevelopmentofnewbloodvesselstoreachmaturity,andthatwhentumorvasculargrowthwasprevented,tumordormancy wasobserved.31,32 Today,nearly35yearslaterthevastmajorityofnew treatmentsaredevelopedwiththeunderstandingthatneovascularization isabsolutelyessentialformalignanttransformation.
Undernormalcircumstancestheprocessofformingnewbloodvessels frompre-existingvesselnetworks(aka ∼ angiogenesis)isobservedduringembryonicdevelopmentandwoundhealing.31 Angiogenesisismore commonlyassociatedwithpathologicaldiseasesinvolvedintissueregeneration;someotherconditionsincludediabeticretinopathy,rheumatoid arthritis,chronicinflammatorydiseasesandcancer.33 Microvascularnetworksareavitalcomponentinthedevelopmentofsolidtumors.Efficient gasexchange,wasteremovalanddeliveryofnutrientstotissue-invading cancercellsdependonangiogenesis,withoutwhichthemaximumsize atumorcanreachis ∼1–2mm.31 Untilanewbloodsupplyisrecruited, tumorsobtaintheoxygenandnutrientstheyneedforsurvivalthroughpassivediffusion.Onceangiogenesishasbegun,itremainsasanactivepartofa tumor’slife.Angiogenesisisnotveryactivenearthecenterofthetumor,but isaroutineandhighlyefficientprocessnearthetumorperiphery.Giventhat angiogenesisdoesnotoccurwiththesameefficiencyinalltumorregions, peptideandproteinbasedtherapeuticsshouldbeappliedaccordingly. Astumorsdevelop,aregiondeprivedofoxygenandnutrientsnear thecenterofthetumorisformed.Manycellsthendieduetothesevere hypoxicconditions.Tumorischemicnecrosisisthereforeapparentinmany solidtumors.Hypoxicconditionsareprobablylinkedtoaninsufficient numberofbloodvesselsthatundoubtedlyinfluencethecellsbelongingto thishostileenvironment.Forthisreason,differentialgrowthkineticsexists betweencancercellsinwell-oxygenatedtumorregions,andneoplasticcells inregionsthatpossessaninadequatebloodsupply.Assumingbothcellular populationshavefoundawaytoadapttotheirrespectiveenvironments, allcellsofaparticulartumorregionmustthusshareregion-specificcell survivalmechanismsthatensureadaptationofcellstoaparticularenvironment.Regardlessofthetumorregionsselectingforparticularcellular characteristics(orexpressedfeatures),angiogenesisisabsolutelyessential forsustainingandmaintainingthelifeofallsolidtumors.Furthermore, theendothelialcellsrecruitedbyadevelopingtumormassduringangiogenesisareusefultargetsofpeptideandproteintherapeutics.34,35
Asatumorgrows,itsoondevelopsanutrient-deprivedtumorcenter.Thepoor-nutrientenvironmentleadstodeadcellsduetohypoxia. Tumorvesselsareeitherrecruitedfrompre-existingvesselsofthehost ordevelopasaresultofneovascularization.31 Smallvenulesandcapillariesareinvolvedintheseprocesses.Theformationofarteriesand
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ENSEIGNES DES ACADÉMIES, DES THÉÂTRES, DES
LIEUX PUBLICS, DES TRIPOTS ET DES MAUVAIS
LIEUX
N rassemblant les notes qui m’ont servi à préparer mon édition du Livre commode des Adresses de Paris, publié en 1691 et 1692 par le sieur de Blegny, sous le pseudonyme d’Abraham du Pradel, je m’étais beaucoup préoccupé de rechercher quelles étaient les enseignes des lieux publics de Paris, tels que les étuves, les théâtres, les jeux de paume, car ces enseignes devaient exister encore, du moins la plupart, à la fin du XVIIᵉ siècle; et il est certain que, dans le siècle précédent, il n’y avait pas à Paris une seule maison qui n’eût son enseigne, soit nominale, soit figurée. Ainsi les académies (nous ne parlons pas des Académies royale des sciences, des inscriptions et belleslettres, des beaux-arts ou de sculpture et de peinture, encore moins de l’Académie française), si nombreuses depuis le règne de Louis XIII, eurent incontestablement des enseignes, et pourtant nous n’avons pas réussi à les découvrir, soit pour les académies des jeux ou des brelans publics, soit pour les académies proprement dites, instituées par des particuliers pour l’éducation de la noblesse. Ces académies n’étaient que des manèges d’équitation, des salles d’escrime, des écoles de musique, de danse, etc., et par conséquent elles s’annonçaient aux passants par des enseignes permanentes et par des écriteaux indicatifs. Notre édition du Livre commode[138] , où les enseignes des marchands ne sont signalées qu’en très petit nombre, ne donnera donc pas les enseignes des académies, ni celles des autres lieux publics, enseignes qu’une enquête plus heureuse que la nôtre parviendra peut-être à mettre au jour.
Il en est une, cependant, que je viens de découvrir en feuilletant la Bibliothèque de l’École des Chartes et qui a été commune à toutes les académies de danse au XVIIᵉ siècle. Quand Louis XIV, qui aimait la danse au
point de la pratiquer en maître, eut créé l’Académie royale de danse, en 1662, le roi des ménétriers, Guillaume du Manoir, joueur de violon du cabinet du roi et l’un des vingt-cinq de la grande bande, intenta un procès aux maîtres à danser, et ce, au nom de la communauté et de la confrérie de Saint-Julien des ménétriers. Ce procès en Parlement ne dura pas moins de trente ans et fut terminé par une déclaration du roi, du 2 novembre 1692, en vertu de laquelle la communauté de Saint-Julien fut maintenue dans la jouissance de son privilège de donner, concurremment avec l’Académie royale de danse, soit des lettres de maîtrise de joueur d’instruments, soit des leçons de danse. Voici un curieux extrait du factum pour Guillaume du Manoir: «De tous temps, la plupart des maîtres à danser ont eu et ont encor un violon pour enseigne, non pas pour désigner qu’ils montrent à jouer de cet instrument, mais pour marquer qu’ils montrent la danse et la liaison qu’il y a entre la danse et le violon; et, de fait, au-dessous du violon qui leur sert d’enseigne on écrit toujours ces mots: Céans on montre à danser, et, de plus encor, lorsqu’on veut exprimer qu’un écolier va apprendre cet exercice ou celui de l’épée, on dit vulgairement qu’il va à la salle[139].»
Cette citation nous permettra de supposer l’existence d’une autre enseigne pour les académies où l’on apprenait l’escrime. Leur enseigne avait été une épée tenue par une main gantée, et cette enseigne était placée sans doute au-dessus de la porte de toutes les maisons où il y avait une salle d’armes pour l’exercice de l’épée. Nous avions remarqué, en effet, dans les notes de Berty sur la topographie des quartiers du Louvre et du bourg SaintGermain, plusieurs maisons de l’Épée, et même une maison de l’Épée rompue. Il en devait être de même des enseignes de tous les maîtres joueurs d’instruments, qui avaient une salle de musique: les joueurs de luth exposaient pour enseigne un luth; les joueurs de cor de chasse, un cor; les joueurs de hautbois, un hautbois, etc. D’après ce système, une académie pour l’équitation prenait pour enseigne un cheval ou une tête de cheval, sinon une selle, un mors, une bride. Quant aux académies des jeux, comme elles avaient été défendues, la plupart n’avaient garde de se trahir par quelque autre signe extérieur qu’une simple lanterne, qui devait être indispensable en un temps où les rues de Paris n’étaient pas éclairées. Si l’Académie royale de danse, dont nous venons de parler plus haut, avait au moins un violon pour enseigne, on peut supposer que l’Académie royale de musique se donna aussi le luxe d’une enseigne et y mit en montre tous les instruments de son orchestre, lorsque cette académie, créée par Lully
en vertu des lettres patentes que le roi lui avait accordées au mois de mai 1672, s’établit d’abord dans une salle provisoire, qui n’était qu’un jeu de paume, «près Luxembourg, vis-à-vis Bel-Air», suivant l’adresse que nous fournit l’opéra des Fêtes de l’Amour et de Bacchus, représenté et imprimé en 1672. Lully avait attribué certainement une enseigne à son théâtre, puisqu’il en avait appliqué une à sa maison, qu’il bâtissait simultanément au coin de la rue Sainte-Anne et de la rue Neuve-des-Petits-Champs. Cette vieille maison existe encore, avec sa décoration que nous avons appelée une enseigne lyrique: «Au-dessus de la haute fenêtre qui occupe le milieu de la principale façade, disons-nous dans un de nos ouvrages[140] , se voient comme sculptés dans la pierre plusieurs des attributs qui rappellent le premier propriétaire. Ce sont des instruments de musique, une timbale, des trompettes, une guitare, etc. Des masques de théâtre servent de clefs de voûte aux cintres du rez-de-chaussée et sont une allusion à l’origine de la fortune de celui qui fit bâtir cette demeure.»
L’enseigne d’un théâtre était aussi un éclairage de lanternes, mais ces lanternes portaient peut-être une inscription qui devenait lumineuse le soir des représentations. Le Duchat avait dit, dans une note de la préface de son édition des œuvres de Rabelais, commentées par lui (1711), que le nom du Théâtre ou Jeu des Pois pilés venait d’une enseigne: «Espèces de farces morales connues sous le nom de Poids pilés, et appelées de la sorte parce
qu’à la maison où on les représentoit, à Paris, pendoit pour enseigne une pile de poids à peser.» (Voir Fœneste, liv. III, chap. X.) Mais Le Duchat s’est démenti lui-même dans une note sur ce passage des Aventures du baron de Fœneste, par Agrippa d’Aubigné, où il représente les pois pilés comme une purée de pois, à laquelle on faisait allusion avec dédain en parlant des premières et grossières farces du théâtre français. Nous ne sommes pas éloigné de croire que Le Duchat avait raison dans sa première interprétation du nom de ce théâtre des Poids pilés, qui avait son siège aux Halles et probablement dans une grande maison, une espèce de halle fermée où était le Poids du Roi. Cette halle ou maison était située dans la rue de la Buffeterie ou des Lombards. Il suffira de citer un seul document contemporain de l’époque où le jeu des pois pilés fut établi dans le quartier des Halles par la joyeuse bande des Enfans sans souci: «Lettre de l’an 1471, du quatorzième octobre, par laquelle Marguerite de la Roche-Guyot vend au Chapitre le Poids le Roi, avec le lieu où il se tient en la rue de la Buffeterie, alias des Lombards, avec le Poids de la Cire, deux mille sept cens soixante-quatorze livres, 12 sous[141].»
On peut donc dire avec certitude que l’enseigne du Poids du Roi était une pyramide de poids empilés, par ordre de grosseur, en commençant par les plus gros et en finissant par les plus petits. Il y avait d’ailleurs plusieurs maisons du même genre pour le pesage des marchandises. Berty, dans sa Topographie du vieux Paris, cite une maison des Balances, en 1372, dans la rue du Coq. La rue des Billettes avait aussi pris son nom de l’enseigne des billes, ou du billot, qu’on pendait à la maison où se payait quelque péage au profit du roi ou de la ville[142] .
Les étuves, qui s’étaient tant multipliées depuis le XIIIᵉ siècle, avaient également des enseignes, mais nous n’en avons pu découvrir que deux[143] , l’une dans le Compte des confiscations de Paris en 1421, pour les Anglais qui étaient alors maîtres de la ville, l’autre dans le Compte du Domaine de Paris pour un an fini à la saint Jean-Baptiste 1439: «Maison en laquelle a estuves à femmes, scise rue de la Huchette, où est l’enseigne des Deux Bœufs, faisant le coin de ladite rue, près de l’Abreuvoir du PontNeuf.»—«Hôtel de l’Arbalestre, dans la rue de la Huchette, tenant du côté du Petit-Pont à l’hostel de Pontigny, et du côté du pont Saint-Michel, à l’hostel des Bœufs, etc.; à l’Arbalestre, il y avoit estuves pour hommes, et aux Bœufs, estuves pour femmes.» Sauval, qui nous offre ce renseignement précieux par sa rareté, avait dit dans son Histoire des Antiquités de la ville de
Paris[144]: «Vers la fin du siècle passé, on a cessé d’aller aux étuves. Auparavant elles étaient si communes, qu’on ne pouvoit faire un pas sans en rencontrer.» De ces étuves, il était resté jusqu’à nos jours des noms de rues: rues des Vieilles-Étuves-Saint-Martin, rue des Vieilles-Étuves-Saint-Honoré, la ruelle des Étuves, près la rue de la Huchette, etc. Mais les enseignes de ces étuves, enseignes qui étaient sans doute curieuses pour l’histoire des mœurs, n’avaient pas même laissé un souvenir.
Des étuves et des maisons de baigneurs aux maisons de débauche, il n’y avait qu’un pas. Le savant Duméril, dans son ouvrage sur les Formes du mariage, soutient qu’au moyen âge un bouchon de paille servait d’enseigne aux prostituées, et aujourd’hui même un lien de paille est encore employé dans les rues pour indiquer un objet quelconque à vendre. Mais les mauvais lieux avaient d’autres enseignes plus caractéristiques, la prostitution formant un corps de métier. Ainsi, l’abbé Perau, dans ses additions à la Description historique de la ville de Paris, par Piganiol de la Force[145] , affirme que le nom du quartier du Gros-Caillou n’a pas eu d’autre origine qu’une maison de débauche: «Il faut dire, à présent, l’origine de ce nom singulier de Gros Caillou, qui lui fut donné après son nom très ancien de la Longray. Dans le lieu où est aujourd’hui sise l’église, étoit une maison publique de débauche, à laquelle un caillou énorme servoit d’enseigne, et l’on fut obligé d’employer la poudre pour le détruire et élever en sa place la croix qui y est aujourd’hui et l’église à la place de la maison.» L’abbé Perau n’a pas eu égard au nom primitif de la Longray, qui peut avoir été le nom vulgaire d’une pierre druidique, d’une espèce de dolmen: le long grais ou gray. En effet, Jaillot, dans ses Recherches sur la ville de Paris, dit que ce gros caillou était une borne servant de limite entre les seigneuries de Saint-Germain-desPrés et de Sainte-Geneviève. L’enseigne de la maison de débauche n’en était pas moins la tradition populaire du quartier.
On connaît du moins avec certitude les enseignes d’un grand nombre de jeux de paume, qui ont été souvent nommés dans l’histoire et dont Adolphe Berty a recueilli les noms seulement pour les quartiers du Louvre et du bourg Saint-Germain.
Le Journal d’un bourgeois de Paris, sous le règne du roi Charles VII, mentionne le jeu de paume du Petit Temple rue Grenier-Saint-Lazare, où l’on voyait la belle Margot jouer à la paume avec la main nue, en guise de raquette. L’Illustre Théâtre, où Molière fit ses débuts de comédien avec la troupe des Béjart, s’installa, en 1643, dans le jeu de paume des Métayers,
situé près de la porte de Nesle; il fut transporté ensuite au jeu de paume de la Croix noire, situé rue des Barrés, près du port Saint-Paul; puis enfin, il alla
terminer sa carrière dramatique, en 1646, au jeu de paume de la Croix blanche, rue de Bucy. Ce sont là les faits les plus intéressants de l’histoire des jeux de paume, que nous ne nommerons pas tous, car on n’a pas relevé encore leurs annales dans tous les quartiers du vieux Paris, où ils furent si nombreux au XVIIᵉ siècle, lorsque la paume était l’exercice favori de la jeunesse. Ils ont disparu, la plupart, depuis que le jeu de billard, qui a remplacé la paume, s’est intronisé dans les estaminets et les cafés. Un des derniers jeux de paume qu’on ait vus à Paris, dans la rue Saint-Victor, avait une enseigne fort curieuse pour l’archéologie, puisqu’elle représentait deux joueurs en action, avec le costume qu’ils portaient il y a cent cinquante ans environ. Nous attribuerions aussi à un jeu de paume, sinon à un marchand de
raquettes et d’éteufs ou de balles de paume, l’enseigne d’une maison: A la Raquette, que nous avons fait dessiner, il y a vingt ans, au coin de la rue Charlemagne et de la rue des Nonnains-d’Hyères.
Contentons-nous de donner comme spécimen la liste des jeux de paume désignés par leurs enseignes, tels que Berty les a trouvés dans l’ancien bourg de Saint-Germain-des-Prés.
Rue des Boucheries. Maison et jeu de paume du Dauphin, aboutissant à la rue des Quatre-Vents, en 1523.—Jeu de paume du Château de Milan.
Rue de l’Ancienne-Comédie. Jeu de paume de l’Écu de Savoie, en 1523. —Jeu de paume de l’Écu, en 1592, dans le grand hôtel de l’Écu de France.
Le jeu de paume de l’Écu de Savoie occupait un espace de terrain si considérable, qu’on y bâtit au XVIIIᵉ siècle plusieurs maisons, dont les enseignes furent l’Écritoire, la Talemouse, la Tour d’Argent, le Champ des Oiseaux, l’Ane vert, les Clefs, et la Rose rouge. Ces noms d’enseigne n’annonçaient pas des maisons très respectables.
Le jeu de paume de l’Étoile, qui existait en 1547, fut remplacé, à la fin du XVIIᵉ siècle, par la nouvelle salle de la Comédie française, au nº 14 de la rue de l’Ancienne-Comédie, qui lui doit son nom.
Rue de Seine. Les jeux de paume furent plus nombreux dans cette rue-là que dans tout le quartier Saint-Germain. Voici les noms des principaux: Jeu de paume de Fort Affaire, 1588.—Jeu de paume des Deux Anges, 1593.— Jeu de paume des Trois Cygnes, 1595.—Jeu de paume du Soleil d’Or, 1595. —Jeu de paume de la Bouteille, 1600.—Jeu de paume Saint-Nicolas, 1617. —Jeu de paume des Trois Torches, 1687.
Terminons par une remarque qui a échappé à Berty, le dépisteur de tous ces jeux de paume: c’est que le jeu de paume des Métayers, près de la porte de Nesle, où Molière parut sur la scène pour la première fois avec la troupe de l’Illustre Théâtre, a subsisté bien plus longtemps qu’en 1790. Nous sommes presque certain qu’il conservait sa première destination, sans avoir changé d’aspect, en 1818, ayant toujours ses deux entrées, l’une dans la rue de Seine et l’autre dans la rue Mazarine. Il ne fut détruit qu’en 1823, lors de l’ouverture du passage du Pont-Neuf; mais on reconnaît, au nº 42 de la rue Mazarine, l’entrée et l’allée obscure qui conduisaient au jeu de paume. En 1818, tous les habitants du quartier, fidèles gardiens de la tradition, appelaient encore ce vieux jeu de paume le Théâtre de Molière.
