Jornal Brasileiro de Pneumologia - Volume 38 - Número 4 (Julho/Agosto) - Ano 2012

pneumocócica PREVALÊNCIA

DESAFIO A doença causada pelo S. pneumoniae é a maior causa de doença e morte em crianças e adultos no mundo.3

Jornal Brasileiro de Pneumologia

A doença pneumocócica é a causa número 1 de mortes evitáveis por vacinação, a maioria devida à pneumonia.1 O S. pneumoniae é o agente da pneumonia adquirida na comunidade em cerca de 50% dos casos em adultos2

doença

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 4, p. 417-537 Julho/Agosto 2012

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Avaliação da eficácia e segurança da associação de budesonida e formoterol em dose fixa e cápsula única no tratamento de asma não controlada: ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado Capacidade aeróbica em crianças e adolescentes com asma intermitente e persistente leve no período intercrises

CÂNCER Achados de fibrobroncoscopia em pacientes com diagnóstico de neoplasia pulmonar

CIRCULAÇÃO

SEVERIDADE

Comparação de dois modelos experimentais de hipertensão pulmonar

CIRURGIA

O Streptococcus pneumoniae é o agente mais encontrado em pneumonia, inclusive em casos que necessitam de internação em unidade de terapia intensiva2

Modelo experimental de perfusão pulmonar ex vivo em ratos: avaliação histopatológica e de apoptose celular em pulmões preservados com solução de baixo potássio dextrana vs. solução histidina-triptofano-cetoglutarato

ENSINO

O risco de pneumonia pneumocócica aumenta com a idade4, possivelmente devido ao declínio do sistema imunológico5, bem como ao aumento das comorbidades relacionadas com a idade.6,7

IMPACTO SOCIAL No ano de 2007, ocorreram 735.298 internações por pneumonia no Brasil, conforme o Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde, correspondendo à primeira causa de internação por doença pelo CID-10 8

Julho/Agosto 2012 volume 38 número 4

RISCOS

Indicadores antropométricos e de ingestão alimentar como preditores da função pulmonar em pacientes com fibrose cística

FISIOTERAPIA Manual hyperinflation combined with expiratory rib cage compression for reduction of length of ICU stay in critically ill patients on mechanical ventilation

INFECÇÃO PLEURA Clinical and pathological factors influencing the survival of breast cancer patients with malignant pleural effusion

RADIOLOGIA Emphysema index in a cohort of patients with no recognizable lung disease: influence of age

TUBERCULOSE p.417-537

Referências Bibliográficas: 1. CDC. Vaccine Preventable Deaths and the Global Immunization Vision and Strategy, 2006--2015. MMWR 2006; 55(18):511-515. 2. Corrêa RA, Lundgren FLC, Pereira-Silva JL, et al. Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida na comunidade em adultos imunocompetentes – 2009. J Bras Pneumol. 2009;35(6):574-601. 3. WHO. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine WHO position paper. WER 83(42):373-84. 4. Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. Am J Epidemiol 1993;137:977-88 . 5. Schenkein JG, Park S, Nahm MH Pneumococcal vaccination in older adults induces antibodies with low opsonic capacity and reduced antibody potency Vaccine 26 (2008) 5521–5526. 6. Musher DM, Rueda AM, KakaAS , Mapara SMThe Association between Pneumococcal Pneumonia and Acute Cardiac Events. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:158–65. 7. Jasti H, Mortensen EM, Obrosky DS. Causes and Risk Factors for Rehospitalization of Patients Hospitalized with Community-Acquired Pneumonia. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:550–6. 8. Ministério da Saúde. Datasus. Tecnologia da Informação ao serviço do SUS. Morbidade Hospitalar do SUS - por local de internação - Brasil. Internações por pneumonia, 2007. Disponível em http://tabnet. datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sih/cnv/miuf.def. Acesso 22/09/2010.

FIBROSE CÍSTICA

Impacto de la bacteriemia en una cohorte de pacientes con neumonía neumocócica

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Evolução das políticas públicas e programas de controle da asma no Brasil sob a perspectiva dos ­consensos

Efetividade do tratamento da tuberculose Tuberculose, HIV e pobreza: tendência temporal no Brasil, Américas e mundo

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Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal crônica. Fumantes com DPOC: não é necessário ajuste da dose. Habilidade de dirigir e operar máquinas: é improvável que o uso desse medicamento cause efeitos na capacidade de dirigir veículos ou de usar máquinas. Pacientes com doenças imunológicas graves, infecciosas graves ou tratados com imunossupressores: deve-se suspender ou não iniciar o tratamento com DAXAS nesses casos. Pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA): não existem estudos nessa população de pacientes, portanto não se recomenda o uso nesses pacientes. Pacientes com doenças psiquiátricas: DAXAS não é recomendado para pacientes com histórico de depressão associada com ideação ou comportamento suicida. Os pacientes devem ser orientados a comunicar seu médico caso apresentem alguma ideação suicida. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: estudos clínicos de interações medicamentosas com inibidores do CYP3A4 (eritromicina e cetoconazol) não resultaram em aumento da atividade inibitória total de PDE4 (exposição total ao roflumilaste e ao N-óxido roflumilaste); com o inibidor do CYP1A2 fluvoxamina e os inibidores duplos CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina, os estudos demonstraram aumento na atividade inibitória total de PDE4. Dessa forma, deve-se esperar aumento de 20% a 60% na inibição total de PDE4 quando o roflumilaste for administrado concomitantemente com potentes inibidores do CYP1A2, como a fluvoxamina, embora não sejam esperadas interações com inibidores do CYP3A4, como cetoconazol. Não são esperadas interações medicamentosas clinicamente relevantes. A administração de rifampicina (indutor enzimático de CYP450) resultou em redução na atividade inibitória total de PDE4 de cerca de 60% e o uso de indutores potentes do citocromo P450 (como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste.

Não se observou interações clinicamente relevantes com: salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil, midazolam. A coadministração de antiácidos não altera a absorção nem as características farmacológicas do produto. A coadministração com teofilina aumentou em 8% a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4. Quando utilizado com contraceptivo oral com gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4 aumentou 17%.

Não há estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com xantinas, portanto não se recomenda o uso combinado a esse fármaco. REAÇÕES ADVERSAS: DAXAS foi bem avaliado em estudos clínicos e cerca de 16% dos indivíduos apresentaram reações adversas com o roflumilaste versus 5,7% com o placebo. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram diarreia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maior parte dessas reações foram leves ou moderadas e desapareceram com a continuidade do tratamento. Os eventos adversos classificados por frequência foram: Reações comuns (> 1/100 e < 1/10):perda de peso, distúrbios do apetite, insônia, cefaleia, diarreia, náusea, dor abdominal. Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade, ansiedade, tremor, vertigem, tontura, palpitações, gastrite, vômitos, refluxo gastroesofágico, dispepsia, erupções cutâneas, espasmos musculares, fraqueza muscular, mal-estar, astenia, fadiga, dor muscular, lombalgia. Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): depressão e distúrbios do humor, ginecomastia, disgeusia, hematoquesia, obstipação intestinal, aumento de Gama – GT, aumento de transaminases, urticária, infecções respiratórias (exceto pneumonia), aumento de CPK. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: a dose recomendada de DAXAS é de um comprimido uma vez ao dia. Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, com insuficiência renal ou com insuficiência hepática leve (classes ‘A’ de Child-Pugh). DAXAS não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classe ‘B’ou ‘C’ de Child-Pugh). Os comprimidos de DAXAS devem ser administrados com a quantidade de água necessária para facilitar a deglutição e podem ser administrados antes, durante ou após as refeições. Recomenda-se que o medicamento seja administrado sempre no mesmo horário do dia, durante todo o tratamento. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0639.0257.

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Referências: 1. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.Br J Pharmacol. 2011;163(1):53-67 Antes de prescrever DAXAS, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

Contraindicações: alergia aos componentes da fórmula e pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Interações Medicamentosas: a administração de indutores do citocromo

P450, como rifampicina e anticovulsivantes, pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não existem estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com metilxantinas, portanto seu uso em associação não está recomendado.

Março/2012 - MC 707/11 05-2013-DAX-11-BR-707-J

Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição, sob solicitação do Serviço de Informação Médica (0800 701 2233 ou http://www.sim-gsk.com.br). Minibula do medicamento na próxima página desta edição.

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Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 4, p. 417-537 Julho/Agosto 2012

Editor Chefe Carlos Roberto Ribeiro Carvalho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Executivos

Associação Brasileira de Editores Científicos

Bruno Guedes Baldi - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Carlos Viana Poyares Jardim - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Pedro Caruso - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Associados Afrânio Lineu Kritski – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Álvaro A. Cruz – Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA Celso Ricardo Fernandes de Carvalho - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Fábio Biscegli Jatene – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Geraldo Lorenzi-Filho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ilma Aparecida Paschoal – Universidade de Campinas, Campinas, SP José Alberto Neder – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Renato Tetelbom Stein – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Sérgio Saldanha Menna-Barreto – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

Publicação Indexada em: Latindex, LILACS, Scielo Brazil, Scopus, Index Copernicus, ISI Web of Knowledge e MEDLINE Disponível eletronicamente nas versões português e inglês: www.jornaldepneumologia.com.br e www.scielo.br/jbpneu

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Conselho Editorial

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Alberto Cukier – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ana C. Krieger – New York School of Medicine, New York, USA Ana Luiza Godoy Fernandes – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Antonio Segorbe Luis – Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal Brent Winston – Department of Critical Care Medicine, University of Calgary, Calgary, Canada Carlos Alberto de Assis Viegas – Universidade de Brasília, Brasília, DF Carlos M. Luna – Hospital de Clinicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina Carmen Silvia Valente Barbas – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Chris T. Bolliger – University of Stellenbosch, Stellenbosch, South Africa Dany Jasinowodolinski – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Douglas Bradley – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Denis Martinez – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Edson Marchiori - Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ Emílio Pizzichini – Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC Frank McCormack – University of Cincinnati School of Medicine, Cincinnati, OH, USA Gustavo Rodrigo – Departamento de Emergencia, Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevidéu, Uruguay Irma de Godoy – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Isabela C. Silva – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá J. Randall Curtis – University of Washington, Seattle, Wa, USA John J. Godleski – Harvard Medical School, Boston, MA, USA José Antonio Baddini Martinez - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP José Dirceu Ribeiro – Universidade de Campinas, Campinas, SP, Brazil José Miguel Chatkin – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS José Roberto de Brito Jardim – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP José Roberto Lapa e Silva – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Kevin Leslie – Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA Luiz Eduardo Nery – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Marc Miravitlles – Hospital Clinic, Barcelona, España Marcelo Alcântara Holanda – Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE Marcos Ribeiro – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Marli Maria Knorst – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Marisa Dolhnikoff – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Mauro Musa Zamboni – Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ Nestor Muller – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá Noé Zamel – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Paul Noble – Duke University, Durham, NC, USA Paulo Francisco Guerreiro Cardoso – Pavilhão Pereira Filho, Porto Alegre, RS Paulo Pego Fernandes – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Peter J. Barnes – National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, UK Renato Sotto-Mayor – Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal Richard W. Light – Vanderbili University, Nashville, TN, USA Rik Gosselink – University Hospitals Leuven, Bélgica Robert Skomro – University of Saskatoon, Saskatoon, Canadá Rubin Tuder – University of Colorado, Denver, CO, USA Sonia Buist – Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA Rogério de Souza – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Talmadge King Jr. – University of California, San Francisco, CA, USA Thais Helena Abrahão Thomaz Queluz – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Vera Luiza Capelozzi – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Secretaria: SCS Quadra 01, Bloco K, Asa Sul, salas 203/204. Edifício Denasa, CEP 70398-900 - Brasília - DF, Brasil.

Telefone (55) (61) 3245-1030/ 0800 616218. Site: www.sbpt.org.br. E-mail: sbpt@sbpt.org.br O Jornal Brasileiro de Pneumologia ISSN 1806-3713, é uma publicação bimestral da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Os conceitos e opiniões emitidos nos artigos são de inteira responsabilidade de seus autores. Permitida a reprodução total ou parcial dos artigos, desde que mencionada a fonte.

Diretoria da SBPT (Biênio 2010-2012): Presidente: Roberto Stirbulov (SP) Secretária-Geral: Terezinha Lima (DF) Diretora de Defesa Profissional: Clarice Guimarães Freitas (DF) Diretora Financeira: Elizabeth Oliveira Rosa Silva (DF) Diretor Científico: Bernardo Henrique F. Maranhão (RJ) Diretor de Ensino e Exercício Profissional: José Roberto de Brito Jardim (SP) Diretor de Comunicação: Adalberto Sperb Rubin (RS) Presidente do Congresso SBPT 2012: Renato Maciel (MG) Presidente Eleito (Biênio 2012/2014): Jairo Sponholz Araújo (PR) Presidente do Conselho Deliberativo: Jussara Fiterman (RS) CONSELHO FISCAL: Efetivos: Carlos Alberto Gomes dos Santos (ES), Marcelo Alcântara Holanda (CE), Saulo Maia Davila Melo (SE) Suplentes: Antônio George de Matos Cavalcante (CE), Clóvis Botelho (MT), Valéria Maria Augusto (MG) COORDENADORES DOS DEPARTAMENTOS DA SBPT: Ações Programáticas – Alcindo Cerci Neto (PR) Cirurgia Torácica – Fábio Biscegli Jatene (SP) Distúrbios Respiratórios do Sono – Simone Chaves Fagondes (RS) Endoscopia Respiratória – Ascedio José Rodrigues (SP) Função Pulmonar – Roberto Rodrigues Junior (SP) Imagem – Domenico Capone (RJ) Patologia Pulmonar – Rimarcs Gomes Ferreira (SP) Pesquisa Clínica – Oliver Augusto Nascimento (SP) Pneumologia Pediátrica – Marcus Herbert Jones (RS) Residência Médica – José Roberto de Brito Jardim (SP) COORDENADORES DAS COMISSÕES CIENTÍFICAS DA SBPT: Asma – Marcia Margareth Menezes Pizzichini (SC) Câncer Pulmonar – Guilherme Jorge Costa (PE) Circulação Pulmonar – Daniel Waetge (RJ) Doença Pulmonar Avançada – Valéria Maria Augusto (MG) Doenças intersticiais – Bruno Guedes Baldi (SP) Doenças Respiratórias Ambientais e Ocupacionais – Hermano Albuquerque de Castro (RJ) DPOC – Fernando Luiz Cavalcanti Lundgren (PE) Epidemiologia – Antônio George de Matos Cavalcante (CE) Fibrose Cística – José Dirceu Ribeiro (SP) Infecções Respiratórias e Micoses – Mara Rúbia Fernandes de Figueiredo (CE) Pleura – Cyro Teixeira da Silva Júnior (RJ) Relações Internacionais – Mauro Musa Zamboni (RJ) Tabagismo – Alberto José de Araújo (RJ) Terapia Intensiva – Octávio Messeder (BA) Tuberculose – Marcelo Fouad Rabahi (GO) SECRETARIA ADMINISTRATIVA DO JORNAL BRASILEIRO DE PNEUMOLOGIA Endereço: SCS Quadra 01, Bloco K, Asa Sul, salas 203/204. Edifício Denasa, CEP 70398-900 - Brasília - DF, Brasil. Telefone (55) (61) 3245-1030/ 0800 616218.

Secretária: Luana Maria Bernardes Campos. E-mail: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br Revisão de português, assessoria técnica e tradução: Precise Editing Editoração: Editora Cubo Site, sistema de submissão on-line e marcação em linguagem SciELO: GN1 - Genesis Network Tiragem: 1100 exemplares Distribuição: Gratuita para sócios da SBPT e bibliotecas Impresso em papel livre de ácidos APOIO:

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 4, p. 417-537 Julho/Agosto 2012

EDITORIAL 417 - Divulgação do fator de impacto do Jornal Brasileiro de Pneumologia: consolidação de um longo e árduo trabalho

Publication of the impact factor of the Brazilian Journal of Pulmonology: a milestone on a long and arduous journey Carlos Roberto Ribeiro Carvalho, Bruno Guedes Baldi, Carlos Viana Poyares Jardim, Pedro Caruso 419 - Understanding mortality in bacteremic pneumococcal pneumonia

Entendimento da mortalidade em pneumonia pneumocócica bacterêmica Catia Cillóniz, Antoni Torres

ARTIGOS ORIGINAIS / ORIGINAL ARTICLES 422 - Impacto de la bacteriemia en una cohorte de pacientes con neumonía neumocócica

Impact of bacteremia in a cohort of patients with pneumococcal pneumonia

Ileana Palma, Ricardo Mosquera, Carmen Demier, Carlos Vay, Angela Famiglietti, Carlos M Luna 431 - Avaliação da eficácia e segurança da associação de budesonida e formoterol em dose fixa e cápsula única no tratamento de asma não controlada: ensaio clínico randomizado, ­duplo‑cego, multicêntrico e controlado

Evaluation of the efficacy and safety of a fixed-dose, single-capsule budesonide-formoterol ­combination in uncontrolled asthma: a randomized, double-blind, multicenter, controlled clinical trial Roberto Stirbulov, Carlos Cezar Fritscher, Emilio Pizzichini, Márcia Margaret Menezes Pizzichini

438 - Capacidade aeróbica em crianças e adolescentes com asma intermitente e persistente leve no período intercrises

Children and adolescents with mild intermittent or mild persistent asthma: aerobic capacity ­between attacks Eliane Zenir Corrêa de Moraes, Maria Elaine Trevisan, Sérgio de Vasconcellos Baldisserotto, Luiz Osório Cruz Portela

445 - Achados de fibrobroncoscopia em pacientes com diagnóstico de neoplasia pulmonar

Fiberoptic bronchoscopy findings in patients diagnosed with lung cancer Marcelo Fouad Rabahi, Andréia Alves Ferreira, Bruno Pereira Reciputti, Thalita de Oliveira Matos, Sebastião Alves Pinto

452 - Comparação de dois modelos experimentais de hipertensão pulmonar

Comparison of two experimental models of pulmonary hypertension

Igor Bastos Polonio, Milena Marques Pagliarelli Acencio, Rogério Pazetti, Francine Maria de Almeida, Mauro Canzian, Bárbara Soares da Silva, Karina Aparecida Bonifácio Pereira, Rogério de Souza 461 - Modelo experimental de perfusão pulmonar ex vivo em ratos: avaliação histopatológica e de apoptose celular em pulmões preservados com solução de baixo potássio dextrana vs. solução histidina-triptofano-cetoglutarato

An experimental rat model of ex vivo lung perfusion for the assessment of lungs regarding histopathological findings and apoptosis: low-potassium dextran vs. histidine-tryptophan-ketoglutarate Edson Azevedo Simões, Paulo Francisco Guerreiro Cardoso, Paulo Manuel Pêgo-Fernandes, Mauro Canzian, Rogério Pazetti, Karina Andriguetti de Oliveira Braga, Natalia Aparecida Nepomuceno, Fabio Biscegli Jatene

470 - Indicadores antropométricos e de ingestão alimentar como preditores da função pulmonar em pacientes com fibrose cística

Anthropometric and dietary intake indicators as predictors of pulmonary function in cystic fibrosis patients Gabriele Carra Forte, Juliane Silva Pereira, Michele Drehmer, Miriam Isabel Souza dos Santos Simon

477 - Manual hyperinflation combined with expiratory rib cage compression for reduction of length of ICU stay in critically ill patients on mechanical ventilation

Hiperinsuflação manual combinada com compressão torácica expiratória para redução do período de internação em UTI em pacientes críticos sob ventilação mecânica Juliana Savini Wey Berti, Elisiane Tonon, Carlos Fernando Ronchi, Heloisa Wey Berti, Laércio Martins de Stefano, Ana Lúcia Gut, Carlos Roberto Padovani, Ana Lucia Anjos Ferreira

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 4, p. 417-537 Julho/Agosto 2012

487 - Clinical and pathological factors influencing the survival of breast cancer patients with malignant pleural effusion

Fatores clínicos e anatomopatológicos que influenciam a sobrevida de pacientes com câncer de mama e derrame pleural neoplásico Giovana Tavares dos Santos, João Carlos Prolla, Natália Dressler Camillo, Lisiane Silveira Zavalhia, Alana Durayski Ranzi, Claudia Giuliano Bica 494 - Emphysema index in a cohort of patients with no recognizable lung disease: influence of age

Índice de enfisema pulmonar em coorte de pacientes sem doença pulmonar conhecida: influência da idade Bruno Hochhegger, Giordano Rafael Tronco Alves, Klaus Loureiro Irion, José da Silva Moreira, Edson dos Santos Marchiori 503 - Efetividade do tratamento da tuberculose

Effectiveness of tuberculosis treatment

Letícia Nazareth Fernandes da Paz, Maria Deise de Oliveira Ohnishi, Camila Melo Barbagelata, Fabiana de Arruda Bastos, João Augusto Figueiredo de Oliveira III, Igor Costa Parente 511 - Tuberculose, HIV e pobreza: tendência temporal no Brasil, Américas e mundo

Tuberculosis, HIV, and poverty: temporal trends in Brazil, the Americas, and worldwide Raphael Mendonça Guimarães, Andréa de Paula Lobo, Eduardo Aguiar Siqueira, Tuane Franco Farinazzo Borges, Suzane Cristina Costa Melo COMUNICAÇÃO BREVE / BRIEF COMMUNICATION

518 - Evolução das políticas públicas e programas de controle da asma no Brasil sob a perspectiva dos consensos

Evolution of public policies and programs for asthma control in Brazil from the perspective of consensus guidelines Lígia Menezes do Amaral, Pamella Valente Palma, Isabel Cristina Gonçalves Leite

RELATO DE CASO / CASE REPORT 526 - Agenesia pulmonar unilateral

Unilateral pulmonary agenesis

Maura Cavada Malcon, Claudio Mattar Malcon, Marina Neves Cavada, Paulo Eduardo Macedo Caruso, Lara Flório Real

CARTAS AO EDITOR / LETTER TO THE EDITOR 530 - Criptosporidiose pulmonar em pacientes com AIDS, uma doença subdiagnosticada

Pulmonary cryptosporidiosis in AIDS patients, an underdiagnosed disease Yvana Maria Maia de Albuquerque, Márcia Cristina Fraga Silva, Ana Luiza Magalhães de Andrade Lima, Vera Magalhães 533 - Broncoaspiração de carvão ativado

Activated charcoal bronchial aspiration

Bruna Quaranta Lobão Bairral, Makoto Saito, Nelson Morrone 535 - Pneumonia lipoide em lactente de 40 dias de vida

Lipoid pneumonia in a 40-day-old infant

Maria Cristina Ribeiro dos Santos Simões, Ivan Felizardo Contrera Toro, José Dirceu Ribeiro, Adyléia Aparecida Dalbo Contrera Toro

As válvulas endobrônquicas Zephyr (EBV) foram desenvolvidas para aliviar a dispnéia e melhorar a qualidade de vida nos pacientes com Ennsema. Com experiência de mais de 10 anos, este tratamento é realizado no Brasil e em mais de 20 países incluindo Alemanha, Inglaterra, Itália, França, Espanha, Austrália e Bélgica. Com seleção adequada é possível oferecer esta alternativa aos pacientes em um procedimento minimamente invasivo. As válvulas são implantadas sob sedação através de broncoscopia exível com mínima permanência hospitalar.

Estaduais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia ASSOCIAÇÃO CATARINENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Emílio Pizzichini Secretário: Israel Silva Maia Endereço: Hospital Universitário da UFSC - NUPAIVA - térreo.

Campus - Trindade, 88.040 - 970 - Florianópolis - SC Tel: (48) 3234-7711/ 3233-0747 E-mail: pizzichi@matrix.com.br

SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL Presidente: Marcelo Tadday Rodrigues Vice: Simone Chaves Fagondes Endereço: Av. Ipiranga, 5.311, sala 403

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69.020-030 - Manaus - AM Tel: (92) 3234-6334 Fax: 32348346 E-mail: f.l.westphal@uol.com.br

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Bairro São José, 49010-410 - Aracaju - SE Tel: (79) 3213-7352 E-mail: j.barreto@uol.com.br

Editorial Divulgação do fator de impacto do Jornal Brasileiro de Pneumologia: consolidação de um longo e árduo trabalho Publication of the impact factor of the Brazilian Journal of Pulmonology: a milestone on a long and arduous journey

Carlos Roberto Ribeiro Carvalho, Bruno Guedes Baldi, Carlos Viana Poyares Jardim, Pedro Caruso O atual Jornal Brasileiro de Pneumologia (JBP) nasceu em 1975 como Jornal de Pneumologia, sendo o Dr. Manoel Lopes dos Santos seu primeiro Editor. Tinha a missão de ser o órgão oficial de uma nova associação de especialidade que estava se organizando. Desde então, vem sendo publicado de maneira ininterrupta.

Em outubro de 1978, com a fusão da Sociedade Brasileira de Pneumologia com a Federação Brasileira das Sociedades de Tuberculose e Doenças Respiratórias, foi criada uma nova sociedade, passando a se chamar Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, que adotou como data de sua fundação a da Federação Brasileira das Sociedades de Tuberculose e Doenças Respiratórias, que é 1937.

Inicialmente, era uma publicação trimestral.

Desde os primeiros editoriais ficava evidente a dificuldade de se obter artigos originais suficientes para manter a publicação. O trabalho duro de muitos editores nesses 37 anos, mantendo sua fundamental periodicidade, propiciou que nosso periódico atingisse a posição que hoje ocupa.

Após o Dr. Manoel vieram Bruno Carlos Palombini, Carlos Frazzatto Junior, José Roberto B. Jardim, Miguel Bogossian (Secretária Científica: Ana Luisa G. Fernandes), Nelson Morrone (Secretária Científica: Eliana Sheila Mendes), Carlos Alberto C. Pereira (Secretários Científicos: Luiz Fernando F. Pereira e Sonia Faresin), Thais A. Queluz (Secretário Científico: Hugo Bok Yoo), Geraldo Lorenzi Filho (Secretária Científica: Elnara Márcia Negri) e José Antonio Baddini Martinez. Após 1998, tivemos três secretárias administrativas; Conceição Silva, Priscilla Bovolenta e, atualmente, Luana Campos.

O JBP ganhou maior destaque internacional a partir de 2002, com sua inclusão no SciELO e, principalmente, após 2006, com sua indexação no sistema PubMed/Medline.

Todo esse reconhecimento culminou com o resultado do Fator de Impacto divulgado pelo Journal of Citation Reports ao final do semestre

passado. Em 2009 e 2010, foram publicados 274 artigos no nosso Jornal, que foram citados em 381 artigos de revistas científicas dessa mesma base de dados, o que resultou no nosso atual fator de impacto: 1,391. Esse valor é digno de orgulho para toda a comunidade de pesquisadores que trabalham com doenças respiratórias em nosso país, assim como é de enorme importância para nossa Sociedade, uma vez que o JBP é periódico oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Esse atual número representa o reconhecimento nacional e internacional de nossa revista. O fator de impacto de um Jornal representa uma forma relativa de se avaliar a importância desse periódico dentro do seu campo de atuação. O primeiro índice do JBP indicou que somos a quarta revista científica brasileira, dentre as 93 que fazem parte da base de dados Thomson Reuters Journal Citation Reports. Temos o terceiro maior fator de impacto da área médica e o primeiro entre as revistas de especialidades.

Tudo isso, mesmo sendo a primeira vez que nossos artigos são avaliados. Nas avaliações da pós-graduação realizadas pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) no triênio atual, somos categoria B2 na Medicina I, o que conta 40 pontos por artigo publicado e sem limites para a inclusão de artigos da nossa revista.

Nossa responsabilidade como Editores aumentou tremendamente. Esse resultado é produto do trabalho de todos Editores que nos antecederam e principalmente dos pesquisadores que enviaram seus artigos para serem avaliados pela equipe de Editores Associados e revisores que trabalharam ao longo desses anos, contribuindo de maneira fundamental para que o JBP alcançasse este reconhecimento.

O grande desafio que se impõe a partir desse momento em que o JBP passou a ser internacionalmente reconhecido é a busca constante para melhora da qualidade dos artigos J Bras Pneumol. 2012;38(4):417-418

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que serão publicados, com o objetivo de, não apenas mantermos, mas elevarmos seu Fator de Impacto. A partir desse ponto, a tendência é que o número de artigos submetidos pelos pesquisadores nacionais e internacionais se amplie e, nesse contexto, será fundamental a participação contínua de todos os editores e revisores no sentido de agilizar o processo de revisão dos artigos, o que é essencial para a manutenção da qualidade de um periódico no cenário internacional. E principalmente, convidamos a todos a enviar seus estudos para o nosso Jornal Brasileiro de

Pneumologia.

O trabalho está só começando, mas esse início foi muito bom.

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Carlos Roberto Ribeiro Carvalho Editor Chefe do Jornal Brasileiro de Pneumologia Bruno Guedes Baldi Editor Executivo do Jornal Brasileiro de Pneumologia Carlos Viana Poyares Jardim Editor Executivo do Jornal Brasileiro de Pneumologia Pedro Caruso Editor Executivo do Jornal Brasileiro de Pneumologia

Editorial Understanding mortality in bacteremic pneumococcal pneumonia Entendimento da mortalidade em pneumonia pneumocócica bacterêmica

Catia Cillóniz, Antoni Torres

Community-acquired pneumonia (CAP) caused

by Streptococcus pneumoniae is one of the major causes of morbidity and mortality in children and the elderly (adults over 60 years of age) worldwide.

(1,2) Data from community-based studies show that the estimated overall annual incidence of pneumococcal bacteremia in the United States is 15-30 cases per 100,000 population; the rate is higher for persons ≥ 65 years of age (50-83 cases per 100,000 population) and for children ≤ 2 years of age (160 cases per 100,000 population), with an overall case fatality rate ranging from 20% (in young adults) to 60% (in the elderly). Associated comorbidities also play an important role.(3) Among adults, 60-87% of all cases of pneumococcal bacteremia are attributed to pneumonia; among young children, the primary site of infection is frequently unidentified.(4,5) Bacteremic pneumococcal pneumonia is a severe form of invasive pneumonia that constitutes a subgroup with features of its own. Approximately 20% of patients with pneumococcal pneumonia develop bloodstream infection. Among adults with bacteremic pneumococcal pneumonia, mortality rates range from 10% to 30%.(6) Despite medical advances, including the wider availability of potent antimicrobial therapy, improved physician and nursing care, and even the establishment of ICUs, mortality in bacteremic pneumococcal pneumonia remains unacceptably high.(7) The current thinking is that mortality is higher among bacteremic cases than among nonbacteremic cases.(4) However, this is not borne out by data in the literature.

Since Austrian and Gold published their work in 1964,(8) a number of studies have compared CAP patients with and without pneumococcal bacteremia in terms of the clinical outcomes.

Musher et al.(4) compared 52 cases of bacteremic pneumococcal CAP with 48 cases of nonbacteremic pneumococcal CAP and found that mortality within the first 7 days of hospitalization was significantly higher among the patients with

bacteremic pneumococcal CAP. However, Marrie et al.(9) examined 56 subjects with bacteremic pneumococcal CAP and 394 subjects with nonbacteremic CAP (of any etiology). Those authors found that there were no significant differences between the two groups, in terms of overall mortality and length of hospital stay.

More recently, Bordón et al.(10) provided data from the Community-Acquired Pneumonia Organization, confirming that pneumococcal bacteremia does not increase the risk of poor outcomes in patients with CAP. In the current issue of the Brazilian Journal of Pulmonology, Palma et al.(11) present the results of a study regarding the impact that bacteremia has on outcomes among patients with CAP. The study cohort included 640 patients diagnosed with pneumococcal CAP over a 4-year period.

The authors found that, in comparison with the patients who had nonbacteremic pneumococcal CAP, those with bacteremic pneumococcal CAP were older, presented more comorbidities (primarily cardiopathy and chronic renal failure), were more critically ill (according to their Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II and pneumonia severity index scores), and were more often admitted to the ICU. However, in agreement with the findings of Marrie et al.,(9) there was no difference between the bacteremic and nonbacteremic groups in terms of all-cause mortality. The authors also demonstrated that bacteremia does not increase the length of the hospital stay in patients with pneumococcal CAP.(11) Certain recognized factors might facilitate the understanding of mortality in bacteremic pneumococcal pneumonia: the time to the initiation of antibiotic therapy; the appropriateness of the initial therapy; and the treatment modality (monotherapy versus combination therapy). Garnacho-Montero et al.(12) evaluated 125 cases of bacteremic pneumococcal CAP and found that the most important factor related J Bras Pneumol. 2012;38(4):419-421

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to mortality is the speed with which antibiotic therapy is initiated (ideally within the first 4 h after admission). However, this information is lacking from many studies, and it is therefore quite difficult to understand why invasive disease (bacteremia) does not influence mortality. The appropriateness of the initial antibiotic therapy is another factor associated with mortality in bacteremic pneumococcal pneumonia, as demonstrated by Lujan et al.(13) Data regarding this factor are also lacking from many studies.

In addition, there is considerable retrospective evidence that combination therapy increases survival in bacteremic pneumonia.(14) Unfortunately, the study conducted by Palma et al.(11) provides no data on any of these factors.

An additional factor associated with mortality and morbidity in bacteremic pneumococcal CAP is the causative S. pneumoniae serotype. For example, Garcia-Vidal et al.(15) found that serotype 3 is an independent risk factor for septic shock, which undoubtedly increases mortality. Again, Palma et al.(11) provided no data on this factor.

In conclusion, the results presented by Palma et al.(11) indicate that pneumococcal bacteremia is not an independent predictor of poor clinical outcomes in patients with CAP, despite the initial severity of patients with bacteremia.

However, other important factors, such as the time to the initiation of antibiotic therapy and the appropriateness of the initial therapy, as well as the pneumococcal serotype, might play a crucial role and should be taken into account.

Catia Cillóniz Department of Pulmonology, Clinical Institute for Thoracic Diseases, Hospital Clinic of Barcelona, Institut

d’investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer – IDIBAPS,

August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute – University of Barcelona – UB – Ciber de Enfermedades Respiratorias – CIBERES, Network for Research in Respiratory Disease – Barcelona, Spain

J Bras Pneumol. 2012;38(4):419-421

Antoni Torres Department of Pulmonology, Clinical Institute for Thoracic Diseases, Hospital Clinic of Barcelona, Institut

d’investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer – IDIBAPS,

August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute – University of Barcelona – UB – Ciber de Enfermedades Respiratorias – CIBERES, Network for Research in Respiratory Disease – Barcelona, Spain Conflict of interest statement: Dr. Torres is a member of the Advisory Board of the Pfizer Vaccine Division.

References 1. Whitney CG, Farley MM, Hadler J, Harrison LH, Bennett NM, Lynfield R, et al. Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein-polysaccharide conjugate vaccine. N Engl J Med. 2003;348(18):1737-46.

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Infection. 2011;39(6):519-26. PMid:22065426. http:// dx.doi.org/10.1007/s15010-011-0218-1 4. Musher DM, Alexandraki I, Graviss EA, Yanbeiy N, Eid A, Inderias LA, et al. Bacteremic and nonbacteremic pneumococcal pneumonia. A prospective study. Medicine (Baltimore). 2000;79(4):210-21. PMid:10941350. http:// dx.doi.org/10.1097/00005792-200007000-00002 5. Prevention of pneumococcal disease: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 1997;46(RR-8):1-24.

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9. Marrie TJ, Low DE, De Carolis E; Canadian CommunityAcquired Pneumonia Investigators. A comparison of bacteremic pneumococcal pneumonia with nonbacteremic community-acquired pneumonia of any etiology-results from a Canadian multicentre study. Can Respir J. 2003;10(7):368-74. PMid:14571288. PMid:14571288.

10. Bordón J, Peyrani P, Brock GN, Blasi F, Rello J, File T, et al. The presence of pneumococcal bacteremia does not influence clinical outcomes in patients with community‑acquired pneumonia: results from the Community-Acquired Pneumonia Organization (CAPO) International Cohort study. Chest. 2008;133(3):618-24.

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R, et al. Determinants of outcome in patients with bacteraemic pneumococcal pneumonia: importance of early adequate treatment. Scand. J Infect Dis. 2010;42(3):185-92. PMid:20085422. http://dx.doi. org/10.3109/00365540903418522 13. Lujan M, Gallego M, Fontanals D, Mariscal D, Rello J. Prospective observational study of bacteremic pneumococcal pneumonia: Effect of discordant therapy on mortality.

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Artículo Original Impacto de la bacteriemia en una cohorte de pacientes con neumonía neumocócica* Impact of bacteremia in a cohort of patients with pneumococcal pneumonia

Ileana Palma, Ricardo Mosquera, Carmen Demier, Carlos Vay, Angela Famiglietti, Carlos M Luna

Resumen Objetivo: Bacteriemia es la forma invasiva más común de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) por Streptococcus pneumoniae. Investigamos si la bacteriemia en NAC neumocócica empeora los resultados y si ella guarda relación con la vacunación antineumocócica (VAN). Métodos: Análisis secundario de una cohorte de pacientes con NAC neumocócica confirmada por cultivo de sangre o esputo o antígeno urinario. Se registraron datos demográficos, clínicos, radiográficos y de laboratorio, escores Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) y pneumonia severity index (PSI), comorbilidades y antecedente de VAN. Se compararon pacientes con NAC neumocócica bacteriémica (NNB) vs. no bacteriémica (NNNB). Resultados: Cuarenta y siete pacientes tenían NNB y 71 NNNB (45 por cultivo de esputo y 26 por antígeno urinario); 107 tenían alguna indicación de VAN. Ningún paciente con NNB, pero 9 con NNNB, habían recibido VAN (p = 0,043). Los pacientes con NNB eran mayores (76,4 ± 11,5 vs. 67,5 ± 20,9 años), tenían mayor APACHE II (16,4 ± 4,6 vs. 14,1 ± 6,5) y PSI (129,5 ± 36 vs. 105,2 ± 45), más frecuentemente cardiopatía e insuficiencia renal crónica e internación en UTI (42,5% vs.

22,5%) y menor hematocrito (35,7 ± 5,8 vs. 38,6 ± 6,7%) y sodio plasmático (133,9 ± 6,0 vs. 137,1 ± 5,5 mEq/L).

La mortalidad fue similar (29,8% vs. 28,2%). Conclusiones: Los niveles de VAN (8,4%) en esta población con alto riesgo de NAC por S. pneumoniae fueron extremadamente bajos. Los pacientes con NNB estaban más graves, pero la mortalidad fue similar entre los dos grupos. La VAN reduce la incidencia de NNB y es razonable incrementar el nivel de vacunación de la población en riesgo.

Descriptores: Vacunas neumocócicas; Neumonía Bacteriana; Streptococcus pneumoniae; Infecciones neumocócicas; Mortalidad; Epidemiología.

Abstract Objective: Bacteremia is the most common presentation of invasive disease in community-acquired pneumonia (CAP) due to Streptococcus pneumoniae. We investigated whether bacteremia in pneumococcal CAP worsens outcomes and whether it is related to pneumococcal vaccination (PV). Methods: Secondary analysis of a cohort of patients with pneumococcal CAP confirmed by blood culture, sputum culture, or urinary antigen testing.

Demographic, clinical, radiographic, and biochemical data were collected, as were Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) and pneumonia severity index (PSI) scores, comorbidities, and PV history. We drew comparisons between patients with bacteremic pneumococcal CAP (BPP) and those with non-bacteremic pneumococcal CAP (NBPP). Results: Forty-seven patients had BPP, and 71 had NBPP (confirmed by sputum culture in 45 and by urinary antigen testing in 26); 107 had some indication for PV. None of the BPP patients had received PV, compared with 9 of the NBPP patients (p = 0.043). Among the BPP patients, the mean age was higher (76.4 ± 11.5 vs. 67.5 ± 20.9 years), as were APACHE II and PSI scores (16.4 ± 4.6 vs. 14.1 ± 6.5 and 129.5 ± 36 vs. 105.2 ± 45, respectively), as well as the rate of ICU admission for cardiopathy or chronic renal failure (42.5% vs. 22.5%), whereas hematocrit and plasma sodium levels were lower (35.7 ± 5.8 vs. 38.6 ± 6.7% and 133.9 ± 6.0 vs. 137.1 ± 5.5 mEq/L, respectively), although mortality was similar (29.8% vs. 28.2%). Conclusions: In this population at high risk for CAP due to S. pneumoniae, the PV rate was extremely low (8.4%). Although BPP patients were more severely ill, mortality was similar between the two groups. Because PV reduces the incidence of BPP, the vaccination rate in at-risk populations should be increased.

Keywords: Pneumococcal vaccines; Pneumonia, bacterial; Streptococcus pneumoniae; Pneumococcal infections; Mortality; Epidemiology.

* Estudio realizado en el Departamento de Medicina, División de Neumología, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.

Dirección para correspondencia: Carlos M. Luna, Arenales 25567, 1° A, CP 1425, Buenos Aires, Argentina.

Tel. 54 11 5950-8931. E-mail: cymluna@fmed.uba.ar Apoyo financiero: Ninguno.

Recibido para publicación el 26/10/2011. Aprobado, tras revisión, el 22/11/2011.

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Impacto de la bacteriemia en una cohorte de pacientes con neumonía neumocócica

Introducción La infección por Streptococcus pneumoniae es la causa más común de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) en todo el mundo. Este es un colonizador frecuente de la nasofaringe de muchas personas sanas, sobre todo en niños, en lo que se denomina estado de portador, y por contigüidad con la vía aérea superior puede causar enfermedades como otitis, sinusitis ó neumonía; y menos frecuentemente, invadir lugares estériles del cuerpo humano, como pleura, sangre y meninges, causando una enfermedad invasiva.(1) La bacteriemia se ha reportado en el 10% de las NAC,(2-4) y existen evidencias que asociaron a la presencia de bacteriemia con pobres resultados en la evolución de los pacientes con NAC.(5) En un estudio de la NAC en la era preantibiótica, Tilghman et al. informaron una alta mortalidad (78%) en adultos con neumonía neumocócica bacteriémica (NNB) versus 28% de aquellos con neumonía neumocócica no bacteriémica (NNNB).(6) Más recientemente, Austrian y Gold informaron de un 17% de mortalidad en adultos con NNB tratados con penicilina.(7) El objetivo primario del presente estudio fue determinar si la presencia de bacteriemia en NAC neumocócica se asoció a factores predictores de malos resultados (mortalidad, estadía, complicaciones, etc.) y si la presencia de ésta guarda relación con el antecedente de vacunación.

Métodos Se realizó un análisis secundario de una cohorte de pacientes con diagnóstico de NAC, obtenida en forma prospectiva, que consultaron al servicio de emergencia y/o se internaron en clínica médica y/o UTI desde junio de 1997 hasta mayo del 2001 en el Hospital de Clínicas “José de San Martín”. El Hospital de Clínicas es el hospital de la Universidad de Buenos Aires, que actúa tanto como centro de referencia como de atención primaria, tiene alrededor de 400 camas y cuenta con una población predominante de mayores de 65 años ya que un número importante de sus pacientes proviene de la seguridad social de jubilados.

El objetivo primario del presente estudio fue determinar la asociación entre la bacteriemia y factores predictores de malos resultados (mortalidad, estadía, complicaciones, etc.) en NAC neumocócica. Para ello la variable primaria

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fue mortalidad, elegida principalmente por su objetividad y por su obvia importancia clínica.

Las variables secundarias incluyeron: presencia de bacteriemia, internación, internación en la UTI, mortalidad predicha según escores [pneumonia severity index (PSI), mental Confusion, Urea, Respiratory rate, Blood pressure, and age > 65 years (CURB-65) y Acute

Physiology and Chronic Health Evaluation II

(APACHE II)], edad mayor de 65 años, residencia en geriátrico, comorbilidades y datos de laboratorio útiles tanto para evaluar la presencia de dichas comorbilidades como para determinar la gravedad del cuadro clínico. Los objetivos secundarios fueron en primer lugar determinar el impacto de la presencia de bacteriemia sobre la gravedad de las manifestaciones de la NAC, en relación a las variables demográficas y del examen físico, del laboratorio e índices de severidad; y en segundo lugar, determinar la relación de la bacteriemia con el antecedente de vacunación antineumocócica y la presencia de distintas comorbilidades.

Los criterios de inclusión fueron: pacientes mayores de 18 años de edad, con diagnóstico de NAC definida por los criterios de Fang et al. [presencia de infiltrado nuevo en la radiografía de tórax y 1 criterio mayor (entre fiebre ≥ 38,0ºC o hipotermia < 35,0ºC; tos o dolor pleurítico) o 2 criterios menores (entre disnea, leucocitosis > 12.000 células/mm3; alteración de la conciencia; signos auscultatorios de consolidación o expectoración],(8) que no hubiera estado internado más de 48 h antes de la aparición de síntomas; con resultados positivos en los cultivos de sangre, esputo y/o antígeno urinario para S. pneumoniae.

Los criterios de exclusión incluyeron: haber estado hospitalizado dentro de los 30 días previos, u otro elemento sugestivo de neumonía nosocomial; ser portador de inmunodepresión severa, tal como estar medicado con corticoesteroides a una dosis mayor de 20 mg por día por más de 30 días; tener una enfermedad linfoproliferativa u otra enfermedad neoplásica en tratamiento quimioterápico actual; neutropenia de cualquier causa con < de 1.000 células/mm3; o infectado por el HIV con enfermedad marcadora de AIDS o recuento de linfocitos CD4+ < 200 células/mm3.

La evaluación clínica consistió en interrogatorio y examen físico de cada paciente, J Bras Pneumol. 2012;38(4):422-430

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de los cuales se registraron datos demográficos (edad, sexo, residencia en geriátrico); datos de inmunizaciones antigripal y antineumocócica; parámetros clínicos al ingreso (temperatura, tensión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, sensorio a través de la Escala de Glasgow); condiciones coexistentes (diabetes mellitus, enfermedad pulmonar crónica como EPOC, asma y otras), insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad renal o hepática crónicas, enfermedad neurológica (demencia, accidente cerebro vascular), infección por el HIV y alcoholismo; datos de laboratorio (hemograma, urea, creatinina, glucemia, ionograma y estado ácido base); índices de gravedad de la neumonía (hospitalización, internación en la UTI), puntaje de APACHE II,(9) puntaje de CURB-65,(10) y clase según el PSI(11); muerte por todas las causas a los 30 días y muerte temprana, definida como aquella que ocurrió dentro de los primeros 7 días.

Se definió NNB en presencia del diagnóstico de neumonía y 1 o más hemocultivos positivos para S. pneumoniae. Por otro lado se consideró NNNB cuando existía un diagnóstico de neumonía con cultivo de esputo y/o determinación del test antígeno urinario (Binax Now, S. pneumoniae; Binax Inc, Portland, ME, EUA), por inmunocromatografía, positivos y hemocultivos negativos para S. pneumoniae.

En referencia al análisis estadístico, los datos fueron analizados mediante el programa estadístico Statistical Package for the Social Sciences, versión 15 para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Para las variables categóricas se utilizó el test de chi-cuadrado o exacto de Fisher y para las variables continuas el test de “t” de Student. Para el análisis de las variables discretas asociadas a mortalidad se aplicó un modelo predictivo de regresión logística que contuvo los predictores que fueron estadísticamente significativos en el test de chi-cuadrado con p < 0,001. Se definió la existencia de significación estadística si el valor de p era < 0,05.

Resultados Durante 4 años fueron hospitalizados 798 pacientes con diagnóstico de NAC, se excluyeron 158 del análisis por no alcanzar todos los criterios de inclusión o tener algún criterio de exclusión. De los 640 pacientes, se seleccionaron aquellos que tenían hallazgos bacteriológicos J Bras Pneumol. 2012;38(4):422-430

que confirmaban la etiología por S. pneumoniae, quedando como resultante 118 pacientes.

Cuarenta y siete cumplían los criterios de NNB y 71 de NNNB. Hubo 23 pacientes ambulatorios; de éstos, en 5 pacientes se documentó bacteriemia por S. pneumoniae.

Los pacientes con NNB fueron de mayor edad y presentaban insuficiencia cardíaca ó renal predominantemente como comorbilidad asociada (Tabla 1). No hubo diferencias en ambos grupos con respecto al sexo, ni al resto de las otras comorbilidades registradas. Ninguno de los pacientes con NNB habían recibido la vacuna antineumocócica, a diferencia de los pacientes con NNNB, de los cuales 9 (12,7%) estaban vacunados (p = 0,043). De estos pacientes vacunados, 7 fueron internados, la mayoría eran mayores de 65 años con neumonías graves, y 2 de ellos (22,2%) fallecieron, mientras que de los no vacunados, fallecieron 32 (29,9%; p = 0,624).

Los pacientes con NNB presentaban en forma significativa mayor frecuencia respiratoria, menor hematocrito, hiponatremia y niveles más altos de creatinina.

La mayoría de los pacientes con NNB requirieron hospitalización e internación en la UTI, pero no hubo diferencias en la permanencia hospitalaria. Las NNB fueron más severas según los criterios de APACHE II y PSI, con predominio de las clases más altas en dicha estratificación.

Lo mismo ocurrió cuando se analizó el CURB-65.

Sin embargo, cuando se analiza la mortalidad durante la internación, no se encontró diferencias en ambos grupos (Tabla 2).

Con respecto a los métodos diagnósticos, el hallazgo bacteriológico en esputo y/o el antígeno urinario nos permitió detectar el grupo no bacteriémico, es interesante mencionar que si bien estos métodos se aplicaron tanto en el grupo NNNB como en el NNB, se obtuvieron menos rescates bacteriológicos en el esputo en NNB (Tabla 3).

Del total de 118 casos, fallecieron 34 pacientes (28,6%) con neumonía por neumococo. En éstos pacientes, la edad mayor a 65 años, la residencia en geriátrico, la taquicardia e hipotensión al ingreso, un hematocrito menor de 30%, una PaO2/FiO2 < 250 ó saturación de oxígeno < 90%, fueron variables asociadas significativamente a mayor mortalidad. Entre las comorbilidades, la presencia de insuficiencia

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Tabla 1 - Características demográficas y clínicas de los pacientes con neumonía neumocócica.

Variables Grupos NNB NNNB (n = 47) (n = 71) Datos demográficos 76,36 ± 11,46 67,79 ± 20,89 Edad, añosa Sexo M/Fb 21/26 34/37 2 (4) 11 (15,5) Residente geriátricoc 0 (0,0) 9 (12,7) Vacunación antineumocóccicac Comorbilidades, n Insuficiencia renal crónica 14 5 Enfermedad cardiaca crónica 26 24 Enfermedad pulmonar crónica 12 28 Diabetes 6 9 Infección por HIV 0 2 Enfermedad hepática 1 2 Consumo de alcohol 1 1 Enfermedad neoplásica 4 4 Enfermedad cerebro vascular 9 17 Presencia de más de 1 comorbilidad 24 32 Examen físicoa Temperatura, ºC 37,7 ± 1,1 37,6 ± 1,2 Frecuencia cardiaca, bpm 102,8 ± 16,8 100,7 ± 15,5 Frecuencia respiratoria, ciclos/min 29,7 ± 5,9 25,8 ± 6,7 Tensión arterial sistólica, mmHg 118,4 ± 23,7 117,6 ± 21,7 Tensión arterial diastólica, mmHg 65,8 ± 13,5 69,5 ± 13,6 Escala de Glasgow 13,9 ± 2,2 14,25 ± 1,9 Datos de laboratorioa 14268 ± 7099 12667 ± 5754 Recuento de leucocitos, células/mm3 Hematocrito, % 35,7 ± 5,8 38,6 ± 6,7 PaO2, mmHg 60,8 ± 11,8 65,1 ± 25,4 Relación PaO2/FIO2 275,6 ± 73 273,9 ± 100 pH arterial 7,40 ± 0,07 7,40 ± 0,1 Glucemia, mg/dL 136,09 ± 80,2 146,9 ± 65,33 Urea, mg/dL 65,7 ± 39,81 59,4 ± 33,9 Creatinina, mg/dL 1,53 ± 0,75 1,11 ± 0,73 Sodio, mEq/L 133,9 ± 6,06 137,1 ± 5,5 Potasio, mEq/L 3,8 ± 0,5 3,8 ± 0,6 Hallazgo radiológico de derrame pleuralc 5 (10) 2 (3)

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p

0,012 0,262 0,043 0,001 0,021 0,118 0,989 0,246 0,816 0,767 0,543 0,538 0,523 0,638 0,493 0,001 0,853 0,15 0,503 0,19 0,021 0,923 0,923 0,968 0,448 0,38 0,009 0,005 0,977 0,078

NNB: neumonía neumocócica bacteriémica; NNNB: neumonía neumocócica no bacteriémica; M: masculino; y F: femenino. a Resultados expresados en media ± DE. bResultados expresados en n/n. cResultados expresados en n (%).

cardíaca ó renal crónica, o la enfermedad neurológica; así como la presencia de más de una comorbilidad se relacionaron con mayor mortalidad. La internación en la UTI, la presencia de CURB-65 ≥ 2 ó PSI IV-V se asociaron también a mal pronóstico. Sin embargo, al analizar estas características de acuerdo a si tenían bacteriemia

ó no, no se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (Tabla 4).

Se realizó una regresión logística para evaluar el impacto de una serie de variables en la mortalidad de los pacientes con neumonía neumocócica. Como se muestra en la Tabla 5, sólo tres de las variables consideradas mostraron estar independientemente relacionadas J Bras Pneumol. 2012;38(4):422-430

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Tabla 2 - Variables asociadas a mortalidad en pacientes con neumonía neumocóccica.

Criterios de severidad Grupos NNB NNNB (n = 47) (n = 71) Internacióna 44 (97,8) 51 (77,4) 6,6 ± 4,5 8,12 ± 8,56 Días de internaciónb Internación en UTIa 20 (42,5) 16 (22,5) Según PSI, n 46 70 130 ± 36 105 ± 45 PSI (prueba de T)b Clase PSIa I 0 (0,0) 13 (18,6) II 0 (0,0) 3 (4,3) III 8 (17,4) 9 (12,9) IV 18 (39,1) 22 (31,4) V 20 (43,5) 23 (32,9) 16,38 ± 4,63 14,00 ± 6,50 Según APACHE IIb Según CURB-65b 2,65 ± 0,70 2,12 ± 1,20 0a 0 (0,0) 10 (14,9) 2 (5,0) 9 (13,4) 1a 13 (32,5) 16 (23,9) 2a 22 (55) 27 (40,3) 3a 3 (7,5) 5 (7,5) 4a Mortalidad 14 (29,8) 20 (28,2) Muerte por todas las causasa 12 (26,1) 13 (18,3) Muerte precoza

p

0,005 0,27 0,028 0,002 0,016*

0,031 0,012 0,048

0,849 0,316

NNB: neumonía neumocócica bacteriémica; NNNB: neumonía neumocócica no bacteriémica.; PSI: pneumonia severity index; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; y CURB-65: mental Confusion, Urea, Respiratory rate, Blood pressure, and age > 65 years. aResultados expresados en n (%). bResultados expresados en media ± DE. *Test de chi-cuadrado.

Tabla 3 - Rendimiento de métodos diagnósticos.

Métodos diagnósticos

BINAX - Antígeno urinarioa Hallazgo microbiológico en esputob Resistencia a neumococob

Grupos

NNB (n = 47) 11/15 (73,3) 7 (14,9) 4 (11,1)

p NNNB (n = 71) 28/41 (68,3) 45 (63,4) 6 (18,2)

0,716 0,001 0,405

NNB: neumonía neumocócica bacteriémica; y NNNB: neumonía neumocócica no bacteriémica. aResultados expresados en n/N (%). bResultados expresados en n (%).

con la mortalidad en forma significativa en estos pacientes, la presencia de más de una comorbilidad (OR: 8,14), el requerimiento de internación en la UTI (OR: 4,85) y la presencia de enfermedad neurológica (OR: 4,53).

Discusión La enfermedad invasiva provoca una alta morbi-mortalidad particularmente en pacientes de riesgo y en adultos mayores; con más alta incidencia en enfermos pulmonares, J Bras Pneumol. 2012;38(4):422-430

cardíacos y diabéticos. La incidencia de infección en sitios estériles, fundamentalmente bacteriemia, empiema y meningitis varía según la región geográfica y sería de 21 a 33 casos por 100.000 habitantes.(12) En Argentina, un estudio realizado en la ciudad de Tandil sugiere que la incidencia de NNB podría ser de 2,8 casos por 1.000 admisiones ó 17 casos/100.000 habitantes/año.(13) Con la introducción de la vacuna conjugada infantil 7-valente (PCV-7), en el 2002, la tasa de enfermedad invasiva se redujo notablemente en

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Tabla 4 - Variables asociadas a mortalidad en pacientes con neumonía neumocóccica.

Variables Pacientes, n Mortalidad, % Edad > 65 años 30 33,7 Sexo masculino 14 25,5 Residente geriátrico 7 54,0 Vacunación 2 22,0 Bacteriemia 14 30,0 Temperatura > 38ºC 16 24,0 Frecuencia cardíaca > 120 bpm 12 54,0 Tensión arterial sistólica < 90 mmHg 3 50,0 Tensión arterial diastólica < 60 mmHg 10 50,0 Frecuencia respiratoria > 24 ciclos/min 28 33,0 Leucocitosis 20 28,0 Leucopenia 3 50,0 Hematocrito < 30% 8 61,5 PAFI < 250 16 50,0 PAFI < 200 8 50,0 Urea > 50 mg/dl 20 32,0 Creatinina > 1,5 mg/dl 14 35,0 Glucemia > 120 mg/dl 18 34,0 Natremia < 130 mEq/l 3 33,0 22 40,7 PO2 < 60 mm Hg Saturación < 90% 26 50,0 Presencia de comorbilidades 33 36,0 Presencia de > 1 comorbilidad 31 55,0 Enfermedad cardiaca crónica 26 52,0 Insuficiencia renal crónica 10 53,0 Enfermedad neurológica 17 65,0 Enfermedad neoplásica 3 37,0 Enfermedad pulmonar crónica 15 37,0 Enfermedad hepática 1 33,0 Diabetes 5 33,3 Internación 34 35,8 Internación en UTI 21 58,0 PSI (clase IV-V) 33 97,0 CURB-65 ≥ 2 29 96,6

427

p 0,042 0,452 0,049 0,65 0,049 0,220 0,003 0,230 0,019 0,140 0,524 0,466 0,010 0,012 0,109 0,780 0,653 0,570 0,860 0,051 0,001 0,002 < 0,001 < 0,001 0,012 < 0,001 0,574 0,136 0,860 0,679 0,001 < 0,001 0,001 0,001

PAFI: relación PaO2/FiO2; PSI: pneumonia severity index; y CURB-65: mental Confusion, Urea, Respiratory rate, Blood

pressure, and age > 65 years.

Tabla 5 - Regresión logística predictora de la probabilidad de muerte en pacientes con neumonía neumocóccica.

Variables OR IC95% p Inferior Superior Internación en UTI 4,85 1,57 14,92 0,006 Enfermedad neurológica 4,53 1,33 15,39 0,015 Más de 1 comorbilidad 8,14 1,82 36,22 0,006

los EUA, según informó el Center for Disease Control and Prevention. Tal reducción no solo se operó en los niños vacunados, sino que también se observó en adultos y en mayores de 65 años no vacunados por el denominado “efecto rebaño”.(14)

En este estudio hallamos que la NNB y NNNB difieren en algunas características. A diferencia de algunos trabajos previos, la NNB ocurrió más en aquellos de mayor edad comparados con NNNB.(15,16) No pudimos comparar la incidencia de NNB y NNNB en pacientes HIV y drogadictos J Bras Pneumol. 2012;38(4):422-430

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endovenosos versus pacientes que no tenían estas características dada nula incidencia de estas situaciones en nuestra población hospitalaria.

Un tercio de nuestra población presentaba diagnóstico de EPOC, y esta comorbilidad tendió a presentarse más frecuentemente en NNNB (p = NS). Hallamos una predominancia de NNB en pacientes con enfermedades crónicas como insuficiencia cardíaca y renal, tal cual está descripto, particularmente en ancianos que suelen presentar disfunción neutrofílica, disminución de la producción de inmunoglobulinas y desnutrición.(17) Respecto de las manifestaciones clínicas, la única diferencia significativa hallada fue que los pacientes con NNB se encontraban más taquipneicos, si bien en el grupo NNB predominaron los ancianos, en los cuales es más frecuente la taquipnea,(18) este signo también es un conocido indicador de gravedad como un elemento presente en muchos pacientes con bacteriemia.

Entre los exámenes de laboratorio, encontramos que los pacientes con NNB presentaron un hematocrito más bajo, creatinina alta e hiponatremia, coincidente con descripciones previas por parte de otros autores.(19-22) Aunque vimos solo una tendencia a encontrar más frecuentemente evidencia radiológica de derrame pleural, este hallazgo ha sido descripto asociado a NNB anteriormente.(19,20) La bacteriemia se ha asociado tradicionalmente con malos resultados en los pacientes con NAC. En un estudio de la NAC en la era preantibiótica, Tilghman et al. llamaron la atención acerca de la notable mortalidad (78%) en adultos con NNB mientras que solo lo hacía el 28% de aquellos con NNNB.(6) Más recientemente Austrian y Gold informaron de un 17% de mortalidad en adultos con NNB tratados con penicilina.(7) En un estudio reciente sobre 1.154 pacientes con enfermedad neumocócica invasiva realizado en Canadá, Marrie et al. encontraron que se asociaron a menor mortalidad la edad entre 18 y 40 años y el tratamiento con 2 antibióticos en forma concurrente.(23) Esta última observación acerca de tratar con 2 antibióticos las formas graves de NNB está en línea con las observaciones de Baddour et al.(24) y las recomendaciones de las normativas de manejo de las NAC de la Infectious

Diseases Society of America/American Thoracic

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Society.(25) Además observaron que la mortalidad temprana no se asoció a comorbilidades; pero si se asoció con la misma, la presencia de las complicaciones como alteración del estado mental, requerimiento de oxígeno o de ventilación mecánica y paro cardíaco, todos elementos indicadores de gravedad de la infección misma.(23) La mortalidad hallada por Marrie et al. en el trabajo recién mencionado fue de 14,1%, muy similar al 17% descripto en 1964 por Austrian y Gold, respaldando la hipótesis de Austrian y Gold acerca de que la enfermedad neumocócica invasiva, aún siendo tratada con un antibiótico apropiado sigue teniendo una elevada mortalidad que ocurre durante los primeros 3 días en los cuales parece ser que el efecto de los antibióticos para revertir este resultado fatal, pueda ser nulo.(7,23) Siendo que existe una proporción de pacientes que puede morir los primeros días sin importar el uso de antibióticos, es claro que este grupo de pacientes solo podría ser beneficiado con la prevención. En países de América Latina, la vacuna polisacárida está indicada en mayores de 65 años, en personas de 2 a 64 años con comorbilidades, en personas que son asistidas en asilos y en inmunocomprometidos según distintas normativas.(26,27) La vacuna polisacárida 23-valente (PPV-23) es bien tolerada al administrarla por primera vez y es muy poco aplicada en la región aún en pacientes con indicación clínica.(28) En este estudio confirmamos la capacidad de la vacuna PPV-23 de prevenir significativamente el desarrollo de NNB, mientras que 9 pacientes vacunados sufrieron igual NNNB. Un metaanálisis que discriminó la efectividad de la PPV-23 en función de la edad y el nivel de riesgo de los pacientes, concluyó que la vacuna podría ser efectiva para prevenir la bacteriemia neumocócica en los ancianos en general (65%), y menos efectiva en ancianos de alto riesgo (20%); asimismo que la vacuna podría tener baja o nula efectividad para prevenir la neumonía, e incluso podría ser perjudicial (–16%) en grupos de alto riesgo.(29) Aunque recientemente se publicó un estudio aleatorizado y controlado realizado en Japón en ancianos (edad media > 84) residentes en geriátricos que demostró la utilidad de la vacuna PPV-23 en la prevención de la NNNB.(30) Siendo S. pneumoniae la causa más común de neumonía (25-50%), sería muy importante contar con una vacuna que protegiera también

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contra toda forma de enfermedad neumocócica.

Por debajo de la edad de 2 años la respuesta a la vacuna PPV-23 no es satisfactoria y está indicada la aplicación de la vacuna conjugada PCV-7. En ese sentido se ha demostrado que la vacuna PCV-7 podría reducir tanto la incidencia tanto de enfermedad invasiva como no invasiva, e incluso reducir la colonización orofaríngea en niños.(16) Existe expectativa acerca de la potencial utilidad que en ese sentido podrían tener vacunas conjugadas para un número mayor de serotipos que están en un estadío cercano de ser aprobadas para su uso en adultos.

En conclusión la NNB se presenta en pacientes mayores y más gravemente enfermos, pero no encontramos diferencias significativas en el tiempo de estadía hospitalaria y la mortalidad entre NNB y NNNB. Concluimos que la bacteriemia es más común en pacientes más graves, pero no es causa de gravedad, sino un efecto de la misma. La vacuna polisacárida previene la NNB, pero los niveles de protección alcanzados no previenen la NNNB ni la colonización.

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Acerca de los autores Ileana Palma

Jefe de Residentes de Neumología. División de Neumología, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.

Ricardo Mosquera

Residente de Neumología. División de Neumología, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.

Carmen Demier

Staff de la División de Bacteriología. Departamento de Bioquímica, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.

Carlos Vay

Jefe de la División de Bacteriología. Departamento de Bioquímica, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.

Angela Famiglietti

Profesora Titular. Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.

Carlos M Luna

Profesor Titular y Jefe de División Neumonología. Departamento de Medicina, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.

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Artigo Original Avaliação da eficácia e segurança da associação de budesonida e formoterol em dose fixa e cápsula única no tratamento de asma não controlada: ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado* Evaluation of the efficacy and safety of a fixed-dose, single-capsule budesonide-formoterol combination in uncontrolled asthma: a randomized, double-blind, multicenter, controlled clinical trial

Roberto Stirbulov, Carlos Cezar Fritscher, Emilio Pizzichini, Márcia Margaret Menezes Pizzichini

Resumo Objetivo: Avaliar a eficácia e a segurança da associação de budesonida e formoterol em dose fixa e cápsula única, em comparação ao uso de budesonida isolada em pacientes com asma não controlada. Métodos: Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de fase III, com grupos paralelos, comparando a eficácia de curto prazo e a segurança da formulação em pó de budesonida (400 µg) e formoterol (12 µg) com a formulação em pó de budesonida (400 µg) em 181 participantes com asma não totalmente controlada. A idade dos participantes variou de 18-77 anos. Após um período de run-in de 4 semanas, durante o qual todos os participantes receberam budesonida duas vezes por dia, houve a randomização para um dos tratamentos do estudo. O tratamento foi administrado duas vezes ao dia por 12 semanas. Os principais desfechos foram VEF1, CVF e PFE matinal. Os dados foram analisados por intenção de tratar. Resultados: O grupo tratado com a associação, quando comparado ao grupo budesonida isolado, teve uma melhora significativa no VEF 1 (0,12 L vs. 0,02 L; p = 0.0129) e no PFE matinal (30,2 L/min vs. 6,3 L/min; p = 0,0004). Esses efeitos foram acompanhados por boa tolerabilidade e segurança, como demonstrado pela baixa frequência de eventos adversos menores. Conclusões: A associação em cápsula única de budesonida e formoterol mostrou ser eficaz e segura. Os resultados demonstram que essa formulação é uma opção terapêutica válida para a obtenção e manutenção do controle da asma.

Ensaio clínico ANVISA nº 01392/2008.

Descritores: Asma; Budesonida; Agonistas de receptores adrenérgicos beta 2.

Abstract Objective: To evaluate the efficacy and safety of a fixed-dose, single-capsule budesonide-formoterol combination, in comparison with budesonide alone, in patients with uncontrolled asthma. Methods: This was a randomized, double-blind, multicenter, phase III, parallel clinical trial, comparing the short-term efficacy and safety of the combination of budesonide (400 µg) and formoterol (12 µg), with those of budesonide alone (400 µg), both delivered via a dry powder inhaler, in 181 patients with uncontrolled asthma. The age of the patients ranged from 18 to 77 years. After a run-in period of 4 weeks, during which all of the patients received budesonide twice a day, they were randomized into one of the treatment groups. for 12 weeks. The treatment consisted of the administration of the medications twice a day for 12 weeks. The primary outcome measures were FEV1, FVC, and morning PEF. We performed an intention-to-treat analysis of the data. Results: In comparison with the budesonide-only group patients, those treated with the budesonide-formoterol combination showed a significant improvement in FEV1 (0.12 L vs. 0.02 L; p = 0.0129) and morning PEF (30.2 L/min vs. 6.3 L/min; p = 0.0004).

These effects were accompanied by good tolerability and safety, as demonstrated by the low frequency of adverse events, only minor adverse events having occurred. Conclusions: The single-capsule combination of budesonide and formoterol appears to be efficacious and safe. Our results indicate that this formulation is a valid therapeutic option for obtaining and maintaining asthma control.

Clinical trial ANVISA no. 01392/2008.

Keywords: Asthma; Budesonide; Adrenergic beta-2 receptor agonists. * Trabalho realizado na Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Roberto Stirbulov. Rua Baronesa de Itu, 610, conjunto 93, Santa Cecília, CEP 01231-000, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 3663-3604. E-mail: stirbul@uol.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 6/12/2011. Aprovado, após revisão, em 7/5/2012.

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Stirbulov R, Fritscher CC, Pizzichini E, Pizzichini MMM

Introdução O tratamento da asma persistente implica o uso contínuo de medicações controladoras.

(1-3) As evidências atuais mostram que o uso da associação de um corticoide inalatório (CI) e um long-acting β2 agonist (LABA, β2-agonista de ação prolongada), quando comparado ao uso de CI isolado, resulta em melhor controle da doença, com redução dos riscos futuros.(4,5) Adicionalmente, esses efeitos são obtidos com menores doses de CI, além de facilitar o tratamento da asma ao reduzir o número de inalações diárias.(6) Diversas associações de CI e LABA, administrados por diferentes dispositivos inalatórios, estão aprovadas e disponíveis no Brasil para o tratamento da asma. A associação de budesonida e formoterol em pó para inalação pode ser dispensada em dispositivos com múltiplas doses (Turbuhaler®) ou em dispositivos de dose única com cápsulas separadas contendo budesonida e formoterol (Aerolizer®) ou com cápsula única contendo a associação budesonida e formoterol (Aerocaps®). A literatura médica ainda não trouxe evidências suficientes com relação ao uso da associação em dose fixa de CI e LABA em cápsula única dispensada por Aerocaps®.

Em decorrência, delineou-se o presente estudo com o objetivo de se avaliar a eficácia e a segurança da associação de budesonida e formoterol em cápsula única, em comparação com o uso de budesonida isolada, em pacientes com asma persistente não totalmente controlada.

Métodos O presente estudo foi um ensaio clínico multicêntrico nacional (quatro centros) de fase III, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, para avaliar a eficácia e segurança da associação fixa em cápsula única de budesonida 400 µg e formoterol 12 µg (Alenia®; Biosintética Farmacêutica Ltda., São Paulo, Brasil) com budesonida 400 µg (Busonid Caps®; Aché Lab Farm S.A., Guarulhos, Brasil), em adultos portadores de asma parcialmente controlada, considerando-se a classificação da Global Strategy for Asthma Management and Prevention e das IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma.(1,3) Após um período de uniformização, durante o qual todos os participantes receberam budesonida 400 µg por via inalatória duas vezes ao dia por 4 semanas, realizou-se a randomização para J Bras Pneumol. 2012;38(4):431-437

uma das intervenções do estudo. O esquema de randomização, permutação de blocos de tamanho 4 na proporção 1:1, foi reproduzido através do programa Statistical Analysis System, versão 9.1.3 (SAS Institute, Gary, NC, EUA).

Ambos os tratamentos foram administrados por 12 semanas, por via inalatória, duas vezes ao dia, sob forma de cápsulas idênticas de pó.

Os desfechos primários foram as variações de VEF1, CVF e PFE matutino. Desfechos secundários incluíram o efeito do tratamento no PFE vespertino, na relação VEF1/CVF, no percentual de dias livres de sintomas, assim como na frequência de despertares noturnos devido à asma e do uso de medicação de resgate.

Exceto pelo uso de salbutamol de resgate e pelo uso de corticoide oral na exacerbação (ciclos de corticoterapia oral de 40 mg por 3 dias, de 20 mg por 3 dias e de 10 mg por mais 3 dias de prednisona), não foi permitido o uso concomitante de outros tratamentos para a asma.

Todos os participantes tinham diagnóstico de asma há pelo menos um ano, nunca haviam fumado ou eram ex-fumantes há mais do que um ano, com carga tabágica inferior a 20 maços-ano, e não possuíam outras doenças respiratórias ou comorbidades que pudessem influenciar os resultados do estudo. Nenhum dos participantes recebera corticoide oral ou fora internado no mês anterior. O estudo foi aprovado pelos comitês de ética e pesquisa com seres humanos de cada centro envolvido, e todos os participantes leram e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

O estudo consistiu em seis visitas consecutivas, realizadas no período da manhã (Figura 1). Na primeira visita (V-2), os pacientes elegíveis para o estudo receberam e assinaram o consentimento informado, realizaram espirometria e receberam orientações sobre o estudo. Na semana seguinte (V-1), os participantes retornaram para receber

Figura 1 - Delineamento do estudo. BUD: budesonida; FORM: formoterol; R: Randomização; e V: visita.

Avaliação da eficácia e segurança da associação de budesonida e formoterol em dose fixa e cápsula única no tratamento de asma não controlada: ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado

a medicação de uniformização (budesonida 400 µg, duas vezes ao dia por 4 semanas); na visita subsequente (V0), os pacientes foram randomizados para uma das medicações do estudo.

As visitas V1, V2 e V3 foram realizadas a cada 4 semanas. Os resultados da espirometria na V0 foram considerados como basais. A primeira espirometria foi realizada até as 10 h da manhã, e as próximas obedeceram a uma janela de ± 2 h em relação à hora da primeira espirometria, não ultrapassando as 11 h da manhã. Coletas de sangue para a avaliação da segurança foram realizadas nas V-2, V0 e V3. Sintomas, uso de medicação de resgate e medidas diárias de PFE com o dispositivo mini-Wright® (Clement Clarke International, Essex, Inglaterra) antes da utilização dos medicamentos do estudo foram registrados pelos participantes em um diário.

A espirometria foi realizada de acordo com as especificações da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia,(7) através de um espirômetro computadorizado (Koko®; PDS Instrumentation, Louisville, CO, EUA). Os valores da normalidade previstos foram aqueles propostos por Knudson et al. em 1976(8) e em 1983.(9) A aderência ao tratamento foi aferida em cada visita pela contabilização das cápsulas não utilizadas. Participantes com aderência inferior a 70% foram descontinuados do estudo.

Com relação à análise estatística, o estudo foi delineado para incluir 100 participantes em cada grupo, número suficiente para identificar uma diferença, entre os tratamentos, no PFE matutino da ordem de 20 L/min, com poder de 80% e nível de significância de 5%, assumindo-se um desvio-padrão de 50 L/min. Uma análise interina foi planejada e realizada quando 40% dos participantes incluídos completaram o estudo, na qual foi possível observar o efeito significativo da intervenção e, então, interromperam-se novas inclusões. O estudo foi finalizado com 181 participantes.

Todas as variáveis de eficácia foram avaliadas para os participantes que receberam pelo menos uma dose do medicamento e que realizaram pelo menos uma avaliação de eficácia pós-basal (população com intenção de tratar).

O PFE foi registrado no diário do participante.

A medida basal foi representada pela média dos 10 últimos valores registrados no período de uniformização (entre V-1 e V0), e a medida final foi representada pela média dos 10 últimos

433

valores registrados no período de tratamento (entre V0 e V3).

A variação de cada parâmetro espirométrico e do PFE, do final para o início do tratamento, foi avaliada empregando-se um modelo de covariância. O modelo inicial ajustado contou com o tratamento como fator fixo; valores basais, sexo, idade e centro foram considerados como covariáveis, bem como as interações sexo/tipo de tratamento e centro/tipo de tratamento. As estimativas das médias ajustadas e o IC95% foram obtidos para o modelo final ajustado, excluindo-se interações e covariáveis que não foram significantes. O método de imputação de dados last observation carried forward foi empregado.

As variáveis de eficácia que representavam contagem foram avaliadas por meio de um modelo linear generalizado, considerando-se a distribuição binomial negativa e o centro como covariável.

Todos os cálculos foram realizados com o sistema Statistical Analysis System, versão 9.1.3.

Resultados Entre abril de 2009 e junho de 2010, 304 asmáticos adultos foram recrutados em quatro centros de pesquisas brasileiros. Desses, 181 foram incluídos e randomizados para uma das intervenções do estudo; 175 participantes utilizaram pelo menos uma dose do medicamento (90 no grupo budesonida e 85 no grupo budesonida+formoterol [BF]), tendo sido considerados na análise por intenção de tratamento (Figura 2). As características demográficas e os parâmetros espirométricos basais estão resumidos na Tabela 1 e foram semelhantes entre os grupos de tratamento.

Com relação aos desfechos primários, o tratamento de 12 semanas no grupo BF, quando comparado com grupo budesonida, resultou em um aumento médio, estatisticamente significante, do VEF1 e do PFE matutino de 104 mL (IC95%: 22-186 mL) e de 23,93 L/min (IC95%: 10,89-36,93 L/min), respectivamente.

Esses resultados representam uma estimativa da diferença da variação (final − basal) do VEF1 na comparação dos dois grupos, calculada com a seguinte equação: (VEF1 final − VEF1 basal [grupo BF]) − (VEF1 final − VEF1 basal [grupo budesonida]) J Bras Pneumol. 2012;38(4):431-437

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Média Final 2,40 80,05 3,33 93,84 326,61 334,28 81,62

Budesonida+formoterol pd (n = 85)a Variação média IC95% pc ajustadab 0,12 0,05-0,18 0,0005 0,0129 3,60 1,49-5,72 0,0010 0,0017 0,11 0,05-0,18 0,0013 0,0536 2,18 0,30-4,05 0,0231 0,0039 30,19 19,59-40,80 <0,0001 0,0004 31,34 20,72-41,95 <0,0001 < 0,0001 1,29 −0,11 a 2,69 0,0711 0,2254 66,01 (52,18-83,52) 0,0673 46,63 (29,42-73,92) 0,6579 91,98 (87,67-96,51) 0,3847

a

População com intenção de tratamento. bValor final − valor basal. cEfeito da variação dentro do grupo de intervenção (basal vs. final). dEfeito do fator intervenção (grupo budesonida vs. grupo budesonida+formoterol). eUm participante do grupo budesonida+formoterol não registrou o PFE vespertino basal no diário. fValores expressos em % (IC95%). Média ajustada da proporção de dias/noites sem eventos no período de tratamento.

Tabela 1 - Resultados de eficácia do tratamento nos grupos budesonida e budesonida+formoterol.

Grupos Budesonida Variáveis (n = 90)a Média Média Variação média Média IC95% pc Basal Final ajustadab Basal VEF1, L 2,25 2,23 0,02 −0,05 a 0,08 0.5997 2,32 75,91 74,80 −1,17 −3,23 a 0,89 0,2635 76,51 VEF1, % previsto CVF, L 3,16 3,15 0,03 −0,03 a 0,10 0,3047 3,28 CVF, % previsto 89,97 88,46 −1,70 −3,52 a 0,12 0,0672 91,86 PFE manhã, L/min 298,33 299,49 6,27 −3,79 a 16,32 0,2201 302,69 303,75 301,64 2,31 −7,71 a 12,33 0,6492 308,49 PFE tarde, L/mine VEF1/CVF, % 80,27 80,36 0,08 −1,27 a 1,44 0,9023 80,34 49,02 (39,52-60,79) Dias sem medicação de resgatef 40,64 (27,27-60,56) Dias livres de sintomasf 89,33 (85,39-93,45) Noites livres de despertarf

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Avaliação da eficácia e segurança da associação de budesonida e formoterol em dose fixa e cápsula única no tratamento de asma não controlada: ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado

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Figura 2 - Disposição dos pacientes. BUD: budesonida; FORM: formoterol; e ITT: intention-to-treat (intenção de tratar).

Em outras palavras, esses resultados refletem o efeito adicional do formoterol, quando associado à budesonida.

A CVF teve um aumento médio de 80,93 mL (IC95%: −1,28 a 163,14 mL), que não foi estatisticamente significativo (Tabela 1 e Figura 3).

Na análise dos desfechos secundários, observou-se um aumento médio, estatisticamente significante, do PFE vespertino de 29,02 L/min (IC95%: 16,03-42,02 L/min) nos participantes do grupo BF. Nos demais desfechos secundários, não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos (Tabela 1 e Figura 4).

Em relação aos eventos adversos, foram analisados os dados de todos os participantes randomizados e que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo. A utilização dos dois tratamentos foi bem tolerada, e a proporção de pacientes que relataram eventos adversos foi semelhante nas duas intervenções.

Os eventos adversos mais frequentes foram cefaleia, em 29,8%; infecção por influenza, em 13,8%; infecção de vias aéreas superiores, em 9,4%; dor laringofaríngea, em 7,2%; tontura, em 7,2%; tremores, em 5,5%; nasofaringite, em 5,5%; náusea, em 5,0%; e dor em abdômen superior, em 5,0%.

Na avaliação dos investigadores, 80% dos eventos no grupo BF e 87% desses no grupo budesonida foram considerados como não relacionados aos medicamentos do estudo.

Houve necessidade de mudanças nos tratamentos utilizados em apenas 2% dos eventos.

Discussão Este é o primeiro estudo brasileiro que avaliou a eficácia e a segurança da associação de budesonida e formoterol com o dispositivo Aerocaps® em cápsula única. Demonstrou-se a superioridade dos efeitos da associação em relação ao uso da budesonida isolada, mantendo-se o mesmo padrão de tolerabilidade e segurança. Esses resultados são importantes porque confirmam a eficácia de uma associação amplamente prescrita para o tratamento da asma no Brasil.

O aumento de VEF1, observado nos participantes que utilizaram essa associação, comprova o efeito controlador adicional do formoterol promovido pelo dispositivo Aerocaps®, provavelmente indicando um efeito sinérgico dessa associação.(10,11) A diferença média do VEF1 de 100 mL a favor do grupo BF se reveste de importância maior quando se considera que os J Bras Pneumol. 2012;38(4):431-437

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Figura 3 - Média ajustada da variação de VEF1 em litros nos grupos estudados. BUD: budesonida; e FORM: formoterol.

Figura 4 - Média ajustada da variação do PFE matutino (PFEm) em L/s. BUD: budesonida; e FORM: formoterol.

participantes incluídos no presente estudo tinham resultados de espirometria próximos ao normal.

A tendência de melhora da CVF, ainda que sem significância estatística, no grupo BF pode ser interpretada como uma medida indireta da desinsuflação, possivelmente por deposição e consequente efeito terapêutico nas pequenas vias aéreas.(11,12) Isso sugere que as características técnicas dessa apresentação propiciam tal desfecho favorável. Adicionalmente, o incremento do PEF matinal mostra que o medicamento mantém J Bras Pneumol. 2012;38(4):431-437

seu efeito durante o período a que se propõe, tendo em vista que a medida desse parâmetro foi realizada antes da dose diária matutina.

O rigor científico do presente estudo é demonstrado pelo seu delineamento randomizado e duplo-cego, assim como pelo tipo de análise rigorosa dos desfechos na população por intenção de tratamento. Além disso, os resultados observados no presente estudo estão em consonância com aqueles publicados anteriormente,(4,5) nos quais se comparou a associação CI + LABA com o uso de CI isolado, através de outros dispositivos inalatórios.

De acordo com os dados de segurança evidenciados, a associação de budesonida e formoterol em cápsula única foi bem tolerada e segura, mantendo as mesmas taxas de ocorrência de eventos adversos sérios e não sérios, quando comparada ao uso de corticoide isolado após 12 semanas de tratamento.

A falta de significância nos resultados das variáveis secundárias (despertares noturnos e dias livres de sintomas) possivelmente decorre do fato de que o tamanho amostral foi calculado para a significância estatística dos desfechos primários.

No entanto, a tendência de melhora naqueles parâmetros indica a eficácia da associação na obtenção do controle da asma. Estudos futuros devem ser delineados avaliando outros desfechos (incluindo os resultados de questionários de controle da asma), outras associações e concentrações presentes no mercado.

Os resultados do presente estudo dão apoio à utilização da associação de budesonida e formoterol em cápsula única com o dispositivo Aerocaps® no tratamento de manutenção da asma não controlada, tendo em vista a comprovação de sua eficácia e segurança.

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Erratum in: Chest. 2011;139(4):972. PMid:21285055. http://dx.doi.org/10.1378/chest.10-1210

Sobre os autores Roberto Stirbulov

Professor Adjunto. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Carlos Cezar Fritscher

Professor Titular de Pneumologia. Departamento de Medicina Interna, Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Emilio Pizzichini

Chefe da Disciplina e do Serviço de Pneumologia. Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

Márcia Margaret Menezes Pizzichini

Professora Adjunta. Departamento de Clínica Médica, Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(4):431-437

Artigo Original Capacidade aeróbica em crianças e adolescentes com asma intermitente e persistente leve no período intercrises* Children and adolescents with mild intermittent or mild persistent asthma: aerobic capacity between attacks

Eliane Zenir Corrêa de Moraes, Maria Elaine Trevisan, Sérgio de Vasconcellos Baldisserotto, Luiz Osório Cruz Portela

Resumo Objetivo: Aferir a capacidade aeróbica de crianças e adolescentes com diagnóstico de asma brônquica intermitente leve ou persistente leve no período intercrises. Métodos: Foram estudadas 33 crianças e adolescentes com diagnóstico clínico recente de asma leve intermitente e asma leve persistente, no período intercrises, e 36 crianças e adolescentes saudáveis. Foram realizadas avaliação clínica, avaliação do nível basal do nível de atividade física, espirometria antes e após o uso de broncodilatador e determinação de ventilação voluntária máxima, consumo máximo de oxigênio, quociente respiratório, ventilação minuto máxima, equivalente ventilatório, reserva ventilatória, FC máxima, SpO2 e lactato. Resultados: Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos asma intermitente, asma persistente e controle em relação às variáveis antropométricas e espirométricas.

Não houve diferenças significativas em relação às variáveis analisadas durante o teste de esforço máximo entre os grupos. Conclusões: O diagnóstico de asma intermitente ou persistente leve não influenciou a capacidade aeróbica em crianças e adolescentes no período intercrises.

Descritores: Asma; Exercício; Testes de função respiratória.

Abstract Objective: To assess children and adolescents diagnosed with mild intermittent or mild persistent asthma, in terms of their aerobic capacity between attacks. Methods: We included 33 children and adolescents recently diagnosed with asthma (mild intermittent or mild persistent) and 36 healthy children and adolescents. Those with asthma were evaluated between attacks. All participants underwent clinical evaluation; assessment of baseline physical activity level; pre- and post-bronchodilator spirometry; and a maximal exercise test, including determination of maximal voluntary ventilation, maximal oxygen uptake, respiratory quotient, maximal minute ventilation, ventilatory equivalent, ventilatory reserve, maximal HR, SpO2, and serum lactate. Results: No significant differences were found among the groups (intermittent asthma, persistent asthma, and control) regarding anthropometric or spirometric variables. There were no significant differences among the groups regarding the variables studied during the maximal exercise test. Conclusions: A diagnosis of mild intermittent/ persistent asthma has no effect on the aerobic capacity of children and adolescents between asthma attacks.

Keywords: Asthma; Exercise; Respiratory function tests.

* Trabalho realizado na Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil.

Endereço para correspondência: Eliane Zenir Corrêa de Moraes. Rua Cezar Trevisan, 1333, Tomazetti, CEP 97065-060, Santa Maria, RS, Brasil.

Tel. 55 55 3211-4135 ou 55 55 9963-8143. E-mail: elianezenir@yahoo.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 9/11/2011. Aprovado, após revisão, em 14/5/2012.

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Capacidade aeróbica em crianças e adolescentes com asma intermitente e persistente leve no período intercrises

Introdução A asma é uma doença inflamatória crônica, caracterizada por hiper-responsividade das vias aéreas inferiores e por limitação variável ao fluxo aéreo, reversível espontaneamente ou com tratamento, e se manifesta clinicamente por episódios recorrentes de sibilância, dispneia, aperto no peito e tosse, particularmente à noite e pela manhã ao despertar.(1) A capacidade física é expressão do estado temporal das adaptações fisiológicas agudas e crônicas que ocorrem no indivíduo. O elemento temporal implica em efeitos transitórios e duradouros dessa adaptação. Em relação aos pacientes asmáticos, é consenso que, no momento da crise, há uma considerável redução da capacidade física, a qual é recuperável tão logo a crise seja controlada. Por outro lado, a redução da qualidade de vida relacionada à saúde, induzida pelos sintomas da asma, faz com que muitos pacientes adotem um estilo de vida mais sedentário.(2-4) Apesar do senso comum de que crianças asmáticas teriam uma menor capacidade aeróbica, os dados da literatura a esse respeito são conflitantes.(5) Embora estudos recentes sugiram que a redução da capacidade aeróbica esteja relacionada com uma maior gravidade da doença,(6) o impacto da mesma em pacientes menos graves permanece incerto.

Considerando que asma é a doença crônica mais prevalente na infância e na adolescência, que a maioria dos pacientes apresenta doença intermitente ou persistente leve(1) e que o estímulo para a prática de atividades físicas regulares tem efeitos benéficos comprovados,(7-9) as respostas a questões relacionadas aos possíveis efeitos negativos da doença sobre a capacidade física no período intercrises regula a ação do trabalho, sendo requisito imprescindível a quem ministra o treinamento físico.

Portanto, o objetivo do presente estudo foi investigar a capacidade aeróbica de crianças e adolescentes asmáticos com doença intermitente ou persistente leve no período intercrises.

Métodos Foram avaliadas 33 crianças e adolescentes com diagnóstico clínico recente de asma leve intermitente ou asma leve persistente, fora do período de crises, e 36 crianças e adolescentes não asmáticos (grupo controle), de ambos os sexos, com

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idades de 11 a 14 anos. Nenhum dos indivíduos asmáticos fazia uso de corticoterapia inalatória no momento de inclusão no estudo. Os pacientes asmáticos foram recrutados do ambulatório de pediatria do Hospital Universitário de Santa Maria, em Santa Maria (RS). O diagnóstico de asma e sua gravidade foram estabelecidos através de critérios do Global Initiative for Asthma.(1) O critério de estabilidade da doença utilizado foi ausência de crises ou de modificação nas medicações nos últimos 90 dias. Foram excluídas crianças/ adolescentes com outras doenças respiratórias, com quadro de infecção viral (resfriado e gripe) nas últimas seis semanas ou prova de função pulmonar (espirometria) em repouso alterado no dia do teste. Asma e rinite alérgica foram descartadas no grupo controle, utilizando-se o questionário do Estudo Internacional de Asma e Alergias na Infância(10,11) (resposta negativa para a questão 2 e escore total < 6). O nível de atividade física foi avaliado através do International Physical Activity Questionnaire (IPAQ, Questionário Internacional de Atividade Física), versão curta.(12,13) Para a mensuração do percentual de gordura, foi utilizada a equação de Lohman.(14) O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Santa Maria. Todos os participantes incluídos no estudo tiveram o termo de consentimento livre informado assinado por seus representantes legais.

A espirometria foi realizada antes e após a inalação de 400 µg de salbutamol em um espirômetro modelo Vmax Series 229 (SensorMedics, Yorba Linda, CA, EUA), utilizando-se a norma técnica de execução e reprodutibilidade da American Thoracic Society(15) e os valores de referência de Knudson et al.(16) Além dos valores espirométricos, mensurou-se a ventilação voluntária máxima (VVM), e os volumes foram corrigidos para as condições de temperatura corporal, pressão ambiente e ar saturado.

O teste de esforço foi realizado em esteira modelo 10200 ATL (Inbramed, Porto Alegre, Brasil), segundo o protocolo de Mader et al.;(17) até o esforço máximo voluntário. Vinte minutos antes do teste de esforço, foram administradas 400 µg de salbutamol por espaçador, com o objetivo de prevenir broncoespasmo induzido pelo exercício. O consumo máximo de oxigênio (VO2máx), quociente respiratório (QR), ventilaçãominuto (VE) e equivalente ventilatório de oxigênio J Bras Pneumol. 2012;38(4):438-444

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(VE/VO2) foram mensuradas com o espirômetro (SensorMedics), e a concentração de lactato sanguíneo foi mensurada com um analisador de glicose/lactato (modelo Biosen 5030; EKF Diagnostics, Cardiff, Reino Unido). As amostras de sangue foram coletadas ao final de cada estágio (5 min). A FC foi monitorada com o aparelho Accurex PlusTM (Polar Electro Ou, Kempele, Finlândia) Todas as variáveis foram medidas nas condições de repouso, exercício e recuperação.

Para a avaliação da função pulmonar e do teste de esforço, foram observadas as condições climáticas de temperatura e de umidade relativa do ar. O laboratório era climatizado, dentro de condições de conforto térmico e higrométrico, definidas como faixa de temperatura entre 18°C e 26°C e umidade de 55-60%.

Os dados foram submetidos ao teste de Shapiro-Wilk para a verificação da normalidade (n < 2.000) e foi realizada a análise estatística descritiva. As variáveis idade, estatura, massa corporal, percentual de gordura, CVF, VEF1, VEF1/ CVF, PFE, VVM, VO2máx, reserva ventilatória, VE/VO2, QR e escore do questionário do Estudo Internacional de Asma e Alergias na Infância apresentaram distribuição normal e foram analisadas através ANOVA para a comparação entre as médias. As variáveis que apresentaram diferenças estatísticas significativas (VEF1 e relação VEF1/ CVF, ambas em % do predito pré-broncodilatador) foram analisadas através do teste post hoc de Duncan. Para as variáveis que não apresentaram distribuição normal (escore do IPAQ, velocidade de corrida, tempo de exercício, FCmáx, lactato), foi utilizado o teste de Kruskal-Wallis. O pacote estatístico computacional utilizado foi Statistical Analysis System, versão 8.2 (SAS Institute, Cary, NC, EUA).

Resultados Os três grupos formados (pacientes com asma leve intermitente, pacientes com asma leve persistente e controles) apresentaram características antropométricas e de atividade física semelhantes.

Conforme Tabela 1, a ANOVA não encontrou diferenças estatisticamente significativas para as variáveis idade, massa corporal, estatura e percentual de gordura corporal, assim como em relação ao nível de atividade física (escore do IPAQ), através do teste de Kruskal-Wallis, entre os grupos.

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Como esperado, os três grupos estudados não apresentaram diferenças significativas em relação às provas de função pulmonar (Tabela 2). Embora se tenha encontrado uma diferença significativa para a variável VEF1/CVF pré-broncodilator (% do predito), as médias estavam acima de 80%, o que é considerado normal para a faixa etária do estudo.

Esses resultados não constataram a presença de obstrução das vias aéreas, o que permite afirmar com uma boa margem de segurança que as crianças e adolescentes encontravam-se no período intercrises. A VVM, expressa de forma absoluta ou percentual (Tabela 2), também não se diferenciou significativamente nos grupos analisados.

As variáveis analisadas durante o teste cardiorrespiratório de esforço máximo (VEmáx, reserva ventilatória, VE/VO2, QR, FCmáx, VO2máx, lactato sanguíneo, velocidade máxima alcançada e tempo de exercício) não apresentaram diferenças estatísticas significativas entre os três grupos estudados (Tabela 3).

Discussão O objetivo do presente estudo foi avaliar a capacidade aeróbica de asmáticos com doença leve fora do período de crises. A escolha do grupo de pacientes estudados, com asma intermitente e asma persistente leve, foi feita por esse ser o grupo de pacientes mais prevalentes dentro do espectro de gravidade da doença.

Diferentes níveis de atividade física basal podem influenciar os resultados de estudos como este; porém, não houve diferenças estatísticas entre os grupos quando aferida pelo IPAQ. Os três grupos estudados foram classificados como com comportamento ativo.(12) O grupo controle apresentou melhores resultados de desempenho físico nos testes. Acreditamos que isso possa estar relacionado a uma maior participação em atividades físicas de rotina, já que a possibilidade de experimentar crises durante o exercício nos grupos com asma talvez exerça um papel de inibição. Contudo, não se pode concluir sobre esse aspecto, pois o instrumento utilizado para avaliar o nível de atividade física não discrimina o suficiente para tal nível de exigência e tampouco o presente estudo foi delineado com esse objetivo.

A obesidade é outra variável que afeta o desempenho físico de asmáticos e não asmáticos.

O percentual de gordura dos três grupos estudados encontrava-se em um nível ótimo segundo a

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Tabela 1 - Caracterização dos grupos do estudo.a Variáveis Idade, anos Massa corporal, kg Estatura, cm Percentual de gordura Escore IPAQ

Asma leve intermitente (n = 20) 12,75 ± 0,85 50,56 ± 14,00 157,71 ± 7,48 20,17 ± 8,56 4,00 ± 0,87

Grupos Asma leve persistente (n = 13) 12,69 ± 0,85 49,57 ± 12,38 156,91 ± 10,28 22,58 ± 7,27 4,00 ± 0,75

Controle (n = 36) 12,94 ± 0,86 49,64 ± 8,12 158,13 ± 8,03 18,46 ± 6,84 4,00 ± 0,83

p 0,8440 0,9483 0,9021 0,2277 0,2993

IPAQ: International Physical Activity Questionnaire. aValores expressos em média ± dp.

Tabela 2 - Variáveis da função pulmonar nos grupos estudados.a Grupos Variáveis Asma leve intermitente Asma leve persistente (n = 20) (n = 13) CVF pré-Bd, L/min 3,19 ± 0,62 3,14 ± 0,48 100,00 ± 11,54 102,23 ± 7,15 CVF pré-Bd, % predito 3,15 ± 0,63 3,15 ± 0,51 CVF pós-Bd, L/min 98,95 ± 11,79 102,00 ± 7,38 CVF pós-Bd, % predito 2,65 ± 0,44 2,57 ± 0,41 VEF1 pré-Bd, L/min 95,15 ± 6,94 95,00 ± 10,26 VEF1 pré-Bd, % predito 2,71 ± 0,45 2,74 ± 0,48 VEF1 pós-Bd, L/min 97,55 ± 8,58 100,92 ± 10,15 VEF1 pós-Bd, % predito 83,85 ± 7,40 81,85 ± 7,74 VEF1/CVF pré-Bd, % 86,65 ± 6,14 88,61 ± 7,97 VEF1/CVF pós-Bd, % 5,38 ± 0,96 5,37 ± 0,93 PFE pré-Bd, L/min 88,15 ± 9,30 91,23 ± 14,13 PFE pré-Bd, % predito 5,29 ± 0,84 5,63 ± 1,33 PFE pós-Bd, L/min 86,90 ± 11,27 95,08 ± 18,50 PFE pós-Bd, % predito 85,20 ± 21,04 84,77 ± 19,89 VVM pré-Bd, L/min 84,35 ± 18,09 84,15 ± 14,02 VVM pré-Bd, % predito

Controle (n = 36) 3,24 ± 0,58 102,17 ± 10,37 3,20 ± 0,58 100,39 ± 10,90 2,82 ± 0,52 101,39 ± 12,23 2,84 ± 0,54 102,11 ± 12,31 86,78 ± 5,36 88,94 ± 5,36 5,50 ± 0,86 89,47 ± 10,52 5,45 ± 1,04 88,61 ± 13,69 91,83 ± 16,74 90,14 ± 13,84

p 0,8634 0,7246 0,9423 0,7210 0,1958 0,0546 0,6062 0,3325 0,0465 0,3985 0,8626 0,7326 0,6496 0,2472 0,3238 0,2849

Pré-Bd: pré-broncodilatador; Pós-Bd: pós-broncodilatador; e VVM: ventilação voluntária máxima. aValores expressos em média ± dp.

classificação de Lohman.(14) Portanto, o resultado do presente estudo deve ser analisado sob a perspectiva de que os indivíduos estudados encontravam-se ativos, com percentual de gordura corporal adequado e similar entre os grupos.

A homogeneidade dos grupos é importante para o objetivo de comparar a capacidade aeróbica de asmáticos com diferentes gravidades e não asmáticos. A homogeneidade reduz a variabilidade dos resultados na avaliação pulmonar. Como demonstrado na Tabela 2, nenhum dos pacientes estudados apresentava obstrução ao fluxo aéreo no momento das avaliações (critério de exclusão), todos apresentavam espirometria pré e pós-broncodilatador normais, e a possibilidade de asma induzida por exercício, uma provável variável de confusão, durante o teste cardiorrespiratório

de esforço máximo, foi controlada com uso de salbutamol (400 µg) 20 min antes do teste.

Diferenças, embora pequenas, observadas na espirometria em repouso entre asmáticos leves e não asmáticos poderiam sugerir uma redução da capacidade aeróbica durante o teste de esforço, o que não foi observado no presente estudo.

A VVM, o maior volume de ar que o indivíduo pode mobilizar através do esforço voluntário máximo no minuto, fornece uma visão global inespecífica da função ventilatória. Doenças obstrutivas moderadas e graves podem produzir valores anormais para a VVM, devido ao aprisionamento aéreo exagerado e à desvantagem da musculatura respiratória, comum nesse tipo de padrão respiratório.(18) A VVM que o indivíduo pode alcançar depende da integridade de toda a J Bras Pneumol. 2012;38(4):438-444

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Tabela 3 - Variáveis cardiorrespiratórias no teste de esforço máximo nos grupos estudados.a Grupos Variáveis Asma leve intermitente Asma leve persistente Controle (n = 20) (n = 13) (n = 36) VEmáx, L/min 79,08 ± 16,65 74,07 ± 14,49 77,52 ± 17,14 97,65 ± 24,69 82,69 ± 29,21 85,72 ± 19,47 RV, % 39,30 ± 4,96 39,69 ± 3,99 37,58 ± 4,33 VE/VO2 0,98 ± 0,05 0,99 ± 0,03 0,97 ± 0,41 QR 203,75 ± 7,77 201,69 ± 9,56 203,61 ± 10,44 FCmáx, bpm 41,43 ± 6,80 42,25 ± 7,58 42,06 ± 7,25 VO2máx, mL kg−1 min−1 7,23 ± 1,74 8,03 ± 2,69 7,94 ± 2,28 Lactato, mmol/L 10,89 ± 1,37 10,52 ± 1,44 11,55 ± 1,63 Velocidade, km/h 19,10 ± 4,09 18,15 ± 3,85 20,47 ± 4,35 Tempo de exercício, min •

p 0,6943 0,1137 0,2215 0,2035 0,6947 0,7374 0,3332 0,0535 0,0758

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VEmáx: ventilação minuto máxima; RV: reserva ventilatória; VE/VO2: equivalente ventilatório; QR: quociente respiratório; e VO2máx: consumo máximo de oxigênio. aValores expressos em média ± dp.

sua fisiologia respiratória. Nos três grupos, a VVM permaneceu dentro dos valores de referência, indicando que os indivíduos asmáticos e não asmáticos possuiam uma capacidade ventilatória similar.

Em conformidade com a literatura, a VVM encontrada foi superior aos níveis de ventilação máxima durante o exercício. Esse fato ocorre devido ao sistema ventilatório não ser solicitado ao máximo no exercício. Estudos sugerem que exercícios específicos para indivíduos com doenças pulmonares obstrutivas são interessantes, pois a força e a resistência dos músculos respiratórios e a VVM podem ser aumentadas pelo treinamento, tanto em indivíduos saudáveis quanto em pessoas com doenças obstrutivas.(19) Se algum tipo de deficiência ou adaptação orgânica positiva for esperada de acordo com a gravidade da asma, essa será necessariamente expressa na medida de VO2máx, que é uma medida que engloba o rendimento dos diferentes sistemas envolvidos no mecanismo do consumo de oxigênio. Ele reflete os componentes pulmonares cardiovasculares e musculares; é considerado o melhor índice isolado de saúde, relacionada à aptidão física.(20) Os valores de VO2máx obtidos no presente estudo foram similares aos relatados em vários estudos em crianças e adolescentes.(20-22) O similar comportamento de VO2máx entre os grupos, como encontrado no presente estudo, pôde ser observado em uma pesquisa que avaliou a performance de exercício de 80 crianças com asma leve a moderada e 80 crianças sadias. Os dois grupos mostraram similar capacidade aeróbica em teste máximo (40,5 ± 8,4 mL kg−1 min−1 vs. 42,6 ± 9,6 mL kg−1 min−1).(23) Similares •

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achados — falta de diferença significativa entre o VO2máx de pacientes estáveis com asma leve a moderada e controles — foram referidos por Garfinkel et al.(2) (36,85 ± 10,80 mL kg−1 min−1 vs. 38,48 ± 5,34 mL kg−1 min−1; p = 0,32).

Baraldi enfatiza que crianças com e sem asma apresentaram valores de VO2 e VE semelhantes em níveis de exercício submáximo e máximo, indicando similar capacidade aeróbica.(24) Os resultados do presente estudo contradizem aqueles de um estudo com 8 crianças asmáticas e 7 não asmáticas; os valores de VO2máx foram significativamente menores nos asmáticos do que nos não asmáticos (44 ± 5,4 mL kg−1 min−1 vs.

55,6 ± 10,3 mL kg−1 min−1), e esse resultado foi negativamente correlacionado com obstrução brônquica.(25) Em outro estudo,(26) também foi observada uma diferença significativa na VO2máx entre meninos com e sem asma (31,6 ± 5,1 mL kg−1 min−1 vs. 35,2 ± 6,1 mL kg−1 min−1), mas essa diferença não foi observada entre as meninas (25,3 ± 2,8 mL kg−1 min−1 vs.

23.9 ± 4,9 mL kg−1 min−1).

A variação da capacidade aeróbica encontrada nos diferentes estudos entre asmáticos e não asmáticos pode, em parte, ser explicada pelas diferentes metodologias, tipos, intensidades, duração do exercício, nível de treinamento e, principalmente, identificação, caracterização e classificação da gravidade de asma que os estudos apresentam.

Os valores médios de VO2máx dos grupos do presente estudo nos permitem concluir que a capacidade aeróbica não foi afetada, no período intercrises, pela gravidade da asma. Por exemplo, •

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observa-se que a média do VO2máx no grupo com asma leve persistente foi praticamente igual ao do grupo controle.

Os valores similares de VO2máx entre os grupos são indícios de que as respostas dos demais sistemas componentes do VO2 não se diferenciam entre si ou que possíveis deficiências são totalmente compensadas. Isso responde a questão relativa à deficiência respiratória, que também é referida nos valores relatados por outros autores.(24-26) Baseado nas variáveis de índice de tolerância ao exercício, tais como VEmáx, VEmáx/VVM, VE/VO2 e VO2máx, pode-se dizer que a gravidade da asma não teve influência sobre a capacidade aeróbica e não se pôde constatar limitações na respiração externa em exercício sobre a mesma (VO2máx) em nenhum dos três grupos estudados.

O comportamento da VEmáx no presente estudo foi semelhante ao relatado em alguns estudos, que não encontraram diferenças significativas nos valores de VEmáx entre os grupos de asmáticos e não asmáticos, bem como não observaram limitações na capacidade de trabalho pela ventilação.(27) A capacidade física pode ser prejudicada por limitações ventilatórias somente na asma severa, na qual mecanismos complexos são envolvidos na fisiopatologia da doença, mas é improvável que isso ocorra em asma leve para moderada, controlada.(28) Em relação às características do presente estudo, os resultados da VEmáx confirmam a posição de Lewis et al.(28) A reserva ventilatória é a diferença entre a taxa máxima de ventilação que um indivíduo pode teoricamente gerar (VVM) e a taxa ventilatória realmente desenvolvida em um dado momento.

A simples razão (VEmáx/VVM) tem sido utilizada como um índice de reserva ventilatório, ou melhor, do seu inverso (valores elevados indicam baixas reservas ventilatórias). Embora exista uma ampla variabilidade na VEmáx/VVM em ambos os sexos, valores acima de 85% para homens e de 75% para mulheres (ou de reserva ventilatória de 15% e 25%, respectivamente) são incomuns em indivíduos sedentários saudáveis.(29) Em alguns estudos, foram encontrados resultados semelhantes aos nossos, ou seja, não foram identificadas diferenças significativas na reserva ventilatória de crianças asmáticas de gravidade leve para moderada e naquelas não asmáticas.(27)

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Para verificar a economia da respiração em esforço foi medido o VE/VO2. Essa variável expressa a quantidade de ar ventilado para cada litro de oxigênio consumido. Quanto mais alto for esse valor, mais baixa é a economia da ventilação.

No presente estudo, os valores do VE/VO2máx situaram-se entre 37 e 69. Esses valores se encontram de acordo com um estudo com crianças e jovens e indicam uma economia ventilatória.(30) Para finalizar, o período de intercrises, a julgar pelo resultado final obtido, foi bem caracterizado e selecionado clinicamente na presente investigação.

Isso possibilitou a homogeneidade dos grupos, atendendo às exigências para a comparação da capacidade aeróbica entre asmáticos com diferentes gravidades e não asmáticos. Em função disso, as medidas espirométricas e ergoespirométricas de asmáticos leves intermitentes e persistentes não apresentaram diferenças estatísticas entre si e em comparação com o grupo controle, demonstrando que a classificação da gravidade da asma não encontra suporte nas variáveis funcionais investigadas durante o período intercrises. Sendo assim, as limitações impostas aos critérios de classificação da gravidade da asma,(3) no período intercrises, não permitem diferenciar funcionalmente pacientes com asma leve intermitente daqueles com asma leve persistente.

Poder-se-ia argumentar que não há diferenças, pois ambos os grupos, asmáticos persistentes e intermitentes, são clinicamente iguais. Tal afirmação não encontra respaldo na literatura especializada, uma vez que os resultados de investigação referem-se a grupos de estudos e não a populações, e tais resultados são divergentes.(5) As limitações da presente investigação residem no fato de a amostra ser um grupo de estudo.

Portanto, os resultados refletem as características do grupo e dos procedimentos metodológicos selecionados; não se pode generalizar os resultados obtidos, pois não se trata de estudo populacional.

Conclui-se que o diagnóstico de asma brônquica, intermitente ou persistente leve, não influenciou a capacidade aeróbica de crianças e adolescentes no período intercrises.

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Sobre os autores Eliane Zenir Corrêa de Moraes

Professora. Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil.

Maria Elaine Trevisan

Professora Assistente. Departamento de Fisioterapia e Reabilitação, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil.

Sérgio de Vasconcellos Baldisserotto

Professor Adjunto de Clínica Médica. Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil.

Luiz Osório Cruz Portela

Professor Associado. Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(4):438-444

Artigo Original Achados de fibrobroncoscopia em pacientes com diagnóstico de neoplasia pulmonar* Fiberoptic bronchoscopy findings in patients diagnosed with lung cancer

Marcelo Fouad Rabahi, Andréia Alves Ferreira, Bruno Pereira Reciputti, Thalita de Oliveira Matos, Sebastião Alves Pinto

Resumo Objetivo: Catalogar alterações encontradas em imagens obtidas por fibrobroncoscopia em pacientes com diagnóstico de neoplasia pulmonar e correlacionar esses achados com achados histopatológicos. Métodos: Estudo retrospectivo envolvendo 212 pacientes com diagnóstico de câncer de pulmão confirmado por citologia obtida por lavado broncoalveolar e/ou histopatologia de biópsia endobrônquica ou transbrônquica. Os dados foram obtidos no Serviço de Endoscopia Respiratória do Hospital São Salvador (Goiânia-GO), entre 2005 e 2010. Os achados endoscópicos foram classificados como tumor endoscopicamente visível, tumor endoscopicamente não visível e lesão na mucosa, assim com quanto à presença/tipo de secreção. Os tumores visíveis também foram classificados de acordo com sua localização na árvore traqueobrônquica. Resultados: O principal achado endoscópico foi a presença de massa endobrônquica (64%), seguido por infiltração da mucosa (35%). Quanto aos tipos histológicos (n = 199), os mais prevalentes foram carcinoma escamoso (39%), adenocarcinoma (21%), carcinoma de pequenas células (12%) e carcinoma de grandes células (1%). Mais de 45% dos tumores visíveis estavam localizados nos brônquios superiores. O carcinoma escamoso (n = 78) apresentou-se mais frequentemente como massa tumoral endobrônquica (74%), infiltração da mucosa (36%), estreitamento do lúmen (10%) e compressão extrínseca (6%). Conclusões: Nossos resultados indicam que a massa tumoral endobrônquica é o achado endoscópico que mais sugere malignidade. Proporcionalmente, infiltração da mucosa é mais comumente achada em carcinoma de pequenas células. Estreitamento do lúmen, compressão extrínseca, lesão na mucosa e secreção endobrônquica prevalecem no adenocarcinoma.

Descritores: Neoplasias pulmonares/diagnóstico; Neoplasias pulmonares/classificação; Broncoscopia.

Abstract Objective: To compile fiberoptic bronchoscopy findings in patients diagnosed with lung cancer and to correlate those with histopathological findings. Methods: This was a retrospective study involving 212 patients with a confirmed diagnosis of lung cancer by cytological evaluation of BAL specimens or by histopathological evaluation of endobronchial or transbronchial biopsy specimens. The data were collected at the Respiratory Endoscopy Sector of Hospital São Salvador, located in the city of Goiânia, Brazil, between 2005 and 2010. The endoscopic findings were classified as endoscopically visible tumor, endoscopically invisible tumor, mucosal injury, as well as being classified by the presence/type of secretion. The visible tumors were also classified according to their location in the tracheobronchial tree. Results: Endobronchial mass (64%) and mucosal infiltration (35%) were the main endoscopic findings. The histological type was determined in 199 cases, the most prevalent types being squamous carcinoma, in 78 (39%), adenocarcinoma, in 42 (21%) small cell carcinoma, in 24 (12%), and large cell carcinoma, in 2 (1%). More than 45% of the visible tumors were at the upper bronchi. Squamous carcinoma (n = 78) was most commonly visualized as an endobronchial mass (in 74%), mucosal infiltration (in 36%), luminal narrowing (in 10%), or external compression (in 6%). Conclusions: Our results show that the endobronchial mass is the most common bronchoscopic finding that is suggestive of malignancy. Proportionally, mucosal infiltration is the most common finding in small cell carcinoma. In adenocarcinoma, luminal narrowing, external compression, mucosal injury, and endobronchial secretion prevail.

Keywords: Lung neoplasms/diagnosis; Lung neoplasms/classification; Bronchoscopy.

* Trabalho realizado no Serviço de Pneumologia, Hospital São Salvador, Goiânia (GO) Brasil.

Endereço para correspondência: Marcelo Fouad Rabahi. Avenida B, 483, Setor Oeste, CEP 74110 030, Goiânia, GO, Brasil.

Tel. 55 62 3521-3333. E-mail: mfrabahi@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 21/12/2011. Aprovado, após revisão, em 11/6/2012.

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Rabahi MF, Ferreira AA, Reciputti BP, Matos TO, Pinto SA

Introdução O câncer de pulmão é a neoplasia maligna de maior mortalidade no mundo, sendo o único cuja incidência de morte tem aumentado progressivamente a despeito da melhora e da maior agressividade terapêutica nos últimos anos.

A sobrevida média em cinco anos ocorre numa taxa de 13-21% e de 7-10% dos casos em países desenvolvidos e em países em desenvolvimento, respectivamente.(1) No estado de Goiás, no ano de 2008, a taxa de mortalidade do câncer de pulmão de localização primária na população masculina foi de 13,33 para cada 100.000 homens, sendo considerada a principal causa de morte por neoplasia nesse grupo. Na população feminina, no mesmo ano, a taxa foi de 7,68/100.000 mulheres, configurando o câncer de pulmão como a segunda causa de morte dentre as neoplasias nas mulheres, atrás apenas do câncer de mama.(2) Diante desta realidade prognóstica desfavorável, o diagnóstico precoce do câncer de pulmão torna-se um importante aliado a favor do aumento da sobrevida de seus portadores.(3) A utilização de diversos métodos pode contribuir na tentativa do diagnóstico precoce. Dentre os mais utilizados, estão os exames radiológicos (radiografia de tórax e TC), a citologia de escarro e a fibrobroncoscopia.

Essa última, atualmente, é considerada o principal método para a avaliação da árvore traqueobrônquica nos pacientes com suspeita de câncer de pulmão.(4) Além da visualização da lesão, esse método possibilita também a coleta de material para a análise citológica (lavado e escovado brônquicos) e histológica (biópsias endobrônquica e transbrônquica).

Entretanto, o broncoscopista pode enfrentar dificuldades na descrição de lesões endobrônquicas.

Tais lesões variam de uma simples área desvitalizada com perda do brilho natural a apresentações grosseiras de grandes massas exofíticas que obstruem o lúmen brônquico. As descrições de imagens vistas sob a luz fria do endoscópio são subjetivas, refletindo a variabilidade a que qualquer observação científica está sujeita. Os laudos de fibrobroncoscopia apresentam um viés na descrição: uma mesma lesão pode ser descrita com diferentes palavras e a luz fria do endoscópio pode criar artefatos (o que ocorre frequentemente). Além disso, na melhor das hipóteses, o examinador reconhece os sinais endoscópicos de malignidade, mas o diagnóstico J Bras Pneumol. 2012;38(4):445-451

histopatológico não é presuntivo na realização do exame.(5) O objetivo do presente trabalho foi catalogar as alterações encontradas em imagens obtidas por fibrobroncoscopia em pacientes com diagnóstico de neoplasia pulmonar e analisar a relação existente entre essas lesões e seus aspectos histopatológicos.

Métodos No presente estudo retrospectivo, foram analisadas 376 fibrobroncoscopias realizadas em pacientes com suspeita clínico-radiológica de neoplasia pulmonar, no período entre janeiro de 2005 e dezembro de 2010, no Setor de Endoscopia Respiratória do Serviço de Pneumologia do Hospital São Salvador, Goiânia (GO).

Os pacientes cujos exames foram analisados tiveram o sigilo de sua identidade mantida em quaisquer circunstâncias e a garantia de que a pesquisa não lhes acarretaria qualquer sorte de dano ou prejuízo, inclusive no que tange ao seu tratamento. E, caso isso ocorresse, por interferência direta ou indireta da pesquisa, os pesquisadores disponibilizariam total apoio. O Conselho Diretor do Hospital São Salvador e o Comitê de Ética em Pesquisa Humana e Animal do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás aprovaram o estudo.

A partir da revisão dos arquivos médicos, foram coletados os laudos e fotografias das fibrobroncoscopias, assim como dados como idade, sexo, indicação do exame e resultados citológicos e histopatológicos.

Respeitaram-se os seguintes critérios de exclusão: relatórios incompletos ou exames repetidos de um mesmo paciente (n = 43); pacientes com resultados citológicos ou histopatológicos negativos para neoplasia de pulmão (n = 107); e pacientes submetidos a qualquer procedimento cirúrgico no pulmão (n = 14). Com base nesses critérios, foram selecionados 212 pacientes (126 do sexo masculino e 86 do sexo feminino).

Os achados das lesões endoscópicas foram catalogados de acordo com a classificação proposta por Ikeda et al.(6) (tumor endoscopicamente visível e endoscopicamente não visível), juntamente com alguns critérios utilizados na classificação da Sociedade Japonesa de Câncer de Pulmão,(5,7) a respeito de lesão na mucosa e achados de secreção. Os tumores endoscopicamente visíveis também foram classificados de acordo com sua localização na árvore traqueobrônquica (traqueia,

Achados de fibrobroncoscopia em pacientes com diagnóstico de neoplasia pulmonar

brônquio principal esquerdo, brônquio do lobo superior esquerdo, brônquio do lobo inferior esquerdo, brônquio principal direito, brônquio intermediário, brônquio do lobo superior direito, brônquio do lobo médio e brônquio do lobo inferior direito).

Cada fibrobroncoscopia foi realizada por um único especialista. Utilizou-se o videobroncoscópio de fibra óptica modelo Pentax VB-1830T2 (Asahi Optical Co., Tóquio, Japão). Os pacientes foram sedados com midazolam e fentanil; em seguida, aplicou-se anestesia tópica com lidocaína 10% spray e 2% líquida (dose máxima de 20 mL).

O aparelho foi introduzido por via nasal ou oral, estando o paciente em decúbito dorsal.

Durante o procedimento, foi colhido o lavado broncoalveolar para a análise citológica e/ou biópsia endobrônquica ou transbrônquica (sem fluoroscopia) para a análise histopatológica.

Depois de uma inspeção completa da árvore brônquica, foram retiradas amostras de áreas que apresentavam alguma anormalidade. A LBA foi realizada encaixando-se o fibrobroncoscópio em um brônquio na posição mais distal possível, sendo administrados 120 mL de soro fisiológico, recuperando-se aproximadamente 50% do material.

Dos 212 pacientes, não foi realizada biópsia em 3, e não foi realizada a LBA em 6; portanto, ambos os procedimentos foram realizados em 203 pacientes.

Todo o material colhido durante o procedimento foi analisado pela equipe de patologia do Instituto Goiano de Oncologia e Hematologia, em Goiânia (GO).

Os resultados dos exames de citopatologia e de histopatologia foram classificados em negativos, inconclusivos, sugestivos ou positivos para malignidade. Os laudos classificados como inconclusivos foram considerados negativos, e os laudos classificados como sugestivos foram considerados positivos. A classificação histológica e citológica dos tumores foi baseada no critério utilizado pela Organização Mundial da Saúde.(8)

Resultados Entre janeiro de 2005 e dezembro de 2010, foram acompanhados retrospectivamente 212 pacientes com diagnóstico confirmado de câncer de pulmão, sendo 59% do sexo masculino. A média de idade foi de 66 anos para os homens (variação, 34-88 anos) e de 64 anos para as mulheres (variação, 14-89 anos).

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Os achados encontrados durante a inspeção endoscópica estão descritos na Tabela 1. As imagens mais características capturadas durante o exame podem ser visualizadas na Figura 1.

Em 9 (4%) dos 212 pacientes com diagnóstico de neoplasia pulmonar, os únicos achados durante o exame endoscópico foram referentes ao grupo de lesões na mucosa, com ou sem a presença de secreção.

A localização dos tumores endoscopicamente visíveis pôde ser avaliada em 169 casos, verificando-se que, em 48%, o tumor estava nos brônquios dos lobos superiores, sendo que 28% foram encontrados nos brônquios do lobo superior direito e 20%, nos brônquios do lobo superior esquerdo. Quanto aos brônquios principais, em 17% dos exames, a lesão estava do lado esquerdo e, em 16%, do lado direito. Nos brônquios do lobo inferior direito e esquerdo, respectivamente, tumores foram visualizados em 10% e em 12% dos casos.

Dos 212 pacientes, 199 foram avaliados quanto ao tipo histológico do tumor, sendo diagnosticado carcinoma escamoso, em 39%; adenocarcinoma, em 21%; carcinoma de pequenas células, em 12%; e carcinoma de grandes células, em 1%.

Foram comparados os tipos histológicos com o grupo de tumor endoscopicamente visível e, catalogando-se apenas os exames que faziam parte exclusivamente desse grupo, a despeito da presença de achados de lesão na mucosa ou de secreção endobrônquica, foi avaliado um total de 74 pacientes. Desses, foram mais prevalentes carcinoma escamoso, em 45%; adenocarcinoma, em 16%; e carcinoma de pequenas células, em 16% (Tabela 2).

Na comparação entre os tipos histológicos e o grupo de tumores endoscopicamente não visíveis, 31 pacientes foram revisados, sendo mais prevalentes adenocarcinoma, em 39%; carcinoma escamoso, em 23%; e carcinoma de pequenas células, em 10% (Tabela 2).

Considerando-se os três principais tipos histológicos encontrados durante o estudo, comparamos os achados da fibrobroncoscopia específicos para cada um.

Dos casos de carcinoma escamoso, 58 pacientes (74%) apresentaram como achado endoscópico massa tumoral endobrônquica; 28 pacientes (36%), com infiltração da mucosa; 8 (10%), com estreitamento do lúmen; e 5 (6%), com compressão extrínseca (Tabela 3). Dos 41 pacientes J Bras Pneumol. 2012;38(4):445-451

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Tabela 1 - Frequência dos achados endoscópicos em pacientes com neoplasia de pulmão.

Pacientes (n = 212) Tumor endoscopicamente visível n Massa tumoral endobrônquicaa 135 Infiltração da mucosa 74 Micronódulos/macronódulos na mucosa 5 Ulceração da mucosa (com ou sem necrose) 0 Tumor endoscopicamente não visível n Alargamento da carina principal 40 Compressão extrínseca 37 Estreitamento do lúmen/constrição (concêntrica ou não) 28 Retração do brônquio ou carina 23 Ingurgitamento dos vasos da submucosa 18 Distorção/elevação ou torção das pregas longitudinais 15 Paralisia das cordas vocais 7 Rigidez da parede brônquica ou carina 2 Lesão na mucosa n Mucosa hiperemiada (localizada ou generalizada) 129 Mucosa edemaciada (localizada ou generalizada) 48 Mucosa friável (localizada ou generalizada) 4 Mucosa hipotrofiada/atrofiada (localizada ou generalizada) 3 Achados de secreção n Serosa/seromucosa 45 Hemorrágica/coágulo 34 Purulenta/mucopurulenta 4 a

% 64 35 2 0 % 19 18 13 11 8 7 3 1 % 61 23 2 1 % 21 16 2

Exofítica, vegetante, necrótica, lobulada ou polipóide; com ou sem ingurgitamento dos vasos neoplásicos.

Figura 1 - Imagens obtidas por fibrobroncoscopia. Em A, lesão vegetante, hipervascularizada localizada no brônquio do lobo superior direito (LSD; carcinoma escamoso). Em B, lesão infiltrativa na mucosa traqueal e no brônquio principal esquerdo (BPE; carcinoma indiferenciado). Em C, compressão extrínseca (adenocarcinoma). Em D, alargamento da carina principal. Em E, ingurgitamento dos vasos da submucosa (carcinoma de pequenas células). Em F, hiperemia e edema de mucosa (adenocarcinoma). Em G, secreção purulenta em grande quantidade (carcinoma escamoso). Em H, sangramento ativo nos brônquios (carcinoma indiferenciado). BPD: brônquio pulmonar direito; BLSD: brônquio do LSD.

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Achados de fibrobroncoscopia em pacientes com diagnóstico de neoplasia pulmonar

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Tabela 2 - Incidência dos tipos histológicos em pacientes com neoplasia de pulmão de acordo com a classificação de tumores endoscopicamente visíveis e tumores endoscopicamente não visíveis.

Tumor visível Tumor não visível Total (n = 74) (n = 31) (n = 105) Tipos histológicos n % n % n % Adenocarcinoma 12 16 12 38 24 23 Carcinoma escamoso 33 44 7 23 40 38 Carcinoma adenoide cístico 0 0 1 3 1 1 Carcinoma neuroendócrino 0 0 1 3 1 1 Carcinoma de pequenas células 12 16 3 10 15 14 Hemangioendotelioma 0 0 1 3 1 1 Linfoma MALT 0 0 0 0 0 0 Carcinoma indiferenciado 4 5 2 6 6 6 Tumor carcinoide 2 3 0 0 2 2 Indeterminado 11 15 4 13 15 14 MALT: mucosa-associated lymphoid tissue.

Tabela 3 - Histologia comparada aos achados da fibrobroncoscopia.

Tipos histológicos CE AC Achados endoscópicos (n = 78) (n = 41) n % n % Massa tumoral endobrônquica 58 74 20 49 Infiltração da mucosa 28 36 13 32 Alargamento da carina principal 17 22 8 19 Estreitamento do lúmen 8 10 9 22 Compressão extrínseca 5 6 10 24 Mucosa hiperemiada 44 56 26 63 Mucosa edemaciada 15 19 12 29 Mucosa hipotrofiada 2 26 1 2 Secreção serosa 18 23 10 24 Secreção hemorrágica 17 22 9 22 Secreção purulenta 3 4 0 0

CPC (n = 25) n 16 15 6 0 6 17 6 0 7 0 0

% 64 60 24 0 24 68 24 0 28 0 0

CE: carcinoma escamoso; AC: adenocarcinoma; e CPC: carcinoma de pequenas células.

diagnosticados com adenocarcinoma, 20 (49%) apresentaram massa tumoral endobrônquica; 13 (32%), com infiltração da mucosa; 9 (22%), com estreitamento do lúmen; e 10 (24%), com compressão extrínseca. Dos 25 pacientes diagnosticados com carcinoma de pequenas células, 16 (64%) apresentaram massa tumoral endobrônquica; 15 (60%), com infiltração da mucosa; nenhum (0%), com estreitamento do lúmen; e 6 (24%), com compressão extrínseca (Tabela 3).

Discussão Observamos uma maior prevalência do câncer de pulmão entre indivíduos do sexo masculino, com uma relação homem/mulher de 1,46:1,00,

fato esse de acordo com a literatura, que mostra um gradativo aumento da incidência nas mulheres em relação aos homens. Essa relação, em meados do século passado, era de 10 homens para cada mulher.(9) No presente estudo, não se mensurou a prevalência do hábito do tabagismo entre os pacientes selecionados ou mesmo sua relação com o câncer de pulmão como fator de risco. Entretanto, essa correlação já é bem consolidada por diversos estudos. Em 1950, Doll e Hill, demonstraram a relação entre o tabagismo e o câncer de pulmão.

O risco de morte é aproximadamente 20-30 vezes maior entre fumantes que entre os não fumantes. Foi constatada uma maior mortalidade nos pacientes que iniciaram a fumar a partir da J Bras Pneumol. 2012;38(4):445-451

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adolescência e naqueles com uma maior carga tabágica diária. Outro dado relevante é a faixa etária de maior incidência do câncer de pulmão, verificada entre os 50 e 70 anos de idade. Nos pacientes com menos de 40 anos, a incidência é menor do que 5%.(10,11) No presente estudo, a média de idade ao diagnóstico foi de 65 anos.

Sobre a localização mais prevalente do câncer de pulmão, nosso estudo ratifica os dados da literatura: são mais comuns nos lobos superiores e nos sítios centrais do pulmão direito, na taxa de 28% dos casos analisados.(12) Segundo os dados topográficos de neoplasias malignas de pacientes atendidos no Hospital Araújo Jorge, unidade de referência no tratamento de câncer no estado de Goiás, os sítios pulmonares mais acometidos são os lobos superior e inferior, bem como os brônquios principais.(13) Tal distribuição corrobora com a verificada em nosso estudo.

O valor do exame citológico no diagnóstico de neoplasia pulmonar está bem estabelecido, sendo seu percentual de falso-positivos inferior a 1%.(3,14,15) O diagnóstico definitivo de câncer foi admitido para as citologias ou exames histopatológicos que apresentaram células neoplásicas, uma vez que a literatura mostra uma boa correlação entre esses, e o diagnóstico citológico é aceito pela unanimidade dos autores.(3,16) Na literatura, o rendimento dos dois exames é aproximadamente compatível. As diversas séries da literatura mostram que a combinação dos dois resulta em um maior percentual de positividade, variando de 48% a 95%, conforme a lesão seja endoscopicamente visível ou não, de maneira que realizamos rotineiramente o lavado e a biópsia.(3,17) Considerando-se a amostra como um todo, o tipo histológico mais frequente foi o carcinoma escamoso (39% dos casos), seguido pelo adenocarcinoma (21% dos casos), proporções essas que são semelhantes às relatadas em outras séries. Quanto ao tipo histológico, notamos uma baixa incidência do carcinoma de grandes células, corroborando a literatura.(3,4,9,11,12) Alguns autores relataram um aumento da incidência do adenocarcinoma, podendo até ultrapassar a incidência do carcinoma escamoso.(18) Segundo Shields,(19) 30-50% são adenocarcinomas, 20-35% são carcinomas escamosos, e 15-35% são carcinomas de pequenas células. Entretanto, em nosso estudo, verificamos o predomínio do carcinoma escamoso, com incidência próxima à J Bras Pneumol. 2012;38(4):445-451

do adenocarcinoma, registro que é semelhante aos encontrados no restante do Brasil.(9,11) Um grupo de autores analisou três tipos histológicos (carcinoma escamoso, adenocarcinoma e carcinoma de grandes células) e os correlacionou com sua localização e seus achados endoscópicos.

O carcinoma escamoso localizou-se mais na região central e foi mais frequentemente visualizado como massa tumoral na endoscopia. O adenocarcinoma foi mais frequente em áreas periféricas e apresentou achados endoscopicamente não visíveis, como obstrução no brônquio, compressão extrínseca ou ausência de achados.(12) Analisando os três tipos histológicos mais prevalentes, demonstramos que o achado endoscópico de massa tumoral endobrônquica é o que mais sugere malignidade. Proporcionalmente, a infiltração na mucosa é mais comum no carcinomas de pequenas células. O estreitamento do lúmen, a compressão extrínseca, lesão na mucosa e a presença de secreção endobrônquica predominam no adenocarcinoma.

A divisão da amostra em dois grupos, um com tumores visíveis e outro sem evidências diretas de tumor, tem sido utilizada em vários estudos sobre fibrobroncoscopia, visto que a sensibilidade desse exame é distinta para cada grupo nas diversas séries publicadas no Brasil e no mundo.

Como se observa na Tabela 2, 45% dos tumores endoscopicamente visíveis eram do tipo carcinoma escamoso. Já nos tumores endoscopicamente não visíveis, 39% eram adenocarcinoma. O carcinoma de pequenas células predominou no grupo de tumores visíveis. Esses dados vão de encontro aos de vários autores.(3) Os achados do presente estudo, inédito em nosso meio, estão em concordância com outros relatos da literatura e sinalizam para a importância da descrição padronizada dos achados na fibrobroncoscopia como ferramenta no diagnóstico das neoplasias pulmonares.

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Sobre os autores Marcelo Fouad Rabahi

Professor Adjunto. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

Andréia Alves Ferreira

Acadêmica de Medicina. Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

Bruno Pereira Reciputti

Acadêmico de Medicina. Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

Thalita de Oliveira Matos

Acadêmica de Medicina. Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

Sebastião Alves Pinto

Professor Assistente. Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(4):445-451

Artigo Original Comparação de dois modelos experimentais de hipertensão pulmonar* Comparison of two experimental models of pulmonary hypertension

Igor Bastos Polonio, Milena Marques Pagliarelli Acencio, Rogério Pazetti, Francine Maria de Almeida, Mauro Canzian, Bárbara Soares da Silva, Karina Aparecida Bonifácio Pereira, Rogério de Souza

Resumo Objetivo: Comparar dois modelos de hipertensão pulmonar (monocrotalina e monocrotalina+pneumonectomia) em relação à gravidade hemodinâmica, estrutura de artérias pulmonares, marcadores inflamatórios (IL-1 e PDGF) e sobrevida em 45 dias. Métodos: Foram utilizados 80 ratos Sprague-Dawley em dois protocolos de estudo: análise estrutural e de sobrevida. Os animais foram divididos em quatro grupos: controle, monocrotalina (M), pneumonectomia (P) e monocrotalina+pneumonectomia (M+P). Para a análise estrutural, 40 animais (10/grupo) foram cateterizados após 28 dias para a medição dos valores hemodinâmicos e sacrificados, obtendo-se tecidos cardíaco e pulmonar. O ventrículo direito (VD) foi dissecado do septo interventricular (SI), e a relação do peso do VD e do peso do ventrículo esquerdo (VE) com o SI foi obtida como índice de hipertrofia de VD. No tecido pulmonar, foram realizadas análises histológicas e dosados IL-1 e PDGF por ELISA. Para o estudo de sobrevida, 40 animais (10/grupo) foram observados por 45 dias. Resultados: Os grupos M e M+P apresentaram hipertensão pulmonar em relação aos demais. Houve um aumento significativo da relação VD/VE+S no grupo M+P em relação aos demais. Não houve diferenças significativas entre os grupos M e M+P quanto à área da camada média das artérias pulmonares, dosagens de IL-1 e PDGF ou sobrevida. Conclusões: Baseados nos resultados, não podemos afirmar que o modelo de monocrotalina+pneumonectomia é superior ao modelo de monocrotalina.

Descritores: Monocrotalina; Hipertensão pulmonar; Pneumonectomia; Interleucina-1; Receptor beta de fator de crescimento derivado de plaquetas.

Abstract Objective: To compare two models of pulmonary hypertension (monocrotaline and monocrotaline+pneumonectomy) regarding hemodynamic severity, structure of pulmonary arteries, inflammatory markers (IL-1 and PDGF), and 45-day survival. Methods: We used 80 Sprague-Dawley rats in two study protocols: structural analysis; and survival analysis. The rats were divided into four groups: control; monocrotaline (M), pneumonectomy (P), and monocrotaline+pneumonectomy (M+P). In the structural analysis protocol, 40 rats (10/group) were catheterized for the determination of hemodynamic variables, followed by euthanasia for the removal of heart and lung tissue. The right ventricle (RV) was dissected from the interventricular septum (IS), and the ratio between RV weight and the weight of the left ventricle (LV) plus IS (RV/LV+IS) was taken as the index of RV hypertrophy. In lung tissues, we performed histological analyses, as well as using ELISA to determine IL-1 and PDGF levels. In the survival protocol, 40 animals (10/group) were followed for 45 days. Results: The M and M+P rats developed pulmonary hypertension, whereas the control and P rats did not. The RV/LV+IS ratio was significantly higher in M+P rats than in M rats, as well as being significantly higher in M and M+P rats than in control and P rats.

There were no significant differences between the M and M+P rats regarding the area of the medial layer of the pulmonary arteries; IL-1 and PDGF levels; or survival. Conclusions: On the basis of our results, we cannot conclude that the monocrotaline+pneumonectomy model is superior to the monocrotaline model.

Keywords: Monocrotaline; Hypertension, pulmonary; Pneumonectomy; Interleukin-1; Receptor, plateletderived growth factor beta.

* Trabalho realizado no Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/ HC-FMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Igor Bastos Polonio. Rua Monte Alegre, 47, Perdizes, CEP 05014-000, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 3862-5081. E-mail: igbpolonio@yahoo.com.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Recebido para publicação em 29/3/2012. Aprovado, após revisão, em 10/5/2012.

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Comparação de dois modelos experimentais de hipertensão pulmonar

Introdução A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma entidade composta por diversas doenças, que apresentam semelhanças patológicas, mas que divergem na fisiopatologia e no prognóstico.

(1) Clinicamente, caracteriza-se por sintomas de dispneia, dor torácica e síncope, causando limitação progressiva, insuficiência cardíaca direita e morte.(2,3) A HAP é uma doença rara, quando na sua forma idiopática, com incidência mais frequente na quarta década de vida, afetando principalmente mulheres; porém, outras formas de HAP, como aquela relacionada à esquistossomose, têm prevalência potencialmente maior, podendo se tornar um problema de saúde pública.(1,4,5) Segundo o 4º Simpósio Mundial de Hipertensão Pulmonar,(6) realizado em Dana Point, CA, EUA, a HAP é definida através das medidas do cateterismo cardíaco direito. Assim, o cateterismo cardíaco de um paciente com HAP deve demonstrar uma pressão média de artéria pulmonar (PAPm) maior ou igual a 25 mmHg e uma pressão de oclusão da artéria pulmonar menor ou igual a 15 mmHg. A HAP é resultado de alterações complexas que levam a modificações estruturais das artérias e arteríolas pulmonares, causando ulteriormente as manifestações clínicas da doença. A progressão das alterações vasculares geralmente ocorre após um ou mais estímulos agressores em um indivíduo suscetível, e, hoje, apesar dos medicamentos disponíveis para o tratamento, a HAP ainda é uma doença fatal.(7,8) Os modelos experimentais para o estudo da HAP permitiram o desenvolvimento de todas as alternativas terapêuticas existentes atualmente, sendo que o modelo baseado na utilização da monocrotalina é o mais utilizado até os dias atuais.(9-11) O uso das sementes de Crotalaria spectabilis, planta da qual deriva a substância monocrotalina, foi descrita há mais de 40 anos.

Inicialmente, os animais eram alimentados com as sementes, desenvolvendo HAP posteriormente.(12) Atualmente, se utiliza a administração subcutânea da monocrotalina, que após sua oxidação no fígado, gera seu metabólito pirrólico, atinge o pulmão, onde deflagra lesões na circulação pulmonar, tendo como alvo diversas proteínas e peptídeos do endotélio vascular.(13) Após 4 h da administração da substância, já se pode observar um aumento relativo da camada média de artérias pulmonares intra-acinares, devido à contração muscular. Entre 8 e 16 h após

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a administração, observa-se a presença de infiltrado inflamatório mononuclear na camada adventícia de artérias e veias, configurando uma vasculite. Após aproximadamente 22 dias, há hipertrofia ventricular direita e vasculite mononuclear importante em artérias e veias intra-acinares.(14) Dessa forma, após provocar uma reação inflamatória intensa nas artérias e arteríolas pulmonares, tem início o processo de remodelação vascular, principalmente associado ao espessamento da camada média.

(15,16) Em virtude desses achados, vários autores têm estudado o efeito da monocrotalina na circulação pulmonar de ratos e sua associação com diferentes intervenções.(9-11,17-20) Por sua simplicidade, esse é um modelo muito utilizado para testes de novas drogas, mas é extensa a lista de drogas que revertem a HAP do modelo, mesmo aquelas que podem causar HAP em seres humanos, paradoxalmente.(21) Assim, o problema desse modelo é que ele não representa de modo fidedigno todas as alterações que ocorrem na HAP em seres humanos, principalmente por não apresentar proliferação endotelial significativa.(7) Estudos mais recentes têm abordado a hipótese de que a utilização de shunt sistêmico-pulmonar ou pneumonectomia, gerando hiperfluxo pulmonar, associado à administração de monocrotalina, poderiam levar a exacerbação dos achados resultantes na circulação pulmonar.(22-24) Embora tais estudos sugiram uma superioridade do modelo de monocrotalina associado a hiperfluxo, não existem comparações diretas entre os modelos que permitam determinar o padrão a ser utilizado em estudos futuros. Assim, a proposta do presente estudo foi comparar o modelo de uso isolado de monocrotalina com o modelo de associação de monocrotalina e hiperfluxo (após pneumonectomia esquerda) em ratos adultos, com relação à gravidade hemodinâmica, alterações estruturais das artérias pulmonares, marcadores inflamatórios e sobrevida em 45 dias.

Métodos Todos os animais receberam tratamento digno em concordância com normas internacionais de cuidados com os animais.(25) O estudo teve aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, em São Paulo (SP).

Foram realizados dois protocolos de estudo, um para a análise estrutural e outro para a avaliação da sobrevida. Em cada um dos estudos, foram J Bras Pneumol. 2012;38(4):452-460

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utilizados 40 ratos Sprague-Dawley, com peso de 250-300 g, divididos em quatro grupos: grupo controle (C): os animais deste grupo receberam uma injeção subcutânea de salina (1 mL/kg) no dia de início (D0) do estudo; grupo monocrotalina (M): os animais deste grupo receberam uma injeção subcutânea de monocrotalina (SigmaAldrich, St. Louis, MO, EUA; 60 mg/kg) no D0 do estudo; grupo pneumonectomia esquerda (P): os animais deste grupo foram submetidos a pneumonectomia esquerda sete dias antes do D0 do estudo, sendo que, no D0, receberam injeção subcutânea de salina (1 mL/kg); e grupo monocrotalina+pneumonectomia esquerda (M+P): Os animais deste grupo foram submetidos a pneumonectomia esquerda sete dias antes do D0 do estudo e receberam uma injeção subcutânea de monocrotalina (60 mg/kg) no D0.

A técnica de pneumonectomia utilizada foi a seguinte: primeiramente, os animais foram anestesiados com isoflurano a 2,5% em câmara anestésica, procedimento esse que foi mantido durante a cirurgia; em seguida, os animais foram intubados com um cateter Jelco® 14G (Johnson & Johnson, São José dos Campos, Brasil) e acoplados em um ventilador mecânico para roedores (Harvard modelo 683; Harvard Apparatus Co., South Natick, MA, EUA), mantendo-se a FR em 80 ciclos/min e volume corrente em 10 mL/kg de peso). O animal foi posicionado em decúbito lateral direito, realizada tricotomia na região infra-axilar esquerda e, posteriormente, uma incisão de 3 cm seguindo paralelamente entre o quarto e quinto espaços intercostais. Foram seccionados a pele, o tecido celular subcutâneo e os planos musculares intercostais até atingir-se a cavidade torácica. Nesse ponto foi posicionado o afastador entre as costelas. O pulmão esquerdo foi liberado de seus ligamentos e, posteriormente, tracionado para fora da cavidade. Com uma linha de algodão 2-0, o hilo foi amarrado em bloco e o pulmão esquerdo seccionado. Posteriormente, foram fechados os planos musculares com sutura contínua de fio de nylon 3-0 (Ethicon®, São Paulo, Brasil) e, com o mesmo fio, foi realizada a sutura da pele.

As análises foram realizadas no 28º dia após a injeção de monocrotalina ou salina. Após sedação profunda com cloridrato de xilazina 0,3 mg/kg (Rompun®; Bayer, Leverkusen, Alemanha) e cloridrato de cetamina 10 mg/kg (Ketalar®; Pfizer, New York, NY, EUA) i.p., os animais foram J Bras Pneumol. 2012;38(4):452-460

inicialmente pesados para depois serem realizadas as medidas hemodinâmicas, seguidas do sacrifício através de sangria da aorta abdominal e, por fim, a obtenção dos tecidos cardíaco e pulmonar.

As medidas hemodinâmicas foram realizadas através da inserção de um cateter umbilical pela veia jugular externa, conectado a um transdutor de pressão modelo HP 1295C (Hewlett-Packard, Palo Alto, CA, EUA) ligado a um monitor hemodinâmico modelo Monitox Dx 2020 (Hewlett-Packard), seguindo a técnica previamente descrita.(26) Através desse sistema, foi obtida a PAPm. O ventrículo direito (VD) foi dissecado do ventrículo esquerdo (VE) que, por sua vez, manteve o septo interventricular (SI). A razão entre o peso do VD sobre o peso do conjunto VE+SI foi utilizada como marcador de hipertrofia ventricular direita.(19) Para a análise do grau de inflamação, foram determinadas as concentrações de IL-1 e de PDGF. Para a dosagem dos peptídeos, foi utilizado o método ELISA de captura, com o kit comercial de IL-1 e PDGF antirrato (R&D System Inc., Minneapolis, MN, EUA).(27) Os peptídeos foram dosados a partir de fragmentos dos pulmões congelados.

Placas com 96 poços (Costar; Corning Inc., Cambridge, MA, EUA) foram sensibilizadas com 100 µL de anticorpo monoclonal e incubadas por 18 h a 4°C. Posteriormente, as placas foram bloqueadas, para evitar ligações inespecíficas, com 300 µL de solução de bloqueio (BSA a 2%) e incubadas por 2 h a 37°C. Após o bloqueio, foram adicionados 100 µL das amostras e dos padrões diluídos previamente em PBS por poço.

Em dois poços foi colocado somente PBS para a caracterização do branco. As placas foram incubadas por 18 h a 4°C. Após a incubação, foram adicionados 100 µL do anticorpo conjugado (biotinilado) na concentração estabelecida, e as placas foram incubadas por 3 h a 37°C. Posteriormente, foram adicionados 100 µL de estreptavidina HRP (1:250; R&D Systems, Minneapolis, MN, EUA) por poço, e as placas foram incubadas por 30 min a 37°C. A cada etapa, as placas eram lavadas com tampão de lavagem (PBS + Tween 20) por seis vezes.

A revelação foi realizada através da adição de 100 µL da solução de revelação (peróxido de hidrogênio + tetrametilbenzidina) por poço, com incubação de 5 ou 60 min a 37°C, de acordo com cada citocina. A reação foi interrompida

Comparação de dois modelos experimentais de hipertensão pulmonar

com 50 µL de ácido sulfúrico a 30% por poço com agitação lenta. A leitura foi feita em leitor de ELISA (Power Wave; Bio-Tek Instruments Inc., Winooski, VT, EUA) utilizando um filtro de 450 nm.

Para a quantificação histológica, foram avaliados cinco diferentes campos, randomicamente selecionados, em aumento de 400×, após o tecido ser submetido à técnica de coloração de Miller, que permite a visualização das fibras elásticas. Para essa quantificação, utilizamos um sistema analisador de imagens modelo Carl Zeiss (MicroImaging GmbH, Göttingen, Alemanha), com uso do programa AxioVision 40, versão 4.7.1.0, 2006-2008 (Carl Zeiss Imaging Solutions GmbH, Jena, Alemanha), que permite medidas quantitativas geométricas e densitométricas.

Limiares específicos foram estabelecidos para cada lâmina. A avaliação histológica foi expressa em área (µm2).(28) O estudo de sobrevida, com 40 ratos também divididos nos grupos C, P, M e M+P, teve como objetivo verificar diferenças de sobrevida entre os modelos. Os animais foram observados por 45 dias, sendo computada a data de óbito de cada rato, tendo sido todos os animais restantes sacrificados no D45.

Na análise estatística, as variáveis contínuas foram comparadas, entre os diferentes grupos, através de ANOVA com correção de Bonferroni, como análise post hoc. A análise das variáveis proporcionais foi realizada através do teste de qui-quadrado ou do teste exato de Fisher, conforme indicado. Foram considerados significativos os valores de p < 0,05.

A sobrevida ao longo do tempo foi descrita de acordo com o método de Kaplan-Meier, realizando-se a comparação entre as curvas através do método de log-rank.

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que nos demais grupos (Figura 2C), seguindo a distribuição do peso do VD. A área da camada média dos ratos nos grupos M e M+P foi significativamente maior em relação à do grupo C (p = 0,013; Figura 2D). Não houve proliferação intimal nos grupos M e M+P (Figura 3).

Os níveis de IL-1 foram significativamente maiores nos grupos P, M e M+P em relação ao grupo C (Figura 4A). Os níveis de PDGF também foram diferentes entre os grupos (p = 0,049); contudo, a análise post hoc não permitiu determinar a predominância da diferença como na análise dos níveis de IL-1, embora o mesmo padrão seja sugerido pela distribuição dos dados (Figura 4B).

A sobrevida foi significativamente menor nos grupos M e M+P em relação aos grupos C e P (p < 0,05), mas não houve diferenças entre os grupos M e M+P (Figura 5).

Discussão Nosso estudo demonstrou que tanto o modelo com administração isolada de monocrotalina quanto sua associação com hiperfluxo gerado pela pneumonectomia são geradores de HAP em ratos. De forma análoga e consequente, foi observado um aumento do índice de hipertrofia ventricular direita e do peso do VD no grupo M+P em relação ao grupo M e de ambos em relação aos grupos C e P. Deve-se ressaltar, entretanto, que o índice de hipertrofia do VD (relação VD/VE+SI) não representa de maneira absoluta a HAP, uma vez

Resultados Através das medidas hemodinâmicas invasivas, podemos observar que os animais nos grupos M e M+P desenvolveram HAP, enquanto os demais não (Figura 1).

O peso do VD foi significantemente maior nos grupos com HAP em relação aos demais (Figura 2A), sendo significativamente maior no grupo M+P. Não houve diferenças entre os grupos em relação ao peso do VE+SI (Figura 2B), fazendo com que a medida de hipertrofia de VD (relação VD/VE+SI) fosse significantemente maior no grupo M+P do

Figura 1 - Comparação da pressão média de artéria pulmonar (PAPm), em mmHg entre os grupos controle (C), pneumonectomia (P), monocrotalina (M) e monocrotalina+pneumonectomia (MP). *p < 0,001.

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Figura 2 - Comparação entre os grupos controle (C), pneumonectomia (P), monocrotalina (M) e grupo monocrotalina+pneumonectomia (M+P). Em A, peso do ventrículo direito (VD) em g, *p < 0,001; em B, peso do ventrículo esquerdo e septo interverntricular (VE+SI) em g; em C, relação VD/VE+SI, *p < 0,001; em D, área da camada média em µm2, *p = 0,013.

que a monocrotalina também pode ter um efeito direto sobre o coração.(21) Contudo, o achado de pesos semelhantes de VE nos diferentes grupos não sugere a presença de alterações cardíacas relacionadas à monocrotalina em nosso estudo.

Os grupos M e M+P não apresentaram diferenças em relação à área da camada média entre si, mas, quando comparados ao grupo C, ambos apresentaram áreas significativamente maiores (p = 0,013), confirmando que os dois modelos geram alterações patológicas de HAP. Os grupos C e P não apresentaram diferenças significativas na área da camada média. Um dado importante é que, em nenhum dos grupos, houve proliferação da camada íntima, em desacordo com achados de outros autores.(23,29) Em relação aos marcadores inflamatórios, a IL-1 aumentou significativamente nos grupos P, M+P e M em relação ao grupo C, e um padrão semelhante foi encontrado em relação aos níveis J Bras Pneumol. 2012;38(4):452-460

de PDGF. Isso demonstra que a manipulação cirúrgica, isoladamente, já aumenta os níveis desses marcadores inflamatórios, limitando sua utilização na comparação dos modelos, embora já se tenha demonstrado que tais marcadores encontram-se aumentados em indivíduos portadores de HAP. (17,30) Contudo, deve-se ressaltar que, em nosso estudo, foram mensurados os níveis desses marcadores em amostras de pulmão total, não sendo utilizada a técnica de microdissecção para analisar o material vascular isolado,(15) o que faz com que qualquer fenômeno inflamatório pulmonar seja refletido na metodologia utilizada, demonstrando a limitação da mesma.

Os modelos experimentais de HAP estudados não mimetizam de maneira fidedigna a HAP em seres humanos. Isso acontece por uma série de motivos, entre eles, a velocidade de instalação da doença, que, em seres humanos, ocorre ao longo de anos mas em semanas nos animais. Assim, é

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Figura 3 - Exemplos de imagens de cortes histológicos da camada média de arteríolas acinares (aumento 400×). Grupos controle (C), pneumonectomia (P), monocrotalina (M) e monocrotalina+pneumonectomia (M+P).

Figura 4 - Em A, níveis de IL-1 em pg/mL, *p < 0,05; em B, níveis de PDGF em pg/mL, *p = 0,049. Grupos controle (C), pneumonectomia (P), monocrotalina (M) e monocrotalina+pneumonectomia (M+P).

lógico pensar que os mecanismos fisiopatológicos sejam diferentes.(21) Consequentemente, outros modelos têm sido estudados, como, por exemplo, a associação da injeção de monocrotalina com hiperfluxo pulmonar, esse último derivado de shunts sistêmico-pulmonares ou de pneumonectomia.(22-24)

Em 1996, Tanaka et al.(22) testaram a hipótese de que, aumentando as pressões nas artérias pulmonares até níveis sistêmicos, os efeitos da monocrotalina na circulação pulmonar poderiam ser aumentados. Através de uma ligação da artéria subclávia com a artéria pulmonar em ratos, com injeção posterior de monocrotalina, foi observado J Bras Pneumol. 2012;38(4):452-460

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Figura 5 - Curva de sobrevida de Kaplan-Meier.

Não houve diferença significativa entre os grupos monocrotalina e pneumonectomia+monocrotalina.

que grandes artérias pulmonares apresentaram lesão da camada íntima. Os autores demonstraram que, na ausência de lesão endotelial, mesmo quando os animais foram submetidos a pressões sistêmicas, não houve remodelamento vascular, pelo menos em grandes vasos.

Em um estudo posterior,(23) foi realizada pneumonectomia esquerda, seguida por injeção de monocrotalina. Observou-se a presença de lesões na camada íntima das artérias pulmonares distais, fato esse atribuído ao aumento de fluxo nas artérias do pulmão remanescente.

Foi levantada a hipótese de que o estresse de cisalhamento (shear stress) foi responsável pelas alterações observadas. Os estudos daqueles investigadores, assim como estudos conduzidos em outras espécies animais, mostraram que, na ausência de lesão endotelial, o aumento do fluxo sanguíneo após a pneumonectomia não provoca aumentos significativos nos níveis pressóricos da artéria pulmonar.(24) Estudos histológicos em humanos, realizados de 1-5 anos após a pneumonectomia, mostram apenas hipertrofia da camada média, sem lesões na camada íntima das artérias pulmonares.(24) Assim, observa-se que as alterações histológicas resultantes desses modelos experimentais potencialmente se assemelham mais aos achados característicos da HAP em humanos, particularmente pela maior proliferação neointimal.(18-20,22) White et al.(29) compararam o modelo de hipertensão pulmonar gerado por pneumonectomia esquerda mais a administração de monocrotalina em J Bras Pneumol. 2012;38(4):452-460

ratos mais jovens com as lesões anatomopatológicas observadas em autópsias de seres humanos com HAP. A hipótese era a de que, em ratos mais jovens, as alterações observadas por Tanaka et al.(22) seriam ainda mais pronunciadas. Nos ratos, houve a formação de lesões complexas proliferativas perivasculares.

Em nosso estudo, não utilizamos ratos tão jovens como os utilizados por White et al.,(29) os quais observaram lesões complexas proliferativas perivasculares nos ratos. Tanaka et al., pioneiros nesse modelo,(22) observaram lesões em camada íntima, mas não descreveram os mesmos achados de White et al. Provavelmente, a diferença deveu-se a idade mais jovem dos ratos utilizados, já que a metodologia utilizada foi a mesma. Com a idade maior dos ratos, o fenômeno do crescimento pulmonar após a pneumonectomia é minimizado, além dos efeitos inflamatórios da monocrotalina.

Assim, no trabalho de White et al., os fenômenos observados podem ser devidos ao crescimento pulmonar compensatório após a pneumonectomia.

(22,29)

Em nosso estudo, apesar de não haver ocorrido diferenças significativas entre os grupos M+P e M no que tange às alterações hemodinâmicas e espessura da camada média, pudemos observar que, de acordo com a Figura 2, a hipertrofia do VD foi maior. Esse dado isolado não nos permite concluir que o modelo de hiperfluxo pulmonar é mais grave do que o modelo de monocrotalina, já que a sobrevida foi a mesma. Nenhum autor havia testado a diferença de sobrevida nos diferentes modelos. Acreditamos que esse deve ser o parâmetro a ser utilizado no que diz respeito à determinação da real gravidade de doença gerada em modelos experimentais.

Dessa forma, podemos concluir que não há diferenças entre o modelo de uso isolado de monocrotalina em relação a sua associação com o hiperfluxo que permitam afirmar a superioridade definitiva de um modelo em relação ao outro, a fim de que fosse possível a recomendação da utilização de um deles como padrão futuro. A facilidade do modelo isolado de monocrotalina ainda embasa sua maior utilização, apesar de sua limitação em mimetizar o padrão de HAP em humanos, conforme confirmado por nosso estudo.

Por outro lado, estudos cujo objetivo primário seja avaliar a hipertrofia do VD podem se beneficiar da associação de hiperfluxo e monocrotalina.

Comparação de dois modelos experimentais de hipertensão pulmonar

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Sobre os autores Igor Bastos Polonio

Médico Pneumologista. Disciplina de Pneumologia. Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - InCor/HC-FMUSP - e Clínica de Pneumologia, Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Milena Marques Pagliarelli Acencio

Biologista Chefe. Laboratório de Pleura, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/HC-FMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

Rogério Pazetti

Pesquisador Científico em Cirurgia Torácica Experimental. Laboratório de Investigação Médica, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/HC-FMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

Francine Maria de Almeida

Pesquisadora Científica. Laboratório de Investigação Médica, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/HC-FMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

Mauro Canzian

Médico Assistente. Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/ HC-FMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

Bárbara Soares da Silva

Acadêmica de Biomedicina, Universidade Guarulhos, Guarulhos (SP) e Aluna de Iniciação Científica, Disciplina de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/HC-FMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

Karina Aparecida Bonifácio Pereira

Acadêmica de Biomedicina, Faculdades Metropolitanas Unidas, e Aluna de Iniciação Científica, Disciplina de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/HC-FMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

Rogério de Souza

Professor Livre-Docente. Disciplina de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/HC-FMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo Original Modelo experimental de perfusão pulmonar ex vivo em ratos: avaliação histopatológica e de apoptose celular em pulmões preservados com solução de baixo potássio dextrana vs. solução histidina-triptofano-cetoglutarato* An experimental rat model of ex vivo lung perfusion for the assessment of lungs regarding histopathological findings and apoptosis: low-potassium dextran vs. histidine-tryptophan-ketoglutarate

Edson Azevedo Simões, Paulo Francisco Guerreiro Cardoso, Paulo Manuel Pêgo-Fernandes, Mauro Canzian, Rogério Pazetti, Karina Andriguetti de Oliveira Braga, Natalia Aparecida Nepomuceno, Fabio Biscegli Jatene

Resumo Objetivo: Comparar os achados histopatológicos e de apoptose em pulmões de ratos preservados em soluções low-potassium dextran (LPD, baixo potássio dextrana), histidine-tryptophan-ketoglutarate (HTK, histidinatriptofano-cetoglutarato) ou salina normal (SN) em 6 h e 12 h de isquemia pela utilização de um modelo experimental de perfusão pulmonar ex vivo. Métodos: Sessenta ratos Wistar foram anestesiados, randomizados e submetidos à perfusão anterógrada pela artéria pulmonar com uma das soluções preservadoras. Após a extração, os blocos cardiopulmonares foram preservados por 6 ou 12 h a 4°C, sendo então reperfundidos com sangue homólogo em um sistema de perfusão ex vivo durante 60 min. Ao final da reperfusão, fragmentos do lobo médio foram extraídos e processados para histopatologia, sendo avaliados os seguintes parâmetros: congestão, edema alveolar, hemorragia alveolar, hemorragia, infiltrado inflamatório e infiltrado intersticial. O grau de apoptose foi avaliado pelo método TdT-mediated dUTP nick end labeling. Resultados: A histopatologia demonstrou que todos os pulmões preservados com SN apresentaram edema alveolar após 12 h de isquemia.

Não houve diferenças em relação ao grau de apoptose nos grupos estudados. Conclusões: No presente estudo, os achados histopatológicos e de apoptose foram semelhantes com o uso das soluções LPD e HTK, enquanto a presença de edema foi significativamente maior com o uso de SN. Descritores: Preservação de órgãos; Soluções para preservação de órgãos; Transplante de pulmão; Traumatismo por reperfusão; Apoptose.

Abstract Objective: To compare histopathological findings and the degree of apoptosis among rat lungs preserved with low-potassium dextran (LPD) solution, histidine-tryptophan-ketoglutarate (HTK) solution, or normal saline (NS) at two ischemia periods (6 h and 12 h) using an experimental rat model of ex vivo lung perfusion. Methods: Sixty Wistar rats were anesthetized, randomized, and submitted to antegrade perfusion via pulmonary artery with one of the preservation solutions. Following en bloc extraction, the heart-lung blocks were preserved for 6 h or 12 h at 4°C and then reperfused with homologous blood for 60 min in an ex vivo lung perfusion system.

At the end of the reperfusion, fragments of the middle lobe were extracted and processed for histopathological examination. The parameters evaluated were congestion, alveolar edema, alveolar hemorrhage, inflammatory infiltrate, and interstitial infiltrate. The degree of apoptosis was assessed using the TdT-mediated dUTP nick end labeling method. Results: The histopathological examination showed that all of the lungs preserved with NS presented alveolar edema after 12 h of ischemia. There were no statistically significant differences among the groups in terms of the degree of apoptosis. Conclusions: In this study, the histopathological and apoptosis findings were similar with the use of either LPD or HTK solutions, whereas the occurrence of edema was significantly more common with the use of NS. Keywords: Organ preservation; Organ preservation solutions; Lung transplantation; Reperfusion injury; Apoptosis. * Trabalho realizado no Departamento de Cardiopneumologia, Disciplina de Cirurgia Torácica, Laboratório de Investigação Médica 61, Cirurgia Torácica Experimental (LIM 61), Instituto do Coração – InCor – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Paulo Manuel Pêgo-Fernandes Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, bloco II, 5º andar, sala 7, Cerqueira César, CEP 05403-900, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55-11-26615248. E-mail: paulo.fernandes@incor.usp.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP).

Recebido para publicação em 23/2/2012. Aprovado, após revisão, em 5/6/2012.

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Simões EA, Cardoso PFG, Pêgo-Fernandes PM, Canzian M, Pazetti R, Braga KAO et al.

Introdução O transplante pulmonar constitui-se na única modalidade terapêutica definitiva para doenças pulmonares terminais em pacientes selecionados.

Ao longo de duas décadas, tem-se observado um aumento significativo no número de centros de transplante e no número de pacientes transplantados ou em lista de espera,(1) sendo que a média anual ultrapassa os 1.500 transplantes pulmonares.(2) Entretanto, a mortalidade relacionada ao transplante pulmonar permanece significativa.

A disfunção do enxerto é considerada a causa mais frequente de mortalidade precoce e tem sua etiopatogenia na lesão de isquemia-reperfusão.(3,4) A preservação do pulmão doado possui importância fundamental na sua função inicial após o transplante.(5) A presença e a gravidade da lesão de isquemia-reperfusão são influenciadas por fatores concernentes ao doador e às técnicas de preservação.(3) A lesão de isquemia-reperfusão está associada à morte celular em vários sistemas orgânicos, havendo correlação entre o grau de apoptose e a lesão de isquemia-reperfusão.(6) Durante a apoptose, uma cascata de eventos bem regulados e dependentes de energia ativa endonucleases específicas, entre elas as caspases, que são cisteinases especificamente envolvidas nas fases de iniciação e de execução do processo de apoptose.

O programa clínico de transplantes pulmonares de nosso hospital utiliza a solução low-potassium dextran (LPD, baixo potássio dextran) na preservação pulmonar. Entretanto, o seu custo e as dificuldades logísticas de sua obtenção levaram-nos a buscar alternativas logisticamente mais eficientes e com benefício clínico similar.

A solução histidine-tryptophan-ketoglutarate (HTK, histidina-triptofano-cetoglutarato) tem seu uso frequente em transplantes cardíacos em nossa instituição. Assim sendo, sua utilização como única solução que atendesse ambos os programas de transplante seria desejável no intuito de facilitar e reduzir a relação custo-benefício da preservação de ambos os órgãos.

Na literatura até o momento, não há estudos experimentais em modelos ex vivo em pulmões de ratos utilizando HTK como solução de preservação, a despeito dos estudos demonstrando vantagens com sua utilização na preservação cardíaca, hepática, renal e pancreática.(7-9) O modelo de perfusão pulmonar ex vivo para a avaliação de novas estratégias de preservação J Bras Pneumol. 2012;38(4):461-469

tem se mostrado eficiente e confiável em estudos de preservação pulmonar.(10) Demonstramos recentemente que, quando o uso das soluções HTK e LPD, em tempos de isquemia de 6 e 12 h, foi comparado, à exceção de um aumento de peso nos pulmões preservados por 12 h, não houve diferenças significativas nos resultados dos parâmetros fisiológicos.(11) O presente estudo teve como objetivo avaliar as alterações histopatológicas e a presença de células apoptóticas em pulmões preservados com HTK, comparando-os com pulmões preservados em solução LPD e em salina normal (SN, soro fisiológico 0,9%) em dois períodos diferentes de isquemia hipotérmica em um modelo de perfusão pulmonar ex vivo.

Métodos No presente estudo, foram utilizados 60 ratos Wistar machos, pesando entre 250 e 300 g.

Os animais foram randomizados, e os grupos foram divididos conforme os diferentes tempos de isquemia e as soluções de perfusão utilizadas (10 ratos/grupo): grupo LPD-6 (LPD, 6 h de isquemia), grupo LPD-12 (LPD, 12 h de isquemia), grupo HTK-6 (HTK, 6 h de isquemia), grupo HTK-12 (HTK, 12 h de isquemia), grupo SN-6 (SN, 6 h de isquemia) e grupo SN-12 (SN, 12 h de isquemia). As composições das soluções de preservação estão descritas na Tabela 1.

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa em animais da instituição. Após anestesiados (pentobarbital, 50 mg/kg i.p.), os animais foram traqueostomizados e conectados ao ventilador (IL2 - Isolated Perfused Rat or Guinea Pig Lung System; Harvard Apparatus, Holliston, MA, EUA) com volume corrente de 10 mL/kg, em ar ambiente, FR = 70 ciclos/min e positive end-expiratory pressure (PEEP, pressão expiratória final positiva) = 3cmH2O. Os animais foram anticoagulados (heparina,1.500 UI, via veia cava inferior). Os demais detalhes da extração e perfusão já foram descritos anteriormente.(10,12) Conforme a randomização, foram utilizados para perfusão 20 mL de solução LPD (Perfadex®; Vitrolife, Kungsbacka, Suécia), HTK (Custodiol®; Franz Kohler Chemie GMBH, Bensheim, Alemanha) ou SN a 4°C, administradas sob pressão constante de 20 cmH2O por elevação do frasco. Ao término da perfusão, o bloco cardiopulmonar foi extraído e acondicionado a 4°C durante o tempo de isquemia pré-determinado pela randomização, sendo

Modelo experimental de perfusão pulmonar ex vivo em ratos: avaliação histopatológica e de apoptose celular em pulmões preservados com solução de baixo potássio dextrana vs. solução histidina-triptofano-cetoglutarato Tabela 1 - Composição das soluções HTKa Composição Cloreto de sódio Cloreto de potássio Potássio hidrogênio 2-cetoglutarato Cloreto de magnésio hexa-hidratado Histidina.HCl.H2O Histidina Triptofano Manitol Cloreto de cálcio pH Osmolaridade

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de preservação utilizadas no estudo.

LPDb Concentração 15 mmol/L 9 mmol/L 1 mmol/L 4 mmol/L 18 mmol/L 180 mmol/L 2 mmol/L 30 mmol/L 0,015 mmol/L 7,40-7,45 (4°C) 310 mOsmol/L

Composição Cloreto de sódio Cloreto de potássio Magnésio Fosfato Cloreto Glicose Dextran 40 pH (solução tamponada) Osmolaridade

Concentração 138 mmol/L 6 mmol/L 0,8 mmol/L 0,8 mmol/L 142 mmol/L 5 mmol/L 50 g/L 7,4 (4°C) 295 mOsmol/L

HTK: histidine-tryptophan-ketoglutarate; e LPD: low-potassium dextran. aCustodiol®; Franz Kohler Chemie GMBH, Bensheim, Alemanha. bPerfadex®; Vitrolife, Kungsbacka, Suécia

preparado e conectado ao sistema de perfusão ex-vivo (IL2 - Isolated Perfused Rat or Guinea Pig Lung System; Harvard Apparatus, Holliston, MA, EUA; Hugo Sachs Elektronik, Hugstetten, Alemanha). O bloco foi perfundido com sangue homólogo obtido de 3 animais anestesiados de forma similar, e o volume foi acrescido de soro fisiológico 0,9% na quantidade suficiente para obter-se hematócrito em 15-20%. A reperfusão foi realizada por canulação da artéria pulmonar/ átrio esquerdo e ventilação pela traqueia durante 60 min. O circuito foi preenchido com o sangue, aquecido, recirculado no sistema por 10 min com mistura gasosa (nitrogênio 90%, dióxido de carbono 10% e fluxo de 200 mL/min) utilizando um desoxigenador de membrana (D150 MediSulfone® Hemofilter; MEDICA s.r.l.

Medolla, Itália). O bloco cardiopulmonar foi perfundido (5-7 mL/min) e ventilado (volume corrente = 10 mL/kg, FR = 70 ciclos/min e PEEP = 3 cmH2O). Após 5-10 min, iniciou-se a coleta de dados, realizada em intervalos de 10 min, durante 60 min. Coletaram-se dados de hemodinâmica, mecânica ventilatória e hemogasometria, utilizando um equipamento ABL 800 (Radiometer, Copenhagen, Dinamarca).

Ao término da reperfusão, fragmentos do lobo médio foram extraídos, fixados em formaldeído a 4% em solução tamponada e incluídos em blocos de parafina, sendo realizados cortes de 5 µm corados com H&E. Foi realizada uma análise qualitativa e semiquantitativa baseada na avaliação de congestão, edema alveolar, hemorragia alveolar, hemorragia intersticial, infiltrado inflamatório e infiltrado intersticial.

Para a avaliação semiquantitativa de alterações, como hemorragia alveolar, hemorragia intersticial, infiltrado inflamatório intersticial e congestão, foi considerada a compartimentalização histológica, ou seja, espaços alveolares, interstício (axial, septal e periférico), leito capilar e extensão das alterações. Cada alteração (evento) foi semiquantificada separadamente, e a cada uma foi atribuído um escore de zero a três conforme a sua correspondência: evento ausente (escore 0); evento presente em menos de 33% dos compartimentos acometidos (escore 1); evento presente em 33-66% dos compartimentos acometidos (escore 2); e evento presente em mais de 66% dos compartimentos acometidos (escore 3).(13) A análise histológica foi feita por um único observador. O parâmetro “edema” foi avaliado em dois diferentes compartimentos: intersticial e broncoalveolar. Ao edema alveolar, foi atribuído um escore conforme a semiquantificação acima descrita.

A apoptose foi avaliada pelo método TdT-mediated dUTP nick end labeling (TUNEL). Os fragmentos do lobo médio foram processados de acordo com as instruções do kit In Situ Cell Death Detection (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha), seguindo-se o método descrito por Gavrieli et al.(14) e Rösl.(15) Após desparafinização em xilol, as fatias foram pré-tratadas com proteinase K (20 mg/mL) em câmera úmida por 30 min à temperatura ambiente, lavadas com PBS e tratadas com 3% de peróxido de oxigênio em metanol por 30 min à temperatura ambiente. A seguir, os fragmentos foram lavados duas vezes em PBS e, após a secagem da área ao redor da J Bras Pneumol. 2012;38(4):461-469

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Simões EA, Cardoso PFG, Pêgo-Fernandes PM, Canzian M, Pazetti R, Braga KAO et al.

amostra, foram adicionados 50 µL da mistura de reação TUNEL, sendo utilizados 5 µL da solução enzimática (tubo violeta) e 45 µL da solução marcadora (tubo azul), em cada fragmento pulmonar, seguida de incubação sob parafilme em câmara úmida a 37°C por 60 min. O ensaio é utilizado para marcar as fitas de DNA por TdT em cada fragmento. O ensaio catalisa a polimerização de nucleotídeos marcados em extremidades livres 3’-OH de uma maneira independente (reação TUNEL) por amostra. Assim, torna-se possível detectar a quebra da cadeia de DNA nos estágios iniciais da apoptose nas células pulmonares.

Após o período de incubação da reação TUNEL, as lâminas foram lavadas três vezes em PBS por 2 min cada. A área ao redor do fragmento foi seca, e procedeu-se a montagem das lâminas com solução glicerina e PBS (1:1), cobertas com lamínula, protegidas da luz e imediatamente analisadas em um microscópio de fluorescência (Carl Zeiss, Oberkochen, Alemanha), pelo qual as células apoptóticas marcadas foram quantificadas em cinco campos aleatórios, no aumento de 40×.

A leitura foi realizada por dois examinadores cegados para a quantificação da reação TUNEL. A seleção do campo microscópico foi aleatória, sempre em área alveolar. Cinco campos foram selecionados, tal como na prática da leitura das lâminas coradas por H&E. As células identificadas foram pontuais, e a contagem considerou o total da área selecionada.

Na análise estatística, para as variáveis paramétricas, utilizou-se ANOVA mista e teste de Bonferroni. Para dados quantitativos não paramétricos foram utilizados os testes de KruskalWallis e Mann-Whitney. Para dados qualitativos, utilizou-se o teste do qui-quadrado e o teste exato de Fisher. O nível de significância foi de

5% (p < 0,05). As análises estatísticas foram executadas com o programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 13 .0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

Resultados A avaliação histopatológica não demonstrou diferenças significativas na comparação entre os grupos LPD-6, HTK-6 e SN-6, entre os grupos LPD-12, HTK-12 e SN-12, assim como entre os grupos em função dos tempos de isquemia (ou seja, LPD-6 vs. LPD-12; HTK-6 vs. HTK-12; e SN-6 vs. SN-12) em relação aos seguintes parâmetros: congestão pulmonar, hemorragia alveolar, hemorragia intersticial e infiltrado inflamatório intersticial (Tabela 2). O edema alveolar foi significativamente maior em todos os grupos após 12 h de isquemia em comparação aos grupos após 6 h de isquemia (Figura 1). A análise de distribuição de frequência de edema entre os grupos mostrou que o grupo SN-12 teve a maior proporção de edema, sendo o único grupo a apresentar edema alveolar em todos os pulmões ao final da reperfusão, e a diferença entre os grupos LPD-12, HTK-12 e SN-12 foi significativa (p = 0,007). O mesmo não ocorreu

Figura 1 - Cortes histológicos de tecido pulmonar de ratos após 6 h (em A) e 12 h (em B) de isquemia no grupo salina normal. As setas mostram a presença de edema alveolar em B (H&E; aumento, 100×).

Tabela 2 - Comparação entre os grupos estudados em relação aos resultados da avaliação histopatológica.

Valores de p na comparação entre os gruposa LPD-6 LPD-12 LPD-6 HTK-6 SN-6 Parâmetros vs. HTK-6 vs. HTK-12 vs. SN-6 vs. SN-12 vs. LPD-12 vs. HTK-12 vs. SN-12 Congestão 0,797 0,135 0,370 1,000 0,370 Hemorragia alveolar 0,077 0,701 0,087 1,000 1,000 Hemorragia intersticial 0,103 0,943 0,087 1,000 0,303 Infiltrado inflamatório 0,278 0,441 0,350 1,000 0,582 Infiltrado intersticial 0,067 0,315 0,303 0,350 1,000 LPD: low-potassium dextran; HTK: histidine-tryptophan-ketoglutarate; e SN: salina normal. aGrupos: LPD-6: solução LPD e 6 h de isquemia; LPD-12: solução LPD e 12 h de isquemia; HTK-6: solução HTK e 6 h de isquemia; HTK-12: solução HTK e 12 h de isquemia; SN-6 = solução SN e 6 h de isquemia; e SN-12: solução SN e 12 h de isquemia.

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na comparação entre os grupos LPD-6, HTK-6 e SN-6 (p = 0,08). Não obstante, grupo HTK-6 apresentou 30% de edema, enquanto o grupo LPD-6 apresentou 55,6% de edema; porém, sem diferença significativa (p = 0,08; Figura 2).

Não houve diferença significativa no número de células apoptóticas entre os grupos LPD-6 e LPD-12 (p = 0,319). O mesmo ocorreu na comparação entre os grupos HTK-6 e HTK-12 (p = 0,258) e entre os grupos SN-6 e SN-12 (p = 0,226). Também não foram encontradas diferenças significativas quanto ao número de células apoptóticas entre os os grupos LPD-6, HTK-6 e SN-6 (p = 0,580), assim como entre os grupos LPD-12, HTK-12 e SN-12 (p = 0,591; Figura 3).

Discussão O presente estudo demonstrou que as características histopatológicas foram semelhantes entre os pulmões perfundidos com solução preservadora HTK ou LPD. Esses achados estão de acordo com os dados fisiológicos do mesmo estudo, os quais foram objeto de publicação anterior. Observamos que a capacidade relativa de oxigenação e os parâmetros de mecânica ventilatória foram inferiores nos pulmões em 12 h de isquemia. Os dados fisiológicos obtidos durante o presente estudo foram publicados recentemente e demonstraram que os pulmões preservados com LPD e HTK apresentavam um desempenho funcional semelhante.(11) A lesão de isquemia-reperfusão é um fator limitante da viabilidade dos órgãos doados, sendo implicada como um fator coadjuvante no desenvolvimento de bronquiolite obliterante.(16) O

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método de preservação mais utilizado permanece sendo o uso de hipotermia em conjunto com soluções de preservação.

A solução LPD foi criada há quase duas décadas,(17,18) e seus resultados experimentais têm se mostrado superiores aos da maioria das soluções.(19) O desenvolvimento de soluções de preservação exclusivas para uso pulmonar reduziu de 30% para menos de 15% a incidência de falência aguda do enxerto.(3) A despeito das evidências, permanecem controvérsias quanto aos benefícios da solução LPD em relação ao desempenho tardio e mortalidade em um ano após o transplante.(20) Mais recentemente, a introdução do recondicionamento pulmonar ex vivo(21) e a doação pós-parada cardiocirculatória(4) reacenderam as controvérsias e reforçaram a necessidade de reavaliação das soluções de preservação em uso.

A solução HTK é utilizada como solução cardioplégica e na preservação em transplantes cardíacos. Desde o seu desenvolvimento, diversas modificações foram realizadas em sua formulação, tornando-a mais eficaz em períodos de isquemia mais longos.(22) Uma vez que a solução HTK não havia sido testada em preservação pulmonar em um modelo ex vivo até o momento, caso a sua eficácia fosse comprovada para esse fim, isso permitiria a utilização de uma única solução no momento da extração cardiopulmonar.

No presente estudo, utilizamo-nos do modelo de perfusão pulmonar ex vivo para uma avaliação da solução HTK, comparando-a com uma solução extracelular de uso consolidado em transplantes pulmonares (LPD). Utilizamos uma preparação ex vivo de pulmões de ratos, perfundidos com sangue venoso homólogo obtido por exsanguinação de animais da mesma

Figura 2 - Frequências de edema alveolar nos pulmões submetidos a 6 h de isquemia (em A) e 12 h de isquemia (em B), preservados com as soluções low-potassium dextran (LPD), histidine-tryptophan-ketoglutarate (HTK) ou salina normal. Nota-se que a presença de edema alveolar foi significativamente maior nos grupos com 12 h de isquemia, sendo essa incidência maior no grupo salina.

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Figura 3 - Fotomicrografias de tecido pulmonar de rato pela técnica TdT-mediated dUTP nick end labeling (TUNEL). Em A, tecido pulmonar submetido a 6 h de isquemia hipotérmica com solução low-potassium dextran demonstrando poucas células apoptóticas (setas). Em B, tecido pulmonar submetido a 12 h de isquemia hipotérmica com solução salina, demonstrando um número maior de células apoptóticas (TUNEL; aumento, 40×).

espécie.(22,23) O sistema de perfusão ex vivo é simples e reprodutível, razão pela qual é muito utilizado em estudos de preservação pulmonar para transplante. Utilizamos sangue homólogo obtido por exsanguinação de 2 ou 3 ratos por bloco cardiopulmonar e diluído em SN. Apesar de a hemodiluição interferir nas trocas gasosas, obtivemos resultados confiáveis e coerentes no que se refere à avaliação hemogasométrica.

A hemodiluição e seus efeitos sobre a lesão de reperfusão são conhecidos. Puskas et al.(24) relataram que, em um modelo similar de perfusão ex vivo, no qual a hemodiluição foi realizada com solução cristaloide, havia a melhora da lesão de isquemia-reperfusão pós-isquêmica. No modelo atual, reconhecemos que a hemodiluição possa ter sido maior nos pulmões dos grupos SN-6 e SN-12, uma vez que esses pulmões já possuíam seu leito vascular preenchido com SN antes da reperfusão. Por essa razão, em nosso laboratório, substituímos recentemente a SN por solução de Krebs, pois essa se mostrou mais eficaz em promover hemodiluição, sobretudo em experimentos com tempos de isquemia prolongados.

No presente estudo, mesmo os pulmões com tempos de isquemia de 6 e 12 h forneceram dados consistentes para a análise, ao passo que outros autores restringiram-se a períodos de isquemia entre 2 e 4 h.(25) Nosso desenho experimental incluiu o grupo SN apesar de a SN não ser empregada clínica ou experimentalmente na preservação pulmonar. A opção por adicioná-la como grupo fundamentou-se em sua capacidade de causar edema pulmonar na reperfusão, fato J Bras Pneumol. 2012;38(4):461-469

esse que serviu ao propósito de utilizá-la como parâmetro de edema na comparação com o uso das demais soluções. Demonstramos anteriormente, utilizando o mesmo modelo, que os pulmões do grupo SN preservados por 12 h apresentaram um desempenho consistentemente pior em relação aos pulmões submetidos às demais soluções no mesmo período de isquemia.(11) Os achados histopatológicos no presente estudo confirmaram esta impressão, uma vez que todos os pulmões apresentaram-se edematosos no grupo SN. Em nosso estudo anterior, verificamos que a complacência pulmonar fora superior nos pulmões com isquemia de 6 h e que a resistência pulmonar era maior nos pulmões com isquemia de 12 h.

Observamos também que a capacidade relativa de oxigenação não diferiu entre os pulmões nos grupos LPD com 6 ou 12 h de isquemia e entre os demais grupos submetidos a 12 h de isquemia.(11) Centramos o presente estudo na avaliação histopatológica, com a convicção de que os achados de eventuais alterações morfológicas e apoptose poderiam corroborar os achados fisiológicos anteriores. Optamos por incluir parâmetros morfológicos cujas alterações são pertinentes e relacionadas à lesão endotelial vascular e às alterações do parênquima pulmonar, todas representativas da injúria de reperfusão pós-isquêmica. Não observamos diferenças significativas nas variáveis congestão, hemorragia alveolar, hemorragia intersticial, infiltrado inflamatório e infiltrado intersticial entre os grupos. No entanto, observamos um aumento do edema alveolar no grupo SN-12. Isso confirma o pressuposto de que o uso da solução SN na preservação pulmonar causa severo edema na reperfusão, sobretudo em períodos de isquemia prolongados.

A morte celular nas lesões induzidas por isquemia-reperfusão é causada por necrose e apoptose (morte celular programada). A apoptose pode ser ativada durante as fases iniciais de reperfusão após a isquemia pulmonar.(18) A apoptose diferencia-se da necrose não somente do ponto de vista morfológico, mas também em relação aos mediadores e mecanismos biológicos de lesão. Durante a apoptose, ocorre uma cascata de eventos regulados e dependentes de energia, ativando endonucleases específicas, dentre as quais, as caspases, que estão envolvidas nas

Modelo experimental de perfusão pulmonar ex vivo em ratos: avaliação histopatológica e de apoptose celular em pulmões preservados com solução de baixo potássio dextrana vs. solução histidina-triptofano-cetoglutarato

fases de iniciação e de execução do processo de apoptose.(26,27) A duração da isquemia influencia diretamente o grau de apoptose nos tecidos. O estudo das vias biológicas na apoptose em diversos tecidos sugere que o início da cascata acontece durante o período de isquemia. Entretanto, os sinais de apoptose somente aparecem durante a reperfusão, enquanto a necrose celular ocorre durante a isquemia.(26) Há, no entanto, evidências inequívocas de que a isquemia por si não é suficiente para desencadear a apoptose. Isso foi demonstrado em cardiomiócitos, nos quais a isquemia sem reperfusão levava apenas a morte celular por necrose. Burns et al. estudaram a apoptose através do método TUNEL antes e após a reperfusão em transplante renal, verificando que a apoptose fora menor na pré-reperfusão e sugerindo que a apoptose ocorreria predominantemente após a reperfusão do órgão.(28) A indução de isquemia pulmonar por ligadura da artéria pulmonar em suínos resultou em isquemia pulmonar crônica e indução de superexpressão de fatores pró-apoptóticos. A adição de reperfusão após isquemia crônica desencadeia apoptose maciça, levando a lesão endotelial.(29) Vários estudos demonstraram que a inibição da apoptose pela ação de drogas inibidoras das caspases resulta em diminuição da infiltração de linfócitos e morte celular, levando a melhora da função pulmonar.(6,30) No presente estudo, a avaliação da apoptose pelo método TUNEL não revelou diferenças significativas no número de células apoptóticas entre os tempos de isquemia de 6 h e 12 h nos grupos LPD, HTK ou SN após a reperfusão dos pulmões por 60 min. Esse achado pode ser interpretado de duas formas distintas: primeiro, a ausência de diferenças poderia ser a resultante de um insulto isquêmico severo que, por conseguinte, seria similar entre os grupos, justificando a ausência de diferenças; segundo, a qualidade de preservação poderia ter sido semelhante no que se refere à integridade celular conferida pelas soluções HTK e LPD. Por conseguinte, ambas estariam associadas a um grau de apoptose semelhante. Quanto à ausência de diferenças entre a quantificação de apoptose no grupo SN, comparada aos demais grupos (LPD e HTK), esse é um achado que pode estar mais relacionado à isquemia propriamente dita, independentemente dos efeitos protetores das soluções de preservação. Não obstante, a

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julgar-se pela intensidade do edema no grupo SN, depreende-se que a qualidade de preservação tenha sido inferior, como fora antecipado.

Concluímos que pulmões de ratos preservados com LPD ou HTK, após reperfusão por 60 min, apresentaram achados histopatológicos e de apoptose comparáveis, enquanto aqueles preservados em SN apresentaram um grau maior de edema na reperfusão. Os achados do presente estudo corroboram os achados fisiológicos prévios no mesmo modelo e dão suporte à necessidade de estudos futuros em modelos de transplante pulmonar para que se confirme se o desempenho funcional dos pulmões preservados com HTK se mantém em comparação àqueles preservados com LPD.

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Sobre os autores Edson Azevedo Simões

Pós-Doutorando em Cardiopneumologia. Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Paulo Francisco Guerreiro Cardoso

Professor Doutor. Departamento de Cardiopneumologia, Disciplina de Cirurgia Torácica, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Paulo Manuel Pêgo-Fernandes

Professor Livre-Docente. Departamento de Cardiopneumologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Mauro Canzian

Médico Patologista. Laboratório de Anatomia Patológica, Instituto do Coração – InCor – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Rogério Pazetti

Pesquisador Científico I. Laboratório de Investigação Médica 61, Cirurgia Torácica Experimental (LIM 61), Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Karina Andriguetti de Oliveira Braga

Especialista em Laboratório. Laboratório de Investigação Médica 61, Cirurgia Torácica Experimental (LIM 61), Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Natalia Aparecida Nepomuceno

Biologista. Laboratório de Investigação Médica 61, Cirurgia Torácica Experimental (LIM 61), Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Fabio Biscegli Jatene

Professor Titular. Disciplina de Cirurgia Torácica, Departamento de Cardiopneumologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo Original Indicadores antropométricos e de ingestão alimentar como preditores da função pulmonar em pacientes com fibrose cística* Anthropometric and dietary intake indicators as predictors of pulmonary function in cystic fibrosis patients

Gabriele Carra Forte, Juliane Silva Pereira, Michele Drehmer, Miriam Isabel Souza dos Santos Simon

Resumo Objetivo: Avaliar se indicadores antropométricos e de ingestão alimentar são preditores da função pulmonar em pacientes com fibrose cística (FC). Métodos: Estudo transversal com 69 pacientes (variação, 5,4-16,5 anos de idade) diagnosticados com FC e em acompanhamento no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, em Porto Alegre (RS). A avaliação antropométrica consistiu nas medidas do índice de massa corpórea (IMC), da circunferência muscular do braço (CMB) e da dobra cutânea tricipital (DCT). A ingestão alimentar foi avaliada pelo recordatório de ingestão habitual e comparada com recommended dietary allowances. A avaliação da função pulmonar foi realizada através da capacidade ventilatória, representada pelo VEF1. Razões de prevalência foram calculadas entre os preditores e o desfecho estudado (VEF1 < 80% do previsto). Resultados: Os pacientes com CMB e DCT abaixo do percentil 25 apresentaram significativamente maior prevalência de VEF1 < 80% do previsto (p < 0,001 e p = 0,011, respectivamente). Os pacientes com IMC menor que o percentil 50 apresentaram 4,43 vezes (IC95%: 1,58-12,41) a prevalência de VEF1 < 80% do previsto. Os pacientes colonizados por Staphylococcus aureus resistente a meticilina apresentaram 2,54 vezes (IC95%: 1,43-4,53) a prevalência do desfecho do que os não colonizados. A associação entre consumo calórico e o desfecho estudado apresentou significância limítrofe (IC95%: 0,95-3,45). Conclusões: O IMC superior ao percentil 50 e a ausência de colonização por S. aureus resistente a meticilina apresentaram uma associação direta com função pulmonar preservada em pacientes com FC. Descritores: Fibrose cística; Testes de função respiratória; Avaliação nutricional; Ingestão de energia.

Abstract Objective: To evaluate whether anthropometric and dietary intake indicators are predictors of pulmonary function in cystic fibrosis (CF) patients. Methods: This was a cross-sectional study involving 69 patients (age range, 5.4-16.5 years) diagnosed with CF under follow-up at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre, located in the city of Porto Alegre, Brazil. Anthropometric assessment was based on body mass index (BMI), mid-arm muscle circumference (MAMC), and triceps skinfold thickness (TST). Dietary intake was assessed by using recall data, which were compared with the recommended dietary allowances. Pulmonary function was assessed by ventilatory capacity, expressed as FEV1. Prevalence ratios for the outcome studied (FEV1 < 80% of predicted) were calculated by indicator. Results: In patients with MAMC and TST below the 25th percentile, the prevalence of FEV1 < 80% of predicted was significantly higher than in those with higher MAMC and TST (p < 0.001 and p = 0.011, respectively). In comparison with other patients, those with a BMI below the 50th percentile showed a 4.43 times higher prevalence of FEV1 < 80% of predicted (95% CI: 1.58-12.41), and that prevalence was 2.54 times higher in those colonized with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) than in those not so colonized (95% CI: 1.43-4.53). The association between dietary intake and the prevalence of FEV1 < 80% of predicted was of only borderline significance (95% CI: 0.95-3.45). Conclusions: Not being colonized with MRSA and having a BMI above the 50th percentile appear to preserve pulmonary function in CF patients.

Keywords: Cystic fibrosis; Respiratory function tests; Nutrition assessment; Energy intake.

* Trabalho realizado no Serviço de Nutrição e Dietética, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, e no Centro de Estudos em Alimentação e Nutrição, Porto Alegre (RS) Brasil.

Endereço para correspondência: Miriam Isabel Souza dos Santos Simon. Rua Ramiro Barcelos, 2350, CEP 90035-903, Porto Alegre, RS, Brasil.

Tel. 55 51 3359-8410. E-mail: misantos@hcpa.ufrgs.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro do Fundo de Incentivo à Pesquisa (FIPE) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

Recebido para publicação em 26/3/2012. Aprovado, após revisão, em 4/6/2012.

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Indicadores antropométricos e de ingestão alimentar como preditores da função pulmonar em pacientes com fibrose cística

Introdução A fibrose cística (FC) é uma doença genética de caráter autossômico recessivo e que compromete vários órgãos e sistemas, em especial os tratos respiratório e digestivo.(1) A doença pulmonar é a principal responsável pela morbidade e mortalidade dos pacientes fibrocísticos.(2) A desnutrição crônica e o comprometimento de crescimento observado nos pacientes com FC resultam do déficit energético, por consequência do aumento de perdas, e do gasto energético, que excede a ingestão alimentar.(3) A anorexia por complicações respiratórias e gastrintestinais contribui para o agravamento desse quadro, levando a redução da ingestão energética.(4) O adequado consumo alimentar é essencial para a manutenção do bom estado nutricional dos pacientes com FC, em especial quando apresentam insuficiência pancreática. Para tanto, recomenda-se um consumo de 120-150% da energia estabelecida para a população saudável de igual idade e sexo.(5,6) O estado nutricional do paciente tem uma importante relação com a evolução da doença pulmonar, influenciando na qualidade de vida e na sobrevida.(7) A manutenção do estado nutricional adequado mostra-se essencial para a integridade do sistema respiratório na FC.(8,9) Stallings et al.(10) evidenciaram uma associação direta entre a função pulmonar e o estado nutricional, demonstrando que o índice de massa corpórea (IMC) acima do percentil 50 está associado diretamente a VEF1 > 80%.

O objetivo do presente estudo foi avaliar se indicadores antropométricos e de ingestão alimentar são preditores da função pulmonar em pacientes com FC em acompanhamento em um hospital especializado.

Métodos Foi realizado um estudo transversal cuja amostra foi composta de 69 crianças e adolescentes, diagnosticados com FC, conforme os critérios diagnósticos da Cystic Fibrosis Foundation.(11) Foram incluídos no estudo os pacientes com até 18 anos de idade, diagnóstico de FC confirmado por identificação genética e/ou teste de suor, que realizaram testes de função pulmonar e que estavam em acompanhamento no Ambulatório de Pneumologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), localizado na cidade de

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Porto Alegre (RS). Foram excluídos do estudo os pacientes com exacerbação pulmonar. O presente trabalho faz parte de um estudo que tem por objetivo a validação de uma ferramenta de screening nutricional para pacientes com FC (aprovado sob o nº 09637, pelo Grupo de Pesquisa e Pós-Graduação do HCPA).

Os dados foram coletados após a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido durante a consulta de nutrição, entre março e outubro de 2010. As medidas antropométricas avaliadas foram peso, estatura, dobra cutânea tricipital (DCT) e circunferência muscular do braço (CMB). O detalhamento do método de obtenção dessas medidas e a avaliação do consumo alimentar (recordatório de ingestão habitual) estão descritos em Pereira et al.(12) Foram calculados os percentis do IMC e do índice estatura/idade (E/I), segundo a OMS,(13) e os percentis da CMB e da DCT, segundo critérios de Frisancho.(14) As variáveis tipo de mutação, colonização bacteriana, nível de albumina e dados de função pulmonar foram obtidas do prontuário on-line, sendo os dois últimos itens referentes ao último check-up anual.

A avaliação da função pulmonar foi realizada através do estudo da capacidade ventilatória por espirometria, representada pela medida de VEF1, no Serviço de Pneumologia do HCPA. A técnica da realização da espirometria é baseada nas diretrizes para testes de função pulmonar.

(15) A gravidade geral da doença foi avaliada pelo escore de Shwachman-Kulczycki, obtido através da avaliação do médico do paciente e da nutricionista da equipe, baseado na soma de pontuações para quatro condições avaliadas (atividade geral do paciente, exame físico, estado nutricional e achados radiológicos). Posteriormente à soma dos dados, o paciente foi classificado de excelente (pontuação entre 86 e 100) até grave (40 ou menos).(16) A dosagem de albumina sérica foi realizada pelo método colorimétrico verde de bromocresol durante o check-up anual dos pacientes, sendo os resultados coletados do prontuário. Em relação à colonização bacteriana, os dados extraídos do prontuário clínico, referentes às amostras de escarro coletadas durante o período dos últimos 12 meses, incluíram a presença das seguintes cepas: Staphylococcus aureus, methicillin-resistant S. aureus (MRSA, S. aureus resistente a meticilina), J Bras Pneumol. 2012;38(4):470-476

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Pseudomonas aeruginosa, P aeruginosa mucoide e Burkholderia cepacia.

O desfecho do presente estudo foi VEF1 < 80% do previsto, em virtude do valor acima desse ponto de corte representar função pulmonar preservada.

As variáveis antropométricas e de composição corporal, assim como o nível de albumina sérica, ingestão alimentar e colonização bacteriana foram avaliados como possíveis preditores desse desfecho.

Os dados foram analisados com o programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 18.0 para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

Foram apresentadas as frequências absolutas e relativas das variáveis categóricas. Utilizou-se o teste do qui-quadrado de Pearson para testar associações entre as características da amostra representadas pelas variáveis categóricas. As variáveis contínuas foram descritas através de média e desvio-padrão. Para comparar médias, foi utilizado o teste t de Student para amostras independentes. Para a construção do modelo ajustado, foi realizada a análise de regressão de Poisson com variância robusta, com inclusão progressiva de variáveis que na análise univariada apresentaram valor p < 0,2. Permaneceram no modelo final as variáveis com valor p < 0,05.

O nível de significância estabelecido foi de 5% (p < 0,05).

Resultados Foram estudados 69 pacientes, com idade entre 5,4 e 16,5 anos, sendo 35 (50,7%) do sexo feminino. A idade ao diagnóstico variou desde o período neonatal até 12 anos, com mediana de 6 meses. A identificação genética foi verificada em 63 pacientes (91,3%), sendo que 15 (21,7%) possuíam a mutação ∆F508 em homozigose e 32 (46,4%) a mutação ∆F508 em heterozigose.

A insuficiência pancreática era presente em 63 pacientes (91,3%), e o diabetes melito relacionado à FC, em 2 (2,9%). Apenas 3 pacientes (4,3%) da amostra faziam uso de terapia nutricional enteral (gastrostomia). A média do escore de Shwachman-Kulczycki mostrou-se satisfatória (>71,0%) em 55 pacientes (79,7%).

A caracterização da amostra de acordo com os parâmetros nutricionais e clínicos e dados de função pulmonar e de colonização bacteriana encontra-se descrita na Tabela 1.

A análise da amostra em relação ao desfecho demonstrou que pacientes com valores de VEF1 < 80% apresentaram concomitantemente J Bras Pneumol. 2012;38(4):470-476

parâmetros nutricionais inferiores (Tabela 2).

Pacientes com função pulmonar preservada (VEF1 > 80%) apresentaram idade, em média, 2,8 anos menor que os que apresentavam VEF1 < 80%.

O nível de albumina sérica, apesar de se encontrar dentro da normalidade, apresentou média inferior nos pacientes com comprometimento pulmonar maior. Em relação à ingestão alimentar, foi possível observar que os pacientes com VEF1 < 80% não atingiram, em média, a recomendação nutricional para FC, que é > 120% da recommended dietary allowance (RDA).

A composição corporal como preditora de VEF1 demonstrou que pacientes com CMB e DCT abaixo do percentil 25 apresentaram significativamente maior prevalência de VEF1 < 80% (p < 0,001 e p = 0,011, respectivamente). Quanto à colonização bacteriana, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas em pacientes colonizados pela maioria das cepas pesquisadas em relação ao desfecho VEF1 < 80%, com exceção daqueles colonizados por MRSA, que tiveram uma maior prevalência de VEF1 < 80% (p = 0,017).

Os pacientes que foram classificados com IMC abaixo do percentil 50 tiveram prevalência de VEF1 < 80% 4,43 vezes maior quando comparados àqueles que tiveram IMC acima do percentil 50, ajustando-se o modelo para idade, %RDA < 120%, albumina, percentil E/I, CMB < percentil 25, DCT < percentil 25 e colonização por MRSA (Tabela 3).

Por outro lado, a colonização por MRSA foi significativamente associada ao desfecho. Os pacientes colonizados por MRSA tiveram 2,54 vezes a prevalência de VEF1 < 80% quando comparados aos pacientes não colonizados por essa bactéria, ajustando-se o modelo para as demais variáveis preditoras. A associação da ingestão alimentar com a função pulmonar apresentou significância limítrofe.

Discussão O presente estudo reforça o preconizado na literatura — pacientes com FC devem apresentar parâmetros antropométricos acima do percentil 50 como fator protetor de comprometimento pulmonar.(10) Além disso, a colonização por MRSA, que preocupa a população com FC no Brasil, mostrou-se, da mesma forma, associada a esse comprometimento.

Observa-se, no presente estudo, o bom estado nutricional e clínico da amostra avaliada, sendo esses parâmetros semelhantes aos encontrados

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Tabela 1 - Características clínicas, nutricionais e laboratoriais dos pacientes com fibrose cística incluídos no estudo.

Indicadores nutricionais Resultadosa IMC, percentil 45,41 ± 29,36 Peso/idade, percentilb 51,37 ± 28,01 Estatura/idade, percentil 47,47 ± 27,49 CMB < p5 4 (5,8) CMB > p25 17 (24,6) DCT < p5 3 (4,3) DCT > p25 23 (33,3) Albumina sérica, g/dLc 4,34 ± 0,39 Indicadores de ingestão alimentar 126,45 ± 28,88 RDA, % Carboidratos, % 50,55 ± 7,19 Proteínas, % 16,17 ± 3,25 Lipídios, % 32,55 ± 6,10 Função pulmonar 88,23 ± 21,52 VEF1, % do previsto Colonização pulmonar Staphylococcus aureus 32 (46,4) Staphylococcus aureus resistente a meticilina 5 (7,2) Pseudomonas aeruginosa 15 (21,7) Pseudomonas aeruginosa mucoide 9 (13,0) Burkholderia cepacia 11 (15,9) 82,60 ± 11,47 Escore de Shwachman-Kulczyckic IMC: índice de massa corpórea; CMB: circunferência muscular do braço; p5: percentil 5; p25: percentil 25; DCT: dobra cutânea tricipital. RDA: recommended dietary allowance. aValores expressos em média ± dp ou em n (%). bn = 25. cn = 68.

Tabela 2 - Parâmetros nutricionais e de função pulmonar dos pacientes com fibrose cística incluídos no estudo.a Grupos Parâmetros p VEF1 < 80% VEF1 ≥ 80% Idade, anos 12,26 ± 3,04 9,42 ± 4,20 0,005 26,50 ± 18,02 54,29 ± 28,96 <0,001 IMC, percentil 36,14 ± 26,74 51,84 ± 27,01 0,055 Estatura/idade, percentil Albumina sérica, g/dL 4,11 ± 0,46 4,41 ± 0,35 0,003 115,52 ± 22,18 138,64 ± 38,48 0,01 RDA, % IMC: índice de massa corpórea; e RDA: recommended dietary allowance. aDados apresentados em média ± dp.

em centros de referência para FC em países desenvolvidos.(17) O valor médio de percentil de IMC encontrado no presente estudo foi semelhante aos dados da Cystic Fibrosis Foundation, correspondente a uma média de IMC igual ao percentil 48,7.(17) A média de VEF1 encontrada foi equivalente à classificação de doença pulmonar leve, semelhante à média de VEF1 nos EUA (76,3%); a mediana de diagnóstico também foi semelhante.(17) A análise dos parâmetros nutricionais, comparados ao desfecho VEF1 < 80%, demonstrou que os índices de IMC, estatura e %RDA

apresentaram valores inferiores na presente amostra. Pacientes com VEF1 > 80% apresentaram concomitantemente valores médios de percentil de IMC e de estatura acima do percentil 50; entretanto, pacientes com VEF1 < 80% tiveram médias de percentil de IMC próximas ao ponto de corte de risco nutricional para pacientes com FC (IMC < percentil 25). Chaves et al. demonstraram que o IMC e a DCT apresentaram uma associação estatisticamente significativa com o grau de acometimento pulmonar (VEF1 < 70%).(18) Em relação à ingestão alimentar, pacientes com VEF1 < 80% apresentaram ingestão alimentar J Bras Pneumol. 2012;38(4):470-476

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Tabela 3 - Modelo final de associação entre preditores o desfecho.a Preditores IMC < percentil 50 RDA < 120% Colonização por MRSA

regressão de Poisson da nutricionais e clínicos e RP 4,43 1,81 2,54

IC95% 1,58-12,41 0,95-3,45 1,43-4,53

RP: razão de prevalência; IMC: índice de massa corpórea; RDA: recommended dietary allowance; e MRSA: methicillinresistant Staphylococcus aureus. aModelo ajustado para idade, albumina, percentil estatura/idade, circunferência muscular do braço < percentil 25 e dobra cutânea tricipital < percentil 25.

menor que a recomendação para pacientes com FC, diferentemente dos pacientes com melhores parâmetros de função pulmonar, que conseguiram atingir a recomendação nutricional proposta para esse grupo. Simon et al.(19) demonstraram que 51,7% dos pacientes com FC atingiram a recomendação de 120% da RDA e que aqueles pacientes apresentavam mediana de IMC no percentil 56, enquanto os pacientes abaixo dessa recomendação mantinham essa mediana igual a 34,9. Outro estudo que avaliou a ingestão alimentar em um grupo de pacientes de 6-9 anos com FC encontrou uma mediana de ingestão calórica de 115% da RDA, e somente 39% atingiram a recomendação calórica.(20) No presente estudo, pacientes com menor média de idade apresentaram função pulmonar preservada (VEF1 > 80%), concordando com o descrito na literatura, que indica uma queda de VEF1 especialmente a partir da adolescência.

(10,17) Döring et al.(21) descreveram uma redução progressiva da função pulmonar nos pacientes com FC, com uma taxa estimada de 1-2% por ano; no entanto, é evidente que essa taxa pode variar de acordo com a frequência e a gravidade das exacerbações pulmonares.

O nível de albumina foi significativamente diferente no grupo de pacientes com VEF1 < 80%, apesar de encontrar-se dentro da normalidade. A albumina é um potente antioxidante que pode ser essencial na manutenção da glutationa pulmonar(22,23) e tem sido relacionada com a gravidade da doença pulmonar, com consequente pior prognóstico em pacientes com FC.(24,25) A análise da composição corporal nesse grupo demonstrou que pacientes com piores parâmetros de função pulmonar apresentaram concomitantemente uma maior prevalência de massa muscular e de gordura abaixo do percentil J Bras Pneumol. 2012;38(4):470-476

25. Pedreira et al.(26) encontraram uma associação positiva da massa magra com VEF1 em pacientes de 7 a 17 anos de idade com FC. O indicador de estado nutricional utilizado no modelo final, IMC < percentil 50, mostrou-se um forte preditor da função pulmonar em pacientes com FC, ou seja, esses pacientes apresentaram uma prevalência de VEF1 < 80% quase cinco vezes maior do que aqueles com IMC > percentil 50. Stallings et al.(10) mostraram que valores de VEF1 próximos ou superiores a 80% estavam associados diretamente com IMC ≥ percentil 50.

O desfecho do presente estudo, entretanto, não é explicado unicamente pelo comprometimento do estado nutricional. A ingestão alimentar e a colonização bacteriana são outros fatores que também interferem no desfecho. Na análise de regressão de Poisson com variância robusta, ajustada para a idade, percentil de IMC, nível de albumina, percentil E/I, CMB < percentil 25, DCT < percentil 25 e colonização por MRSA, a ingestão calórica abaixo de 120% da RDA apresentou uma associação limítrofe para predizer a piora da função pulmonar, devido ao baixo poder da amostra. Por outro lado, a presença de colonização por MRSA se mostrou fortemente associada com o desfecho estudado.

Dasenbrook et al.(27) observaram uma associação entre a colonização por MRSA em pacientes com FC e a piora da sobrevida. Pacientes com MRSA apresentaram 27,7 mortes por 1.000 pacientes/ ano, enquanto os não colonizados apresentaram 18,3 mortes por 1.000 pacientes/ano. A proporção de risco atribuído de mortalidade associada com MRSA foi de 34%.

As limitações do presente estudo estão relacionadas ao caráter de delineamento transversal, que não permite o estabelecimento de relação causal, ou seja, a associação entre os fatores em estudo e VEF1 < 80% pode estar sujeita à causalidade reversa. A adequação do consumo calórico em relação ao desfecho não foi significativa por falta de poder do estudo.

Nesse caso, seria necessário um mínimo de 100 pacientes em cada categoria de adequação à RDA para encontrarmos uma associação com o desfecho. A amostra do presente estudo só possibilita um poder de 28% para mensurar essa associação. No entanto, a relevância do presente estudo deve-se ao fato de que dados do Brasil corroboraram os achados da literatura internacional em pacientes com FC e pelo fato de reforçar a

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importância da assistência nutricional efetiva e da prevenção da colonização por MRSA. O presente estudo permite concluir que o IMC acima do percentil 50, aliado à ausência de colonização por MRSA, está associado com melhor função pulmonar em pacientes com FC.

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Forte GC, Pereira JS, Drehmer M, Simon MISS

Sobre os autores Gabriele Carra Forte

Pós-Graduanda. Programa de Pós-Graduação em Ciêncas Pneumológicas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Juliane Silva Pereira

Nutricionista. Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Michele Drehmer

Professora Adjunta. Departamento de Medicina Social, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Miriam Isabel Souza dos Santos Simon

Nutricionista. Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(4):470-476

Original Article Manual hyperinflation combined with expiratory rib cage compression for reduction of length of ICU stay in critically ill patients on mechanical ventilation*,** Hiperinsuflação manual combinada com compressão torácica expiratória para redução do período de internação em UTI em pacientes críticos sob ventilação mecânica

Juliana Savini Wey Berti, Elisiane Tonon, Carlos Fernando Ronchi, Heloisa Wey Berti, Laércio Martins de Stefano, Ana Lúcia Gut, Carlos Roberto Padovani, Ana Lucia Anjos Ferreira

Abstract Objective: Although manual hyperinflation (MH) is widely used for pulmonary secretion clearance, there is no evidence to support its routine use in clinical practice. Our objective was to evaluate the effect that MH combined with expiratory rib cage compression (ERCC) has on the length of ICU stay and duration of mechanical ventilation (MV). Methods: This was a prospective randomized controlled clinical trial involving ICU patients on MV at a tertiary care teaching hospital between January of 2004 and January of 2005. Among the 49 patients who met the study criteria, 24 and 25 were randomly assigned to the respiratory physiotherapy (RP) and control groups, respectively. Of those same patients, 6 and 8, respectively, were later withdrawn from the study. During the 5-day observation period, the RP patients received MH combined with ERCC, whereas the control patients received standard nursing care. Results: The two groups were similar in terms of the baseline characteristics.

The intervention had a positive effect on the duration of MV, as well as on the ICU discharge rate and Murray score. There were significant differences between the control and RP groups regarding the weaning success rate on days 2 (0.0% vs. 37.5%), 3 (0.0% vs. 37.5%), 4 (5.3% vs. 37.5%), and 5 (15.9% vs. 37.5%), as well as regarding the ICU discharge rate on days 3 (0% vs. 25%), 4 (0% vs. 31%), and 5 (0% vs. 31%). In the RP group, there was a significant improvement in the Murray score on day 5. Conclusions: Our results show that the use of MH combined with ERCC for 5 days accelerated the weaning process and ICU discharge.

Keywords: Physical therapy modalities; Ventilator weaning; Length of stay.

Resumo Objetivo: Embora a hiperinsuflação manual (HM) seja largamente usada para a remoção de secreções pulmonares, não há evidências para sua recomendação como rotina na prática clínica. O objetivo do estudo foi avaliar o efeito da HM combinada com compressão torácica expiratória (CTE) na duração de internação em UTI e no tempo de ventilação mecânica (VM) em pacientes sob VM. Métodos: Ensaio clínico prospectivo, randomizado e controlado com pacientes de UTI sob VM em um hospital acadêmico terciário entre janeiro de 2004 e janeiro de 2005. Dentre os 49 pacientes que preencheram os critérios do estudo, 24 e 25 foram randomicamente alocados nos grupos fisioterapia respiratória (FR) e controle, respectivamente, sendo que 6 e 8 foram retirados do estudo. Durante o período de observação de 5 dias, os pacientes do grupo FR receberam HM combinada com CTE, enquanto os controles receberam o tratamento padrão de enfermagem. Resultados: Os dois grupos apresentaram características basais semelhantes. A intervenção teve efeito positivo na duração de VM, alta da UTI e escore de Murray. Houve diferenças significativas entre os grupos controle e FR em relação à taxa de sucesso no desmame nos dias 2 (0,0% vs. 37,5%), 3 (0,0% vs. 37,5%), 4 (5,3 vs. 37,5%) e 5 (15,9% vs. 37,5%), assim como à taxa de alta da UTI nos dias 3 (0% vs. 25%), 4 (0% vs. 31%) e 5 (0% vs. 31%). No grupo FR, houve uma melhora significante no escore de Murray no dia 5. Conclusões: Nossos resultados mostraram que o uso combinado de HM e CTE por 5 dias acelerou o processo de desmame e de alta da UTI. Descritores: Modalidades de fisioterapia; Desmame do respirador; Tempo de internação. * Study carried out at the Botucatu Hospital das Clínicas, Botucatu School of Medicine, São Paulo State University, Botucatu, Brazil.

Correspondence to: Carlos Fernando Ronchi. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho, CEP 18618-970, Botucatu, SP, Brasil.

Tel. 55 14 3880-1171; Fax: 55 14 3882-2238. E-mail: fernando.ronchi@yahoo.com.br Financial support: This study received financial support from the Fundação para o Desenvolvimento da Universidade Estadual Paulista (FUNDUNESP, Foundation for the Development of the São Paulo State University, Process no. 884/03-DFP) and the Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES, Office for the Advancement of Higher Education).

Submitted: 3 November 2011. Accepted, after review: 10 May 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Berti JSW, Tonon E, Ronchi CF, Berti HW, Stefano LM, Gut AL et al.

Introduction Mechanical ventilation (MV) and the consequent pulmonary secretion retention(1) are major risk factors associated with prolonged ICU stay and mortality in critically ill patients. Certain strategies, such as chest physiotherapy, can improve secretion clearance and prevent pulmonary complications,(2) therefore potentially reducing the length of ICU stay. Early ICU discharge is particularly relevant in public hospitals in developing countries, where there are financial restraints.

Various respiratory physiotherapy techniques, such as mobilization, manual hyperinflation (MH), percussion, and vibrations, are used in patients on MV. It has been shown that the use of respiratory physiotherapy techniques can reduce pulmonary secretion retention,(1,3) as well as improving dynamic compliance(4) and static compliance.(5,6) One of a number of respiratory physiotherapy techniques, MH is commonly used by physiotherapists in patients receiving MV.(5) Originally called “bag squeezing”, MH consists of a series of deep breaths with a three-second inspiratory pause combined with expiratory rib cage compression (ERCC) and suctioning.(7) Although MH has been shown to have a positive effect on airway secretion clearance,(2,5,8) atelectasis,(8) and alveolar recruitment,(7,9) there is moderate evidence that MH has a short-lived beneficial effect on respiratory function.(10) The absence of more convincing evidence might be due to the lack of studies evaluating the effectiveness of MH in terms of the abovementioned variables(2,11,12) or to inconsistent definitions of MH across studies.

Procedures either including or excluding the ERCC step are equally referred to as MH. In fact, some studies(5,9,13) do not clearly state whether the ERCC step was included in the MH procedure.

Although chest physiotherapy plays an important role in the multidisciplinary approach to patients in most ICUs, there is very limited or no evidence that chest physiotherapy facilitates weaning from MV, reduces the length of ICU stay, and reduces mortality.(10) There is only one study examining the effectiveness of MH (without the ERCC step) and taking those variables into consideration.(11) Because there is a lack of evidence to support the use of MH in clinical practice, we aimed to investigate whether MH, combined with ERCC after percussion and applied twice a day for five days, could shorten the length of ICU stay and the duration of MV in patients on MV. J Bras Pneumol. 2012;38(4):477-486

Other outcomes assessed included the extent of lung damage and disease severity.

Methods This was a prospective randomized controlled clinical trial conducted between January of 2004 and January of 2005 and involving patients admitted to the 9-bed ICU of the emergency room (ER) of a 450-bed tertiary care teaching hospital. The study project was approved by the local research ethics committee (Protocol no. 448/2002).

All of the patients or their legal guardians gave written informed consent, in compliance with the Helsinki Declaration. Consecutive adult patients in the ER were eligible for inclusion in the study if they had been endotracheally intubated and mechanically ventilated for 24-72 h.

Exclusion criteria were as follows: age < 18 years; length of ICU/ER stay ≤ 24 h; referral to another ICU; positive end-expiratory pressure (PEEP) > 8 cmH2O; severe asthma; ARDS; invasive bronchoscopic procedure; pneumothorax or a history of pneumothorax; chest tube drainage; chest trauma; brain swelling, raised intracranial pressure, or the potential to develop pathologically raised intracranial pressure; unstable cardiovascular status (defined as systolic blood pressure < 100 mmHg or > 180 mmHg, mean arterial pressure < 70 mmHg or > 110 mmHg, or HR < 70 bpm or > 120 bpm) on inotropic support; obesity; spinal cord injury; and do-notresuscitate status.

All of the patients were placed on a mechanical ventilator (Monterey model; Takaoka, São Paulo, Brazil) set to a tidal volume of 7 mL/kg of body weight and assist-control ventilation or synchronized intermittent mandatory ventilation.

All ventilatory parameters were routinely audited and adjusted as needed (FiO2, tidal volume, and PEEP). The patients who were successfully discharged from the ER/ICU were followed until postadmission day 30.

The patients were randomly assigned either to the usual treatment (control) group or to the respiratory physiotherapy (RP) group. The randomization process was performed daily for 13 consecutive months by means of a computer-generated random sequence. Allocation concealment was successful. The physicians who treated the patients had no influence on patient eligibility or allocation. The participants

Manual hyperinflation combined with expiratory rib cage compression for reduction of length of ICU stay in critically ill patients on mechanical ventilation

were analyzed in the groups to which they were randomly assigned.

The patients assigned to the control group received standard nursing care, which consisted of positioning (i.e., changing the body position every two hours throughout the day) and airway suctioning. Airway suctioning included disconnecting the patient from the ventilator, followed by tracheal instillation of 1 mL of saline solution,(13,14) four sets of six cycles being performed with a manual resuscitation bag (Adult Lifesaver Manual Resuscitator; Hudson RCI, Temecula, CA, USA) in order to ventilate patients with 100% oxygen (flow rate = 15 L/min) and airway suctioning being performed for 15 s in order to remove secretions. This procedure was performed six times a day. The patients assigned to the RP group received the same treatment as did those in the control group, although they did so only four times a day. They also received respiratory physiotherapy twice a day, i.e., percussion in alternate side-lying positions (10 min each), followed by MH combined with ERCC. Initially, percussion was performed manually by clapping the chest wall, the head of the bed being in a horizontal position. The patients were returned to the supine position and received 1 mL of saline solution (via the endotracheal tube), MH being subsequently performed. The first step of MH consisted of a three-second pause at the end of the inspiratory phase,(11) followed by a quick release; as soon as the expiratory phase started, ERCC was manually applied (without vibration) to both hemithoraces. This step consisted of four sets of six MH breaths combined with six ERCC maneuvers (using the palms of both hands toward the sternum).(7) The MH technique involved disconnecting the patients from the ventilator and was performed with a 2.0-L reusable manual resuscitation bag (Hudson RCI) connected to a flow of 100% oxygen at 15 L/min (calibrated with an oxygen analyzer). In order to maximize lung volume, a pressure manometer (Child Lifesaver Manual Resuscitator; Hudson RCI) was connected to the manual resuscitation bag, and each inflation was delivered to a peak airway pressure of 40 cmH2O.(5,11,15) Finally, tracheal suctioning was applied for 15 s after each set of MH breaths. Exhaled and inhaled tidal volumes were not measured. Percussion and ERCC were performed by a physiotherapist, whereas MH and suctioning were performed by a nurse. The

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same nurse and the same physiotherapist, who were not blinded to the intervention allocation, performed the maneuvers in all of the patients in the RP group.

The study was conducted during the routine treatment of other patients in the ER/ICU, where the enrolled patients were followed for 5 days. No adverse events occurred during or after each physiotherapy intervention in any of the participants. No hemodynamic, respiratory, or neurological changes were observed during the observation period. Weaning from MV was initiated after the patients had achieved general, hemodynamic, neurological, and respiratory stability (temperature < 38°C; pH < 7.6 or > 7.3; mean arterial pressure > 70 mmHg or < 110 mmHg; no hemodynamic support; HR > 70 bpm or < 130 bpm; Glasgow coma scale score > 8; PaO2/FiO2 > 200; and RR < 25 breaths/min). The weaning process involved the use of a T-piece with an FiO2 ≤ 50%. It started with 15 min/h, and the frequency was increased until patients had been completely weaned from MV on the basis of their hemodynamic, neurological, and respiratory status. The respiratory physiotherapy interventions were monitored by SpO2, HR, and electrocardiography immediately before, during, and after each intervention.

After all of the patients had been weaned from MV and disconnected from the endotracheal tube, they received respiratory physiotherapy consisting of percussion followed by airway clearance—either by coughing (if the patient was able to) or by suctioning—until the fifth day of treatment.

The patients who were excluded or withdrawn from the study received standard nursing care, which consisted of positioning (i.e., changing the body position every two hours throughout the day) and airway suctioning.

The outcome measures were assessed daily by the same physiotherapist. The patients were evaluated in the supine position, in which ventilatory parameters, SaO2, arterial blood pressure, temperature, HR, pulmonary auscultation findings, chest expansion, and chest X-ray findings were recorded.

The primary outcome measures were ICU/ER discharge and weaning success. Endpoints related to ICU/ER discharge and weaning success were assessed daily throughout the 5-day observation period. Secondary outcome measures included J Bras Pneumol. 2012;38(4):477-486

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30-day mortality, Murray score,(16) Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score, and Charlson comorbidity index (CCI).(18) The Murray score (weight range, 0 to > 2.5) is used in order to characterize the presence and extent of lung damage(16) and was calculated on the first and fifth days of observation. Although APACHE II is a conventional clinical model to predict mortality in ICU patients,(17) it incorporates fewer comorbid conditions than does the CCI. The APACHE II score was calculated on the first and fifth days of observation. The CCI(18) is a comorbidity index that predicts the prognosis of critically ill patients(19) and was calculated with the original method and weights (weight range, 1-6) for 18 comorbid conditions plus the age of the patient. Each decade over 40 years of age adds one point to the score.(18) A power calculation performed a priori indicated that 19 patients per group would provide a power of 80% with a type I error of 0.05 to detect a difference of 45% as the minimum significant difference between the groups in terms success rates.(20) Success was defined as weaning from MV or ICU/ER discharge over the 5-day observation period. The results are expressed as medians and interquartile ranges.

The significance of the differences between the groups regarding baseline characteristics was determined by the Mann-Whitney U test (age and CCI), the Goodman test (gender, diagnosis, and ventilatory parameters), or ANOVA (APACHE II and Murray scores). For the evaluation of the effect of the 5-day treatment on the APACHE II and Murray scores, a nonparametric repeated measures ANOVA was used in order to compare the differences between two time points (days 1 and 5) in the same group and between the two groups on the same day.(21) The discharge and weaning success rates were also analyzed every day during the observation period by means of the Goodman test. The Goodman test was also used in order to compare proportional differences between the groups regarding 30-day mortality.

(22) The normality of the data was tested with the Kolmogorov-Smirnov test. Statistical significance was set at p < 0.05.

Results Of the 472 enrolled patients, 397 (84%) were hospitalized for respiratory failure, and 235 were intubated and kept on MV. Of the 235 patients, J Bras Pneumol. 2012;38(4):477-486

186 were excluded on the basis of the study criteria. Of the 49 remaining patients, 24 and 25 were randomly assigned to the RP and control groups, respectively. During the study period, 6 and 8 patients in the RP and control groups, respectively, were withdrawn from the study for several reasons, 16 and 19 patients having therefore completed the study in their respective groups (Figure 1).

The use of MV was based on two or more indications in 15 (79%) and 12 (75%) of the patients in the control and RP groups, respectively, and pulmonary disease associated with another event (or disease) was found in 10 (53%) and 11 (69%) of the patients (Table 1).

There were no significant differences between the groups regarding age, gender, Murray score, APACHE II score, and CCI. As for MV parameters, no significant differences were found between the RP and control groups regarding the need for synchronized intermittent mandatory ventilation (21% vs. 50%) or PEEP ≤ 5 cmH2O (89% vs.

94%). However, the use of FiO2 < 50% was more common in the RP group than in the control group (88% vs. 58%; Table 2).

The duration of MV was shorter in the RP group than in the control group from day 2 on, when 37.5% of the RP patients had already been weaned and disconnected from the endotracheal tube. Statistical analyses identified differences between the groups on days 2 and 3 (p < 0.01 for both), as well as on days 4 and 5 (p < 0.05 for both). Similarly, the length of ICU stay was shorter in the RP group than in the control group from day 3 on, when 25% of the RP individuals (p < 0.05) had already been discharged from the ICU. This proportion increased to 31% on days 4 and 5 (p < 0.01). It must be emphasized that none of the patients in the control group were discharged from the ICU before day 5.

After the removal of the endotracheal tube, all of the patients were submitted to FiO2 ≤ 30% via a Venturi mask. In either group, none of the patients needed reintubation. Chest physiotherapy had no effect on the evolution of APACHE II scores. Murray scores were lower on day 5 than on day 1 in both groups, the scores on day 5 being significantly lower in the RP group than in the control group (p < 0.01; Table 3). Between days 1 and 5, there were no deaths in either group.

There was no significant difference between the

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Figure 1 - Flowchart of patient inclusion. PEEP: positive end-expiratory pressure.

control and RP groups regarding the 30-day mortality rate (26% vs. 19%).

Discussion The present randomized controlled trial showed that the use of simple techniques, performed twice a day for 5 days, improved weaning from MV, as well as reducing the duration of ICU stay and the extent of lung injury in ICU patients.

We used a combination of percussion, clearance, MH (combined with ERCC), and suctioning, the technique being performed twice a day. Few studies(4,23) have examined the effect of percussion on intubated patients, having shown improvement(4) or no significant pulmonary function changes.

(23) However, uncontrolled studies have reported that percussion is ineffective.(23) Although MH is widely used in order to remove pulmonary secretions and treat atelectasis,(24) there is no evidence to support its routine use in clinical

practice.(10) This lack of evidence is due, in part, to the scarcity of studies(2,11,12) examining the clinical relevance and efficacy of MH and to the maneuver itself. Procedures either including or excluding the ERCC step are equally referred to as MH. In addition, some studies(5,9,13) do not clearly state whether the ERCC step was included in the MH procedure. We included the ERCC step because we decided to use the maneuver as it was originally described(7) and because the ERCC step has proven effective in improving secretion clearance,(4,25) alveolar recruitment,(7) atelectasis,(25) and alveolar ventilation.(26) To our knowledge, the only study in which MH was reported to have a positive effect on weaning from MV, length of ICU stay, and mortality in patients on MV was a study by Ntoumenopoulos et al.,(11) who conducted a similar study using postural drainage, MH (without ERCC), and suctioning twice a day throughout the ICU stay of the patients. No J Bras Pneumol. 2012;38(4):477-486

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Table 1 - Characteristics of the patients included in the groups studied.

Control group RP group ID/age, years/gender Diagnosis ID/age, years/gender Diagnosis 1/53/M pp-BT 1/36/M pp-BT 2/54/M CIS 2/61/M pp-TCE; pneumonia 3/67/M Septic shock; pneumonia 3/24/M pp-TCE; pneumonia 4/19/M Head trauma 4/67/M Pneumonia 5/50/M pp-CIS 5/56/F Pesticide intoxication 6/55/M pp-SAH 6/59/F Head trauma; septic shock; pneumonia 7/66/M CIS 7/44/F pp-CAC; pneumonia 8/56/F CPE; pneumonia 8/72/M Status epilepticus; pneumonia 9/80/F Septic shock; pneumonia 9/61/M Status epilepticus; pneumonia 10/83/F Pulmonary embolism; 10/71/M Cardiac arrest; pneumonia digitalis intoxication 11/49/M pp-GI 11/63/M pp-CIS; pneumonia 12/78/F Septic shock; pneumonia 12/66/M pp-CIS; pneumonia 13/58/F Cardiogenic shock; pneumonia 13/73/M Head trauma; pneumonia 14/44/M CIS; pneumonia 14/48/F pp-GI; CPE; pneumonia 15/47/M pp-CIS; pneumonia 15/70/F Pneumonia 16/23/M pp-TCE; pneumonia 16/58/F Pneumonia 17/73/M CPE 18/46/F CPE; pneumonia 19/52/M pp-TCE RP: respiratory physiotherapy; ID: patient identification; M: male; F: female; pp: postoperative period; BT: brain tumor; CIS: cerebral ischemic stroke; TCE: traumatic cerebral edema; SAH: subarachnoid hemorrhage; CAC: cerebral aneurysm clipping; CPE: cardiogenic pulmonary edema; and GI: gastrointestinal surgery.

Table 2 - Baseline demographic characteristics of the participants in the groups studied.

Group Variables RP Control Age, yearsa 58.06 ± 13.81 55.42 ± 16.99 63/37 68/32 Gender, M/Fb 69 53 Comorbidityb a 15.81 ± 4.29 17.21 ± 7.47 APACHE II score 2.75 ± 2.57 2.32 ± 2.03 CCIa 1.04 ± 0.44 1.04 ± 0.48 Murray scorea 50 21 SIMV modeb 94 89 PEEP ≤ 5 cmH2Ob 88 58 FiO2 < 50%b

p > 0.05* > 0.05** > 0.05** > 0.05* > 0.05* > 0.05* > 0.05** > 0.05** < 0.01**

RP: respiratory physiotherapy group; M: male; F: female; Comorbidity: pulmonary disease (pneumonia, pulmonary embolism, or cardiogenic pulmonary edema) associated with another disease or event; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; CCI: Charlson comorbidity index; SIMV: synchronized intermittent mandatory ventilation; and PEEP: positive end-expiratory pressure. aValues expressed as mean ± SD. bValues expressed as % of patients. *Student’s t-test. **Goodman test.

significant differences were found between the control and study groups regarding the length of ICU stay (6.8 days vs. 7.4 days), duration of MV (5.2 days vs. 6.1 days), or ICU mortality (0% for both) in trauma patients.(11) The replacement of MH by a vibration step did not improve those variables in a nonrandomized study involving

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patients with ventilator-associated pneumonia.

(2) Although those studies(2,11) did not compare the techniques in the same population, their results indicate that neither MH nor vibration was effective in patients on MV when individually applied. In a previous study involving patients in whom MH was used in combination with

C (n = 19) 1 (5.3)* 0 (0.0)**

5 RP C (n = 16) (n = 19) 6 (37.5) 3 (15.9)* 5 (31.0) 0 (0.0)** 0.00 [0.00-0.00] 1.00 [1.00-1.00]**** 16 [8-21] 16 [11-21]

disease severity scores.

RP: respiratory physiotherapy group; C: control group; and APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II. aValues expressed as n (%) of patients. The Goodman test was used in order to compare the differences between the groups on the same day (*p < 0.05; **p < 0.01). bValues expressed as median [interquartile range]. Nonparametric repeated measures ANOVA was used in order to compare the differences between days 1 and 5 in the same group (***p = 0.01; *p < 0.05) and the differences between the groups on the same day (****p = 0.01).

Table 3 - Effect of the 5-day respiratory physiotherapy on weaning from mechanical ventilation, ICU discharge, and Day 1 2 3 4 Variable RP C RP C RP C RP (n = 16) (n = 19) (n = 16) (n = 19) (n = 16) (n = 19) (n = 16) Weaninga 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (37.5) 0 (0.0)** 6 (37.5) 0 (0.0)** 6 (37.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (25.0) 0 (0.0)* 5 (31.0) Dischargea 1.00 [0.75-1.25]*** 1.25 [1.00-1.50]* Murray scoreb 17 [14-18] 16 [12-20] APACHE II scoreb

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several respiratory physiotherapy techniques, including ERCC,(12) the length of ICU stay and the duration of MV were similar in the study and control groups. However, the proportion of smokers and that of patients with higher disease severity index scores were higher in the study group than in the control group, which might have interfered with the results. Using a different hyperinflation technique (i.e., ventilatorinduced hyperinflation), a recent study showed an improvement in secretion clearance and static compliance of the respiratory system in patients on pressure support ventilation.(27) In the RP group, the improvement in lung injury, as measured by the Murray score, was not followed by an improvement in disease severity, as measured by the APACHE II score.

Although previous studies have employed the Murray score(28) and the APACHE II(2,3,29) score, the effect of respiratory physiotherapy interventions on those indexes was not evaluated, further comparisons being therefore impossible. The present study showed that although the Murray scores improved in both groups, the proportion of patients who were successfully weaned from MV and discharged from the ICU on day 5 was higher in the RP group than in the control group (37.5% vs. 15.9% and 31% vs. 0%, respectively).

One cohort study of comorbidities in the ICU found that the mortality rate was lower in study group patients with a CCI of 2 than in control group patients with the same CCI (12.5% vs.

26.0%), although there was no difference between the two groups regarding 30-day mortality.(19) The randomization process allowed the formation of homogeneous groups regarding most of the baseline characteristics, including age,(30) gender,(1,5,25) and diagnosis.(1,25) In our study, these characteristics represent the common profile of general ICU patients. The median baseline CCI (2 in both groups) and APACHE II scores (16 and 17 in the control and RP groups, respectively) found in the present study were consistent with those reported in previous studies of critically ill patients.(2,29,30) However, the baseline Murray scores (1.25 and 1.00 in the control and RP groups, respectively) were lower in the present study than in another study of patients on MV.(28) Our study has some limitations, such as the small sample size. Although the number of patients in the present study was small, our data showed that the power of the study was 0.8, J Bras Pneumol. 2012;38(4):477-486

the effect size for ICU discharge or successful weaning from MV being greater than 0.45.

Another limitation is that the study was not blind. The interventions were performed by the only physiotherapist available. Therefore, it was impossible to conduct a blind study.

In summary, the present study demonstrated that the use of MH in combination with ERCC in patients on MV accelerates the weaning process, as well as reducing the extent of lung injury and the length of ICU stay. Further studies evaluating the effectiveness of chest physiotherapy in ICU patients on MV can provide additional evidence.

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Berti JSW, Tonon E, Ronchi CF, Berti HW, Stefano LM, Gut AL et al.

About the authors Juliana Savini Wey Berti

Physiotherapist. Botucatu Hospital das Clínicas, Botucatu School of Medicine, São Paulo State University, Botucatu, Brazil.

Elisiane Tonon

Physiotherapist. Botucatu Hospital das Clínicas, Botucatu School of Medicine, São Paulo State University, Botucatu, Brazil.

Carlos Fernando Ronchi

Physiotherapist. Intensive Care Unit, Botucatu Hospital das Clínicas, Botucatu School of Medicine, São Paulo State University, Botucatu, Brazil.

Heloisa Wey Berti

Assistant Professor. Department of Nursing, Botucatu School of Medicine, São Paulo State University, Botucatu, Brazil.

Laércio Martins de Stefano

Assistant Professor. Department of Internal Medicine, Botucatu School of Medicine, São Paulo State University, Botucatu, Brazil.

Ana Lúcia Gut

Assistant Professor. Department of Internal Medicine, Botucatu School of Medicine, São Paulo State University, Botucatu, Brazil.

Carlos Roberto Padovani

Full Professor. Department of Biostatistics, Institute of Biosciences, São Paulo State University, Botucatu, Brazil.

Ana Lucia Anjos Ferreira

Associate Professor. Department of Internal Medicine, Botucatu School of Medicine, São Paulo State University, Botucatu, Brazil.

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Original Article Clinical and pathological factors influencing the survival of breast cancer patients with malignant pleural effusion*,** Fatores clínicos e anatomopatológicos que influenciam a sobrevida de pacientes com câncer de mama e derrame pleural neoplásico

Giovana Tavares dos Santos, João Carlos Prolla, Natália Dressler Camillo, Lisiane Silveira Zavalhia, Alana Durayski Ranzi, Claudia Giuliano Bica

Abstract Objective: The objective of this study was to identify the clinical and pathological factors that can influence the prognosis of breast cancer patients with clinical symptoms of malignant pleural effusion. Methods: This was a clinical cohort study, in which we analyzed the medical charts of patients diagnosed with malignant pleural effusion between 2006 and 2010. By examining the charts, we identified the female patients with a history of breast cancer. For those patients, we collected pathology data related to the primary tumor and cytopathology data related to the pleural metastasis. Results: We evaluated 145 patients, 87 (60%) of whom had tested positive for malignant cells in the pleural fluid. Ductal histology was observed in 119 (82%). The triple-negative breast cancer phenotype was seen in 25 cases (17%). Those patients had the worst prognosis (with a sharp decline in the survival curve), and 20 of the 25 (80%) died during the follow-up period (through June of 2011). The mean survival after the identification of malignant pleural effusion was 6 months. Conclusions: In patients with triple-negative breast cancer who test positive for malignant cells in the pleural fluid, the prognosis is poor and survival is reduced.

Keywords: Pleural effusion, malignant/mortality; Breast neoplasms/mortality; Breast neoplasms/genetics.

Resumo Objetivo: O objetivo deste estudo foi identificar os fatores clínicos e anatomopatológicos que possam influenciar o prognóstico de pacientes com câncer de mama e sintomas clínicos de derrame pleural neoplásico. Métodos: Trata-se de um estudo clínico de coorte, no qual foram analisados os prontuários médicos de pacientes que receberam diagnóstico de derrame pleural neoplásico entre 2006 e 2010. Por meio da análise dos prontuários, identificamos as pacientes com história de câncer de mama. Para essas pacientes, coletamos dados anatomopatológicos relacionados ao tumor primário e dados citopatológicos relacionados à metástase pleural. Resultados: Das 145 pacientes avaliadas, 87 (60%) apresentaram, no exame citológico, resultado positivo para células neoplásicas no líquido pleural; além disso, 119 (82%) apresentaram tipo histológico ductal. O fenótipo triplo-negativo foi observado em 25 pacientes (17%), as quais apresentaram o pior prognóstico, com queda acentuada na curva de sobrevida. Das 25 pacientes, 20 (80%) evoluíram a óbito durante o período de seguimento (até junho de 2011).

A sobrevida média após a identificação de derrame pleural neoplásico foi de 6 meses. Conclusões: Em pacientes com câncer de mama triplo-negativo e exame citológico com resultado positivo para células neoplásicas no líquido pleural, o prognóstico é ruim e a sobrevida é menor.

Descritores: Derrame pleural maligno/mortalidade; Neoplasias da mama/mortalidade; Neoplasias da mama/ genética.

* Study conducted at the Federal University of Health Sciences of Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Correspondence to: Giovana Tavares dos Santos. Departamento de Patologia, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Rua Sarmento Leite, 245, Sala 304, CEP 90050-170, Porto Alegre, RS, Brasil.

Tel. 55 51 3303-8760. E-mail: giovanat@ufcspa.edu.br Financial support: This study received financial support in the form of grants: Giovana Tavares dos Santos is the recipient of a Graduate Support Program grant from the Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES, Office for the Advancement of Higher Education); and Natália Dressler Camillo is the recipient of a Young Investigator Program grant from the Fundação de Amparo à Pesquisa do Rio Grande do Sul (FAPERGS, Foundation for the Support of Research in the state of Rio Grande do Sul).

Submitted: 23 February 2012. Accepted, after review: 13 June 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Introduction In recent decades, the incidence of breast cancer has increased worldwide. This is probably due to improvements in screening and diagnosis, as well as to changes in the lifestyle and habits of women, including, for instance, reproductive behavior.(1,2) In Brazil, the number of new cases breast cancer is estimated at 52,689 for 2012.

In the state of Rio Grande do Sul, the crude incidence of primary breast cancer is 81.97/100,000 population, making it the Brazilian state with the second highest incidence of breast cancer.(3) Breast cancer is considered a public health problem because of its high incidence, morbidity, and mortality, as well as the high cost of treatment.

In 2008, the total number of breast cancer deaths in Brazil was 12,098, women accounting for 11,969 of those deaths.(4) Many breast cancer patients have complications triggered by distant metastases, which primarily affect the brain, lungs, liver, and bones.(5) In this context, the lack of concrete data about breast cancer metastases is a concern.(2) However, studies have shown that 20-80% of patients with primary breast tumor will develop metastatic disease, the proportion varying depending on the biology of the tumor, the stage at diagnosis, and the subsequent treatment.(2,6) The incidence of lung metastases in breast cancer patients with a primary tumor depends on the stage at diagnosis; when the diagnosis is made at an early stage, the probability of pulmonary metastases is lower.(7) In breast cancer patients, pleural and pericardial effusions are common and, when present, occur frequently over the course of the disease.(8,9) Such pulmonary metastases have been associated with a poor prognosis.(10,11) Because the lungs are common sites of metastatic disease,(12) the identification of malignant cells in the pleural fluid, together with the results of a biopsy of the parietal pleura, can provide evidence that the primary disease has spread or progressed, and such progression has been associated with decreased life expectancy.(13) Therefore, we stress the importance of identifying organ-specific characteristics of metastatic breast cancer, because such data can further the understanding of the natural history of the disease.(5,14) The objective of this study was to identify the clinical and pathological factors that affect the survival of patients with a history of breast J Bras Pneumol. 2012;38(4):487-493

cancer who develop pleural effusion. To that end, we evaluated factors related to the diagnosis, the histological type of the primary tumor, the identification of malignant cells in the pleural fluid, the expression of immunohistochemical markers of breast cancer, and outcomes.

Methods This was a hospital-based, historical cohort study, conducted at the Santa Casa Sisters of Mercy Hospital, a referral hospital located in the city of Porto Alegre, Brazil. We analyzed the medical charts of patients diagnosed with malignant pleural effusion at the hospital between 2006 and 2010. The inclusion criteria were being female, having been diagnosed with pleural effusion, and having a history of breast cancer. Patients diagnosed with a primary tumor at a site other than the breast were excluded, as were those for whom cytology or pathology data were missing from the medical charts.

We investigated the following variables: age at diagnosis of breast cancer; age at diagnosis of malignant pleural effusion; age at death (the primary outcome measure); the histological type of the primary tumor (ductal, lobular, or other); the expression of immunohistochemical markers of breast cancer, including the estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), Ki-67 protein, p53 protein, and c-erbB-2 protein; and the results of the pleural fluid cytology. All of the data were obtained from medical carts or from pathology, cytopathology, and immunohistochemistry reports issued by the hospital laboratory. The results of all laboratory tests had been evaluated by qualified professionals who were experienced in the areas of cytopathology and anatomopathology.

We conducted this study in accordance with Brazilian National Health Council Resolution 196/96, respecting the ethical and legal anonymity and confidentiality of information. The study was approved by the Research Ethics Committees of the Federal University of Health Sciences of Porto Alegre and the Santa Casa Sisters of Mercy Hospital.

Survival time is defined as the interval between the onset or diagnosis of a disease (the starting point of the follow-up period) and death. In the present study, the date on which the cytopathology report showed malignant cells in the pleural fluid was taken as the starting point of follow-up, and the occurrence of death was the primary

Clinical and pathological factors influencing the survival of breast cancer patients with malignant pleural effusion

outcome measure. Patients were followed until June of 2011. Data were censored for patients who were lost to follow-up, as well as for those who were still alive at the end of the follow-up period.

The data were processed with Microsoft Excel 2007 and analyzed with the Statistical Package for the Social Sciences, version 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Survival curves were calculated using the Kaplan-Meier method, and Cox univariate analysis was applied to identify independent factors associated with survival. The log-rank test was used in order to determine whether there were any statistical differences between the distributions of the curves. We used the Student’s t-test to compare the mean values obtained for malignant pleural effusion and Ki-67 protein expression. The level of statistical significance was set at p < 0.05.

Results We identified and evaluated 145 female breast cancer patients who were referred to our hospital for investigation of malignant pleural effusion.

Table 1 shows the main demographic and clinical characteristics of the study sample.

There were some missing data. Five patients were lost to follow-up, and their survival status data was therefore unknown. For another 6 patients, the cytological analysis was unsatisfactory, because there was hemorrhagic material in the pleural fluid. In addition, the immunohistochemical panel applied to the primary tumor comprised only 3 markers in some cases, whereas it comprised 5 markers in others, and, in some cases, there were no immunohistochemical data available.

Therefore, such data were available in only 118 cases for ER and PR; 110 cases for p53 and Ki-67; 112 cases for c-erbB-2; and 105 cases for the triple-negative phenotype.

In the study sample as a whole, the age at diagnosis of the primary tumor ranged from 20 and 90 years. Of the patients with malignant pleural effusion, 21 (24%) had been diagnosed with a primary tumor before 50 years of age (Table 1).

As can be seen in Table 1, the mean age of the patients at each defining event was as follows: 55.8 ± 15.0 years at diagnosis of the primary tumor; 57.3 ± 12.0 years at identification of malignant pleural effusion; and 59.9 ± 14.0 years at death. Among the patients with malignant

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pleural effusion, the mean age at death was 57.8 ± 12.0 years. Therefore, the mean time from the diagnosis of the primary tumor to the identification of malignant pleural effusion was 20 months, and the mean survival after the identification of malignant pleural effusion was 6 months.

On the basis of the histological analysis, the primary tumor was classified as ductal in 119 patients (91%), lobular in 8 (6%), and other in 4 (3%). Of the 119 patients with a ductal tumor, 75 (63%) tested positive for malignant pleural effusion (Table 1).

In the Cox univariate analysis, mortality was not found to be significantly associated with the identification of malignant cells in the pleural fluid, with the histological type of the primary tumor, with the age at diagnosis of the primary tumor, or with Ki-67 expression.

However, the Cox univariate analysis and the Kaplan-Meier curves both revealed a statistically significant association between triple-negative breast cancer and mortality (Table 2 and Figure 1, respectively), the latter showing a strong log-rank test association (p < 0.001), with a hazard ratio of 3.12.

Of the 140 patients for whom the outcome was known, 91 (65%) died. Of the 25 patients with triple-negative breast cancer, 20 (80%) died during the follow-up period.

Figure 1 - Survival curves from pleural metastasis to death, with identification of the triple-negative phenotype.

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Table 1 - Demographic and clinical characteristics of the breast cancer patients studied.

Characteristic n = 145a Mean age, in years, at defining events, mean ± SD All patients 55.8 ± 15.0 Diagnosis of the primary tumor Diagnosis of neoplastic pleural effusion 57.3 ± 12.0 Death 59.9 ± 14.0 Patients with malignant pleural effusion Death 57.8 ± 12.0 Age at diagnosis of the primary tumor among patients with malignant pleural effusion, n (%) ≤50 years 21 (24%) >50 years 66 (76%) Total 87 (100%) Histological type of the primary tumor, n (%) Ductal 119 (91%) Lobular 8 (6%) Other 4 (3%) Total 131 (100%) Expression of tumor markers in the primary tumor, n (%) Estrogen receptor Yes 71 (60%) No 47 (40%) Total 118 (100%) Progesterone receptor Yes 69 (59%) No 49 (41%) Total 118 (100%) C-erb-B2 Yes 41 (37%) No 71 (63%) Total 112 (100%) Ki-67 Yes 96 (87%) No 14 (13%) Total 110(100%) Triple-negative, n (%) Yes 25 (24%) No 80 (76%) Total 105 (100%) Positive cytology for malignant cells in pleural fluid, n (%) Yes 87 (60%) No 51 (35%) Inconclusive 7 (5%) Total 145 (100%) Primary outcome measure (mortality), n (%) Died 91 (65%) Survived 49 (35%) Total 140 (100%) a

Because some data were missing, not all study variables were measured or evaluated in all patients.

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Clinical and pathological factors influencing the survival of breast cancer patients with malignant pleural effusion

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Table 2 - Cox univariate analysis of possible risk factors for mortality in the breast cancer patients studied.

Variables related to the primary tumor p 95% CI Hazard Ratio Histological type 0.528 0.53-3.37 1.345 Patient age at diagnosis 0.123 0.356-1.132 0.635 Ki-67 expression 0.165 0.561-29.73 4.084 Triple-negative phenotype <0.001 1.60-6.08 3.129

Data regarding the expression of Ki-67, an immunohistochemical marker of cell proliferation, were available for 103 patients, 64 (63%) of whom tested positive for Ki-67 expression. The association between Ki-67 expression and the identification of malignant cells in the pleural fluid was found to be statistically significant (p = 0.0041).

The immunohistochemical panel of the primary tumor showed that there was expression of Ki-67, ER, PR, p53, and c-erbB-2 in 87%, 60%, 59%, 38%, and 37% of the patients, respectively, comparable to the 93%, 64%, 56%, 44%, and 35%, respectively, found when we considered only the patients who were diagnosed with malignant pleural effusion. The triple-negative phenotype (characterized by the lack of expression of ER, PR, and c-erbB-2) was identified in 14 (21%) of the 66 such patients for whom data on all three markers were available.

Discussion In the present study, the prognosis was worse for patients with triple-negative breast cancer than for those with other breast cancer phenotypes. This is in agreement with data in the literature, which show that, in such patients, the tumor is more aggressive, the incidence of distant metastases, particularly in visceral organs such as the lung, is higher, and survival is lower.(5,11,15-18) We found that there was a tendency toward a worse prognosis in patients who had been diagnosed with a primary tumor before 50 years of age, perhaps suggesting that diagnosis after the age of 50 is a protective factor. The prognosis for breast cancer is relatively good if it is diagnosed in the early stages.(19) The cumulative median overall five-year survival is approximately 65% in developed countries, 56% in developing countries, and 61% worldwide.(20) Epidemiological studies conducted in Brazil have provided inconsistent data on the five-year survival of breast cancer patients, which ranges from 61% to 87.7%.(21,22)

Such variation might be attributed to the calendar year studied, the region of the country in which the patients were treated, the study methodology, or the population studied.

Fentiman et al.(8) found that the mean interval between the diagnosis of the primary tumor and the presentation of pleural effusion was 41.5 months, and that the mean survival after the presentation of pleural effusion was 15.7 months.

However, van Galen et al.(11) reported a longer mean time from the diagnosis of breast cancer to the detection of pleural effusion (63.6 months) and a shorter mean survival (9.3 months), findings that are in stark contrast with those of our study (20 months and 6 months, respectively).

Studies of the spread of breast cancer have shown that a longer interval free of pleural metastases is an indicator of a worse prognosis,(8,10,11) and this poor prognosis has been associated with factors such as the site of the metastasis and the identification of malignant cells in the pleural fluid(23); the expression of c-erbB-2(21); the triple-negative phenotype(11,15-17); and Ki-67 protein expression, which has been shown to be present in 63% of patients with malignant pleural effusion.(18,24,25) The worst breast cancer survival rates are in developing countries.(26,27) Survival in malignant pleural effusion has also been widely studied.(8,10,11) In the present study, mean survival was shorter than that reported in studies conducted in developed countries, which might be attributable to more aggressive forms of the disease, limited access to appropriate treatment,(21) or even to delayed diagnosis of the primary tumor (i.e., diagnosis at an advanced stage), which could account for the shorter interval free of pleural metastases and for the shorter survival.

According to the literature, the site of metastasis is an important prognostic factor in breast cancer. Visceral metastases, such as those affecting lungs, are predictive of a poor prognosis and shorter survival.(23,28) In addition, the clinical J Bras Pneumol. 2012;38(4):487-493

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evolution of patients with isolated pulmonary metastatic disease remains a concern.(12) Expression of Ki-67, a tumor marker closely related to the process of cell proliferation, might represent a negative prognostic factor.(24,25) The breast cancer subtypes in which there is high Ki-67 expression have been shown to respond better to the initial chemotherapy but have also been associated with a poor long-term prognosis.(18) In conclusion, we found that the triplenegative breast cancer phenotype is an unfavorable characteristic in patients with malignant pleural effusion, worsening the prognosis and reducing life expectancy. In addition, Ki-67 protein expression was found to be associated with the development of malignant pleural effusion.

The burden imposed by breast cancer calls for expanding our knowledge of its prognostic factors, not only to inform decisions regarding it treatment but also to increase our understand of its evolution. Certain prognostic factors are well established and can be safely evaluated in clinical practice. However, some are still the targets of studies attempting to provide further information about the evolution of cancer and to identify new predictors of its prognosis.

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About the authors Giovana Tavares dos Santos

Biologist, Graduate Program in Pathology, Federal University of Health Sciences of Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

João Carlos Prolla

Cytopathologist, Laboratory of Pathology, Santa Casa Sisters of Mercy Hospital, Porto Alegre, Brazil.

Natália Dressler Camillo

Medical Student, Federal University of Health Sciences of Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Lisiane Silveira Zavalhia

Medical Biologist, Graduate Program in Pathology, Federal University of Health Sciences of Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Alana Durayski Ranzi

Medical Biologist, Graduate Program in Pathology, Federal University of Health Sciences of Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Claudia Giuliano Bica

Researcher, Graduate Program in Pathology, Federal University of Health Sciences of Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

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Original Article Emphysema index in a cohort of patients with no recognizable lung disease: influence of age*,** Índice de enfisema pulmonar em coorte de pacientes sem doença pulmonar conhecida: influência da idade

Bruno Hochhegger, Giordano Rafael Tronco Alves, Klaus Loureiro Irion, José da Silva Moreira, Edson dos Santos Marchiori

Abstract Objective: To investigate the effects of age on pulmonary emphysema, based on the values of the emphysema index (EI) in a cohort of patients who had never smoked and who had no recognizable lung disease. Methods: We reviewed the CT scans, reported as normal, of 315 patients. Exclusion criteria were a history of smoking, cardiorespiratory disease, and exposure to drugs that could cause lung disease. From this cohort, we selected 32 patients (16 men and 16 women), matched for gender and body mass index, who were divided equally into two groups by age (< 50 years and ≥ 50 years). We quantified emphysema using a computer program specific to that task. The EI was calculated with a threshold of −950 HU. We also evaluated total lung volume (TLV) and mean lung density (MLD). Results: The overall means for TLV, MLD, and EI were 5,027 mL, −827 HU, and 2.54%, respectively. Mean values in the older and younger groups, respectively, were as follows: for TLV, 5,229 mL vs. 4,824 mL (p > 0.05); for MLD, −846 HU vs. −813 HU (p < 0.04); and for EI, 3.30% vs. 1.28% (p < 0.001). Significant correlations were found between EI and age (r = 0.66; p = 0.001), EI and TLV (r = 0.58; p = 0.001), and EI and MLD (r = −0.67; p < 0.001). The predicted EI per age was defined by the regression equation (r2 = 0.43): p50(EI) = 0.049 × age − 0.5353. Conclusions: It is important to consider the influence of age when quantifying emphysema in patients over 50 years of age. Based on the regression analysis, EI values of 2.6%, 3.5%, and 4.5% can be considered normal for patients 30, 50, and 70 years of age, respectively.

Keywords: Pulmonary emphysema; Tomography, spiral computed; Aging; Pulmonary disease, chronic obstructive.

Resumo Objetivo: Investigar os efeitos da idade no enfisema pulmonar, com base nos valores do índice de enfisema (IE) em uma coorte de pacientes que nunca fumou e que não possuía doença pulmonar conhecida. Métodos: Foram revisados exames de TC, considerados normais, de 315 pacientes. Tabagismo, doenças cardiorrespiratórias e exposição a drogas que poderiam causar doença pulmonar foram critérios de exclusão. Dessa coorte, selecionamos 32 pacientes (16 homens e 16 mulheres), igualmente divididos em dois grupos (idade < 50 anos e idade ≥ 50 anos), que foram pareados por gênero e índice de massa corpórea. Realizou-se a quantificação do enfisema utilizando um programa específico. O IE foi calculado com um limiar de −950 UH. O volume pulmonar total (VPT) e a densidade pulmonar média (DPM) também foram avaliados. Resultados: As médias gerais de VPT, DPM e IE foram 5.027 mL, −827 UH e 2,54%, respectivamente. A comparação entre os mais velhos e os mais novos mostrou as seguintes médias: VPT (5.229 mL vs. 4.824 mL; p > 0,05); DPM (−846 UH vs. −813 UH; p < 0,04) e IE (3,30% vs. 1,28%; p < 0,001). Houve correlações significativas entre IE e idade (r = 0,66; p = 0,001), IE e VPT (r = 0,58; p = 0,001) e IE e DPM (r = −0,67; p < 0,001). O IE previsto por idade foi definido através da equação de regressão (r2 = 0,43): p50(IE) = 0,049 × idade − 0,5353. Conclusões: É importante considerar a influência da idade na quantificação de enfisema em pacientes com mais de 50 anos. Baseado na análise de regressão, valores de IE de 2,6%, 3,5% e 4,5% podem ser considerados normais para pacientes com 30, 50 e 70 anos, respectivamente.

Descritores: Enfisema pulmonar; Tomografia computadorizada espiral; Envelhecimento; Doença pulmonar obstrutiva crônica.

* Study carried out at the Santa Casa Sisters of Mercy Hospital Complex in Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Correspondence to: Giordano Rafael Tronco Alves. Rua Prof. Annes Dias, 295, Centro Histórico, CEP 90020-090, Porto Alegre, RS, Brasil.

Tel. 55 55 9915-9009. E-mail: grtalves@gmail.com Financial support: None.

Submitted: 5 March 2012. Accepted, after review: 10 April 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Emphysema index in a cohort of patients with no recognizable lung disease: influence of age

Introduction Pulmonary emphysema is defined as an abnormal permanent enlargement of the air spaces distal to the terminal bronchioles, accompanied by destruction of the alveolar walls and without obvious fibrosis.(1) Pulmonary emphysema is a major public health problem; it is currently ranked 12th as a cause of disease burden worldwide and is projected to rank 5th by 2020 as a cause of life-years lost and lost quality of life.(2) Degeneration of elastic fibers in the respiratory bronchioles, alveolar ducts, and alveoli occurs as part of the natural aging process, usually in individuals over 50 years of age.(3,4) As a consequence, the density of lung parenchyma diminishes, because the alveolar ducts become enlarged and the alveoli become shallower.(4) These changes have been designated “senile emphysema”(3,4) and correlate with stage I COPD, which is found in approximately 35% of “healthy” elderly nonsmokers.(5) Because pulmonary emphysema is defined on an anatomical basis, CT is currently the modality of choice for an accurate and noninvasive assessment of in vivo pathological changes.(6) Additionally, HRCT and helical CT can detect and quantify pulmonary emphysema, HRCT and helical CT findings correlating well with histopathological findings.(7-14) Finally, modern CT scanners with multiple rows of detectors— multidetector CT (MDCT)—allow the acquisition of thin (< 1-mm) slices of the whole chest in a few seconds, improving spatial resolution and avoiding respiratory artifacts.

The objective of the present study was to investigate the effects of age on pulmonary emphysema, based on the values of the emphysema index (EI) in a cohort of patients who had never smoked and who had no recognizable lung disease.

Methods We retrospectively evaluated all of the patients (n = 315) referred to our institution for chest CT scans in the clinical follow-up of extrathoracic tumors (without signs of dissemination) between January of 2010 and July of 2011. Immediate exclusion criteria were smoking (current or previous), cardiorespiratory disease, occupational exposure to dust or noxious agents, and current or past use of drugs known to cause lung disease.

In addition, patients whose height was less than

495

1.6 m or more than 1.85 m and those whose weight was below 55 kg or above 90 kg were excluded, given that extreme constitutional differences might have interfered with the final outcomes. Patients in whom CT screening revealed pulmonary, pleural, or cardiac abnormalities were also excluded. The presence of significant respiratory artifacts also constituted an exclusion criterion. The medical records of all patients were reviewed for data analysis. For precise determination of height and weight, a routine questionnaire was administered to all of the patients prior to CT scanning. When available and convenient, information gathered during subsequent medical visits, as well as ancillary test results, was also reviewed. Because all CT scans were retrospectively analyzed and because the patients were to remain anonymous, no written informed consent was required, and the study was approved by the local research ethics committee.

After applying all of the exclusion criteria, we selected a cohort of 32 patients. The non-enhanced CT images of the chest of those patients (16 men and 16 women in the 23-78 year age bracket) were post-processed with the syngo InSpace 4D software (Siemens Medical Systems, Forchheim, Germany) for emphysema quantification. The cohort was divided into two groups, by age (< 50 years and ≥ 50 years). The younger group comprised 8 males and 8 females, as did the older group. The patients in the two groups were matched for gender and body mass index in order to highlight the influence of age. Total lung volume (TLV) and mean lung density (MLD) were calculated for values ranging from −1,024 HU to −400 HU, the latter being the standard threshold for the software. A threshold of −950 HU was selected for “emphysema” quantification.

Finally, two experienced thoracic radiologists reviewed the images.

The CT scans were obtained with a CT scanner with 64 rows of detectors (SOMATOM Sensation 64 Systems; Siemens Medical Systems), CT parameters being as follows: collimation, 32 × 0.6 mm (with z-flying focal spot producing 64 overlapping 0.6-mm slices per rotation); rotation time, 0.33 s; and pitch, 1.3. Radiation dose was set at 120 kV and 200 mAs (dose modulation was allowed for optimization according to patient size and anatomical shape). Images were reconstructed for contiguous 1.00-mm axial images with a medium sharp reconstruction kernel J Bras Pneumol. 2012;38(4):494-502

496

Hochhegger B, Alves GRT, Irion KL, Moreira JS, Marchiori E

(B40; Siemens). The patients were scanned from cranial to caudal, holding their breath at the end of a maximal inspiratory effort. During the study period, the CT scanner was periodically calibrated in accordance with the recommendations of the manufacturer. The raw data were entered into a scale with values ranging from −1,024 HU to 3,072 HU. We chose not to use spirometry for controlling lung volumes, given that the technique can increase the radiation dose without a significant improvement in precision.(15) All examinations were performed without the injection of intravenous contrast medium. A data matrix of 512 × 512 was selected.

Pulmonary emphysema was quantified by CT densitometry and volumetry, an imaging post-processing technique for calculating the volume of an organ (or of part of an organ).

The technique uses a whole set of volumetric CT images and attenuation coefficient values (or density, expressed in HU) in order to segment the organ. In addition, the technique can measure absolute TLC (which includes air, blood, and lung tissue) and calculate the volume of a lung portion whose density is above or below a selected threshold. We used the syngo InSpace 4D software (Siemens Medical Systems), which automatically recognizes the lungs and eliminates any structures with an attenuation coefficient higher than −400 HU. After automatic segmentation, the software calculates TLV, emphysema volumes, and MLD. The operator can choose a threshold between normal lung and emphysematous lung

(in HU). Various thresholds have been suggested to differentiate between normal and abnormal lungs.(11-13) Based on the acquisition parameters used, we selected a threshold of −950 HU.(11,12) The EI was then calculated by dividing the TLV by the lung volume with densities below −950 HU. The software provides a 3D image showing the distribution of the areas of emphysema (Figure 1).

The normal distribution of the CT densitometry parameters (TLV, MLD, and EI) was tested by a normal probability plot with the MedCalc software, version 8.1.1 (MedCalc Software, Mariakerke, Belgium). We accepted a type I error of 5% for patient selection, therefore excluding those above the 95th percentile, which was based on a Student’s t-distribution with 30 degrees of freedom and calculated by the following formula: mean + 1.70 × SEyx where SEyx is the standard error of the predicted x for each y.

Correlations of TLV, MLD, and EI with age were calculated by Pearson’s correlation coefficient and tested by the Student’s t-test. The influence of age on EI and MLD was evaluated by regression analysis, and the distribution was graphically demonstrated by XY scatter plots. The 50th percentile (p50) of EI was calculated by the following equation: f(x) = bx + a where a and b were calculated on the basis of the trend line of the distribution of EI per age. The

Figure 1 - CT scans of an 83-year-old male patient with an emphysema index of 6.4%. In A, an axial CT image showing the automatic recognition of the lung margins by the software. In B, a 3D CT scan showing the volumes of emphysematous densities. The volumes with densities of emphysema are marked in blue.

Note the homogeneity of the findings in both lungs.

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Emphysema index in a cohort of patients with no recognizable lung disease: influence of age

best adjustment of the regression equation tested was measured by determining the r2. The 75th percentile (p75) and the 95th percentile (p95) were then calculated on the basis of a Student’s t-distribution with 30 degrees of freedom, by the following equations: p75 = p50 + 0.683 × SEyx p95 = p50 + 1.70 × SEyx Finally, the normal distribution was confirmed for TLV, MLD, and EI, which were plotted as near-straight lines and tested with the KolmogorovSmirnov test.

Results The study population (n = 32) was divided into two groups, by age (< 50 years and ≥ 50 years). The mean age of the individuals in the younger group was 32.8 ± 9.0 years, whereas that of those in the older group was 63.5 ± 8.6 years. Each group comprised 8 men and 8 women, matched for age and body mass index. As shown in Table 1, the overall means for the pulmonary emphysema parameters were as follows: TLV = 5,027 mL; MLD = −827 HU; and EI = 2.54%. Mean values in the older and younger groups, respectively, were as follows: for TLV, 5,229 mL vs. 4,824 mL (p > 0.05); for MLD, −846 HU vs. −813 HU (p < 0.04); and for EI, 3.30% vs. 1.28% (p < 0.001).

After the exclusion of values above p95, the correlations between age and each of the

497

parameters were as follows: TLV (r = 0.07; p = 0.71; 95% CI, −0.29 to 0.41); MLD (r = −0.33; p = 0.07; 95% CI, −0.61 to 0.02); and EI (r = 0.66; p = 0.001; 95% CI, 0.38-0.83). Significant correlations were found between EI and TLV (r = 0.58; p = 0.001; 95% CI, 0.26-0.78) and between EI and MLD (r = −0.67; p < 0.01; 95% CI, −0.83 to −0.39).

No significant correlations were found between MLD and age or between EI and age when the younger group was analyzed separately (r = 0.14 and p = 0.6133; and r = 0.34 and p = 0.1921, respectively).

The SEs of the CT parameters for age (SEyx) were as follows: SETLV,age = 1,278 mL; SEMLD,age = 39.04 HU; and SEEI,age = 1.70%.

Therefore, the p95 values were as follows: TLV = 7,199 mL; MLD = −894 HU; EI = 5.43%; and SEyx for EI and TLV = 1.79%. The best regression equation for the predicted EI per age (r2 = 0.43) was as follows: p50 = 0.049 × age − 0.5353 The SEEI,age for p50 was 0.95%. As shown in Figure 2, p75 and p95 were calculated by the following equations: p75 = p50 + 0.683 × 0.952 p95 = p50 + 1.70 × 0.952 The best regression equation for the predicted EI per MLD (r2 = 0.63) was as follows: p50 = 5EI − 18e − 0.049 × MLD where e is the constant for EI.

Figure 2 - Percentile distribution of the emphysema index (EI) by age. Note that EI was higher in the older individuals. p50: 50th percentile; p75: 75th percentile; and p95: 95th percentile.

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4,738 (2,360-8,089)

−838 (−874 to −699)

5,027 ±1,274

−827 ± 41

2.54 ± 1.96

TLV, mL

MLD, HU

EI, %

6.3

−797

7,523

p95

3.3 ± 1.9

−846 ± 24

5,229 ± 1,284

Mean ± SD

3.3 (1.4-7.2)

−846 (−874 to −798)

4,710 (3,472-8,089)

Median (range)

(n = 16)

Older group*

7.2

−800

7,228

p95

1.28 ± 0.98

−813 ± 50

4,824 ± 1,270

Mean ± SD

1.00 (0.0-2.6)

−818 (−859 to −699)

4,738 (2,360-6,861)

Median (range)

(n = 16)

Younger group*

3.2

−716

7,316

p95

TLV: total lung volume; MLD: mean lung density; p95: 95th percentile; and EI: emphysema index (measured with a threshold of −950 HU). *The older group comprised patients ≥ 50 years of age, whereas the younger group comprised patients < 50 years of age.

2.3 (0.0-7.2)

Median (range)

(n = 32)

Mean ± SD

Variable

All patients

Table 1 - Emphysema parameters in the groups studied.

498 Hochhegger B, Alves GRT, Irion KL, Moreira JS, Marchiori E

Emphysema index in a cohort of patients with no recognizable lung disease: influence of age

Based on the regression analysis, EI values of 2.6%, 3.5%, and 4.5% can be considered normal for patients 30, 50, and 70 years of age, respectively.

Discussion It has been shown that CT quantification of emphysema correlates well with histopathological findings and pulmonary function test results.

(7-15) The method has been recommended for use in longitudinal studies of emphysema and is currently considered to be better than functional tests for disease assessment.(6,16) In addition, previous studies have reported that the correlation between CT densitometry and macroscopic morphometry is higher than is that between macroscopic morphometry and subjective visual grading of emphysema.(14) Emphysema has a long and silent asymptomatic evolution, manifesting clinically only at an advanced stage.(17) Reference EI values establishing normality are required in order to distinguish between patients with no emphysema and those with mild emphysema or early disease. In order to select a reference value for comparing the EI values in a given patient, we should take into consideration the radiation dose,(18,19) the slice thickness,(18) the reconstruction algorithm,(20) the type of scanner,(21) the HU range selected for lung segmentation (usually −1,024 HU to −400 HU or −1,024 HU to −250 HU),(19,22) and the HU threshold selected in order to distinguish between normal and emphysematous lung (usually −970 HU, −950 HU, or −910 HU).(11-13,22) Various HU thresholds have been proposed in order to distinguish between normal and abnormal lungs.(10-13) The initial suggestion was a threshold of −910 HU for axial scanners, with thicker collimation (i.e., 10 mm), and for examinations performed with the administration of intravenous contrast medium.(10) For thin-slice collimation (1 mm), Gevenois et al. reported good correlations with pathology specimens when the threshold was set at −950 HU.(12,13) For examinations using individual axial images (rather than the whole lung volume) acquired with MDCT scanners, Madani et al.(11) found that the strongest correlation between CT quantification and pathology findings was obtained with thresholds between −950 HU and −970 HU. However, there is no universally accepted threshold for volumetric analysis of emphysema by MDCT scanners. Therefore, we selected a threshold

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of −950 HU as the cut-off point to distinguish between normal lungs and emphysematous lungs.

Ideally, the CT densitometry software should use the same threshold. To our knowledge, our study is the first to address the effects of age on pulmonary emphysema in nonsmokers with no recognizable lung disease using a 64-MDCT scanner and volumetric acquisition.

Studies have reported an EI > 0 in healthy individuals.(22-26) In addition, the EI has been shown to increase with age.(24,26) One group of authors(22) investigated this issue in a cohort of healthy individuals younger than 40 years of age, showing that EI values ≤ 0.35% should be considered normal for volumetric measurements performed with 10-mm collimation, 50 mAs, and a standard reconstruction algorithm; those authors found that the EI was not significantly influenced by age in that age group, a finding that is consistent with those of the present study.

However, other studies,(24,26) particularly those involving older cohorts, have found significant evidence that EI increases with age, as observed in our older group.

The cut-off point of 50 years of age was chosen on the basis of previous studies reporting that the age of 50 years marks the onset of age-related degeneration of elastic fibers in respiratory bronchioles, as well as the onset of enlargement and flattening of the alveoli.

(3,5) Interestingly, the age-related changes are remarkably homogeneous, as opposed to the irregular distribution of airspace enlargement in emphysema.(5) The EI values observed in our cohort of patients were higher than were those reported in a study involving single-slice CT(22) and lower than were those reported in a study involving HRCT.(24) Factors that might have influenced the results include the reconstruction algorithm, radiation dose, collimation, CT scan manufacturer, and HU range selected for lung segmentation.(18,20,21,27,28) The software used in the present study segments the lungs within a range of −1,024 HU to −400 HU, which results in a TLV that is lower than is that obtained with lung segmentation within a range of −1,024 HU to −250 HU.(22) Therefore, although lung volumes can be similar at densities below −950 HU, proportional differences among TLV values can be observed at higher densities.

Our study has some limitations. The main limitation was the small sample size. However, J Bras Pneumol. 2012;38(4):494-502

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it should be recognized that elderly patients without signs of respiratory disease (also known as “primary” aging patients) constitute a limited group, accounting for less than 10% of the total elderly population.(29) Two other important limitations of our study were its retrospective nature and the fact that our patients had been diagnosed with extrathoracic malignancy, which means that they could not be ideally classified as healthy. However, none of the patients had been diagnosed with pulmonary emphysema or previous lung disease, as reported in their medical records or as seen on CT scans. Finally, despite our rigorous criteria for selecting and matching the patients, we should state that the equations work better for patients in the same height and weight range and for examinations performed with similar scanners and the same acquisition and software parameters.

One group of authors proposed the use of the percentile density (PD) rather than the EI in longitudinal studies of emphysema.(30) The EI is based on the assumption that voxels with densities below a chosen threshold represent emphysema, given that the proportion between lung tissue and air is reduced to a point in which the density of those lung portions is very similar to the density of air. In contrast, PD (which is usually set at 15%) is defined as the HU value below which a chosen proportion of the lungs is rated, based on a frequency distribution histogram.

A PD of 15% has been proposed as a parameter to evaluate emphysema progression.(6) However, Madani et al.(11) found that a PD of 1% correlated best with histopathological findings. We chose to use EI rather than PD because we do not agree that PD, regardless of the chosen setting, can actually quantify emphysema. For instance, if PD is applied to a completely consolidated lung, the frequency distribution histogram will always have 1% or 15% of voxels below the HU value of the selected PD (regardless of the percentile chosen), even without any air in the lungs.

In conclusion, it is important to consider the influence of age when quantifying emphysema in patients over 50 years of age. Patients who have never smoked, those who have neither clinical signs nor a history of respiratory disease, and those who have neither recognizable emphysema nor other lung abnormalities (as determined by subjective visual analysis of CT scans) can present with some degree of emphysema (as determined J Bras Pneumol. 2012;38(4):494-502

by CT quantification). Based on our regression analysis, EI values of 2.6%, 3.5%, and 4.5% can be considered normal for patients 30, 50, and 70 years of age, respectively.

Acknowledgements We would like to thank Dr. Benjamin Pinkey, Dr. Nelson Porto, and Dr. Joe Evans for their invaluable contribution to the present study.

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Hochhegger B, Alves GRT, Irion KL, Moreira JS, Marchiori E

About the authors Bruno Hochhegger

Radiologist. Moinhos de Vento Hospital and Santa Casa Sisters of Mercy Hospital Complex in Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Giordano Rafael Tronco Alves

Medical Student. Federal University of Santa Maria, Santa Maria, Brazil.

Klaus Loureiro Irion

Radiologist. Liverpool Heart and Chest Hospital NHS Foundation Trust, Liverpool, United Kingdom.

JosĂŠ da Silva Moreira

Pulmonologist. Santa Casa Sisters of Mercy Hospital Complex in Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Edson dos Santos Marchiori

Radiologist. Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

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Artigo Original Efetividade do tratamento da tuberculose* Effectiveness of tuberculosis treatment

Letícia Nazareth Fernandes da Paz, Maria Deise de Oliveira Ohnishi, Camila Melo Barbagelata, Fabiana de Arruda Bastos, João Augusto Figueiredo de Oliveira III, Igor Costa Parente

Resumo Objetivo: Analisar as estratégias que influenciam a efetividade do tratamento da tuberculose em Unidades Básicas de Saúde (UBS). Métodos: Levantamento epidemiológico, descritivo, retrospectivo, envolvendo os prontuários médicos de 588 pacientes com tuberculose cadastrados no programa de controle da tuberculose, entre janeiro de 2004 e dezembro de 2008, em duas UBS — Centro de Saúde Escola do Marco (CSEM) e UBS da Pedreira (UBSP) — localizadas na cidade de Belém (PA). Os critérios de exclusão foram ter idade < 18 anos ou > 59 anos e ter alta por transferência ou mudança de diagnóstico. Os dados coletados foram idade, sexo, tipo de tratamento (autoadministrado ou supervisionado), coinfecção por HIV e desfecho do tratamento. Os profissionais de saúde envolvidos no programa da tuberculose das duas UBS foram entrevistados quanto às estratégias utilizadas no controle da doença e à rotina de atendimento. Resultados: Não houve diferenças significativas quanto a idade, sexo e coinfecção com HIV nas duas UBS. A utilização de tratamento supervisionado foi significativamente maior no CSEM que na UBSP, assim como a taxa de cura, enquanto a taxa de abandono foi maior na UBSP que no CSEM. Conclusões: Para pacientes cadastrados em programas de controle da tuberculose em UBS no Brasil, o tratamento supervisionado provavelmente é uma estratégia de extrema importância para se alcançar uma menor taxa de abandono.

Descritores: Tuberculose; Pacientes desistentes do tratamento; Planejamento de assistência ao paciente; Resultado de tratamento.

Abstract Objective: To analyze the treatment strategies that influence the effectiveness of tuberculosis treatment at primary care clinics (PCCs) in Brazil. Methods: This was a descriptive, retrospective epidemiological survey based on the medical records of 588 tuberculosis patients enrolled in the tuberculosis control programs at two PCCs located in the city of Belém, Brazil: Centro de Saúde Escola do Marco (CSEM) and Unidade Básica de Saúde da Pedreira (UBSP). The survey was limited to patients enrolled between January of 2004 and December of 2008.

We included only patients between 18 and 59 years of age, and we excluded those who were transferred or were found to have been misdiagnosed. We collected data regarding age, gender, type of treatment (self-administered or supervised), co-infection with HIV, and treatment outcome. The health professionals involved in the tuberculosis control program at the two PCCs were interviewed regarding the strategies used for tuberculosis control and regarding routine clinical care for tuberculosis patients. Results: There were no significant differences between the CSEM and UBSP patients regarding age, gender, and co-infection with HIV. Supervised treatment was used significantly more frequently and the rate of cure was higher at the CSEM than at the UBSP, whereas the rate of treatment noncompliance was higher at the UBSP than at the CSEM. Conclusions: For patients enrolled in tuberculosis control programs at PCCs in Brazil, supervised treatment appears to be an extremely important strategy for reducing the rate of treatment noncompliance.

Keywords: Tuberculosis; Patient dropouts; Patient care planning; Treatment outcome.

* Trabalho realizado no Centro de Saúde Escola do Marco e na Unidade de Básica de Saúde da Pedreira, Belém (PA) Brasil.

Endereço para correspondência: Letícia Paz. Passagem Dalva, 333, Marambaia, CEP 66615-080, Belém, PA, Brasil.

Tel. 55 91 8139-9259. E-mail: letpaz@hotmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 19/7/2011. Aprovado, após revisão, em 5/6/2012.

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Paz LNF, Ohnishi MDO, Barbagelata CM, Bastos FA, Oliveira III JAF, Parente IC

Introdução A tuberculose é considerada a maior causa de morte por doenças infecciosas em adultos(1) e, embora seja uma doença antiga, constitui ainda um importante problema de saúde pública no mundo, atingindo, principalmente, os países em desenvolvimento.(2) O diagnóstico precoce e o pronto início do tratamento medicamentoso são fundamentais para um efetivo controle da doença.(3) No Brasil, estima-se a existência de 50 milhões de infectados e a ocorrência anual de 85.000 casos novos, além do registro anual de 6.000 óbitos.

(4) Entre os 22 países responsáveis por 80% do total de casos da tuberculose no mundo, o Brasil ocupa a 19a posição.(3) Nacionalmente, a problemática do tratamento da tuberculose está na alta taxa de abandono do tratamento que, em algumas capitais, pode atingir, em média, 25% dos pacientes tratados.

A grande preocupação com a efetividade do tratamento deve-se ao fato de que a não adesão, ou mesmo tratamentos irregulares, além de não curarem os doentes, podem transformá-los em casos resistentes às drogas usuais.(5) Isso tem se apresentado como um desafio no tratamento individual dos pacientes.(6,7) Em virtude dessa realidade, o objetivo do presente trabalho foi analisar as estratégias que influenciam a efetividade do tratamento da tuberculose em duas Unidades Básicas de Saúde (UBS) em Belém (PA), com a finalidade de revelar estratégias que amplifiquem a aderência ao tratamento dessa doença e que possam ser utilizadas por outras UBS na tentativa de melhorar a efetividade no controle dessa doença.

Métodos Levantamento epidemiológico, descritivo, retrospectivo, no qual foi padronizada a inclusão de pacientes na faixa etária entre 18 e 59 anos, de ambos os sexos, diagnosticados com tuberculose, cadastrados no Programa de Controle da Tuberculose no período entre janeiro de 2004 e dezembro de 2008, atendidos no Centro de Saúde Escola do Marco (CSEM) ou na Unidade Básica de Saúde da Pedreira (UBSP) e que tenham concluído o tratamento da doença, de forma satisfatória ou não. Foram excluídos da pesquisa todos os pacientes que não se enquadraram nos critérios de inclusão J Bras Pneumol. 2012;38(4):503-510

pré-estabelecidos e aqueles que não tivessem todos os dados a serem pesquisados disponíveis nas bases de dados analisadas. Além desses, aqueles que receberam alta por transferência (por não serem considerados casos das unidades em estudo) ou alta por mudança de diagnóstico (por não se tratarem de casos da tuberculose) também foram excluídos.

No período de estudo, 638 e 464 pacientes, respectivamente, foram diagnosticados com tuberculose no CSEM e na UBSP, dos quais foram selecionados os prontuários de todos os pacientes que se enquadravam nos critérios de inclusão e exclusão. Portanto, foram selecionados 588 pacientes, sendo 249 no CSEM e 339 na UBSP. O estudo foi realizado em duas etapas. Na primeira, ocorreu à análise dos prontuários dos pacientes e dos livros de registro e controle da tuberculose do Programa Nacional de Controle da Tuberculose, assim como bases de dados que apresentavam todas as informações disponíveis sobre o paciente nas duas UBS pesquisadas, desde resultados de exames até sua evolução clínica.

Na segunda etapa, foram realizadas entrevistas com os profissionais de saúde envolvidos no atendimento dos pacientes com tuberculose (médicos, enfermeiros e técnicos de enfermagem) nas duas UBS e que trabalhassem nessas pelo menos desde janeiro de 2004, com o intuito de verificar as estratégias utilizadas no controle da doença em cada unidade.

Na primeira etapa da pesquisa, foram analisados os possíveis resultados de tratamento (alta por cura, abandono do tratamento e óbito por tuberculose) e o tipo de tratamento (supervisionado ou autoadministrado). Além disso, foi verificado o perfil dos pacientes atendidos, no qual foram incluídas as variáveis sexo, idade e associação com HIV. Na segunda etapa, foram analisadas as estratégias utilizadas pelas unidades no controle da tuberculose, assim como a rotina de atendimento.

Os resultados obtidos foram submetidos à análise estatística pelos testes do qui-quadrado e exato de Fisher, de acordo com as variáveis, por meio do programa BioEstat 5.0. Para a análise da significância, foi considerado p < 0,05 (5%).

Todos os pacientes da presente pesquisa foram estudados segundo os preceitos da Declaração de Helsinque, e o projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Clínicas Gaspar Viana (Protocolo nº 069/09).

Efetividade do tratamento da tuberculose

Resultados Dos 588 pacientes selecionados, 249 e 339, respectivamente, foram atendidos e tratados no CSEM e na UBSP. Em relação ao desfecho do tratamento (Tabela 1), observou-se uma maior taxa de evolução para cura dos pacientes no CSEM em comparação aqueles da UBSP (p = 0,0016).

Verificou-se também que a taxa de abandono na CSEM apresentou-se dentro da meta do Ministério da Saúde do Brasil (< 5%). Além disso, em relação ao tipo de tratamento (autoadministrado ou supervisionado; Tabela 2), em ambas as unidades, o tratamento autoadministrado prevaleceu (57,43% e 98,23% em CSEM e UBSP, respectivamente).

Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os pacientes das duas UBS estudadas em relação ao sexo, idade e associação com HIV (Tabelas 3, 4 e 5).

Em relação ao sexo (Tabela 3), homens prevaleceram em ambas as UBS, concordando Tabela 1 - Distribuição segundo o resultado do tratamento dos pacientes com tuberculose atendidos no Centro de Saúde Escola do Marco e na Unidade Básica de Saúde da Pedreira, na cidade de Belém (PA), 2004-2008.

Local de tratamento Resultados do CSEM UBSPa tratamento n (%) n (%) Cura 229 (91,97) 302 (89,09)* Abandono 11 (4,42) 27 (7,96)* Falência 2 (0,80) 0 (0,00) Óbito 7 (2,81) 4 (1,18) Total 249 (100,00) 333 (98,23) CSEM: Centro de Saúde Escola do Marco; e UBSP: Unidade Básica de Saúde da Pedreira. aForam retirados os 6 pacientes submetidos ao tratamento supervisionado. *p = 0,0016.

505

com a literatura.(9,10) Em relação à idade (Tabela 4), constatou-se que a maioria dos pacientes pesquisados pertencia a faixa etária de 18-23 anos e a de 24-29 anos no CSEM e na UBSP, respectivamente, sem diferença significante na comparação. Em relação à coinfecção tuberculose/ HIV, verificou-se que a maioria dos pesquisados que se submeteram ao teste para HIV (Tabela 5) apresentaram resultados negativos.

Discussão O fenômeno da não adesão ao tratamento por pacientes portadores da tuberculose tem sido visto como um dos maiores problemas no controle dessa doença, pois além de danos individuais, isso põe em risco a saúde pública, levando ao insucesso terapêutico e ao desenvolvimento de cepas resistentes.(5,7,8) Vários são os fatores que determinam ou influenciam a adesão ao tratamento da tuberculose; por isso, além de conhecer o dinamismo de atendimento e as estratégias das UBS pesquisadas, foram avaliadas algumas características do perfil da população. De forma geral, a população das duas UBS não apresentou diferenças significativas em relação ao sexo, idade e coinfecção com o HIV quando comparadas. Houve predomínio do sexo masculino, da faixa etária de 18-29 anos, assim como baixa frequência de associação com o HIV. Considerando ainda os fatores importantes para se avaliar a efetividade do tratamento, é fundamental lembrar que, entre as doenças que podem acompanhar o curso da tuberculose, a AIDS merece destaque.(11) Nesse caso, em ambas as UBS, verificou-se que a maioria dos pesquisados que se submeteram ao teste para HIV apresentaram resultados negativos, o que discorda de alguns estudos da literatura,(12,13) nos quais foi observada a coinfecção tuberculose/HIV na maioria dos

Tabela 2 - Distribuição do tipo de tratamento administrado aos pacientes com tuberculose cadastrados no Centro de Saúde Escola do Marco e na Unidade Básica de Saúde da Pedreira, na cidade de Belém (PA), 2004-2008.

Local de tratamento Tipo de CSEM UBSP tratamento n (%) n (%) Autoadministrado 143 (57,43) 333 (98,23) Supervisionado 106 (42,57) 6 (1,77) Total 249 (100,00) 339 (100,00)

Tabela 3 - Distribuição pelo sexo dos pacientes com tuberculose cadastrados no Centro de Saúde Escola do Marco e na Unidade Básica de Saúde da Pedreira, na cidade de Belém (PA), 2004-2008.

Local de tratamento Sexo CSEM UBSP n (%) n (%) Masculino 126 (50,60) 189 (55,75)* Feminino 123 (49,40) 150 (44,25) Total 249 (100,00) 339 (100,00)

CSEM: Centro de Saúde Escola do Marco; e UBSP: Unidade Básica de Saúde da Pedreira.

CSEM: Centro de Saúde Escola do Marco; e UBSP: Unidade Básica de Saúde da Pedreira. *p = 0,2487.

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Paz LNF, Ohnishi MDO, Barbagelata CM, Bastos FA, Oliveira III JAF, Parente IC

Tabela 4 - Distribuição de acordo com a faixa etária dos pacientes com da tuberculose atendidos no Centro de Saúde Escola do Marco e na Unidade Básica de Saúde da Pedreira, na cidade de Belém (PA), 2004-2008.

Local de tratamento Faixa etária, CSEM UBSP anos n (%) n (%) 18-23 57 (22,89) 68 (20,06) 24-29 50 (20,08) 71 (20,94) 30-35 37 (14,86) 42 (12,39) 36-41 25 (10,04) 46 (13,57) 42-47 28 (11,24) 56 (16,52) 48-53 33 (13,25) 31 (9,14) 54-59 19 (7,63) 25 (7,37) Total 249 (100,00) 339 (100,00) CSEM: Centro de Saúde Escola do Marco; e UBSP: Unidade Básica de Saúde da Pedreira.

Tabela 5 - Coinfecção tuberculose/HIV nos pacientes com tuberculose cadastrados no Centro de Saúde Escola do Marco e na Unidade Básica de Saúde da Pedreira, na cidade de Belém (PA), 2004-2008.

Local de tratamento Coinfecção CSEM UBSP tuberculose/HIV n (%) n (%) Presente 9 (5,03) 8 (5,75)* Ausente 170 (94,97) 131 (94,25) Total 179 (100,00) 139 (100,00) CSEM: Centro de Saúde Escola do Marco; e UBSP: Unidade Básica de Saúde da Pedreira. *p = 0,9588.

pacientes. Esse fato pode ter sido evidenciado devido à distinção nas taxas de incidência de HIV nos locais onde foram realizados os estudos.

De acordo com dados oficiais no Brasil,(14) a incidência de HIV é muito inferior na região Norte em comparação com aquela nas regiões Sudeste e Sul, locais de pesquisa dos estudos citados acima. Além disso, a taxa de infecção da tuberculose na região Norte é maior que no Sul e Sudeste.(14) Quanto ao tipo de tratamento (Tabela 2), há uma peculiaridade que destaca o CSEM, que utiliza directly observed treatment, shortcourse (DOTS, tratamento supervisionado). Esse programa foi efetivado no Brasil a partir de 1998 e elevou a taxa de detecção em 18%, obtendo-se um aumento significativo no sucesso do tratamento da tuberculose.(4) Esse tratamento define-se como uma estratégia recomendada pela Organização Mundial da Saúde e tem como principal sustentáculo a observação direta da tomada de medicamentos para tuberculose em, pelo J Bras Pneumol. 2012;38(4):503-510

menos, três observações semanais nos primeiros dois meses, e uma observação por semana até o final do tratamento. Além disso, é um fator essencial para a melhor adesão ao tratamento e posterior alta por cura. A implantação do tratamento supervisionado em países como o Peru tem-se demonstrado uma estratégia eficaz, reduzindo percentualmente as taxas de abandono ao tratamento.(15) No Brasil, essa estratégia tem sido implantada em vários serviços nos últimos anos. Entretanto, devido a problemas inerentes ao atual sistema público de saúde, como a escassez de recursos humanos e financeiros, há uma dificuldade operacional no emprego desse modelo para a maioria dos pacientes que faz tratamento da tuberculose.(16) Por isso, apesar de o DOTS já ter sido implantado no CSEM desde 2002, a maioria dos pacientes ainda é submetida ao tratamento autoadministrado.

Contrastando com a realidade do CSEM, a UBSP, na maior parte do período estabelecido para o presente estudo, ainda não fazia uso do tratamento supervisionado, que foi iniciado no segundo semestre de 2008.

Dessa forma, ao analisar o mecanismo de atendimento nessas duas unidades, no período entre janeiro de 2004 e dezembro de 2008, foram observadas as diferenças entre a utilização do DOTS e do tratamento autoadministrado, assim como as estratégias empregadas pelas unidades para obter um maior êxito no tratamento.

Nesse contexto, o CSEM apresenta dois fluxos de atenção para o diagnóstico e o tratamento da tuberculose: atenção básica, responsável por 80% dos casos, e atendimento de referência especializada.

A atenção básica está relacionada à demanda espontânea. O paciente com sintomas da tuberculose é encaminhado primeiramente à enfermagem, que, através de uma entrevista, adquire conhecimento sobre o vínculo epidemiológico, fatores de risco e possível presença de outra doença, sendo solicitadas duas amostras de exame de escarro para baciloscopia.

Normalmente, a primeira amostra é realizada no mesmo dia e a segunda, no dia seguinte.

A baciloscopia é realizada no laboratório da unidade. Além disso, para todos os pacientes, faz-se a notificação e a pesquisa de comunicantes vulneráveis, a exemplo das crianças. Portanto, assim como preconizado pelo Ministério da Saúde

Efetividade do tratamento da tuberculose

do Brasil,(4) os pacientes tratados no CSEM, antes de iniciar a quimioterapia, são orientados quanto ao tratamento. Na entrevista inicial, recebem informações, em linguagem acessível, sobre as características da doença e o esquema de tratamento que será seguido — drogas, duração do tratamento, benefícios do uso regular da medicação, consequências advindas do abandono ao tratamento e possíveis efeitos adversos dos medicamentos. Contudo, os pacientes que consultam os médicos da unidade são, apenas, os que manifestam intercorrências clínicas no decorrer do tratamento ou encaminhados pelo atendimento de referência. Isso ocorre porque, no CSEM, não há uma equipe exclusiva para o atendimento de pacientes com tuberculose.

Além disso, por ser uma unidade de referência em tuberculose, recebe um número maior de pacientes.

No que se refere ao tratamento supervisionado realizado no CSEM, diferentemente do que é preconizado pela Organização Mundial de Saúde, a estratégia DOTS não é realizada em todos os casos da tuberculose ativa, sendo a escolha prioritária regida pela seguinte ordem: casos bacilíferos, casos de abandono, de recidiva, de falência e pacientes com condição social precária (como o alcoolismo, a alimentação inadequada e o fato do indivíduo morar sozinho).(16) Segundo Morrone et al.,(17) uma das formas de contornar as dificuldades para a adoção do tratamento supervisionado é restringi-la aos pacientes que realmente dele necessitam, evitando-se o abandono da terapêutica estabelecida.

Dessa forma, os pacientes atendidos pelo DOTS são selecionados de acordo com as prioridades eleitas acima e submetidos a duas fases de tratamento: a primeira, na qual o paciente tem que comparecer de segunda a sexta para acompanhamento e medicação, e a segunda, na qual esse comparece à unidade duas vezes por semana.

Nesse aspecto, analisando-se as estratégias do CSEM, é importante considerar que o número de visitas à unidade para a tomada da medicação, nas duas fases do tratamento, é maior do que o orientado pelo Ministério da Saúde.

Essa peculiaridade do CSEM é essencial para a efetividade do tratamento da tuberculose, visto que os primeiros dois a três meses do tratamento são os períodos nos quais ocorre a maioria dos abandonos, evidenciando a importância de se

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adotar medidas que possam reduzi-los desde o princípio do tratamento. Logo, a estratégia de retornos frequentes é uma intervenção elaborada para ser implantada no início do tratamento e demonstra trazer bons resultados.(18) Outras estratégias utilizadas naquela unidade, desde a implantação do DOTS no dia 16 de setembro de 2002, para a efetividade do tratamento incluem incentivos materiais, como vale-transporte e alimentação (café ou mingau), e incentivos não materiais, como o cuidado com o paciente e o esclarecimento familiar. Esse cuidado refere-se às melhores condições de acesso ao tratamento — tendo em vista que uma das razões que pode levar um paciente ao abandono é a distância entre a sua residência e o hospital ou o posto de saúde(11) — e à valorização das queixas do paciente. Osterberg e Blaschke(19) evidenciaram que nenhuma ou pouca explicação sobre os possíveis efeitos colaterais da medicação é um dos maiores problemas de adesão ao tratamento.

Por sua vez, o acolhimento do paciente e de seus familiares propicia o conhecimento mútuo das impressões sobre a doença e sobre o tratamento, promove esclarecimentos e procura estabelecer um vínculo que favoreça a confiança no saber científico.(1) Esse esclarecimento é fundamental, pois a família desempenha um suporte para o doente da tuberculose, embora, em alguns casos, ela nem sempre possa propiciar suporte para a obtenção de resultados positivos. A informação e a conscientização da família são essenciais para que essa não influencie negativamente na sequência da terapêutica.

No que se refere ainda ao tratamento supervisionado, a estratégia de grupo é adotada no CSEM. Assim, os pacientes recebem a medicação no mesmo horário, facilitando o entrosamento e estimulando a troca de informações. Essa estratégia permite que o paciente não se sinta isolado e desamparado.

Como outra forma de tratamento da unidade, o tratamento autoadministrado também recebe atenção adequada. Nesse, são priorizados o “tratar e ouvir bem o paciente”, “valorizar suas queixas”, além de um “controle rigoroso da baciloscopia”, segundo os profissionais entrevistados. Os pacientes submetidos à autoadministração recebem a medicação suficiente para o tratamento durante 30 dias por um período de seis meses.

Tanto nessa forma de tratamento como no DOTS, nos casos de não comparecimento a J Bras Pneumol. 2012;38(4):503-510

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consulta, o CSEM providencia o contato imediato com o paciente ou seus familiares. Primeiramente, sempre que possível, faz-se o contato telefônico na tentativa de se esclarecer o motivo do não comparecimento. Posteriormente, caso haja insucesso na primeira tentativa e como última tentativa de resgate do paciente ao tratamento, um representante da unidade se dirige à residência do mesmo.

A referência secundária, também realizada no CSEM, corresponde à demanda agendada. Nesse tipo de atendimento, há o esclarecimento dos casos mais difíceis, como casos complicados que não evoluem da forma adequada, assim como a elucidação de diagnósticos de pacientes que não sejam bacilíferos, em suspeitas de falência, multirresistência e de reações adversas.

No atendimento ao paciente com tuberculose, o CSEM realiza ainda o exame sorológico anti-HIV, e, desde 2008, é realizado na própria unidade o teste rápido. Caso o exame seja positivo, o paciente é encaminhado para a unidade de referência em AIDS, capacitada a tratar das duas infecções, pois pacientes imunodeprimidos devem receber atenção redobrada por apresentarem um maior risco de desenvolver e complicar a doença,(4) além do fato de que a coinfecção com HIV/ AIDS é um fator importante para o desfecho desfavorável no tratamento da tuberculose.

(20) Logo, o diagnóstico precoce da coinfecção permite um tratamento mais adequado para as reais condições do paciente e reduz as debilidades decorrentes da infecção por HIV, garantindo um cuidado integral à saúde e possibilitando um resultado mais efetivo no tratamento.

Da mesma forma, uma análise sobre o mecanismo de atendimento ao paciente com tuberculose foi feita na UBSP, evidenciando-se a seguinte rotina: preenchimento da ficha geral de atendimento; primeira consulta médica, na qual é feito o exame clínico; encaminhamento para exames de laboratório (duas baciloscopias de escarro); e segunda consulta médica ou com a enfermagem. Com o resultado positivo da baciloscopia, o paciente é inscrito no programa, com o preenchimento das fichas de notificação, investigação e controle de tratamento. Nesse momento, ainda são fornecidas orientações sobre a doença e o tratamento, é realizada uma extensa anamnese, os medicamentos são prescritos e é feito o pedido para que esse paciente realize o teste de HIV na própria unidade, que, assim J Bras Pneumol. 2012;38(4):503-510

como no CSEM, iniciou a realização do teste rápido em 2008.

Sobre essa verificação da associação tuberculose/HIV, ressalta-se que houve menor verificação na UBSP do que no CSEM, fato esse que se configura como uma importante diferença entre as unidades, uma vez que as medidas de prevenção e controle do HIV e da tuberculose não podem ser pensadas separadamente. A coinfecção tuberculose/HIV deve ser identificada no início do tratamento para que procedimentos de acompanhamento diferenciados possam ser implementados.(20) No que se refere ao tratamento, verificou-se que a grande maioria dos pacientes atendidos na UBSP recebeu o tratamento autoadministrado.

Esse tipo de tratamento exige o retorno do paciente ao centro uma vez ao mês para a consulta e o recebimento de medicamentos, com o acompanhamento da evolução do diagnóstico clínico e etiológico.

A equipe que atua na UBSP é formada por um clínico geral, um enfermeiro e um técnico de enfermagem, equipe essa exclusiva para os pacientes com tuberculose; além desses profissionais, os pacientes também podem ser acompanhados por um dentista e um psicólogo, dependendo da necessidade. Nos casos de falta a consulta, a equipe de saúde telefona para o paciente ou seus familiares na tentativa de impedir o abandono do tratamento.

Assim como no CSEM, a UBSP faz o acolhimento do paciente e de seus familiares para informá-los sobre a doença e o tratamento a ser seguido, no intuito de informar e estabelecer um vínculo que favoreça a confiança na equipe de saúde. É importante considerar que o controle da tuberculose na UBSP, até o segundo semestre de 2008, era realizado somente através da autoadministração. No entanto, após a implementação do DOTS, os poucos casos tratados com supervisão no período estabelecido pela pesquisa foram realizados apenas em situações especiais, como no caso de pacientes com baixo nível de instrução e sem apoio familiar adequado.

Embora o DOTS tenha sido iniciado oficialmente no segundo semestre de 2008 na UBSP, a unidade continua sem estrutura para esse programa, pois não há espaço físico adequado para receber os pacientes e faltam recursos financeiros para

Efetividade do tratamento da tuberculose

o café da manhã e outros incentivos, como o fornecimento de vale-transporte.

Perante a apresentação das formas de atendimento aos pacientes portadores da tuberculose e das estratégias de cada unidade analisadas no presente estudo, obteve-se, como resultado do tratamento, valores distintos. Embora ambas as unidades tenham apresentado um desfecho do tratamento com evolução para a cura maior que o esperado pelo Ministério da Saúde,(4) que é de 85% dos casos da tuberculose estimados, a evolução para cura foi estatisticamente superior no CSEM do que na UBSP. Quanto ao abandono (Tabela 1), considerando-se a meta nacional esperada pelo Ministério da Saúde(4) (taxa de abandono inferior a 5%), apenas o CSEM estava de acordo com o previsto, com índices de dois ou três abandonos por ano. Em comparação com a literatura, a taxa de abandono observada no CSEM foi relativamente menor que a apresentada em outros centros de saúde do Brasil,(9,10) os quais também utilizam o tratamento supervisionado.

A partir disso, pode-se inferir que as características adicionadas ao tratamento supervisionado (utilização de mais visitas à unidade do que é preconizado pelo Ministério da Saúde e realização desse tratamento de forma coletiva) auxiliam na obtenção da menor taxa de abandono nessa unidade e deveriam ser utilizadas por outros centros de saúde na tentativa de melhorar a efetividade do tratamento da tuberculose.

Diante de tais resultados e considerando-se que as populações das duas unidades apresentam faixa etária, sexo e associação com o HIV sem diferenças estatísticas, a influência desses fatores, embora presente, como discutido anteriormente, não explica o melhor desfecho apresentado no CSEM. Em conclusão, o DOTS mostra-se como uma prática efetiva na aderência ao tratamento da tuberculose e na redução das taxas de abandono,(21) com redução do risco de transmissão da doença na comunidade, resultando em importantes alterações nos indicadores epidemiológicos da tuberculose.

Adicionalmente, para melhores resultados na efetividade do tratamento, pode-se utilizar um maior número de visitas às UBS nos dois a três primeiros meses do tratamento, assim como a estratégia de administração da medicação de forma coletiva.

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É importante esclarecer que os resultados obtidos e discutidos no presente estudo ratificam a necessidade de realização de estudos mais amplos, com enfoque na obtenção de dados mais precisos e acurados, para a elaboração de estratégias para a efetividade do tratamento da tuberculose e a redução dos casos de abandono.

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Sobre os autores Letícia Nazareth Fernandes da Paz

Discente de Medicina, Universidade do Estado do Pará, Belém (PA) Brasil.

Maria Deise de Oliveira Ohnishi

Professora Assistente I. Universidade do Estado do Pará; Professora Colaboradora. Centro Universitário do Estado do Pará; e Médica Pneumologista. Hospital Universitário João de Barros Barreto, Belém (PA) Brasil.

Camila Melo Barbagelata

Discente de Medicina, Universidade do Estado do Pará, Belém (PA) Brasil.

Fabiana de Arruda Bastos

Discente de Medicina, Universidade do Estado do Pará, Belém (PA) Brasil.

João Augusto Figueiredo de Oliveira III

Discente de Medicina, Universidade do Estado do Pará, Belém (PA) Brasil.

Igor Costa Parente

Discente de Medicina, Universidade do Estado do Pará, Belém (PA) Brasil.

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Artigo Original Tuberculose, HIV e pobreza: tendência temporal no Brasil, Américas e mundo* Tuberculosis, HIV, and poverty: temporal trends in Brazil, the Americas, and worldwide

Raphael Mendonça Guimarães, Andréa de Paula Lobo, Eduardo Aguiar Siqueira, Tuane Franco Farinazzo Borges, Suzane Cristina Costa Melo

Resumo Objetivo: Analisar a tendência temporal das taxas de prevalência, incidência e mortalidade por tuberculose, associada ou não com HIV, no Brasil, nas Américas e no mundo. Métodos: Foram coletados os dados relacionados à tuberculose, com e sem coinfecção por HIV, entre 1990 e 2010, no Brasil, nas Américas e no mundo. As tendências foram estimadas por regressão linear. Resultados: Foi identificada uma tendência de redução nas taxas de prevalência e mortalidade de tuberculose, que foi maior no Brasil e nas Américas que no mundo.

Houve uma tendência crescente na incidência da coinfecção tuberculose/HIV e nas taxas de detecção de casos de tuberculose ativa e latente. Houve uma tendência de redução da incidência de tuberculose no Brasil, mas de aumento dessa no mundo. Houve uma correlação direta das taxas de incidência de tuberculose com as taxas de pobreza e as taxas de incidência de HIV. Conclusões: Desigualdades sociais e o advento da AIDS são os principais fatores que agravam a atual situação da tuberculose. Nesse contexto, abordagens metodológicas para a avaliação das ações de vigilância da tuberculose são bem-vindas, pois essas indicarão situações de dados de notificação da tuberculose que não reflitam a verdadeira incidência dessa doença.

Descritores: Tuberculose/epidemiologia; HIV; Fatores socioeconômicos.

Abstract Objective: To analyze the temporal trends of the incidence and prevalence of tuberculosis, with and without HIV co-infection, as well as of the associated mortality, in Brazil, the Americas, and worldwide. Methods: We collected data related to tuberculosis, with and without HIV co-infection, between 1990 and 2010, in Brazil, the Americas, and worldwide. Temporal trends were estimated by linear regression. Results: We identified a trend toward a decrease in tuberculosis prevalence and mortality, and that trend was more pronounced in Brazil and the Americas than worldwide. There was also a trend toward an increase in the incidence of tuberculosis/HIV co-infection, as well as in the rates of detection of new cases of active and latent tuberculosis. The incidence of tuberculosis was found to trend downward in Brazil, whereas it trended upward worldwide. Tuberculosis incidence rates correlated positively with poverty rates and with HIV incidence rates. Conclusions: Social inequality and the advent of AIDS are the major factors that aggravate the current situation of tuberculosis.

In this context, methodical approaches to the assessment of surveillance activities are welcome, because they will identify situations in which the reported tuberculosis data do not reflect the true incidence of this disease.

Keywords: Tuberculosis/epidemiology; HIV; Socioeconomic factors.

* Trabalho realizado no Instituto de Estudos em Saúde Coletiva, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Endereço para correspondência: Raphael Mendonça Guimarães. Avenida Horácio Macedo, s/n, próximo a Prefeitura Universitária da UFRJ, Ilha do Fundão, Cidade Universitária, CEP 21941-598, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

Tel. 55 21 2598-9274. E-mail: raphael@iesc.ufrj.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 26/3/2012. Aprovado, após revisão, em 12/6/2012.

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Guimarães RM, Lobo AP, Siqueira EA, Borges TFF, Melo SCC

Introdução A tuberculose constitui um problema de saúde pública no mundo, sendo conhecida como “calamidade negligenciada”(1) e ainda não solucionada no século XXI.(2) Estimou-se que, no ano 2000, 11% de todos os adultos com tuberculose também estavam coinfectados pelo HIV ou tinham AIDS.(3) A Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou que, em 2009, 14% dos 72% dos pacientes com tuberculose testados para o HIV eram HIV positivos.

(4) Em sistemas de vigilância da mortalidade, as taxas de coinfecção foram apontadas como sendo de até 51% no Rio de Janeiro.(5) A elevação das taxas de coinfecção por HIV e bacilo da tuberculose determina desafios que impedem a redução da incidência de ambas as infecções, e esses desafios têm sido bem documentados ao longo dos últimos anos. O aumento da prevalência global do HIV teve sérias implicações para os programas de controle da tuberculose, particularmente em países com alta prevalência dessa doença. O HIV não só tem contribuído para um crescente número de casos de tuberculose como também tem sido um dos principais responsáveis pelo aumento da mortalidade entre os pacientes coinfectados.(6) Desde a década de 1980, o HIV tem sido um dos principais fatores que contribuíram para o ressurgimento da tuberculose tanto nos países desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento.

(7,8) Esse vírus alterou o equilíbrio entre os seres humanos e o bacilo de Koch, assim como teve um impacto evidente na epidemiologia, na história natural e na evolução clínica da tuberculose.(9,10) A coinfecção tuberculose/HIV resulta em taxas de mortalidade mais altas do que a infecção somente pelo HIV.(5-8) A resistência aos tuberculostáticos e o risco aumentado de transmissão também surgiram como problemas em razão do abandono do tratamento da tuberculose.(7) Demonstrou-se que os pacientes infectados pelo HIV têm maior risco de reativação da infecção tuberculosa latente, em razão da resposta imunológica deficiente, e que a AIDS é um forte fator de risco para óbito em pacientes com tuberculose. Em pacientes coinfectados, a mortalidade comumente se relaciona ao diagnóstico tardio, uma vez que alguns indivíduos infectados pelo HIV adiam a procura por serviços de saúde para evitar receber um diagnóstico de AIDS.(11) J Bras Pneumol. 2012;38(4):511-517

Outro elemento, além da coinfecção tuberculose/HIV, bastante responsável pela manutenção da tuberculose como problema de saúde pública é a pobreza. A tuberculose e a pobreza assumem uma relação bidirecional, pois tanto a pobreza pode estar relacionada às condições precárias de saúde, como essas podem produzir a pobreza, limitando as oportunidades de trabalho e de subsistência. Essa situação forma, assim, um círculo vicioso que tende a piorar. A gravidade e o impacto negativo da doença variam na razão inversa do índice de desenvolvimento humano, e sua distribuição não uniforme sofre influência de diversos fatores, como a extensão territorial, o crescimento populacional desordenado e a concentração de pessoas nas periferias, fatores esses que vem se arrastando ao longo dos anos. A relação entre pobreza e tuberculose está muito bem documentada, assim como os riscos relacionados a indicadores de status socioeconômico, como aglomerados, pobreza e desemprego, sem que se encontre uma saída efetiva. Embora muitos investimentos estejam sendo feitos, esses privilegiam o tratamento e não a prevenção. Apesar do fato de haver medidas para a prevenção e controle da doença, estratégias inovadoras e eficazes, como a estratégia directly observed treatment, short-course (DOTS, tratamento diretamente observado), ainda não atingem grande parte da população, pois o financiamento e o envolvimento político nesse âmbito são deficientes.(12) Diante disso, elaborou-se a seguinte pergunta de estudo: qual é a tendência das taxas de prevalência, incidência e mortalidade por tuberculose, no Brasil, nas Américas e no mundo? Com base nessa pergunta, o objetivo do presente estudo foi analisar a tendência dessas taxas relacionadas à tuberculose, associada ou não ao HIV, no Brasil, nas Américas e no mundo.(13)

Métodos Trata-se de um estudo ecológico que utilizou dados de prevalência, incidência e mortalidade por tuberculose, com e sem coinfecção por HIV, obtidos pela OMS, entre 1990 e 2010. Os dados referidos foram divididos entre as populações do Brasil, das Américas e do mundo, e foram calculadas as taxas para cada uma dessas populações no período.(6) Inicialmente, foram feitos diagramas de dispersão entre essas taxas relacionadas à

Tuberculose, HIV e pobreza: tendência temporal no Brasil, Américas e mundo

tuberculose, com e sem coinfecção por HIV, para se visualizar o tipo de relacionamento entre eles.

A seguir, foi iniciado o processo de modelagem, considerando as taxas de tuberculose como a variável dependente (y) e os anos como a variável independente (x). Para o estudo da tendência, optou-se por estimar modelos de regressão. As vantagens da estimativa da tendência utilizando modelos de regressão polinomial são o grande poder estatístico dessa classe de modelos, assim como sua fácil elaboração e interpretação.(12) Para se evitar a colinearidade entre os termos da equação de regressão, utilizou-se a variável centralizada. O primeiro modelo testado foi o de regressão linear simples (y = β0 + β1x) e, posteriormente, foram testados os modelos de ordem maior: segundo grau ou parabólico (y = β0 + β1x + β2x2), terceiro grau (y = β0 + β1x + β2x2 + β3x3) e exponencial (y = eβ0 + β1x) Considerou-se como o melhor modelo aquele que apresentou o maior coeficiente de determinação (R2) em conjunto com a significância estatística (menor valor de p) e resíduos sem vícios.

Quando dois modelos foram semelhantes do ponto de vista estatístico para a mesma localidade, optou-se pelo modelo mais simples, ou seja, de menor ordem. Considerou-se como tendência significante aquela cujo modelo estimado obteve p < 0,05. Para as análises, utilizou-se o pacote estatístico Statistical Package for the Social Sciences versão 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Finalmente, para o cálculo da average annual percent change (AAPC, variação percentual anual média) das taxas, utilizou-se Joinpoint Regression Program (Statistical Methodology and Applications Branch and Data Modeling Branch,

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Surveillance Research Program, National Cancer Institute, Rockville, MD, EUA).

Resultados Observa-se que as taxas de incidência, prevalência e mortalidade (entre não coinfectados por HIV) por tuberculose sistematicamente apresentaram uma ordem decrescente para os valores globais no Brasil e nas Américas. Entre 1990 e 2010, para todas as taxas e nas três populações estudadas, houve uma redução dessas taxas ao longo dos anos, conforme se pode observar na Tabela 1. Com relação à incidência, houve uma redução de 11,4% no mundo, de 50,0% nas Américas e de 48,8% no Brasil. A respeito das taxas de prevalência, houve uma redução de 24,6%, 60,8% e 58,9%, respectivamente, no mundo, nas Américas e no Brasil, enquanto houve uma redução de 40,0%, 70,7% e 70,8% nas taxas de mortalidade.

Ainda na Tabela 1, pode-se observar, para a série histórica de 20 anos, a estimativa de variação percentual anual das taxas de incidência, prevalência e mortalidade para as populações estudadas. Observa-se que, para as três taxas, a redução mais marcante ocorreu nas Américas, no Brasil e, por último, no mundo.

A Tabela 2 descreve a tendência secular de estimativas de incidência, prevalência e mortalidade por tuberculose no Brasil, Américas e mundo, no período entre 1990 e 2010. Em relação à prevalência geral da tuberculose, a maior queda observada foi em âmbito global, seguida por aquela no Brasil e Américas; a estimativa de mortalidade por tuberculose (de todas as formas, excluindo a coinfecção tuberculose/HIV) por

Tabela 1 - Variação percentual das taxas de incidência, prevalência e mortalidade por tuberculose no mundo, nas Américas e no Brasil, 1990-2010. n/100.000 Variação Taxa média habitantes acumulada Taxas Locais AAPC IC95% p no período 1990 2010 % Incidência Américas 58 29 42,00 −50,0 −3,5 −3,5 a 3,4 < 0,001 Mundo 144 128 139,05 −11,4 −0,4 −0,5 a 0,3 0,006 Brasil 84 43 61,48 −48,8 −3,2 −3,3 a 3,2 < 0,001 Prevalência Américas 92 36 58,67 −60,8 −4,4 −4,6 a 4,3 0,007 Mundo 236 178 234,52 −24,6 −1,9 −2,3 a 1,5 0,04 Brasil 116 47 77,05 −59,5 −4,3 −4,5 a 4,0 < 0,001 Mortalidade Américas 7,5 2,2 4,22 −70,7 −5,6 −5,8 a 5,3 0,002 Mundo 25 15 21,24 −40,0 −2,4 −2,7 a 2,0 0,03 Brasil 8,9 2,6 5,11 −70,8 −5,5 −5,8 a 5,2 0,002 AAPC: average annual percent change (variação percentual anual média). Fonte: Organização Mundial da Saúde, 2011.(6)

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100.000 habitantes diminuiu mais no mundo, seguida por aquela no Brasil e nas Américas; a estimativa de incidência (de todas as formas) por 100.000 habitantes obteve maior queda no Brasil e nas Américas, enquanto houve um crescimento sutil no mundo; a estimativa de incidência (casos novos com baciloscopia positiva) por 100.000 habitantes diminuiu no Brasil e nas Américas, enquanto essa cresceu no mundo; a estimativa de coinfecção de tuberculose/HIV aumentou mais no mundo, seguida por Américas e Brasil; nas Américas, a taxa de detecção de casos (todas as formas) em porcentagem aumentou mais, seguida daquela no Brasil e no mundo; finalmente, a taxa de detecção de casos novos (com baciloscopia positiva) em porcentagem aumentou proporcionalmente mais nas Américas, no mundo e no Brasil.

A respeito da coinfecção tuberculose/HIV e pobreza, as Figuras 1 e 2 apresentam a correlação no mundo para essas duas condições e a incidência de tuberculose nos países. Observa-se, pois, uma correlação direta entre esses fatores, com coeficientes de Pearson que vão de 0,58 a 0,80, respectivamente, para a porcentagem da população que vive abaixo da linha da pobreza (um indicador econômico bastante utilizado para a avaliação do desenvolvimento dos países) e a prevalência de pacientes HIV positivos na população.

da doença, por 100.000 habitantes, teve uma notória queda no Brasil e nas Américas, mas não tão notória no mundo.(14) De uma forma geral, os indicadores de avaliação de tuberculose e de coinfecção tuberculose/HIV apresentam coerência entre as taxas no Brasil e nas Américas, mas não necessariamente com as taxas globais, evidenciando a grande contribuição do Brasil nas taxas do continente, mas a pequena

Figura 1 - Correlação entre ocorrência de população miserável e incidência de tuberculose (TB) no mundo, 2010. Fonte: Organização Mundial da Saúde, 2011.(6)

Discussão Com base nos resultados da Tabela 1, podemos verificar que houve uma diminuição significativa, tanto no Brasil, como nas Américas e no mundo, em relação à prevalência da tuberculose; porém, há de se notar ainda que a estimativa de incidência

Figura 2 - Correlação entre prevalência de HIV positivos e incidência de tuberculose (TB) no mundo, 2010.

Fonte: Organização Mundial da Saúde, 2011.(6)

Tabela 2 - Tendência secular de estimativas de incidência, prevalência e mortalidade por tuberculose no Brasil, nas Américas e no mundo, 1990-2010.

Brasil Américas Mundo Tendências Modelo linear R2 Modelo linear R2 Modelo linear R2 abc Prevalência de TB y = −3,29x + 113,28 0,98 y = −2,64x + 87,76 0,96 y = −4,25x + 281,27 0,87 y = −0,28x + 8,27 0,95 y = −0,24x + 6,85 0,94 y = −0,49x + 26,62 0,94 Mortalidade por TBacd y = −2,01x + 83,50 0,99 y = −1,47x + 58,18 0,98 y = −0,55x + 145,15 0,68 Incidênciaabc y = −1,16x + 47,24 0,99 y = −0,78x + 31,26 0,98 y = 0,49x + 56,33 0,90 Incidênciaace y = 73,91x + 197 0,96 Coinfecção TB/HIV, %c y = 0,23x + 15,42 0,17 y = 43,86x + 378,25 < 0,01 y = 1,03x + 66,27 0,56 y = 1,24x + 55,54 0,63 y = 0,53x + 44,61 0,26 Taxas de detecção de casos, %b y = 0,84x + 65,08 0,57 y = 3,60x + 23,04 0,57 y = 3,18x + 5,61 0,87 Taxa de detecção de casos, %e TB: tuberculose. aPor 100 000 habitantes. bTodas as formas. cEstimativa. dTodas as formas, excluindo coinfecção com HIV. eCasos novos com baciloscopia positiva. Fonte: Organização Mundial da Saúde, 2011.(6)

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Tuberculose, HIV e pobreza: tendência temporal no Brasil, Américas e mundo

contribuição das Américas para as taxas globais, possivelmente influenciadas mais fortemente por bolsões de pobreza na África e em locais de grande densidade demográfica, como China, Índia e Rússia.(15) Com relação à incidência de infecção apenas por tuberculose, o nono informe da OMS aponta uma diminuição dos casos em todo o mundo em uma razão de 1% ao ano; no Brasil, a taxa de queda é de 3% ao ano para os casos bacilíferos positivos e para todos os casos de tuberculose.

A exceção dessa regressão está presente no continente africano devido ao grande numero de casos de HIV.(1) Em relação aos dados da Tabela 2, cabe ressaltar que, em todos os casos, o melhor modelo descritivo foi o linear, evidenciando uma tendência relativamente estável e homogênea, o que é ratificado pelos altos valores, em sua maioria, dos coeficientes de determinação (R2).

Observa-se uma tendência decrescente na estimativa de prevalência de tuberculose, em todas as formas, com queda mais expressiva nas taxas globais. Avaliando a estimativa de mortalidade, excluindo aquelas com coinfecção tuberculose/HIV, igualmente houve, para as três populações estudadas, uma redução com maior expressão de queda no Brasil. Quanto à incidência de casos, sejam de formas bacilíferas ou em todas as formas, a tendência global, em oposição àquela no Brasil e nas Américas, é de crescimento do número de casos, evidenciando-se a participação de outros territórios mundiais, como a África, na composição da carga global da doença.

A respeito da coinfecção tuberculose/HIV, observa-se uma tendência de aumento na proporção de casos nos três locais, com especial destaque para as taxas globais. Essa informação, além de evidenciar novamente a contribuição de outros continentes para a carga global da doença, reflete o impacto que a infecção pelo HIV e a AIDS tem na ocorrência de casos de tuberculose no mundo. Finalmente, avaliando-se a tendência dos indicadores de qualidade dos serviços, supõe-se uma melhora na sensibilidade dos sistemas de saúde em rastrear casos de tuberculose, bacilíferos ou não, refletindo uma melhora no desempenho dos serviços de saúde em obter diagnósticos para o tratamento precoce e possibilidades de cura.

A vigilância da tuberculose tem por objetivo o conhecimento dos casos da doença que ocorrem

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na população, permitindo a adoção de medidas que visem à interrupção da sua transmissão para indivíduos suscetíveis. Entretanto, os casos diagnosticados e notificados pelos serviços de saúde podem representar apenas uma proporção do número real de casos de tuberculose.(16) Nota-se que, com o passar do tempo, a detecção de casos novos vem aumentando, e isso auxilia no tratamento precoce, diminuindo as tendências para prevalência, incidência e mortalidade; porém, outras medidas precisam ser adotadas para se conseguir alcançar as metas da OMS. A estimativa do número de casos de tuberculose em uma dada população tem sido um desafio aos epidemiologistas e planejadores no controle da tuberculose. Os métodos indiretos atuais de estimativa dependem da acurácia de outros dados de tuberculose, como o número de infectados pelo Mycobacterium tuberculosis e o número de óbitos. Esses dados dependem do bom funcionamento dos serviços de saúde.(16) Estudos de prevalência de casos de tuberculose são caros e metodologicamente complexos, sendo, portanto, pouco realizados. Nesse contexto, abordagens metodológicas para a avaliação das ações de vigilância da tuberculose são bem-vindas, pois podem identificar situações nas quais os dados de notificação da tuberculose são diferentes da verdadeira incidência dessa doença.(17) No que se refere ao tratamento da tuberculose, muitos desafios são encontrados, como a dificuldade de adesão ao tratamento, ampliação da estratégia DOTS com qualidade, descentralização dos programas, ampliação do acesso e expansão da cobertura do programa para toda a rede básica, dentre outros. Por isso, a OMS estabeleceu algumas metas de resolutividade: detectar 70% dos casos estimados, curar 85% dos casos notificados e reduzir o abandono do tratamento a menos de 5%. Ainda, como meta do milênio, a OMS tem por objetivo reduzir pela metade as mortes e a prevalência da tuberculose até 2015, através da estratégia Stop TB.(12) A elevação das taxas de coinfecção tuberculose/ HIV determina desafios que impedem a redução da incidência de ambas as infecções.

(13) Dados mostram que a possibilidade de um indivíduo imunocompetente infectado pelo bacilo da tuberculose desenvolver a doença é de aproximadamente 10% ao longo da vida; já no indivíduo infectado pelo HIV e sem J Bras Pneumol. 2012;38(4):511-517

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Guimarães RM, Lobo AP, Siqueira EA, Borges TFF, Melo SCC

intervenção terapêutica, essa probabilidade é de aproximadamente 10% ao ano.(9) Dados anuais indicam que os índices de mortalidade em pacientes soropositivos para o HIV e coinfectados com tuberculose são maiores do que em pacientes apenas HIV positivos. A infecção pelo HIV é hoje um importante fator de risco para o desenvolvimento da tuberculose.(15) A tuberculose e a AIDS são doenças de tal magnitude que ultrapassam as barreiras biológicas, constituindo um grave problema social. A vulnerabilidade dos indivíduos se dá em não se perceberem em risco, diminuindo a prática do autocuidado, além de terem uma maior dificuldade de acesso aos serviços de saúde.(18) Os aspectos epidemiológicos da associação da tuberculose com a AIDS representam um grande desafio, considerando as dificuldades na organização das ações de controle das duas doenças, executadas por programas distintos, desarticulados e com políticas de controle em níveis diversos de atenção.

Quase todos os indicadores de saúde confirmam a associação entre doença e níveis socioeconômicos baixos. Doenças respiratórias e infecciosas são dois grupos relatados especificamente como efeitos da privação. A tuberculose, em particular, tem historicamente sido associada com altos índices de pobreza. O declínio no número de notificações de tuberculose, o qual começou depois do advento da quimioterapia efetiva, pode ter sido devido à redução do excesso populacional e à melhora das condições nutricionais e sociais.(13) A tuberculose tem sido tradicionalmente uma doença de pobres, mas como a pobreza é multifacetada, é difícil realizar essa medida.

Além disso, níveis de pobreza são relativos para a riqueza da sociedade como um todo. Os índices de pobreza e de privação que são utilizados oscilam entre aqueles muito simples e aqueles muito complexos.(19) A forma exata de como a pobreza pode diretamente causar tuberculose ainda permanece obscura. A pobreza provavelmente resulta em nutrição bastante pobre, a qual provavelmente torna o sistema imunológico mais vulnerável à invasão de organismos, como o M. tuberculosis.

(20) A desnutrição de proteínas é associada a alterações de funções imunes mediadas pelas células T, e estudos com animais têm mostrado que a vacinação BCG é menos efetiva em animais com deficiência de proteínas do que naqueles J Bras Pneumol. 2012;38(4):511-517

normalmente nutridos. Portanto, onde haja privação social, particularmente em áreas de habitação pobre, desemprego elevado e baixa renda, deve haver um aumento de consciência da possibilidade de diagnóstico da tuberculose.(21) Ressalta-se, finalmente, que o agravamento das condições sociais e econômicas resulta em uma degradação significativa das condições de vida, aumentando a vulnerabilidade e, consequentemente, o risco de adoecer por tuberculose/HIV.(22) Nesse sentido, tão importante como o financiamento é o planejamento nacional de reestruturação dos sistemas de saúde, levando a integração de serviços e atendimento descentralizado para uma melhor adesão. As questões de saúde global na última década debatidas pelos governos, organizações doadoras e líderes nacionais não devem ser esquecidas durante essa fase importante da pandemia combinada, principalmente daquela associada à pobreza.

Existe uma falta de comunicação entre os programas de AIDS e de tuberculose. Os pacientes coinfectados muitas vezes não são identificados até o óbito, demonstrando a falha do sistema de saúde em detectar, diagnosticar e tratar essas doenças relacionadas.(8) Dessa forma, esforços para prevenir e controlar a coinfecção tuberculose/ AIDS em populações pobres, que têm acesso limitado a serviços de saúde, provavelmente não terão sucesso sem uma abordagem integrada que busque reduzir as desigualdades sociais subjacentes, pelas quais o Brasil é conhecido.

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Sobre os autores Raphael Mendonça Guimarães

Professor Adjunto. Instituto de Estudos em Saúde Coletiva, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Andréa de Paula Lobo

Epidemiologista. Programa Nacional de Controle da Tuberculose, Secretaria de Vigilância em Saúde, Ministério da Saúde – SVS/ MS – Brasília (DF) Brasil.

Eduardo Aguiar Siqueira

Estudante universitário. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Tuane Franco Farinazzo Borges

Estudante universitária. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Suzane Cristina Costa Melo

Estudante universitária. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

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Comunicação Breve Evolução das políticas públicas e programas de controle da asma no Brasil sob a perspectiva dos consensos* Evolution of public policies and programs for asthma control in Brazil from the perspective of consensus guidelines

Lígia Menezes do Amaral, Pamella Valente Palma, Isabel Cristina Gonçalves Leite

Resumo Percebe-se que muito se discute sobre políticas públicas eficazes que possibilitem o tratamento adequado da asma, oferecendo um atendimento integral e centrado no paciente asmático dentro do seu contexto social.

Educar profissionais de saúde e a população de asmáticos possibilita um melhor reconhecimento dos sintomas, dos fatores desencadeantes de exacerbações e das formas para evitá-los, garantindo melhor tratamento e qualidade de vida do paciente. A asma impõe crescente carga à sociedade em termos de redução da qualidade de vida, custos com cuidados de saúde e morbidade. Por isso, torna-se de suma importância sua discussão no campo das políticas públicas.

Descritores: Política de saúde; Asma; Consenso.

Abstract There is much discussion about effective public policies that allow the proper treatment of asthma, providing care that is comprehensive and centered on asthma patients within their social context. Educating health professionals and asthma patients provides better recognition of symptoms and the triggers of asthma exacerbations, as well as disseminating strategies for avoiding such triggers, thereby ensuring better treatment and quality of life for asthma patients. Asthma imposes an ever-increasing burden on society, in terms of impaired quality of life, morbidity, and health care costs, making this a very important discussion in the field of public policy.

Keywords: Health policy; Asthma; Consensus.

A asma impõe crescente carga à sociedade em termos de redução da qualidade de vida, custos com cuidados de saúde e morbidade. A vulnerabilidade da população de menor renda e escolaridade à morbidade ocasionada pela asma muitas vezes é atribuída a questões referentes ao acesso a serviços de saúde e medicamentos, além de questões educacionais.(1-3) Torna-se imperativa a discussão sobre a asma no campo das políticas públicas.

Em 1996, a Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, a Associação Brasileira de Alergia e Imunopatologia e a Sociedade Brasileira de Pediatria publicaram o I Consenso

Brasileiro de Educação em Asma,(4) traçando um plano de educação e controle da doença.

O Quadro 1 sintetiza questões abordadas nos consensos brasileiros de asma.

Programas surgiram em diversas cidades na tentativa de alcançar os objetivos sugeridos pelo I Consenso Brasileiro de Educação em Asma (Figura 1). Assim, em 1996, foi implantado um projeto denominado “Criança que Chia”, o qual foi desenvolvido pela Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte, em parceria com o Serviço de Pneumologia Pediátrica do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais. O principal objetivo do projeto era reduzir a

* Trabalho realizado no Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva, Departamento de Saúde Coletiva, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Juiz de Fora – UFJF – Juiz de Fora (MG) Brasil.

Endereço para correspondência: Lígia Menezes do Amaral. Hospital Universitário, Universidade Federal de Juiz de Fora, Unidade Santa Catarina Serviço de Clínica Médica, Rua Catulo Breviglieri s/nº, Santa Catarina, CEP 36036-110, Juiz de Fora, MG, Brasil.

Tel. 55 32 2102-3830. E-mail: ligia.ma@hotmail.com Apoio financeiro: Pamella Valente Palma é bolsista de Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Científica (PIBIC) do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Recebido para publicação em 20/4/2012. Aprovado, após revisão, em 8/6/2012.

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Evolução das políticas públicas e programas de controle da asma no Brasil sob a perspectiva dos consensos

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Quadro 1 - Consensos brasileiros para o manejo da asma.

Consensos brasileiros Ano Principais discussões para o manejo da asma I Consenso Brasileiro de 1996 Propõe as bases para a organização e implantação de um programa de Educação em Asma educação para tratamento da asma que seja adaptado às condições sociais, econômicas e culturais da população-alvo.

Os principais objetivos do programa são: • Informar à população que a asma é uma doença pulmonar crônica que, quando adequadamente tratada, pode ser controlada, permitindo uma vida normal • Educar os profissionais ligados à saúde, garantir diagnóstico e abordagem terapêutica adequados e encorajar pacientes e familiares a participarem ativamente do tratamento • Reduzir a morbidade e mortalidade da doença • Educar a população de asmáticos para que reconheça os sintomas da doença, evite os fatores desencadeantes, garanta o melhor tratamento e melhore a qualidade de vida II Consenso Brasileiro no Manejo da Asma

1998

Definição de asma: Doença inflamatória crônica das vias aéreas caracterizada por: • Obstrução ao fluxo aéreo, reversível espontaneamente ou com tratamento • Inflamação com envolvimento de diversas células, principalmente mastócitos e eosinófilos • Hiper-responsividade brônquica • Episódios recorrentes de sibilância, dispneia, aperto no peito e tosse, particularmente à noite e pela manhã ao acordar Patologia e patogenia: Hipertrofia e hiperatividade das glândulas submucosas, que podem estar infiltradas por eosinófilos; formação de rolhas mucosas; hipertrofia da musculatura lisa; espessamento da membrana basal; edema de mucosa e submucosa; infiltrado por eosinófilos, neutrófilos, plasmócitos, macrófagos e linfócitos Diagnóstico: Diagnóstico clínico baseado no achado de sintomas compatíveis, de caráter episódico, na resposta favorável ao tratamento e na exclusão de diagnósticos alternativos Diagnóstico funcional indicado quando os sintomas não são característicos ou quando o início da doença é recente Aborda a avaliação da qualidade de vida como forma de calcular o impacto da doença no indivíduo Tratamento: Ênfase no tratamento farmacológico, cujos objetivos são: prevenir a morte e riscos a longo prazo, incluindo limitação persistente ao fluxo aéreo; sintomas ausentes ou mínimos; atividades normais no trabalho e escola; ausência de crises, idas a emergência e hospitalizações; uso de broncodilatador para alívio desnecessário ou ocasional e crescimento normal em crianças Os medicamentos são divididos em dois grupos: de controle e para o alívio Considerações sobre educação, acompanhamento e planos de ação Tratamento da asma aguda no adulto

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Quadro 1 - Continuação...

Consensos brasileiros Ano Principais discussões para o manejo da asma III Consenso Brasileiro no 2002 Logo após sua apresentação, traz a Carta de Salvador, assinada pelos Manejo de Asma presidentes das sociedades envolvidas na confecção do consenso. Nesse documento, aprovado em assembleia durante o III Congresso Brasileiro de Asma, os 50 mil membros da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, da Sociedade Brasileira de Pediatria, da Associação Brasileira de Alergia e Imunopatologia e da Sociedade Brasileira de Clínica Médica manifestam ao então Ministro da Saúde, José Serra, a necessidade da implantação imediata do Programa Nacional de Controle da Asma.

Definição de asma: Doença inflamatória crônica caracterizada por hiperresponsividade das vias aéreas inferiores e por limitação variável ao fluxo aéreo, reversível espontaneamente ou com tratamento, manifestando-se clinicamente por episódios recorrentes de sibilância, dispneia, aperto no peito e tosse; resulta da interação entre mecanismos genéticos, exposição ambiental e outros fatores que levam ao aparecimento e manutenção dos sintomas Patologia e patogenia: Destaca a inflamação como o fator fisiopatogênico mais importante da asma, presente em pacientes com asma de início recente, em pacientes com formas leves da doença e mesmo em pacientes assintomáticos.

Diagnóstico: Deve ser baseado em condições clínicas e funcionais e na avaliação da alergia. Adota a seguinte classificação de gravidade da doença: asma intermitente, asma persistente leve, asma persistente moderada e asma persistente grave.

Tratamento: Destaca o papel dos corticoides inalatórios, associando a sua utilização a redução da mortalidade e das hospitalizações por asma.

IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma

2006

Programas educativos: Suas metas propõem explicar a cronicidade da asma e o reconhecimento dos sintomas, identificar fatores agravantes e orientar como evitá-los, usar medicamentos apropriados e com técnica adequada e ensinar a execução de um plano de ação.

Definição de asma: Mantém a definição anterior.

Patologia e patogenia: Destaque para a questão do remodelamento brônquico, que interfere na arquitetura da via aérea, levando ao caráter irreversível da obstrução em determinados pacientes.

Diagnóstico: Deve ser baseado no diagnóstico clínico e, sempre que possível, nas provas de função pulmonar e na avaliação da alergia.

Tratamento: Destaca a importância do controle da asma. O completo controle da asma é frequentemente obtido com os tratamentos atualmente disponíveis. O objetivo do tratamento é manter o controle da asma por períodos prolongados, levando-se sempre em consideração os efeitos adversos potenciais, as interações medicamentosas e os custos dos medicamentos.

Adota a classificação dos níveis de controle do paciente com asma.

Programas de prevenção: A educação em asma pode ser direcionada à população em geral, a profissionais ligados à saúde, a asmáticos e a familiares e cuidadores. Recomenda educação nas escolas, empresas públicas e privadas e seguradoras de saúde.

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Quadro 1 - Continuação...

Consensos brasileiros Ano para o manejo da asma Diretrizes da 2012 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia para o Manejo da Asma – 2012

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Principais discussões Definição de asma: Acrescenta ao conceito anterior o fato de a obstrução ao fluxo aéreo ser intrapulmonar generalizada.

Epidemiologia: Estima em 20 milhões o número de asmáticos no país.

Carga da doença: Os gastos com asma grave consomem aproximadamente 25% da renda das famílias de pacientes mais pobres.

Diagnóstico: Mantém os conceitos do diagnóstico clinico, ressaltando os objetivos do diagnóstico funcional pela espirometria: estabelecer o diagnóstico, documentar a gravidade da obstrução e monitorar o curso da doença e consequentes modificações no tratamento.

Classificação: De acordo com os níveis de controle da asma, sendo a classificação de gravidade efetuada após a exclusão de causas de descontrole.

Tratamento: Componentes do cuidado • Parceria médico-paciente • Identificação e controle dos fatores de risco • Avaliar, tratar e manter o controle da asma • Prevenção e controle dos riscos futuros • Situações especiais no manejo da asma

morbidade e mortalidade por doenças respiratórias na infância, particularmente por pneumonia e asma. O que se via até então era um atendimento baseado apenas em consultas de emergência, sem o seguimento adequado dos casos, resultando em taxas elevadas de hospitalização. Os demais objetivos do projeto eram: investir na capacitação da equipe de saúde e na educação em asma dos pacientes e familiares; reorganizar a assistência dispensada à criança asmática, envolvendo os diversos níveis de atenção e disponibilizar medicamentos inalatórios para o controle das exacerbações e tratamento de manutenção.(5,6) Em 1996, foi implantado o Programa de Atenção Integral à Saúde da Criança Asmática em Fortaleza (CE), com os objetivos propostos de reduzir a morbidade, melhorar a percepção da evolução da doença, reduzir a necessidade de consultas de urgência e emergência e reduzir o número de hospitalizações por asma, reduzindo, assim, os custos da doença.(5-7) Ainda em março de 1996, foi fundado o Programa de Assistência ao Paciente Asmático de São Luís (MA).(5,6) No ano de 1998, foi instituída a Política Nacional de Medicamentos, por meio da Portaria nº 3.916/GM/MS, como parte da descentralização das ações de saúde no país, favorecendo acesso a algumas medicações para controle da asma.(5) No ano de 1999, foi assumido um compromisso entre as mesmas sociedades envolvidas no I Consenso Brasileiro de Educação em Asma, agora juntamente com a Sociedade Brasileira

de Clínica Médica e o Ministério da Saúde, com o intuito de estabelecer diretrizes para a criação do Plano Nacional de Controle da Asma (PNCA).

Em 2001, após extensos debates, foi encaminhada ao Ministério da Saúde a Carta de Salvador, na qual se alertava para a necessidade urgente de se implantar o PNCA, com o objetivo de oferecer assistência aos pacientes asmáticos e mantê-la através do Sistema Único de Saúde.(8,9) Em 1999, foi também criado o programa de controle da asma do Distrito Federal, denominado Programa de Atendimento ao Paciente Asmático do Distrito Federal.(5,9) Em 2000, o Paraná lançou seu programa de controle, denominado Programa Crescendo com Saúde – Infecções e Alergias Respiratórias na Infância. Em 2001, Porto Alegre também apresentou seu programa, denominado De Volta para Casa e Asma.(5) Em 23 de junho 2002, houve a assinatura da Portaria nº 1.318/GM,(10) atualizada pela Portaria nº 921/SAS/MS, de novembro de 2002,(11) que determinava que a Secretaria de Atenção à Saúde adotasse as providências necessárias para que fossem criadas diretrizes terapêuticas e protocolos clínicos para os pacientes com asma grave, disponibilizando medicamentos como beclometasona, budesonida, fenoterol, formoterol, salbutamol e salmeterol em caráter excepcional apenas aos portadores de asma grave. Também em 2002, foi implantado em Londrina (PR) um programa de controle de asma denominado Respira J Bras Pneumol. 2012;38(4):518-525

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Figura 1 - Políticas públicas e programas de controle de asma no Brasil, 1996-2012. PROAICA: Programa de Atenção Integral à Saúde da Criança Asmática; e PAPA: Programa de Assistência ao Paciente Asmático.

Fontes: Cerci Neto,(7) Brandão(14) e Carmo et al.(20)

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Evolução das políticas públicas e programas de controle da asma no Brasil sob a perspectiva dos consensos

Londrina, com o objetivo de prevenir as crises de asma, promovendo estratégias para o atendimento dos pacientes asmáticos na atenção primária.(5) Em 2003, a Secretaria Municipal de Saúde de Goiás, em parceria com a Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás, elaborou o Plano Municipal de Asma, posteriormente denominado Catavento – Programa de Controle da Asma de Goiânia.(5) Outro programa cuja elaboração foi iniciada no ano de 2003 foi o Plano de Controle da Asma da cidade de Niterói (RJ), com base no PNCA do Ministério da Saúde. O programa previa dois níveis de atenção, o básico e o de referência, sendo o básico conduzido pelas Unidades Básicas de Saúde, Programas de Saúde da Família e Policlínicas Comunitárias, e o nível de referência, no qual eram atendidos os pacientes encaminhados pelo nível básico em sistema de referência e contrarreferência.(5) Como parte do que seria a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Respiratórias, foram publicadas em 2004 as Linhas de Conduta em Atenção Básica – Asma e Rinite, com o intuito de corrigir as abordagens restritas ao tratamento sintomático das exacerbações da doença. Nesse mesmo ano, o programa de controle da asma de Londrina passou a abranger todas as 52 unidades de saúde da família do município. Ainda em 2004, foi implantado em Feira de Santana (BA) o Programa de Controle da Asma e Rinite Alérgica de Feira de Santana, com o objetivo de controlar essas doenças e reduzir o numero de atendimentos de emergência, hospitalizações e mortes.(11-14) Foi também no ano de 2004, por meio de pregão, que foram adquiridos 848.560 frascos de dipropionato de beclometasona spray de 250 µg/dose, 864.000 frascos de dipropionato de beclometasona spray 50 µg/dose e 293.256 frascos de salbutamol spray 100 µg, totalizando um investimento de R$ 32.685.232,36. Os medicamentos foram distribuídos nos anos de 2004 e 2005 aos municípios nos quais haviam sido implantadas equipes de Saúde da Família.

Ainda no ano de 2004, iniciou-se o processo de elaboração e implantação do Programa de Controle de Asma e Rinite Alérgica de Feira de Santana, segunda cidade mais populosa da Bahia, com a participação do Programa para o Controle da Asma e Rinite Alérgica na Bahia.

O programa resultou em redução expressiva da mortalidade, das visitas a serviços de emergência

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e das taxas de hospitalização por asma no ano subsequente.(5) Na cidade do Rio de Janeiro, no ano de 2004, foi elaborado o Plano de Atenção ao Paciente com Asma e Rinite do Município do Rio de Janeiro, cujo objetivo geral era reduzir a morbidade e mortalidade por asma nos residentes do município do Rio de Janeiro e cujos objetivos específicos eram, entre outros, capacitar profissionais da rede de atendimento, promover educação permanente para os profissionais, aperfeiçoar o sistema de informação e aumentar a cobertura do acompanhamento de asmáticos por meio de implantação de novos polos de asma. Em 2006, já eram 33 os polos de crianças, sendo 3 de asma grave e 30 de asma leve e moderada, e outros 16 polos para o atendimento de adultos.

Os resultados apontados pelo programa do Rio de Janeiro mostraram redução nas internações e visitas a serviços de emergência.(5) A Portaria nº 2.084(13) normatizou que os valores correspondentes a R$ 0,95/habitante por ano para o grupo de asma e rinite seriam descentralizados a estados e municípios conforme pactos estabelecidos entre as Comissões Intergestores Bipartites.

Nessa época, o estado de Minas Gerais e os estados do Amapá, Amazonas e Pará, bem como alguns municípios da Paraíba, optaram por não descentralizar os recursos federais destinados ao custeio da asma e rinite.(9) Ainda no ano de 2005, a Santa Casa de Misericórdia de Vitória (ES), em parceria com a prefeitura municipal local, concretizou a criação do Centro de Referência em Asma para adolescentes e adultos do município, com uma equipe multidisciplinar, como parte do Programa de Controle de Rinite e Asma da Santa Casa de Misericórdia.(5,13) Em maio de 2006, ano da publicação das IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma, representantes de associações médicas, do Ministério da Saúde e de treze programas de asma em funcionamento se reuniram em Brasília para discutir os pontos básicos desses programas: capacitação profissional, planejamento, implantação, cobertura epidemiológica, financiamento e resultados. Foi abordada a importância de se desenvolver políticas públicas para a asma no contexto da integralidade, do modelo assistencial e da vigilância em saúde, tomando por base a experiência acumulada nos diversos programas vigentes no país naquela ocasião.(15) J Bras Pneumol. 2012;38(4):518-525

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Em janeiro de 2007, a Portaria nº 204/GM regulamentou o financiamento e a transferência dos recursos federais para as ações e serviços de saúde sob a forma de blocos de financiamento, com respectivo monitoramento e controle. Em seu capítulo II, trata da aquisição de medicamentos e insumos da assistência farmacêutica de diversos programas, entre eles o de asma e rinite.(12) Em novembro de 2009, a Portaria nº 2.981 aprova o componente especializado da assistência farmacêutica e, em dezembro de 2010, pela Portaria nº 4.217,(16) são aprovadas as normas de financiamento e execução do Componente Básico da Assistência Farmacêutica, contemplando o programa de asma e rinite com medicamentos do Elenco de Referência Nacional do Componente Básico da Assistência Farmacêutica.(7) Em 2012, foram publicadas as Diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia para o Manejo da Asma, mais uma vez enfatizando os componentes do cuidado do paciente asmático.

No mês de maio deste ano, foi lançado o programa Brasil Carinhoso, um conjunto de ações voltadas à redução da pobreza na infância; entre as medidas do programa, prevê-se a distribuição gratuita de três medicamentos para o tratamento da asma (brometo de ipratrópio, beclometasona e salbutamol) através do programa Saúde Não Tem Preço.(17,18) Há muito se pleiteiam políticas públicas eficazes que possibilitem o tratamento adequado da asma, oferecido com qualidade e centrado no paciente asmático dentro do seu contexto social. Nas IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma,(15) Cerci Neto, Ferreira Filho e Bueno concluíram que existe um número absoluto satisfatório de profissionais envolvidos e que o ambiente é favorável, já que existe o financiamento público integral para os programas. Contudo, ressalta-se a importância de um aproveitamento maior de estratégias de saúde pública, tais como saúde da família, acolhimento, humanização e agentes comunitários, para melhor e maior captação de asmáticos e atendimento integral desses pacientes.(19,20)

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13. Portal de Saúde [homepage on the internet]. Brasília: Ministério da Saúde [cited 2012 Apr 20]. Portaria nº 2.084/GM de 26 de outubro de 2005. [Adobe Acrobat document, 13p.] Available from: http://portal.saude. gov.br/portal/arquivos/pdf/Portaria_GM_N_2084.pdf 14. Brandão, H., Silva Junior I, Neto JN, do Amaral D, Cruz C, Souza-Machado A, et al. Impacto do programa para o controle da asma e da rinite (PROAR) de Feira de Santana, Bahia. Gaz Med Bahia. 2008;78(2):64-8.

15. Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma. J Bras Pneumol. 2006;32(Suppl 7):S447-S474.

16. Brasil. Ministério da saúde. Portaria nº 4217, 28 de dezembro de 2010. Diário Oficial da União, Brasília. 2010 dez 29;n. 249;Seção 1:72-4.

17. Portal de Saúde [homepage on the internet]. Brasília: Ministério da Saúde [cited 2012 Apr 20]. Brasil Carinhoso I: Farmácia Popular terá remédio de graça para asma.

Available from: http://portalsaude.saude.gov.br/ portalsaude/noticia/5034/162/farmacia-popular-tera%3Cbr%3Eremedio-de-graca-para-asma.html 18. Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia para o manejo da asma. J Bras Pneumol. 2012;38(suppl 1):S1-S46.

19. Portal de Saúde [homepage on the internet]. Brasília: Ministério da Saúde [cited 2012 Apr 20]. Secretaria de

Evolução das políticas públicas e programas de controle da asma no Brasil sob a perspectiva dos consensos

Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Básica.

Asma e rinite: linhas de conduta em atenção básica.

Available from http://dtr2001.saude.gov.br/editora/ produtos/livros/popup/05_0028.htm

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20. Carmo TA, Andrade SM, Cerci Neto A. Avaliação de um programa de controle da asma em unidades de saúde da família. Cad Saúde Pública. 2011;27(1):162-72. http:// dx.doi.org/10.1590/S0102-311X2011000100017

Sobre os autores Lígia Menezes do Amaral

Pneumologista. Hospital Universitário, Universidade Federal de Juiz de Fora – UFJF – Juiz de Fora (MG) Brasil.

Pamella Valente Palma

Graduanda em Odontologia, Faculdade de Odontologia da Universidade Federal de Juiz de Fora – UFJF – Juiz de Fora (MG) Brasil.

Isabel Cristina Gonçalves Leite

Professora Adjunta, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Juiz de Fora – UFJF – Juiz de Fora (MG) Brasil.

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Relato de Caso Agenesia pulmonar unilateral* Unilateral pulmonary agenesis

Maura Cavada Malcon, Claudio Mattar Malcon, Marina Neves Cavada, Paulo Eduardo Macedo Caruso, Lara Flório Real

Resumo A agenesia pulmonar é uma anomalia congênita rara. Relatamos um caso de um menino de 8 anos de idade com agenesia pulmonar à esquerda sem associação com outras malformações. O diagnóstico foi realizado por achados de imagem quando o paciente apresentou sintomas como tosse, sibilância e dispneia sem melhora do quadro clínico após evolução de 30 dias.

Descritores: Anormalidades congênitas; Doenças respiratórias; Broncoscopia.

Abstract Pulmonary agenesis is a rare congenital anomaly. We report the case of an 8-year-old boy with left lung agenesis, without any other congenital malformations. When the patient presented symptoms, including cough, wheezing, and dyspnea, with no clinical improvement after a period of 30 days, imaging studies were conducted and the diagnosis was made.

Keywords: Congenital abnormalities; Respiratory tract diseases; Bronchoscopy.

Introdução A agenesia pulmonar é uma malformação congênita rara, consistindo na ausência completa do parênquima pulmonar, brônquios e vasos pulmonares.(1-4) A causa é desconhecida. Em 50% dos casos, principalmente naqueles com agenesia pulmonar à direita, estão associadas malformações cardiovasculares, músculoesqueléticas, gastrointestinais e renais.(3,5-7) O prognóstico é melhor quando a agenesia pulmonar é unilateral à esquerda e quando estão ausentes malformações cardiológicas.(3) No presente relato será apresentado o caso clínico de um menino com agenesia pulmonar esquerda sem outras malformações associadas.

Relato de caso Paciente do sexo masculino, oito anos, branco, procedente da cidade de Jaguarão (RS). Nascido a termo, com pré-natal sem intercorrências.

Apresentava história familiar de asma. Apresentava crises de sibilância desde o início de 2006, quando

tinha sete anos, sendo tratado no próprio domicílio pela família. Quando procurou atendimento médico em fevereiro de 2007, já havia iniciado tosse seca que evoluiu para sibilância e dispneia durante um mês. Foi hospitalizado em sua cidade.

Na radiografia de tórax, realizada na internação, o paciente apresentava opacidade do hemitórax esquerdo, sendo tratada como pneumonia bacteriana (Figura 1). Na avaliação física por um pneumologista, o paciente estava ativo, acianótico e eupneico; havia presença de retração do hemitórax esquerdo, macicez à percussão e ausência de murmúrio vesicular à esquerda com presença de sibilos à direita; na ausculta cardíaca, bulhas rítmicas, normofonéticas sem sopros.

Foram solicitados os seguintes exames: TCAR de tórax, broncoscopia, ecocardiograma com Doppler e ultrassonografia abdominal. A TCAR de tórax mostrou agenesia pulmonar à esquerda, pulmão direito vicariante e circulação pulmonar à direita normal com desvio das estruturas mediastinais para a esquerda. Estruturas do abdômen superior

* Trabalho realizado na clínica particular do primeiro autor, Pelotas (RS) Brasil.

Endereço para correspondência: Maura Malcon. Rua Félix da Cunha, 916, apto. 1001, CEP 96010-000, Pelotas, RS, Brasil.

Tel. 55 53 3222-9875 ou 55 53 3222-7338. E-mail: maura.malcon@yahoo.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 15/4/2010. Aprovado, após revisão, em 26/10/2010.

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Agenesia pulmonar unilateral

sem alterações (Figura 2). A ultrassonografia abdominal e o ecocardiograma mostraram resultados normais. A broncoscopia evidenciou brônquio fonte esquerdo em fundo cego. Dois meses após, o paciente retornou para consulta apresentando quadro clínico de sibilância, sendo medicado com um β2-agonista, o que resultou em alívio dos sintomas. A radiografia de tórax mantinha as alterações compatíveis com agenesia pulmonar à esquerda. Na espirometria, verificou-se distúrbio ventilatório obstrutivo moderado, com ausência de variação significativa de fluxo e volume após o uso de broncodilatador. Resultados pré-broncodilatador: CVF = 1,19 L (106% do previsto), VEF1 = 0,60 L/s (56% do previsto) e relação VEF1/CVF = 0,50 (55% do previsto); resultados pós-broncodilatador: CVF = 1,21 L (108% do previsto), VEF1 = 0,61 L/s (57% do previsto) e relação VEF1/CVF = 0,51 (56% do previsto). Em ecocardiogramas de controle, realizados em 2008 e 2009, ficou evidenciado aumento do ventrículo direito (diâmetro de ventrículo direito de 29 mm; valor de referência de 7-18 mm) com fluxo pulmonar normal e ausência de comunicações, shunts ou obstruções intracardíacas.

Discussão A agenesia pulmonar unilateral é uma anomalia congênita rara, que ocorre isoladamente ou associada a outras anomalias. Sua incidência

Figura 1 - Radiografia de tórax em incidência posteroanterior evidenciando pulmão direito com hiperinsuflação compensadora por ausência de pulmão à esquerda e desvio das estruturas mediastinais à esquerda. Transparência pulmonar à direita normal.

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estimada é de 1 por 10.000-15.000 autopsias. A etiologia ainda é desconhecida, mas acredita-se que a patogenia esteja relacionada a fatores genéticos, virais ou déficits de vitamina A.(3,7) A patologia tem sido categorizada de acordo com a classificação de Schneider e Schwalbe(3,6,8): • Agenesia: ausência completa de pulmão e brônquios, sem suprimento vascular no lado afetado • Aplasia: presença de brônquio rudimentar com ausência completa de parênquima • Hipoplasia: agenesia lobar e pulmão hipoplásico A apresentação clínica é variada. Em alguns casos, os sintomas se manifestam no momento do nascimento como uma síndrome de dificuldade respiratória. Em outros, os pacientes permanecem assintomáticos até a idade adulta, quando o defeito acaba detectado durante um exame de rotina.

Pacientes com agenesia pulmonar unilateral podem apresentar infecções respiratórias recorrentes(3) e malformações cardiovasculares, digestivas e músculo-esqueléticas. Dentre as malformações cardiovasculares, são mais frequentes a persistência do ducto arterioso e o forame oval. Nas anomalias do tubo digestivo, são comumente verificadas fístula traqueoesofágica e atresia duodenal. Nas malformações musculares e esqueléticas, são perceptíveis hemivértebras, ausência de costelas ou alterações de extremidades (ausência de rádio).

Também são descritas anomalias faciais e renais, como rim em ferradura.(7) Exames de imagem são essenciais para o diagnóstico. A radiografia e a TC de tórax mostram hiperinsuflação do pulmão remanescente com o mediastino deslocado na direção do lado afetado.

(2) O estudo ecocardiográfico é fundamental para afastar anomalias cardíacas. Outros exames complementares, como broncoscopia para a confirmação diagnóstica e ressonância magnética para a pesquisa de malformações vasculares, podem ser indicados.(3-5) Na agenesia pulmonar direita, a associação com anomalias cardiovasculares, má rotação da carina, desvio do coração e do mediastino para a direita com distorção brônquica e de estruturas vasculares tem como consequência um pior prognóstico.(3,4) Pacientes assintomáticos não necessitam de intervenção, principalmente na ausência de anomalias associadas; contudo, infecções pulmonares ou outras doenças pulmonares devem ser tratadas precocemente.

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Malcon MC, Malcon CM, Cavada MN, Caruso PEM, Real LF

Figura 2 - TC de tórax com utilização de contraste endovenoso evidenciando pulmão direito vicariante e circulação pulmonar normal com desvio das estruturas mediastinais para a esquerda devido à agenesia pulmonar à esquerda.

A hipertensão pulmonar é uma complicação que requer atenção, pois é mais comum nesses pacientes devido a uma redução do leito vascular pulmonar que, se associada a cardiopatia congênita (shunt esquerdo-direito), pode evoluir para uma doença vascular irreversível.(4,9) No momento da redação do presente relato, foi detectado aumento de ventrículo direito sem alteração no fluxo pulmonar, estando o paciente em controle anual com um cardiopediatra.

O paciente do presente relato permaneceu assintomático por um longo período de sua vida, uma vez que não apresentava nenhuma malformação associada, além da ocorrência de agenesia à esquerda, elementos que traduzem melhor prognóstico. O diagnóstico clínico foi feito quando a criança apresentou infecção respiratória associada à sibilância. A radiografia e a TC de J Bras Pneumol. 2012;38(4):526-529

tórax com contraste endovenoso confirmaram o diagnóstico.

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Sobre os autores Maura Cavada Malcon

Médica Pneumologista. Prefeitura Municipal de Pelotas, Pelotas (RS) Brasil.

Claudio Mattar Malcon

Médico Pneumologista. Pelotas (RS) Brasil.

Marina Neves Cavada

Acadêmica de Medicina. Universidade Federal de Pelotas, Pelotas (RS) Brasil.

Paulo Eduardo Macedo Caruso

Acadêmico de Medicina. Universidade Federal de Pelotas, Pelotas (RS) Brasil.

Lara Flório Real

Médica Residente de Ginecologia e Obstetrícia. Hospital Nossa Senhora da Conceição de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(4):526-529

Carta ao Editor Criptosporidiose pulmonar em pacientes com AIDS, uma doença subdiagnosticada Pulmonary cryptosporidiosis in AIDS patients, an underdiagnosed disease

Yvana Maria Maia de Albuquerque, Márcia Cristina Fraga Silva, Ana Luiza Magalhães de Andrade Lima, Vera Magalhães

Ao Editor: A criptosporidiose é uma infecção causada pelo protozoário do gênero Cryptosporidium spp., que infecta células epiteliais do trato gastrointestinal dos seres humanos e dos animais.(1) As manifestações clínicas dependem do estado imune do paciente. Nos imunocompetentes, provoca episódios de diarreia autolimitada, principalmente em crianças da América Latina.

Nos pacientes com AIDS e imunodeficiência avançada, é a causa parasitária mais comum de diarreia prolongada, associada à perda de peso acentuada, podendo evoluir com grave desidratação e distúrbio eletrolítico.(1,2) Na era pré-terapia antirretroviral (TARV), a criptosporidiose intestinal era responsável pelo sintoma diarreico em 10-30% dos pacientes com AIDS procedentes de países desenvolvidos e em 30-50% daqueles em países em desenvolvimento.

(3) Na atualidade, em países desenvolvidos, com baixas taxas de contaminação ambiental e disponibilidade de TARV potente, a incidência de criptosporidiose intestinal é inferior a 1 caso por 100 pessoas/ano entre pacientes com AIDS.(4) O comprometimento pulmonar é uma rara complicação da criptosporidiose intestinal, descrita em pacientes imunocomprometidos, a maioria com AIDS e grave imunodeficiência.(2) A prevalência da criptosporidiose pulmonar, entretanto, pode estar subestimada, por não ser sistematicamente investigada.(5) Em um estudo prospectivo realizado em 275 pacientes com AIDS na Espanha, 43 apresentaram enterite por criptosporídio, dos quais, em 7 pacientes, identificaram-se oocistos de Cryptosporidium spp. no exame de escarro.(3) A patogenia da criptosporidiose pulmonar não está totalmente esclarecida.(2,6) Discute-se a possibilidade de a localização pulmonar resultar da inalação de oocistos durante um episódio de vômito ou ser consequente da disseminação hematogênica.(2) Apesar de os oocistos de criptosporídio usualmente não invadirem a J Bras Pneumol. 2012;38(4):530-532

mucosa intestinal, oocistos desse parasita têm sido encontrados no interior de macrófagos, os quais podem ter sua habilidade fagocítica defectiva.

Ademais, esse parasita pode se multiplicar em macrófagos in vitro, sugerindo que o parasitismo extraintestinal ocorreria através dos macrófagos circulantes.(7) Essa hipótese é sustentada pela presença de Cryptosporidium spp. no interior dos vasos sanguíneos da submucosa intestinal e pulmonar, evidenciada em estudos de necropsia.(2,7) As manifestações clínicas da criptosporidiose pulmonar são inespecíficas e incluem habitualmente tosse crônica, febre e dispneia como sintomas mais frequentes, podendo ou não apresentar alterações radiológicas.(2) Apesar de não haver descrição de achado radiológico patognomônico de criptosporidiose pulmonar, tem sido descrita a presença de opacidade intersticial em alguns relatos de casos.(2,3,7,8) Em uma pesquisa conduzida em hospitais de referência para atendimento de pacientes com HIV/ AIDS e suspeita clínica de tuberculose pulmonar em Recife (PE), de um total de 130 exames de escarro realizados até o momento, Cryptosporidium spp. foi o único agente identificado em 2 (1,5%) daqueles pacientes; o diagnóstico foi realizado através da identificação de oocistos de Cryptosporidium spp. no exame de escarro corado com Ziehl-Neelsen (Figura 1). Em ambos os casos, os pacientes apresentaram febre vespertina, tosse, perda ponderal e mal-estar geral, sugerindo o diagnóstico de tuberculose pulmonar. Nos 2 casos estudados observou-se um grave comprometimento imune, com contagem das células T CD4 muito baixas (25 e 37células/µL). Apesar de não ter sido pesquisada a presença de Pneumocystis jirovecii, foi prescrito sulfametoxazol/trimetoprima para a profilaxia contra esse agente. Ambos os pacientes tiveram diagnóstico recente de AIDS, e apenas 1 deles teve suspeita clínica inicial de criptosporidiose intestinal, confirmada através

Criptosporidiose pulmonar em pacientes com AIDS, uma doença subdiagnosticada

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Figura 1 - Esfregaço de escarro corado por Ziehl‑Neelsen, demonstrando oocistos de Cryptosporidium spp. (setas vermelhas). Fonte: Banco de imagens da pesquisadora.

do exame coproparasitológico, enquanto o outro apresentou sinais clínicos sugestivos de tuberculose pulmonar, sem, entretanto, referir queixas digestivas. O exame radiográfico do tórax (Figura 2) foi normal nos 2 pacientes. As culturas de escarro realizadas utilizando-se os meios Löwenstein-Jensen e Middlebrook 7H9 não evidenciaram crescimento de micobactérias.

Os pacientes evoluíram com melhora clínica, imunológica e virológica progressivas, após o início da TARV. Não existe medicamento específico com eficácia comprovada para o tratamento da criptosporidiose, estando a melhora clínica relacionada ao estado imune do paciente.(2) Ressalta-se a importância da necessidade de investigação dessa parasitose nos pacientes com AIDS e clinicamente suspeitos de tuberculose pulmonar, principalmente nos que apresentarem diarreia prolongada.

Agradecimentos Os autores agradecem ao Laboratório Marcelo Magalhães o suporte na realização dos exames de escarro.

Yvana Maria Maia de Albuquerque Médica Infectologista, Hospital Correia Picanço, Secretaria de Saúde do Estado de Pernambuco, Recife (PE) Brasil

Figura 2 - Radiografia de tórax de paciente com AIDS/ criptosporidiose pulmonar, demonstrando aspecto radiológico dentro dos padrões normais. Fonte: Banco de imagens da pesquisadora.

Márcia Cristina Fraga Silva Médica Infectologista, Hospital Correia Picanço, Secretaria de Saúde do Estado de Pernambuco, Recife (PE) Brasil Ana Luiza Magalhães de Andrade Lima Acadêmica de Medicina, Faculdade Pernambucana de Saúde, Recife (PE) Brasil Vera Magalhães Professora Titular em Doenças Infecciosas, Universidade Federal de Pernambuco, Recife (PE) Brasil

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Albuquerque YMM, Silva MCF, Lima ALMA, Magalhães V

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Recebido para publicação em 28/10/2011. Aprovado, após revisão, em 15/2/2012.

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Carta ao Editor Broncoaspiração de carvão ativado Activated charcoal bronchial aspiration

Bruna Quaranta Lobão Bairral, Makoto Saito, Nelson Morrone

Ao Editor: Uma paciente do sexo feminino, 20 anos de idade, com duas tentativas anteriores de suicídio, foi admitida uma hora após a ingestão de uma quantidade desconhecida de “chumbinho”. A paciente estava agitada, com sudorese e sialorreia.

Seus dados vitais eram normais, com roncos difusos e miose. Foi medicada com atropina e 50 g de carvão ativado (CA) administrados em 400 mL de manitol por sonda gástrica com posicionamento gástrico confirmado por ausculta.

Algumas horas após, a paciente vomitou e evoluiu com rebaixamento do nível de consciência e respiração agônica. Foi submetida à broncoscopia, obtendo-se abundante quantidade de material enegrecido misturado com restos alimentares. Foi instalada respiração mecânica; a radiografia de tórax foi normal. Evoluiu com hipotensão refratária a volume, sendo introduzida noradrenalina, com resposta satisfatória. No segundo dia, tornou-se febril; na radiografia do tórax, foi identificada opacificação alveolar bilateral (Figura 1A); a relação PaO2/FiO2 era menor que 200, sendo instalada pressão expiratória final positiva e FiO2 de 100%. Nos dias subsequentes, nas manobras de fisioterapia respiratória, havia eliminação de material enegrecido. Para tratar prováveis pneumonias diagnosticadas na evolução, foram utilizados sucessivamente vários esquemas antibióticos. No 12º dia de internação, foi realizada traqueostomia; a paciente evoluiu com insuficiência renal aguda, com necessidade de hemodiálise. A radiografia do tórax no 17º dia mostrou aspecto compatível com SARA (Figura 1B).

A TC de tórax (Figura 1C) no 30º dia revelou volumoso derrame pleural esquerdo e padrão intersticial difuso, irregular, com áreas em vidro fosco alternadas com áreas de hiperinsuflação; não havia desarranjo estrutural.

A evolução foi lenta; na retirada da traqueostomia, a fibronasolaringoscopia não revelou alterações. A paciente recebeu alta no 78º dia, sendo prescritos diazepam e fluoxetina; a radiografia do tórax não revelava alterações parenquimatosas (Figura 1D). Na avaliação em seis meses após a alta, não havia queixas

respiratórias, e a TC de tórax (Figura 1E) revelou assimetria torácica, com maior insuflação à esquerda; padrão assimétrico difuso e bilateral pouco expressivo, com áreas em vidro fosco alternadas com áreas de hipertransparência; estrias perpendiculares à superfície pleural com aspecto cicatricial nos lobos superior e médio; e árvore em brotamento em poucas áreas. Não houve colaboração na espirometria; o pico de fluxo era normal (380 L/min).

A ingestão de “chumbinho” é o segundo método mais utilizado em tentativas de suicídio no Brasil.(1) É um produto clandestino e usualmente contém carbamato, sendo utilizado como raticida e na agricultura; age como organofosforado, inibindo a colinesterase e a acetilcolinesterase e, portanto, a hidrólise da acetilcolina. A atropina é utilizada no tratamento, aliada à administração de CA, para reduzir a absorção do chumbinho, em dose única ou múltipla.

O CA é usado no tratamento de intoxicações exógenas agudas. As complicações são raras, e há dúvidas se as alterações pulmonares são causadas pelo CA, por vômitos ou por síndrome respiratória aguda.

Na paciente, complicações bacterianas foram indiscutíveis na evolução; o evento inicial, um dia após o resultado de radiografia normal, pode ter sido determinado por edema pulmonar por aumento de capilaridade pelo CA,(2) por ácido clorídrico ou, remotamente, por pneumonia; a obstrução brônquica por restos alimentares pode ser excluída pela extensão das opacidades e ausência de retração pulmonar. A aspiração do CA por dias confirma a depuração lenta. O aspecto tomográfico após seis meses refletiu obstrução bronquiolar, que é descrita em aspiração do CA. Experimentalmente,(3) foram constatadas, em 2-4 semanas, partículas dispersas ao acaso na luz e na submucosa de bronquíolos e ductos alveolares; havia reação bronquiolar com inflamação inespecífica moderada e injúria epitelial, além de edema vascular e no interstício.

Após 12-20 semanas, nos bronquíolos com CA, havia exclusão epitelial e substituição por células J Bras Pneumol. 2012;38(4):533-534

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Bairral BQL, Saito M, Morrone N

Figura 1 - Em A, radiografia de tórax no 2º dia de internação, revelando opacidade alveolar nas bases. Em B, radiografia de tórax no 17º dia de internação, com aspecto compatível com SARA. Em C, TC de tórax no 30º dia de internação, revelando derrame pleural. Em D, radiografia de tórax na alta, sem alterações significativas. Em E, TC de tórax seis meses após a alta revelando aspecto de árvore em brotamento.

cúbicas; na submucosa havia tecido de granulação, infiltração progressiva por células inflamatórias, fibroblastos e tecido fibrótico, com diferentes graus de obstrução bronquiolar, bem como áreas difusas de atelectasia e espessamento alveolar; nos locais sem CA não havia nenhuma alteração.

Granulomas(4) e bronquiolite(5) foram constatados anos após a administração de CA. Um quadro compatível com dano alveolar difuso foi constatado em uma paciente que faleceu no 19º dia após a ingestão de CA (espaços alveolares, fibrose intersticial difusa com CA no interstício, proliferação de pneumócitos tipo II).(6) Uma massa no lobo inferior direto foi constatada em um paciente com a introdução de CA no brônquio fonte direito, simulando neoplasia; no exame anatomopatológico, foi verificada uma massa negra com 7 × 7 × 4 cm e com pequenos gânglios satélites; na histologia, havia infiltrado por material carbonáceo, com inflamação granulomatosa ao redor; os gânglios continham também material carbonáceo.(2) Podemos concluir, portanto, que o CA não é um pó inerte, pois pode determinar reação pulmonar aguda, causando insuficiência respiratória aguda e lesões anatomopatológicas que se acentuam com o tempo, sendo particularmente notável que estas só ocorram onde há depósito do CA e que as áreas não atingidas pelo CA sejam normais.

Bruna Quaranta Lobão Bairral Residente de Clínica Médica, Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil

Makoto Saito Médico, Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil Nelson Morrone Médico Colaborador, Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil

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Recebido para publicação em 10/1/2012. Aprovado, após revisão, em 13/2/2012.

J Bras Pneumol. 2012;38(4):533-534

Carta ao Editor Pneumonia lipoide em lactente de 40 dias de vida Lipoid pneumonia in a 40-day-old infant

Maria Cristina Ribeiro dos Santos Simões, Ivan Felizardo Contrera Toro, José Dirceu Ribeiro, Adyléia Aparecida Dalbo Contrera Toro

Ao Editor: A pneumonia lipoide é desencadeada por aspiração de lipídeos de origem endógena ou exógena.(1) Esta última é a mais frequente em crianças e geralmente é causada pelo uso de óleo mineral para o tratamento de constipação intestinal.(1,2) Trata-se de uma doença de difícil diagnóstico, com apresentação clínica e radiológica inespecífica e semelhante a várias doenças pulmonares, podendo ser inclusive assintomática.

(1,3) A evolução crônica pode desencadear sequelas pulmonares, como bronquiectasias e fibrose pulmonar.(2) Embora a comunidade científica esteja emitindo alertas sobre os perigos da utilização do óleo mineral em crianças, a sua prescrição para a constipação intestinal ainda é rotina no Brasil, por ser uma medicação de baixo custo e de fácil aquisição.(1,2) No caso aqui descrito, uma paciente de sexo feminino, com 40 dias de vida, deu entrada no pronto-socorro de um hospital secundário com história de gemência há quatro dias. No segundo dia do quadro, em atendimento ambulatorial, foi prescrito óleo mineral (pois a paciente não evacuava há 2 dias). Ao receber a medicação, a criança se engasgou e, desde aquele momento, passou a apresentar tosse e dificuldade respiratória.

Recebia amamentação exclusiva e não apresentava antecedentes patológicos nem regurgitações. Ao exame físico, estava gemente, taquidispneica (FR = 80 ciclos/min), com sibilância e hipoxemia (SpO2 = 88%). O hemograma apresentava discreta leucopenia com diferencial de células normal, e a radiografia de tórax evidenciava opacidade alvéolointersticial bilateral e hiperinsuflação pulmonar (Figura 1). Amostras de hemoculturas foram negativas. Recebeu antibioticoterapia intravenosa (ampicilina), oxigenoterapia por tenda de oxigênio, fenoterol inalatório e fisioterapia respiratória.

Após 7 dias de internação, mantinha alterações clínicas. O controle radiológico permanecia inalterado. Foi indicada a realização de TC de tórax, que demonstrou áreas de consolidação

parenquimatosa acometendo segmentos de lobos superiores e inferiores com coeficientes de atenuação negativos (Figura 2), compatível com a hipótese diagnóstica de pneumonia lipoide com acometimento multissegmentar.

A criança foi transferida a um hospital terciário para a realização de broncoscopia e LBA. Foi submetida a três procedimentos sequenciais, realizados com broncoscópio rígido, sob anestesia geral endovenosa e ventilação a jato. No primeiro procedimento, descartaram-se alterações anatômicas. Foi encontrado material semelhante a uma película opalescente que atapetava a traqueia e brônquios. Foi realizada LBA em lobo inferior direito. O exame citológico coletado mostrou células com inclusões sugestivas de lipídeos.

Na segunda broncoscopia, havia secreção opalescente difusa em pequena quantidade.

Foi realizada LBA em lobo inferior esquerdo, cuja análise demonstrou numerosas células com inclusão de lipídeos e raras estruturas sugestivas de gotículas de gordura. No terceiro procedimento, a LBA foi realizada no lobo superior direito.

Também havia estruturas sugestivas de gotículas de gordura e numerosas células com inclusão de lipídeos.

A paciente evoluiu bem, com bom ganho ponderal, assintomática e com normalização radiológica.

O óleo mineral (parafina líquida ou vaselina líquida) é um produto secundário derivado da destilação de petróleo na produção de gasolina.

Pode ser purificado para uso medicinal como hidratante (cremes) ou medicação laxativa em tratamento de constipação intestinal e quadro suboclusivo por ascaridíase maciça. Caracteriza-se como um líquido transparente de gosto desagradável, não absorvido no trato digestivo. Na luz intestinal, reduz a absorção de água e age como um lubrificante.(2) Apresenta baixa volatilidade e alta viscosidade, que produzem efeitos indesejáveis, como a diminuição do reflexo de tosse(1,2) quando J Bras Pneumol. 2012;38(4):535-537

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Simões MCRS, Toro IFC, Ribeiro JD, Toro AADC

Figura 1 - Radiografia de tórax revelando opacidade homogênea compatível com broncopneumonia. Imagem obtida antes do tratamento com LBA.

Figura 2 - TCAR de tórax revelando áreas de consolidação parenquimatosa acometendo segmentos de lobos superiores e inferiores com coeficientes de atenuação negativos. Imagem obtida antes do tratamento com LBA.

aspirado e a redução do transporte mucociliar pulmonar por alterar propriedades viscoelásticas de secreções, dificultando o clareamento pulmonar.(2) A aspiração crônica de óleo mineral é facilitada por distúrbios de deglutição, doenças esofágicas e neuropatias, mas pode acontecer em pacientes sem predisposição anatômica ou anormalidade funcional,(4) assim como em pacientes que resistem à administração, como os lactentes.(1) Quando aspirado, rapidamente se difunde pela árvore brônquica. O óleo mineral não é metabolizado por enzimas pulmonares.

J Bras Pneumol. 2012;38(4):535-537

Quando no espaço alveolar, é fagocitado por macrófagos alveolares.(1,5) Algumas dessas células penetram o tecido intersticial e atingem vasos linfáticos peribrônquicos e linfonodos hilares, mas a maior parte do óleo mineral permanece nos alvéolos, livre ou dentro dos macrófagos, que não conseguem metabolizá-lo, desintegrando-se e devolvendo-o ao espaço aéreo. A ativação de macrófagos no espaço aéreo promove a liberação de citocinas e reação inflamatória.(1,6) Inicialmente, acontece uma resposta inflamatória de corpo estranho. Posteriormente, desenvolve-se inflamação intersticial crônica com evolução para fibrose pulmonar. Esse círculo vicioso contribui para a cronicidade da doença, mesmo anos após a descontinuidade do uso do produto. Em estudos de anatomia patológica, a pneumonia lipoide se caracteriza pela presença de células gigantes, fibrose alveolar/intersticial e inflamação crônica.

Dependendo do tempo de doença, podem-se encontrar, inicialmente, macrófagos intraalveolares com lipídeos e paredes alveolares e septos normais. Lesões avançadas mostram grandes vacúolos e infiltrado inflamatório em paredes alveolares, paredes brônquicas e septos.

Lesões mais antigas se caracterizam por fibrose e destruição de parênquima ao redor de grandes vacúolos com conteúdo lipídico.(7) Radiologicamente, a pneumonia lipoide aguda apresenta-se como opacidade pulmonar bilateral, com distribuição segmentar ou lobar, envolvendo principalmente lobos posteriores e inferiores. Outras manifestações de pneumonia lipoide incluem nódulos, pneumatoceles e derrame pleural. Pneumomediastino e pneumotórax são raros e indicam pior prognóstico. A TC tórax pode revelar áreas de consolidação alveolar com baixa atenuação e padrão de vidro fosco.(4,5) O diagnóstico de pneumonia lipoide deve ser baseado na história de ingestão de óleo mineral, associada aos fatores de risco acima descritos, aos achados clínicos e radiológicos e à demonstração de lipídeos no material coletado por broncoscopia, LBA ou biópsia pulmonar.(1,8) O fluido de LBA com achado de macrófagos com lipídeos é considerado como o exame mais importante para o diagnóstico.(1,2,8) Alguns pacientes podem ter cura espontânea após a suspensão do uso, mas pode haver complicações, como infecções bacterianas, fibrose progressiva, bronquiectasias, hemoptise e casos graves que progridem para falência respiratória e morte.(1,3,6) A melhor forma

Pneumonia lipoide em lactente de 40 dias de vida

de tratamento não está bem estabelecida na literatura científica. Vários estudos têm mostrado a eficácia do tratamento com múltiplas LBAs, com poucos riscos e desaparecimento dos sinais clínicos e radiológicos.(1,2,5,8,9) Em pacientes com pneumonia que não responde a tratamento, a hipótese de pneumonia lipoide deve ser considerada no diagnóstico diferencial. Enfatizamos a recomendação de que a administração de óleo mineral para o tratamento de constipação intestinal crônica deve ser feita de forma criteriosa. Essa medicação não pode ser prescrita a recém-nascidos ou lactentes, que resistem à administração, assim como a crianças com atraso de desenvolvimento, com ou sem distúrbios de deglutição.

Maria Cristina Ribeiro dos Santos Simões Mestranda em Saúde da Criança e do Adolescente, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP) Brasil Ivan Felizardo Contrera Toro Professor Doutor, Departamento de Cirurgia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP) Brasil José Dirceu Ribeiro Professor Associado, Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP) Brasil

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Adyléia Aparecida Dalbo Contrera Toro Professora Doutora, Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP) Brasil

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6. Midulla F, Strappini PM, Ascoli V, Villa MP, Indinnimeo L, Falasca C, et al. Bronchoalveolar lavage cell analysis in a child with chronic lipid pneumonia. Eur Respir J. 1998;11(1):239-42. http://dx.doi.org/10.1183/090 31936.98.11010239 7. Simmons A, Rouf E, Whittle J. Not your typical pneumonia: a case of exogenous lipoid pneumonia. J Gen Intern Med. 2007;22(11):1613-6. http://dx.doi.org/10.1007/ s11606-007-0280-7 8. Picinin IF, Camargos PA, Marguet C. Cell profile of BAL fluid in children and adolescents with and without lung disease. J Bras Pneumol. 2010;36(3):372-85. http:// dx.doi.org/10.1590/S1806-37132010000300016 9. De Blic J, Midulla F, Barbato A, Clement A, Dab I, Eber E, et al. Bronchoalveolar lavage in children. ERS Task Force on bronchoalveolar lavage in children. European Respiratory Society. Eur Respir J. 2000;15(1):217-31.

PMid:10678650.

Recebido para publicação em 12/2/2012. Aprovado, após revisão, em 1/3/2012.

J Bras Pneumol. 2012;38(4):535-537

Errata Esta corrige o artigo “Adaptação cultural e reprodutibilidade do Questionário para Problemas Respiratórios em pacientes portadores de DPOC no Brasil” na página 345.

Em J Bras Pneumol. 2012;38(3):339-45, Silva PNC, Jardim JR, Souza GMC, Hyland ME, Nascimento AO, Adaptação cultural e reprodutibilidade do Questionário para Problemas Respiratórios em pacientes portadores de DPOC no Brasil, a autora Patrícia Nobre Calheiros da Silva é professora do Centro de Estudos Superiores de Maceió – CESMAC – Maceió (AL) Brasil e não da Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas.

J Bras Pneumol. 2012;38(4)

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Referências bibliográficas: 1) Bula do Produto. 2) Haughney, J. et al. Patient-centred outcomes in primary care management of COPD - what do recent clinical trial data tell us? Prim Care Respir J, 2004; 13(4):185-97. 3) Halpin, D.M.G. et al. Identifying COPD patients at increased risk of mortality: Predictive value of clinical study baseline data. Respiratory Medicine, 2008; 102: 1615-1624.

Symbicort® Turbuhaler® (fumarato de formoterol diidratado/budesonida) 6/100 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações asmáticas. A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de início de ação rápida e longa duração. Indicações: Symbicort®Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: A deterioração súbita e progressiva no controle da ASMA pode potencialmente representar risco de vida e o paciente deve passar por uma avaliação médica com urgência. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Os inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais freqüentes relacionadas com a droga consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento.

As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (para outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle da ASMA, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia com um único inalador: Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 2 inalações uma vez ao dia ou 1 inalação duas vezes ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 12 inalações pode ser usada temporariamente. Crianças (a partir de 4 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 1 inalação uma vez ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 1 inalação duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 8 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1- 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia.

Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1-2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 6/100 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO e PEDIÁTRICO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106.

Symbicort® Turbuhaler® fumarato de formoterol diidratado/budesonida 6/200 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da ASMA e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de início de ação rápida e longa duração. Indicações: ASMA: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas freqüentes e história de exacerbações.

Contra-indicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: A deterioração súbita e progressiva no controle da ASMA ou DPOC pode potencialmente representar risco de vida e o paciente deve passar por uma avaliação médica com urgência. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Os inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais frequentes relacionadas com a droga, consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle dos sintomas, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia com um único inalador: Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 2 inalações uma vez ao dia ou 1 inalação duas vezes ao dia.

Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas.

Uma dose diária total de até 12 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: ASMA: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da ASMA. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da ASMA, a dose pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia. Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. DPOC: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto.

Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 6/200 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO e PEDIÁTRICO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106.

Symbicort® Turbuhaler® fumarato de formoterol diidratado/budesonida 12/400 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da ASMA e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de ação rápida e longa duração. Indicações: ASMA: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas freqüentes e história de exacerbações. Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: Os pacientes devem ser aconselhados a ter sempre à disposição o seu broncodilatador de ação rápida. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. 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Quando for obtido o controle dos sintomas, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia de Manutenção Regular: ASMA: Adultos (a partir de 18 anos de idade) 1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da ASMA. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da ASMA, a dose de manutenção pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia. DPOC 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 12/400 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106

Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Interações medicamentosas: Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol.

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Referências: 1. Decramer M et al. Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomized controlled trial. Lancet, published on-line August 28, 2009, DOI:10.16/S0140-6736(09)61298-8. 2. Decramer M et al. Tiotropium as essential maintenance therapy in COPD. Eur Respir Rev 2006; 15: 99, 51–7. 3. Bula de Spiriva® Respimat® 4. Vogelmeier C et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011; 364 (12) : 1093-103. 5. Tashkin DP et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 9 (15) : 1543-54. 6. Dalby RN et al. Development of Respimat Soft Mist Inhaler and its clinical utility in respiratory disorders. Medical Devices: Evidence and Research. 2011; 4: 145-55.

fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida. 12/400 mcg. Cápsulas para inalação. USO INALATÓRIO ORAL. USO ADULTO E PEDIÁTRICO (CRIANÇAS ACIMA DE 5 ANOS DE IDADE). MS - 1.1213.0308.

Indicações: ALENIA (fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida) está indicado para a melhora e controle da falta de ar em asmáticos e em pacientes portadores da doença pulmonar obstrutiva crônica. Contraindicações: hipersensibilidade a um dos componentes da fórmula, ou em pacientes com tuberculose pulmonar ativa.

Precauções e advertências: O aumento do uso de broncodilatadores de ação rápida é indicativo de agravamento da patologia subjacente, justificando uma reavaliação da terapia. Na asma, deve-se considerar a necessidade de aumentar a terapêutica com Alenia ou adicionar corticosteroides inalatórios e/ou beta2-agonistas de longa duração ou um curso de corticosteroides orais. Em DPOC, deve-se considerar a necessidade de adicionar um curso de corticosteroides orais e/ou tratamento antibiótico se uma infecção estiver presente. Os pacientes devem ser aconselhados a terem sempre à disposição o seu broncodilatador de ação rápida. O tratamento não deve ser iniciado durante uma exacerbação grave. O crescimento de crianças e adolescentes submetidos a uma corticoterapia prolongada por qualquer via deve ser mantido sob rigoroso controle médico e devem ser pesados os benefícios da terapêutica com corticosteroides em relação ao possível risco de supressão do crescimento. Deve-se tomar cuidado especial com pacientes que precisam fazer a migração de esteroides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. ALENIA deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. Pacientes que tiverem tontura ou efeitos adversos similares devem ser aconselhados a evitar dirigir ou utilizar máquinas. Gravidez e lactação: categoria de risco na gestação: C. Interações medicamentosas: Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Inibidores da CYP3A4 (uma subfamília do citocromo P450), como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Reações adversas: As reações mais frequentes são: palpitações, cefaleia e tremores. Pode ocorrer: agitação, ansiedade, nervosismo, insônia, taquicardia, edema periférico, broncoespasmo, irritação de garganta, tontura, disgeusia, cãibra muscular e mialgia. Raramente pode ocorrer: arritmias cardíacas, taquicardia e náuseas. Muito raramente pode ocorrer: hipersensibilidade, angina pectoris. Posologia: POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO. A dose de ALENIA (fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida) deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle da asma, a dose deve ser ajustada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Terapia de Manutenção Regular. Doses recomendadas: Asma: Para uso inalatório em adultos e crianças acima de 5 anos de idade. Crianças (a partir de 5 anos de idade): 1 inalação uma a duas vezes ao dia num total de 12 a 24 mcg de formoterol e 400 a 800 mcg de budesonida ao dia. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1 inalação, uma a duas vezes ao dia, num total de 12 a 24 mcg de formoterol e 400 a 800 mcg de budesonida. Durante uma piora da asma, a dose de manutenção pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia, porém se a piora clínica persistir é recomendável uma nova avaliação médica. Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1 inalação, uma a duas vezes ao dia num total de 12 a 24 mcg de formoterol e 400 a 800 mcg de budesonida.

Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da asma, porém se a piora clínica persistir é recomendável uma nova avaliação médica. DPOC: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1 inalação, duas vezes ao dia, totalizando 12 a 24 mcg de formoterol e 400 a 800 mcg de budesonida. Dose máxima diária: 2 inalações. Informações Gerais: os pacientes devem ser instruídos a usar ALENIA (fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida) mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Farm. Resp. : Alberto Jorge Garcia Guimarães - CRF-SP no 12.449. MB_03 SAP 4053903. Referências Bibliográficas: (1) STIRBULOV, R. et al. Evaluation of the efficacy and safety of a fixed-dose, single-capsule budesonide-formoterol, combination in uncontrolled asthma: a randomized, double-blind. Multicenter, controlled clinical Trial. BJORL – Brazilian Journal of Otorhinolaryngology. [Epub ahead of print]. (2) CUP Maio/2012 - Internal Report.

Contraindicações: Hipersensibilidade a alguns dos componentes da fórmula. Interações medicamentosas com fumarato de formoterol di-hidratado: Outros agonistas adrenérgicos – excesso da estimulação adrenérgica.

SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

“Material técnico-científico de distribuição exclusiva à classe médica. Produzido em junho de 2012. Código 7007425”

ALENIA.

Estudo brasileiro da associação formoterol e budesonida em cápsula única e dispositivo Aerocaps, em pacientes com asma persistente, demonstrou1: Efeito terapêutico nas pequenas vias aéreas •

Melhora significante no VEF1 e PFE matinal •

Eficácia na obtenção do controle da asma •

•

Segurança e tolerabilidade

Esses resultados confirmam a eficácia e segurança da associação mais prescrita no Brasil 1,2.

SIMPLICIDADE

Eficácia superior na função pulmonar vs

formoterol e salmeterol desde a primeira dose.1,2

Melhora significativa da dispneia, da qualidade de vida e do uso de medicação de resgate vs formoterol, salmeterol e tiotrópio.1,2,3 Contraindicações: hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZETM é contraindicado para pacientes asmáticos. Interações medicamentosas: deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e outros agentes simpatomiméticos, agentes hipocalêmico.

ONBRIZE TM maleato de indacaterol. Forma farmacêutica e apresentações: Cápsulas com pó para inalação contendo 150 ou 300 microgramas de indacaterol. Caixas com 10 ou 30 cápsulas acompanhadas de um inalador. Indicações: ONBRIZE TM é um beta2-agonista de ação prolongada, indicado para o tratamento broncodilatador de manutenção em longo prazo, em dose única diária, da obstrução ao fluxo aéreo em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave, definida como um VEF1 pós-broncodilatador < 80% e ≥ 30%TMdo valor normal previsto e um VEF1/CVF pós-broncodilatador inferior a 70%. Posologia: Adultos – A dose recomendada de ONBRIZE é uma inalação uma vez ao dia doTMconteúdo de uma cápsula de ONBRIZE 150 mcg usando o seu inalador. A dose deve ser aumentada apenas sob orientação médica. A inalação do conteúdo, uma vez ao dia, de uma cápsula de ONBRIZE 300 mcg usando o inalador trouxe benefícios clínicos adicionais para alguns pacientes, por exemplo, com relação à respiração, particularmente para pacientes com DPOC grave. A dose máxima é 300 mcg uma vez ao dia. Crianças (menores de 18 anos) – Não deve ser utilizado em pacientes abaixo de 18 anos de idade. População especial – Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos, com disfunção hepática leve e moderada ou disfunção renal. Não há dado disponível para pacientes com disfunção hepática grave.TMMétodo de administração: As cápsulas de ONBRIZE TM devem ser administradas apenas por via inalatória oral e apenas usando o inalador. As cápsulas de ONBRIZE TM não devem deve ser administrado no mesmo horário todos os dias. Se uma dose for esquecida, a próxima dose deve ser tomada no dia seguinte no horário usual. As cápsulas devem ser ser engolidas. ONBRIZE armazenadas no blíster, e apenas removidas imediatamente antes do uso. Contraindicações: Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZE TM é contraindicado para pacientes asmáticos. Precauções e Advertências: Asma – ONBRIZE TM não deve ser usado em casos de asma devido à ausência de dados com resultados de longa duração para esta indicação (veja “Contraindicações”).

Broncoespasmo paradoxal – Assim como com outras terapias inalatórias, a administração pode resultar em broncoespasmo paradoxal que pode ocasionar risco à vida. Se ocorrer broncoespasmo paradoxal, ONBRIZE TM deve ser descontinuado imediatamente e um tratamento alternativo deve ser instituído. Deterioração da doença – No caso de deterioração da DPOC durante o tratamento, deve-se reconsiderar uma reavaliação do paciente e o regime de tratamento da DPOC deve ser combinado. Efeitos sistêmicos – Assim como outros agonitas beta2-adrenérgicos, indacaterol deve ser utilizado com precaução em pacientes com distúrbios cardiovasculares (doença coronariana arterial, infarto do miocárdio agudo, arritmia cardíaca, hipertensão), em pacientes com distúrbios convulsivos ou tireotoxicose e em pacientes que têm resposta exacerbada aos agonistas beta2-adrenérgicos. Efeitos cardiovasculares – Como outros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significante em alguns pacientes medido pelo aumento da pulsação, da pressão sanguínea e/ou sintomas, alterações no ECG. Hipocalemia – Os agonitas beta2-adrenérgicos podem produzir hipocalemia significante em alguns pacientes, o que pode produzir efeitos adversos cardiovasculares. Em pacientes com DPOC grave, a hipocalemia pode ser potencializada por hipóxia ou tratamento concomitante que podem aumentar a susceptibilidade de arritmias cardíacas. Hiperglicemia – Alterações clinicamente notáveis na glicose sanguínea foram geralmente de 1 a 2% mais frequentes no grupo de ONBRIZE TM nas doses recomendadas do que no placebo. Não deverá ser utilizado concomitantemente com outros beta2-agonista de longa duração ou medicamentos contendo agonistas beta2-agonista de ação prolongada. Gravidez – só deve ser utilizado durante a gravidez se os benefícios esperados justificarem o risco potencial ao feto. Embora o indacaterol não tenha afetado a capacidade reprodutiva geral em um estudo de fertilidadeTMcom ratos, verificou-se uma diminuição do número de gravidezes na geração F1 em estudo de pré e pós-desenvolvimento em ratos, com uma exposição 14 vezes superior à de humanos tratados com ONBRIZE . Lactação – o uso de ONBRIZE TM deve ser considerado apenas se o benefício esperado para a mulher for maior que qualquer possível risco ao bebê. Fertilidade – Estudos de reprodução ou outros dados em animais não revelaram problema ou potencial problema em relação a fertilidade tanto em homens como em mulheres. Interações medicamentosas: Deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Administração concomitante com outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos indesejáveis. Tratamento concomitante com derivados da metilxantina, esteroides, ou diuréticos depletores de potássio, pode potencializar os possíveis efeitos hipocalemicos dos agonistas beta2adrenérgicos. Não deverá ser administrado concomitantemente com outros bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo colírios) a menos que haja razões para a utilização. A inibição dos principais contribuintes para o clearance do indacaterol, CYP3A4 e P-gp, não teve impacto sobre a segurança de doses terapêuticas.

Reações adversas: Comuns (1 a 10%): nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, tosse, espasmo muscular, dor orofaríngea, sinusite, mialgia, edema periférico, doença cardíaca isquêmica, diabetes mellitus e hiperglicemia, boca seca, rinorreia, dor musculoesquelética, dor no peito. Incomuns (0,1 a 1%): fibrilação atrial, desconforto no peito, vertigo e parestesia. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS – 1.0068.1073.

Informações completas para prescrição disponíveis mediante solicitação ao Departamento Médico da Novartis.

Referências bibliográficas: 1) Dahl R, Chung KF, Buhl R et al. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled b2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD (INVOLVE). Thorax 2010; 65:473-479. 2) Donohue JF, Fogarty C, Lotvall J, Mahler DA et al. Once Daily Bronchodilators for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (INHANCE). Indacaterol versus Tiotropium. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2010; vol 182: 155-162. 3) Kornmann O, Dahl R et al. Once-daily indacaterol vs twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison (INLIGHT-2). European Respiratory Journal 2011;37:273-279.

Material destinado a profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos. Produzido em julho de 2012.

Instruções aos Autores O Jornal Brasileiro de Pneumologia (J Bras Pneumol) ISSN-1806-3713, publicado bimestralmente, é órgão oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia destinado à publicação de trabalhos científicos referentes à Pneumologia e áreas correlatas.

Todos os manuscritos, após análise inicial pelo Conselho Editorial, serão avaliados por revisores qualificados, sendo o anonimato garantido em todo o processo de julgamento. Os artigos podem ser submetidos em português, espanhol ou inglês. Na versão eletrônica do Jornal (www.jornaldepneumologia.com.br, ISSN‑1806‑3756) todos os artigos serão disponibilizados tanto em língua latina como em inglês. A impressão de figuras coloridas é opcional e os custos relativos a esse processo serão transferidos aos autores. Favor entrar em contato com a secretaria do Jornal para esclarecimentos adicionais.

O Jornal Brasileiro de Pneumologia apóia as políticas para registro de ensaios clínicos da Organização Mundial da Saúde (OMS) e do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), reconhecendo a importância dessas iniciativas para o registro e divulgação internacional de informações sobre estudos clínicos em acesso aberto. Sendo assim, somente serão aceitos para publicação ensaios clínicos que tenham recebido um número de identificação em um dos Registros de Ensaios Clínicos validados pelos critérios estabelecidos pela OMS e ICMJE. O número de identificação deverá ser registrado ao final do resumo.

Apresentação e submissão dos manuscritos Os manuscritos deverão ser obrigatoriamente encaminhados via eletrônica a partir da própria home-page do Jornal. As instruções estão disponíveis no endereço ­www­.­­jornaldepneumologia.com.br/sgp. Pede-se aos autores que sigam rigorosamente as normas editoriais da revista, particularmente no tocante ao número máximo de palavras, tabelas e figuras permitidas, bem como às regras para confecção das referências bibliográficas. Com exceção de trabalhos de excepcional complexidade, a revista considera 6 o número máximo aceitável de autores. No caso de maior número de autores, enviar carta a Secretaria do Jornal descrevendo a participação de cada um no trabalho. Com exceção das unidades de medidas, siglas e abreviaturas devem ser evitadas ao máximo, devendo ser utilizadas apenas para termos consagrados. Estes termos estão definidos na Lista de Abreviaturas e Acrônimos aceitos sem definição, disponível no site da revista. Quanto a outras abreviaturas, sempre defini-las na primeira vez em que forem citadas, por exemplo: proteína C reativa (PCR). Com exceção das abreviaturas aceitas sem definição, elas não devem ser utilizadas nos títulos e evitadas no resumo dos manuscritos. Ao longo do texto evitar a menção ao nome de autores, dando-se sempre preferência às citações numéricas apenas. Quando os autores mencionarem qualquer substância ou equipamento incomum, deverão incluir o modelo/número do catálogo, o nome do fabricante, a cidade e o país, por exemplo: “. . . esteira ergométrica (modelo ESD-01; FUNBEC, São Paulo, Brasil) . . .” No caso de produtos provenientes dos EUA e Canadá,

o nome do estado ou província também deverá ser citado; por exemplo: “ . . . tTG de fígado de porco da Guiné (T5398; Sigma, St. Louis, MO, EUA) . . .” A não observância das instruções redatoriais implicará na devolução do manuscrito pela Secretaria da revista para que os autores façam as correções pertinentes antes de submetê-lo aos revisores. Os conceitos contidos nos manuscritos são de responsabilidade exclusiva dos autores. Instruções especiais se aplicam para confecção de Suplementos Especiais e Diretrizes, e devem ser consultadas pelos autores antes da confecção desses documentos na homepage do jornal.

A revista reserva o direito de efetuar nos artigos aceitos adaptações de estilo, gramaticais e outras.

A página de identificação do manuscrito deve conter o título do trabalho, em português e inglês, nome completo e titulação dos autores, instituições a que pertencem, endereço completo, inclusive telefone, fax e e-mail do autor principal, e nome do órgão financiador da pesquisa, se houver.

Resumo: Deve conter informações facilmente compreendidas, sem necessidade de recorrer-se ao texto, não excedendo 250 palavras. Deve ser feito na forma estruturada com: Objetivo, Métodos, Resultados e Conclusões. Quando tratar-se de artigos de Revisão e Relatos de Casos o Resumo não deve ser estruturado.

Para Comunicações Breves não deve ser estruturado nem exceder 100 palavras.

Abstract: Uma versão em língua inglesa, correspondente ao conteúdo do Resumo deve ser fornecida.

Descritores e Keywords: Devem ser fornecidos de três a seis termos em português e inglês, que definam o assunto do trabalho. Devem ser baseados nos DeCS (Descritores em Ciências da Saúde), publicados pela Bireme e disponíveis no endereço eletrônico: http://decs. bvs.br, enquanto os keywords em inglês devem ser baseados nos MeSH (Medical Subject Headings) da National Library of Medicine, disponíveis no endereço eletrônico http://­www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html.

Artigos originais: O texto deve ter entre 2000 e 3000 palavras, excluindo referências e tabelas. Deve conter no máximo 5 tabelas e/ou figuras. O número de referências bibliográficas não deve exceder 30. A sua estrutura deve conter as seguintes partes: Introdução, Métodos, Resultados, Discussão, Agradecimentos e Referências. A seção Métodos deverá conter menção a aprovação do estudo pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos, ou pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Animais, ligados a Instituição onde o projeto foi desenvolvido. Ainda que a inclusão de subtítulos no manuscrito seja aceitável, o seu uso não deve ser excessivo e deve ficar limitado às sessões Métodos e Resultados somente.

Revisões e Atualizações: Serão realizadas a convite do Conselho Editorial que, excepcionalmente, também poderá aceitar trabalhos que considerar de interesse. O texto não deve ultrapassar 5000 palavras, excluindo referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 8. O número de referências bibliográficas deve se limitar a 60.

Ensaios pictóricos: Serão igualmente realizados a convite, ou após consulta dos autores ao Conselho Editorial. O texto não deve ultrapassar 3000 palavras, excluídas referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 12 e as referências bibliográficas não devem exceder 30.

Relatos de Casos: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluídas as referências e figuras. Deve ser composto por Introdução, Relato do Caso, Discussão e Referências. Recomenda-se não citar as iniciais do paciente e datas, sendo mostrados apenas os exames laboratoriais relevantes para o diagnóstico e discussão.

O número total de ilustrações e/ou tabelas não deve ser superior a 3 e o limite de referências bibliográficas é 20.

Quando o número de casos exceder 3, o manuscrito será classificado como Série de Casos, e serão aplicadas as regras de um artigo original.

Comunicações Breves: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluindo as referências e tabelas. O número total de tabelas e/ou figuras não deve exceder 2 e o de referências bibliográficas 20. O texto deverá ser confeccionado de forma corrida.

Carta ao Editor: Serão consideradas para publicação contribuições originais, comentários e sugestões relacionadas à matéria anteriormente publicada, ou a algum tema médico relevante. Serão avaliados também o relato de casos incomuns. Deve ser redigida de forma sucinta, corrida e sem o item introdução. Não deve apresentar resumo/abstract e nem palavras-chave/keywords. Não deve ultrapassar 1000 palavras e ter no máximo duas figuras e/ou tabelas. Admitimos que as figuras sejam subdividas em A, B, C e D, mas que se limitem apenas duas. As referências bibliográficas devem se limitar a dez.

Tabelas e Figuras: Tabelas e gráficos devem ser apresentados em preto e branco, com legendas e respectivas numerações impressas ao pé de cada ilustração.

As tabelas e figuras devem ser enviadas no seu arquivo digital original, as tabelas preferencialmente em arquivos Microsoft Word e as figuras em arquivos Microsoft Excel, Tiff ou JPG. Legendas: Legendas deverão acompanhar as respectivas figuras (gráficos, fotografias e ilustrações) e tabelas.

Cada legenda deve ser numerada em algarismos arábicos, correspondendo a suas citações no texto. Além disso, todas as abreviaturas e siglas empregadas nas figuras e tabelas devem ser definidas por extenso abaixo das mesmas.

Referências: Devem ser indicadas apenas as referências utilizadas no texto, numeradas com algarismos arábicos e na ordem de entrada. A apresentação deve seguir o formato “Vancouver Style”, atualizado em outubro de 2004, conforme os exemplos abaixo. Os títulos dos periódicos devem ser abreviados de acordo com a List of Journal Indexed in Index Medicus, da National Library of Medicine disponibilizada no endereço: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/journals/ loftext.noprov.html Para todas as referências, cite todos os autores até seis. Acima desse número, cite os seis primeiros autores seguidos da expressão et al.

Exemplos: Artigos regulares 1. Neder JA, Nery LE, Castelo A, Andreoni S, Lerario MC, Sachs AC et al. Prediction of metabolic and cardiopulmonary responses to maximum cyclo ergometry: a randomized study. Eur Respir J. 1999;14(6):304-13.

2. Capelozzi VL, Parras ER, Ab’Saber AM. Apresentação anatomopatológica das vasculites pulmonares. J Bras Pneumol. 2005;31 Supl 1:S9-15.

Resumos 3. Rubin AS, Hertzel JL, Souza FJFB, Moreira JS. Eficácia imediata do formoterol em DPOC com pobre reversibilidade [resumo]. J Bras Pneumol. 2006;32 Supl 5:S219.

Capítulos de livros 4. Queluz T, Andres G. Goodpasture’s syndrome. In: Roitt IM, Delves PJ, editors. Encyclopedia of immunology. London: Academic Press; 1992. p. 621-3.

Teses 5. Martinez TY. Impacto da dispnéia e parâmetros funcionais respiratórios em medidas de qualidade de vida relacionada a saúde de pacientes com fibrose pulmonar idiopática [tese]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo;1998.

Artigos publicados na internet 6. Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 [cited 2002 Aug 12];102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www. nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm

Homepages/endereços eletrônicos 7. Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc., c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9].

Available from: http://www.cancer-pain.org/

Outras situações Situações não contempladas pelas Instruções aos Autores deverão seguir as recomendações contidas em

International Committee of Medical Journal Editors.

Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals. Updated February 2006. Disponível em http://www.icmje.org/.

Toda correspondência deve ser enviada para: Prof. Dr. Carlos Roberto Ribeiro Carvalho Editor-Chefe do Jornal Brasileiro de Pneumologia SCS - Quadra 01 - Bloco K - salas 203/204 Ed. Denasa. Asa Sul - Brasília/DF - 70398-900.

Telefones/Fax: 0xx61-3245-1030, 0xx61-3245-6218, 0800 61 62 18

Email do Jornal Brasileiro de Pneumologia: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br (Secretária Luana Campos)

Alguns pacientes com asma

*

e DPOC não sabem como 1 a vida pode ser melhor.

Faça mais hoje 1

DAXAS.USOORAL,ADULTO.INDICAÇÕES:tratamentodemanutençãodepacientescomdoençapulmonarobstrutivacrônica(DPOC)grave(VEF1pós-broncodilatador < 50% do valor previsto) associada a bronquite crônica (tosse e expectoração crônicas) com histórico de exacerbações (crises) frequentes, em complementação ao tratamento com broncodilatadores. CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade ao roflumilaste ou a qualquer dos componentes da formulação. Este medicamento é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), pois não existem estudos sobre o uso do roflumilaste nestes pacientes. PRECAUÇÕES: DAXAS deve ser administrado apenas por via oral. DAXAS não é indicado para melhora de broncoespasmo agudo. Os comprimidos de DAXAS contêm 199 mg de lactose. Perda de peso: nos estudos de 1 ano (M-124, M-125), houve redução mais frequente do peso corporal em pacientes tratados com DAXAS versus placebo. Após a descontinuação de DAXAS, a maioria dos pacientes recuperou o peso corporal após 3 meses. Na ocorrência de perda de peso inexplicada e pronunciada, deve-se descontinuar a administração de DAXAS, se julgado necessário. Intolerância persistente: apesar das reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal e cefaleia serem transitórias e se resolverem espontaneamente com a manutenção do tratamento, o tratamento com DAXAS deve ser revisto em caso de intolerância persistente. Gravidez e lactação: as informações disponíveis sobre o uso de DAXAS em gestantes são limitadas, mas não indicaram eventos adversos do roflumilaste sobre a gestação ou a saúde do feto/recém-nato. Não são conhecidos outros dados epidemiológicos relevantes. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos ainda não está estabelecido. DAXAS não deve ser administrado durante a gestação. É possível que o roflumilaste e/ou seus metabólitos sejam excretados no leite materno durante a amamentação; estudos em animais (ratos) em fase de amamentação detectaram pequenas quantidades do produto e seus derivados no leite dos animais. Categoria B de risco na gravidez – este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Idosos: os cuidados com o uso de DAXAS por pacientes idosos devem ser os mesmos para os demais pacientes; não são recomendados ajustes na dosagem da medicação. Pacientes pediátricos (crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade): o produto não é recomendado para este grupo de pacientes, pois não há dados disponíveis sobre a eficácia e a segurança da administração oral de DAXAS nesta faixa etária. Insuficiência hepática: não é necessário ajuste da dosagem para pacientes com insuficiência hepática leve (classe ‘A’ de Child-Pugh). No entanto, para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), o uso deste medicamento não é recomendado, pois não existem estudos sobre o uso nesses pacientes.

Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal crônica. Fumantes com DPOC: não é necessário ajuste da dose. Habilidade de dirigir e operar máquinas: é improvável que o uso desse medicamento cause efeitos na capacidade de dirigir veículos ou de usar máquinas. Pacientes com doenças imunológicas graves, infecciosas graves ou tratados com imunossupressores: deve-se suspender ou não iniciar o tratamento com DAXAS nesses casos. Pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA): não existem estudos nessa população de pacientes, portanto não se recomenda o uso nesses pacientes. Pacientes com doenças psiquiátricas: DAXAS não é recomendado para pacientes com histórico de depressão associada com ideação ou comportamento suicida. Os pacientes devem ser orientados a comunicar seu médico caso apresentem alguma ideação suicida. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: estudos clínicos de interações medicamentosas com inibidores do CYP3A4 (eritromicina e cetoconazol) não resultaram em aumento da atividade inibitória total de PDE4 (exposição total ao roflumilaste e ao N-óxido roflumilaste); com o inibidor do CYP1A2 fluvoxamina e os inibidores duplos CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina, os estudos demonstraram aumento na atividade inibitória total de PDE4. Dessa forma, deve-se esperar aumento de 20% a 60% na inibição total de PDE4 quando o roflumilaste for administrado concomitantemente com potentes inibidores do CYP1A2, como a fluvoxamina, embora não sejam esperadas interações com inibidores do CYP3A4, como cetoconazol. Não são esperadas interações medicamentosas clinicamente relevantes. A administração de rifampicina (indutor enzimático de CYP450) resultou em redução na atividade inibitória total de PDE4 de cerca de 60% e o uso de indutores potentes do citocromo P450 (como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste.

Não se observou interações clinicamente relevantes com: salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil, midazolam. A coadministração de antiácidos não altera a absorção nem as características farmacológicas do produto. A coadministração com teofilina aumentou em 8% a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4. Quando utilizado com contraceptivo oral com gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4 aumentou 17%.

Não há estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com xantinas, portanto não se recomenda o uso combinado a esse fármaco. REAÇÕES ADVERSAS: DAXAS foi bem avaliado em estudos clínicos e cerca de 16% dos indivíduos apresentaram reações adversas com o roflumilaste versus 5,7% com o placebo. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram diarreia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maior parte dessas reações foram leves ou moderadas e desapareceram com a continuidade do tratamento. Os eventos adversos classificados por frequência foram: Reações comuns (> 1/100 e < 1/10):perda de peso, distúrbios do apetite, insônia, cefaleia, diarreia, náusea, dor abdominal. Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade, ansiedade, tremor, vertigem, tontura, palpitações, gastrite, vômitos, refluxo gastroesofágico, dispepsia, erupções cutâneas, espasmos musculares, fraqueza muscular, mal-estar, astenia, fadiga, dor muscular, lombalgia. Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): depressão e distúrbios do humor, ginecomastia, disgeusia, hematoquesia, obstipação intestinal, aumento de Gama – GT, aumento de transaminases, urticária, infecções respiratórias (exceto pneumonia), aumento de CPK. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: a dose recomendada de DAXAS é de um comprimido uma vez ao dia. Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, com insuficiência renal ou com insuficiência hepática leve (classes ‘A’ de Child-Pugh). DAXAS não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classe ‘B’ou ‘C’ de Child-Pugh). Os comprimidos de DAXAS devem ser administrados com a quantidade de água necessária para facilitar a deglutição e podem ser administrados antes, durante ou após as refeições. Recomenda-se que o medicamento seja administrado sempre no mesmo horário do dia, durante todo o tratamento. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0639.0257.

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Dados

es o padrõ5 definind to n e m de trata

6,7

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Seretide® é a terapia combinada que provou alcançar e manter o controle 3 da asma a longo prazo.

5,8

Ajude-os a sentir como a vida pode ser melhor.

O uso de Seretide® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. Aconselha-se cautela ao coadministrar inibidores potentes do CYP3A4 (p. ex., cetoconazol).

Referências: 1. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.Br J Pharmacol. 2011;163(1):53-67 Antes de prescrever DAXAS, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

Contraindicações: alergia aos componentes da fórmula e pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Interações Medicamentosas: a administração de indutores do citocromo

P450, como rifampicina e anticovulsivantes, pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não existem estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com metilxantinas, portanto seu uso em associação não está recomendado.

Março/2012 - MC 707/11 05-2013-DAX-11-BR-707-J

Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição, sob solicitação do Serviço de Informação Médica (0800 701 2233 ou http://www.sim-gsk.com.br). Minibula do medicamento na próxima página desta edição.

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Produto de uso sob prescrição médica.

A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

A escolha de dosagem possibilita dar passos acima ou abaixo no tratamento da asma, se necessário.

No tratamento da DPOC, tem a força que o Doutor precisa para cada paciente.2,3

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pneumocócica PREVALÊNCIA

DESAFIO A doença causada pelo S. pneumoniae é a maior causa de doença e morte em crianças e adultos no mundo.3

Jornal Brasileiro de Pneumologia

A doença pneumocócica é a causa número 1 de mortes evitáveis por vacinação, a maioria devida à pneumonia.1 O S. pneumoniae é o agente da pneumonia adquirida na comunidade em cerca de 50% dos casos em adultos2

doença

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 4, p. 417-537 Julho/Agosto 2012

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Avaliação da eficácia e segurança da associação de budesonida e formoterol em dose fixa e cápsula única no tratamento de asma não controlada: ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado Capacidade aeróbica em crianças e adolescentes com asma intermitente e persistente leve no período intercrises

CÂNCER Achados de fibrobroncoscopia em pacientes com diagnóstico de neoplasia pulmonar

CIRCULAÇÃO

SEVERIDADE

Comparação de dois modelos experimentais de hipertensão pulmonar

CIRURGIA

O Streptococcus pneumoniae é o agente mais encontrado em pneumonia, inclusive em casos que necessitam de internação em unidade de terapia intensiva2

Modelo experimental de perfusão pulmonar ex vivo em ratos: avaliação histopatológica e de apoptose celular em pulmões preservados com solução de baixo potássio dextrana vs. solução histidina-triptofano-cetoglutarato

ENSINO

O risco de pneumonia pneumocócica aumenta com a idade4, possivelmente devido ao declínio do sistema imunológico5, bem como ao aumento das comorbidades relacionadas com a idade.6,7

IMPACTO SOCIAL No ano de 2007, ocorreram 735.298 internações por pneumonia no Brasil, conforme o Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde, correspondendo à primeira causa de internação por doença pelo CID-10 8

Julho/Agosto 2012 volume 38 número 4

RISCOS

Indicadores antropométricos e de ingestão alimentar como preditores da função pulmonar em pacientes com fibrose cística

FISIOTERAPIA Manual hyperinflation combined with expiratory rib cage compression for reduction of length of ICU stay in critically ill patients on mechanical ventilation

INFECÇÃO PLEURA Clinical and pathological factors influencing the survival of breast cancer patients with malignant pleural effusion

RADIOLOGIA Emphysema index in a cohort of patients with no recognizable lung disease: influence of age

TUBERCULOSE p.417-537

Referências Bibliográficas: 1. CDC. Vaccine Preventable Deaths and the Global Immunization Vision and Strategy, 2006--2015. MMWR 2006; 55(18):511-515. 2. Corrêa RA, Lundgren FLC, Pereira-Silva JL, et al. Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida na comunidade em adultos imunocompetentes – 2009. J Bras Pneumol. 2009;35(6):574-601. 3. WHO. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine WHO position paper. WER 83(42):373-84. 4. Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. Am J Epidemiol 1993;137:977-88 . 5. Schenkein JG, Park S, Nahm MH Pneumococcal vaccination in older adults induces antibodies with low opsonic capacity and reduced antibody potency Vaccine 26 (2008) 5521–5526. 6. Musher DM, Rueda AM, KakaAS , Mapara SMThe Association between Pneumococcal Pneumonia and Acute Cardiac Events. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:158–65. 7. Jasti H, Mortensen EM, Obrosky DS. Causes and Risk Factors for Rehospitalization of Patients Hospitalized with Community-Acquired Pneumonia. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:550–6. 8. Ministério da Saúde. Datasus. Tecnologia da Informação ao serviço do SUS. Morbidade Hospitalar do SUS - por local de internação - Brasil. Internações por pneumonia, 2007. Disponível em http://tabnet. datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sih/cnv/miuf.def. Acesso 22/09/2010.

FIBROSE CÍSTICA

Impacto de la bacteriemia en una cohorte de pacientes con neumonía neumocócica

493517 PRD1139 - Material produzido em Julho/11 Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda Rua Verbo Divino, 1.400 Chácara Santo Antonio CEP: 04719-002 - São Paulo - SP www.wyeth.com.br

Evolução das políticas públicas e programas de controle da asma no Brasil sob a perspectiva dos ­consensos

Efetividade do tratamento da tuberculose Tuberculose, HIV e pobreza: tendência temporal no Brasil, Américas e mundo

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Fator de Impacto 1.391